1

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO ÁREA SAÚDE

ESPECIALIZAÇÃO EM FARMACOLOGIA CLÍNICA

César Augusto Venâncio da Silva

Farmacologia Clínica: Uso racional de medicamentos na medicina geral e especializada

Fortaleza-Ceará

2015

2

César Augusto Venâncio da Silva

Farmacologia Clínica: Uso racional de medicamentos na medicina geral e especializada

Monografia Acadêmica apresentada ao PROGRAMA DE

PÓS-GRADUAÇÃO ÁREA SAÚDE –

ESPECIALIZAÇÃO EM FARMACOLOGIA CLÍNICA

da FACULDADE ATENEU como requisito parcial para a

obtenção do grau de ESPECIALISTA EM

FARMACOLOGIA CLÍNICA.

Orientador - Prof. Dr. Rivelilson Mendes de Freitas.-

Fortaleza-Ceará

2015

3

César Augusto Venâncio da Silva

Farmacologia Clínica: Uso racional de medicamentos na medicina geral e especializada.

Monografia Acadêmica apresentada ao PROGRAMA DE

PÓS-GRADUAÇÃO ÁREA SAÚDE –

ESPECIALIZAÇÃO EM FARMACOLOGIA CLÍNICA

da FACULDADE ATENEU como requisito parcial para a

obtenção do grau de ESPECIALISTA EM

FARMACOLOGIA CLÍNICA.

Data da aprovação: _____/________/________

Banca Examinadora:

-------------------------------------------------------------------------------------------

Orientador - Prof. Dr. Rivelilson Mendes de Freitas.

-------------------------------------------------------------------------------------------

Professor

-------------------------------------------------------------------------------------------

Professor

-------------------------------------------------------------------------------------------

Fortaleza-Ceará

4

Aos docentes que contribuíram para a integralização de todas as

disciplinas acadêmicas do Curso, em parte o nobre cientista e

orientador Prof. Dr. Rivelilson Mendes de Freitas.

5

AGRADECIMENTOS

A Faculdade ATENEU em Fortaleza, por desenvolver ao longo de seis turmas o projeto

de PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM FARMACOLOGIA CLÍNICA

objetivando fundamentalmente: Capacitar profissionais da Área da Saúde (Medicina,

Enfermagem, Odontologia, Psicologia, Farmácia, Biomedicina, Fisioterapia e Educação

Física) e das Ciências da Vida (Biologia) em Farmacologia Clínica, bem como

promover e estimular a prática da Farmacologia Clínica nas instituições públicas e

privadas, no intuito de promover, proteger e recuperar a saúde dos usuários dos serviços

de atenção à saúde durante o tratamento de diferentes processos patológicos. Não

podemos perde de vista a gratidão pessoal que devemos aos ilustres docentes, mestres e

doutores que incentivaram a produção do conhecimento durante a trajetória de formação

na Farmacologia Clínica. Dessa laboriosa convivência, o subscritor desta produção

acadêmica passou a viver a base da pesquisa que o leva a temática “Uso racional de

medicamentos na medicina geral e especializada”, abertura para seu doutorado em

Ciências Biomédicas.

6

“Aprender é a única coisa de que a mente nunca se cansa,

nunca tem medo e nunca se arrepende”

Leonardo da Vinci.

JURO... E, Prometo que, ao exercer a arte de curar,

mostrar-me-ei sempre fiel aos preceitos da honestidade,

da caridade e da ciência. Penetrando no interior dos

lares, meus olhos serão cegos, minha língua calará os

segredos que me forem revelados, o que terei como

preceito de honra. Nunca me servirei da profissão para

corromper os costumes ou favorecer o crime. Se eu

cumprir este juramento com fidelidade, goze eu, para

sempre, a minha vida e a minha arte, com boa

reputação entre os homens. Se o infringir ou dele

afastar-me, suceda-me o contrário. “ os médicos recém-

formados escolhem um medicamento inadequado ou

duvidoso em metade dos casos”. Documento da

OMS. “ primum non nocere - Primum non nocere é uma

Latina frase que significa" em primeiro lugar, não

causar dano. A frase é por vezes registadas como nocere

nil primum . Não-maleficência , que é derivada da

máxima, é um dos principais preceitos da ética médica que

todos os estudantes de medicina são ensinados na escola

de medicina e é um princípio fundamental para serviços de

7

emergência médica em todo o mundo. Outra maneira de

afirmar é que, "dado um problema existente, pode ser

melhor não fazer alguma coisa, ou até mesmo para não

fazer nada, do que correr o risco de causar mais mal do

que bem." Ele lembra o médico e outros profissionais de

saúde que deve considerar o possível prejuízo que

qualquer intervenção poderia fazer. Ele é invocado quando

se debate o uso de uma intervenção que acarreta um risco

evidente de dano, mas a menos certa chance de benefício.

Não-maleficência é frequentemente contrastado com seu

corolário, a beneficência. Primum non nocere - Diz por

isso que " primum non nocere "não é, na verdade, a partir

de Hipócrates, mas é uma frase nas epidemias - "A origem

do primum non nocere . " British Medical Journal

respostas eletrônicas e comentários, 1 de Setembro de

2013. Smith, C. M. (2005). "Origem e Usos da Primum

non nocere - acima de tudo, não causar dano ". The

Journal of Clinical Pharmacology 45 (4): 371-377. doi :

10.1177/0091270004273680 . Cura te ipsum. "Cuide do

seu próprio eu!" ou "Cure a sua auto" é uma Latina

liminar, pedindo médicos para cuidar e curar-se primeiro,

antes de lidar com os pacientes. Cura te ipsum ficou

famoso na tradução latina da Bíblia, a Vulgata “O

provérbio foi citado por Jesus... Médico, cura-te a ti

mesmo”, como registrado no Evangelho de Lucas,

capítulo 04:23. Lucas Evangelista foi ele próprio um

médico.

http://farmacooncologia.blogspot.com.br/2014/05/formaca

o-continuada-em-saude.html

8

RESUMO

A morbimortalidade relacionada a medicamentos é um importante problema de saúde

pública. A responsabilidade pela provisão responsável da farmacoterapia com o objetivo

de alcançar resultados definidos que melhorem a qualidade de vida dos pacientes, se

constituí em um seguimento de prática de Atenção farmacêutica. Nesse sentido o

profissional de saúde, prescritor ou não deve ter uma visão jurídica, política, ética e

científica de que a prática da atenção farmacêutica pode reduzir os problemas

preveníveis relacionados a farmacoterapia. O pesquisador, no seguimento da

FARMACOLOGIA CLÍNICA deve de forma objetiva, no plano pedagógico e ético

discutir a importância da atenção farmacêutica como agente de promoção do uso

racional de medicamentos. A produção científica caracteriza-se por seu crescente

volume e rápida acumulação, dificultando sua integração na prática profissional, tendo

em vista a necessidade dos profissionais em analisar criticamente a confiabilidade das

informações em tempo hábil. Assim, é preciso desenvolver capacidade para localizar e

ter acesso a informações com evidência atualizada, de forma ágil, concreta e confiável.

O sucesso terapêutico no tratamento de doenças depende de bases que permitam a

escolha do tratamento, medicamentoso e/ou não medicamentoso, a seleção do

medicamento de forma científica e racional, considerando sua efetividade, segurança e

custo, bem como a prescrição apropriada, a disponibilidade oportuna, a dispensação em

condições adequadas e a utilização pelo usuário de forma adequada. Dessa forma, as

decisões clínicas e as relações estabelecidas entre os profissionais e usuários são

determinantes para a efetividade terapêutica. A presente Monografia desenvolvida ao

longo da formação “in causa” objetiva: Aprimorar tecnicamente os profissionais da área

da Saúde, capacitando–os quanto à função social na orientação do uso racional de

medicamentos na prevenção, no diagnóstico e no tratamento de patologias, de forma a

garantir maior eficácia terapêutica com o mínimo de riscos ao paciente, através do

aprofundamento em Farmacologia Clínica. Por fim: “Se você quiser começar amanhã

a mudar a prática e implementar a evidência, prepare-se bem: envolva o público

pertinente; desenvolva uma proposta de mudança que seja baseada em evidência,

factível e atraente; estude as principais dificuldades para o sucesso da mudança e

selecione um conjunto de estratégias e medidas em diferentes níveis ligados ao

problema; sem dúvida, trabalhe dentro de seus recursos e possibilidades. Defina

9

indicadores de medida de sucesso e monitorize o progresso continuamente ou a

intervalos regulares. Finalmente, satisfaça-se com um trabalho que leva a cuidado

mais eficaz, eficiente, seguro e amistoso para seus pacientes.” Grol R. e Grimshaw J.

Palavras-chave: A morbimortalidade relacionada a medicamentos. Farmacoterapia com

o objetivo de alcançar resultados definidos. O sucesso terapêutico no tratamento de

doenças depende de bases que permitam a escolha do tratamento. Aprimorar

tecnicamente os profissionais da área da Saúde. Mínimo de riscos ao paciente, através

do aprofundamento em Farmacologia Clínica.

10

ABSTRACT

The morbidity and mortality related to drugs is a major public health problem.

Responsibility for the responsible provision of drug therapy in order to achieve defined

results that improve the quality of life of patients, is constituted in a follow-

Pharmaceutical care practice. In this sense the healthcare professional or prescriber

should not have a legal view, political, ethical and scientific that the practice of

pharmaceutical care can reduce preventable problems related to pharmacotherapy. The

researcher, following the CLINICAL PHARMACOLOGY should objectively, in the

pedagogical and ethical level to discuss the importance of pharmaceutical care as

players of the rational use of medicines. The scientific production is characterized by its

growing volume and rapid accumulation, hindering their integration into professional

practice in view of the need of professionals to critically analyze the reliability of

information in a timely manner. Thus, we must develop the ability to locate and access

information with updated evidence, in a fast, practical and reliable. The therapeutic

success in treating diseases depends on foundations so that the choice of treatment, drug

and / or non-medicated, the selection of scientific and rational drug considering its

effectiveness, safety and cost, as well as the appropriate prescription, availability timely,

the dispensation under appropriate conditions and the use by the user appropriately.

Thus, clinical decisions and the relationships established between professionals and

users are essential to the therapeutic effectiveness. This monograph developed over

training "in question" objective: technically Enhance Health professionals, empowering

them as social role in guiding the rational use of medicines in the prevention, diagnosis

and treatment of conditions in order to ensure greater therapeutic efficacy with minimal

risk to the patient, by deepening in Clinical Pharmacology. Finally: "If you want to start

tomorrow to change the practice and implement the evidence, prepare well: involve the

relevant public; develop a proposed change that is evidence-based, feasible and

attractive; study the main difficulties for successful change and select a set of strategies

and measures on different levels connected to the problem; undoubtedly work within

their resources and capabilities. Define measure of success indicators and monitor the

progress continuously or at regular intervals. Finally, be satisfied with a job that leads to

more effective care, efficient, safe and friendly for their patients. "Grol R. and J.

Grimshaw

11

Keywords: The morbidity and mortality related to drugs. Pharmacotherapy in order to

achieve defined results. Therapeutic success in the treatment of diseases dependent on

bases to enable the choice of treatment. Technically improve the health professionals.

Minimum risks to the patient, by deepening in Clinical Pharmacology.

12

Lista de TabelasTabela I………………………………………………Tabela II…………………………………………….Tabela III……………………………………………………Tabela IV.…………………………………………………………Tabela V………………Tabela V………………………………………………………………..Tabela VI………………………………………………………………………… Tabela VII……………………………………

13

Lista de Iconografias(figura no texto)Figura 1………………………………………………………………………….Figura 2……………………………………………………………………….Figura 3……………………………………………………………………………….Figura 4…………………………………Figura 5……………………………………………………………Figura 6…………………………………Figura 7…………………………………………………………….Figura 8…………………………………………Figura 9…………………………………………………………………………….Figura 10………………………………………………………………….Figura 11……………………………………………………………………….Figura 12…………………………………………………….Figura 13…………………………………………………………….Figura 14……………………………………Figura 15……………………Figura 16……………………………………………………………………….Figura 17……………………Figura 18…………………………………………Figura 19……Figura 20…………Figura 21……………………………………………….Figura 22………………………………………………………….Figura 23…………………………………………………………………………….Figura 24………………………………………………………………………….Figura 25………………………………………Figura 26…………………………………………………………………………….Figura 27………………………………………………………………………….Figura 28…………………………………………………………………………….Figura 29……………………………………………………………………………….Figura 30……………………………………………………………………….Figura 31………………………………………………………………………….Figura 32………………………………………………………………….Figura 33……………………………………………Figura 34……………………………………………………….Figura 35……………………………………………………………………….Figura 36…………………………………………………………………….Figura 37……………………………………………

14

Figura 38……………………………………………………………………….Figura 39………………………………………………………………………….Figura 40………………………………………………………………….Figura 41…………………………………………………………………………….Figura 42……………………………………………………………………….Figura 43…………………………………………………………….Figura 44……………………………………………………………Figura 45…………………………………………Figura 46…………………………………………………Figura 47…………………………………………………………Figura 48……………………………………………………Figura 49………………………………………………………………………………….Figura 50……………………………………………………………………………….Figura 52……………………………………………………………………………….Figura 52……………………………………………………………………………….

15

Lista de AnexosAnexo I…………………………………………………………………………..Anexo II………………………………………………………………………….Anexo III………………………………………………………………………...Anexo IV………………………………………………………………………...Anexo V………………………………………………………………………….Anexo VI………………………………………………………………………….Anexo VII………………………………………………………………………….Anexo VIII………………………………………………………………………….Anexo IX…………………………………………………………………………….

16

SumárioCapítulo IIntrodução à teorização do URM1. INTRODUÇÃO. Farmacologia Clínica x Nossos Indígenas.1.1 – Em 1815, surgiu o termo FARMACOGNOSIA, criado por SEYLDER em suaAnalecta 1.1.1 – HISTÓRIA – utilizando ervas naturais no Brasil.1.2 – O avanço da farmacologia clínica.1.2.1 – A farmacologia clínica, URM e ERROS DE MEDICAÇÃO.1.2.2 – A farmacologia clínica – Medicamentos tradicionais, usos modernos.1.2.2.1 – Medicamentos tradicionais, usos modernos.1.2.2.2 – HOSPITAL – Dispensação.1.2.2.3 – FARMÁCIA HOSPITALAR. 1.2.2.4 – DROGA, FÁRMACO, MEDICAMENTO, REMÉDIO.1.3 – A contribuição da epidemiologia ao estudo do uso dos medicamentos nassociedades 1.4 – A Farmacologia busca entender 1.5 – E o USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS 1.6 – Na República Federativa do Brasil 1.7 – Farmacoepidemiologia. 1.7.1 – LISTA DE FÁRMACOS NO MERCADO. 1.7.1.1 – Publicada lista de medicamentos similares intercambiáveis. 1.7.1.2 – Medicamentos isentos de prescrição médica são um afronto a Saúde Pública. 1.7.1.3 – Lista de medicamentos genéricos1.7.2 – CONSELHO NACIONAL DE SAÚDE – RESOLUÇÃO Nº 338, DE 06 DEMAIO DE 2004.1.8 – Medicamentos similares - 1.9 – Registro de medicamentos 1.10 – Aspectos a serem considerados com relação ao uso de medicamentos 1.11 – Medicamentos. 1.12. - MINISTÉRIO DA SAÚDE1.12.1 - Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). 1.12.2 - Vigilância sanitária. 1.12.3 - PODER DE POLÍCIA.1.12.3 - Medicamentos e Saúde Pública. 1.12.3.1 - Medicamentos e Saúde Pública. LISTA DOS MEDICAMENTOSDISTRIBUÍDOS PELA REDE PÚBLICA DE SAÚDE. 1.12.3.2 – Medicamentos e Saúde Pública. Medicamentos falsificados erecomendações para os Protocolos de URM. Para a empresa e tire a sua dúvida. 1.12.3.2.1 - Medicamentos Falsificados. 1.12.3.2.2 - Medicamentos Falsificados I1.12.3.2.3 - Medicamentos Falsificados I – Como orientar os usuários para se prevenir

17

contra os remédios falsificados? 1.12.3.2.4 - Medicamentos - Saúde pública, regras para controle da propaganda deremédio.1.12.3.2.4.1 - Medicamentos - Principais pontos da Resolução1.12.3.2.4.1.1 - Medicamentos - Atualização da Relação de Medicamentos Falsificados- 1.12.3.2.4.1.2 - Medicamentos - Falsificados II 1.12.4 - Medicamentos.- Comercialização segundo portaria do órgão regulador deVISA Medicamentos de venda livre ou sem prescrição - 1.13 – Aspectos relacionados com a autenticidade do produto – 1.14 – Medicamentos –Formas farmacêuticas e vias de administração - 1.15 – Medicamentos – Uso Racional de Medicamentos - 1.16 – Medicamentos – Uso Racional de Medicamentos - 1.17 – Medicamentos – Uso racional de medicamentos: 1.18 - Dados relevantes para compreensão do contexto histórico. MedicamentoGenérico. 1.19 – Medicamentos genéricos. 1.19.1 – Direitos a medicamentos depois de 1988. 1.19.2 – Carta Política de 1988.1.19.3 – O Programa de Medicamentos Genéricos. 1.19.4 – Notas Textuais Legais/Legislativa Constitucional. 1.20 – Medicamentos genéricos no Brasil. 1.21 – Marco referencial para protocolos URM – USO RACIONAL DEMEDICAMENTOS. 1.21.1 – Os Perigos da Automedicação. 1.21.2 – Conceito. 1.21.2.1 – Conceito – Tipos de Uso Irracional de Medicamentos.1.21.2.2 – Estatísticas da Organização Mundial de Saúde (OMS).1.21.2.3 – Ações para o Uso Racional de Medicamentos. 1.21.2.3 – Ações para o Uso Racional de Medicamentos – Educam visa. 1.21.2.4 – Ações para o Uso Racional de Medicamentos –Hospitais Sentinelas.1.21.2.4 – AUTO MEDICAÇÃO.1.21.3 – Conclusão parcial.Capítulo IIIntrodução à teorização do URM o Uso Racional de Medicamentos: Construindo umCaminho.2. Contextualização – Ensino sobre o Uso Racional de Medicamentos: Construindo umCaminho.2.1 – O Começo.2.1.1 – Programa Dáder.2.1.1.1 – 1ª Etapa. 2.1.1.2 – 2ª Etapa

18

2.1.2 – Posologia no uso de medicamentos.2.1.3 – Janelas Terapêuticas.2.1.3.1 – Prontuário Terapêutico.2.1.3.1.1 – O Infarmed recomenda a utilização do Prontuário Terapêutico.2.1.3.1.2 – FARMACOLOGIA I – PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS.2.1.3.1.3 – FAIXA E/OU JANELA TERAPÊUTICA.2.1.3.1.4 – Conceitos básicos.2.2. – Janela Terapêutica em Neurologia.2.2.1 – Fundamentação do caso apresentado. Uso Racional de Medicamentos e ServiçosEspecializados. 2.2.2 – URM Protocolos escritos – Janela terapêutica X Emergência Médica.2.2.3 – Fundamentação do caso apresentado.2.2.4 – Sugerindo URM2.2.5 – Farmacologia Clínica no caso clínico abordado. Uso Racional de Trombolíticos.2.2.6 – Primeiro momento. Uso Racional de Trombolíticos.2.2.7 – Algumas drogas trombolíticas.2.2.8 – Tratamento.2.2.9 – Tratamento Trombolítico. rtPA. Alteplase (rtPA) é recomendado para otratamento do Acidente Vascular Cerebral (AVC) Isquêmico Agudo.Recentemente surgiram novas perspectivas no tratamento da isquemia cerebral. Autilização de 2.2.9.1 – Até aqui é nosso exemplo didático sugerimos o rtPA.2.2.10 – Atenção, podemos dizer que no parágrafo que segue tem um indicativo deURM(?)2.2.11 – O alteplase 2.2.11.1 – Nota Técnica para Plasmina.2.2.12 – Questões de farmacovigilância como indicativo para URM.2.2.13 – Ato Médico.2.2.14 – Risco em potencial.2.2.15 – Mecanismos de Ação. Mecanismos de Ação.2.2.16 – Mecanismos de Ação. Diretrizes para compreender o USO RACIONAL DEMEDICAMENTOS. 2.2.17 – TERAPIA TROMBOLÍTICA: USO DO ALTEPLASE 2.2.17.1 – Farmacologia.2.2.17.2 – Usos.2.2.17.3 – Dose e Administração.2.2.17.4 – Dissolução do trombo intravascular2.2.17.5 – Monitorização.2.2.17.6 – Efeitos adversos/precauções.2.2.17.7 – Considerações especiais/ Preparação.2.2.17.8 – Compatibilidade.2.2.18 – Diretrizes para compreender o USO IRRACIONAL DE MEDICAMENTOS.

19

2.2.18.1 – Contraindicações.2.2.18.2 – Precauções.2.2.18.3 – PREPARAÇÃO PARA INFUSÃO.2.2.18.4 – Doses e Infusão.2.2.18.5 – Monitorização.2.2.18.6 – Complicações. 2.2.19 – Outros Trombolíticos.2.3 – USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS. Fundamentação científica paracompreensão do contexto do URM.2.3.1 – TERAPIA TROMBOLÍTICA.2.3.2 – Plaquetas. 2.3.3 – Cascata.2.3.4 – limitadores da coagulação:2.3.5 – Tratamento:2.3.6 – Fibrinolíticos ou trombolíticos.2.4 – Anticoagulantes Parentais. Heparina 2.4.1 – Efeitos adversos. 2.4.2 – Indicações.2.4.3 – Desvantagens do uso da heparina.2.4.4 – Outros anticoagulantes parenterais.2.5 – Anticoagulantes Orais. Warfarim.2.5.1 – Mecanismo de ação.2.5.2 – Fatores que interferem nos efeitos do warfarim.2.6 – Anticoagulantes Orais. Aspirina. Mecanismo de ação.2.7 – Anticoagulantes Orais. Ticlopidina.2.7.1 – Anticoagulantes Orais. Mecanismo de ação.2.7.2 – Anticoagulantes Orais. Efeitos adversos.2.7.3 – Anticoagulantes Orais. Clopidogrel.2.8 – Inibidores da glicoproteína plaquetária.2.9 – USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS. Fundamentação científica parafixação de 2.9.1 –APRESENTAÇÕES.2.9.2 –COMPOSIÇÃO.2.9.3 –INFORMAÇÕES AO PACIENTE:2.10 – Reações adversas no de medicamentos.2.11 – Farmacovigilância e o URM.2.12 – Interações Medicamentosas.2.12.1 – Importância clínica.2.12.2 – Gravidade da interação.2.12.3 – Probabilidade de ocorrência.2.12.3.1 – Efeito:2.12.3.2 –Mecanismo:

20

2.12.3.2 –Sugestão de conduta:2.12.4 –As consequências das interações.2.12.4.1 – O significado clínico das interações.2.12.4.1.1 – Defendemos que nos estudos preliminares do URM deve se observar edesenvolver. 2.13 – Efeitos Colaterais do tratamento.2.14 – Atenção farmacêutica.2.15 – Farmacologia Clínica.2.16 – Uso Racional de Medicamentos.2.17 – URM – Antibióticos. Perda da eficácia dos remédios2.18 – Protocolos para URM na Medicina Especializada.2.19 – Aspectos legais da produção de medicamentos na República Federativa do Brasil.2.20 – Conclusão.Capítulo IIIFarmacologia dos Antineoplásicos.3 – Introdução.3. 1 – Mecanismos fisiopatológicos.3. 2 – Prognóstico.3. 3 - PRIMEIRO CASO CLÍNICO.3.4 - PRIMEIRO CASO CLÍNICO.3.5 - Considerações.3.6 - Causas.3.7 -Fontes e referências.3.8 -Anemia microcítica.3.9 -Para análise didática.3.10 -Referência de pesquisa.3.11 - Colonoscopia.3.11 - Referência de pesquisa.3.12 - Parte ascendente do cólon.3.13 - Biópsia.3.15 - Câncer de cólon bem diferenciado. 3.16 - Estadiamento.3.17 - Fase de estágio III – Câncer de cólon. 3.17.1 ANEXO – DIRETRIZES DIAGNÓSTICAS E TERAPÊUTICAS EMONCOLOGIA – CARCINOMA COLORRETAL1. METODOLOGIA DE BUSCA E AVALIAÇÃO DA LITERATURA.3.18 - Referência Bibliográfica. 3.19. INTRODUÇÃO. 3.20. CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL DE DOENÇAS EPROBLEMAS RELACIONADOS À SAÚDE (CID)3.21. DIAGNÓSTICO E ESTADIAMENTO.3.22. OPÇÕES TERAPÊUTICAS.

21

3.22.1. CIRURGIA.3.22.1.1. CÂNCER DE CÓLON.3.22.1.2. CÂNCER DE RETO.3.22.2. QUIMIOTERAPIA.3.22.3. RADIOTERAPIA.3.23. OPÇÕES TERAPÊUTICAS POR ESTÁGIO CLÍNICO3.23.1 CÂNCER DE CÓLON 3.23.2. CÂNCER DO RETO. 3.24. MONITORIZAÇÃO DO TRATAMENTO.3.24.1. AVALIAÇÃO DA RESPOSTA TERAPÊUTICA.3.24.2. CRITÉRIOS DE INTERRUPÇÃO DO TRATAMENTO.3.24.3. ACOMPANHAMENTO PÓS-TRATAMENTO. 3.25. REGULAÇÃO/CONTROLE/AVALIAÇÃO PELO GESTOR.3.26. QUIMIOTERAPIA PALIATIVA – ADULTO3.27. QUIMIOTERAPIA PRÉVIO (NEOADJUVANTE) - 3.28. QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE (PROFILÁTICA) – ADULTO.3.29. - Referência Bibliográfica.3.30 -Empós o questionamento se posiciona nas respostas as questões.3.30.1 - Resposta.3.30.2 – Preliminares para fins didáticos.3.30.3 – Da medicação.3.30.3.1 – Fluoruracil 500 mg C/5 ampolas-10 ml – Fluordopa.3.31 – Questão: Quais às principais interações farmacocinéticas.3.32 – Questão: Os mecanismos de ação (farmacodinâmica).3.33 – Questão: A qual grupo de quimioterápico o medicamento pertence.3.34 – Como Respostado acima os aspectos da quimioterapia adjuvante 3.35 – Preliminares para fins didáticos.3.36 – Questão: Quais às principais interações farmacocinéticas. 3.37 – Questão: Os mecanismos de ação (farmacodinâmica).3.37.1 – A IMPLICAÇÃO DO ÁCIDO FÓLICO NA ONCOGÊNESE3.38 – Aos médicos e farmacologista clínico, atenção.3.39 – Efeitos colaterais de Leucovorina Cálcico Injetável3.40 - (*)Folato.3.41 – Recomendações Nutricionais de folato3.42 – Referência Bibliográfica. 3.43 – Estabelecidas às respostas para os aspectos da quimioterapia adjuvante 3.44 – Questão: Quais às principais interações farmacocinéticas.3.45 – Questão: Os mecanismos de ação (farmacodinâmica).3.46 – Questão: A qual grupo de quimioterápico o medicamento pertence.3.47 – Questão: Citar as principais contraindicações reações adversas destesmedicamentos.3.48 – Bibliografia Complementar.

22

Intervenção Analítica em Casos Clínicos – SEGUNDO CASO CLÍNICO.3.50 – Preliminares para fins didáticos.3.50.1-Considerações.3.50.2-Linfonodos da cabeça e do pescoço.3.50.3 - * NOTA DO AUTOR.3.50.4 - Observação clínica.3.50.5 – Diagnóstico.3.50.6 – Classificação e Estadiamento.3.50.6 – Classificação.3.50.7 – Estadiamento.3.50.8 – A avaliação do estágio.3.50.9 – Os tratamentos adicionais dependem dos demais sintomas. 3.50.10 – Tratamento.3.50.11 – Após o tratamento.3.50.12 – Diante das preliminares acima elencadas, passamos a se posicionar 3.50.12.1 – Que drogas são comuns no linfoma de Godinho?3.50.12.2 – Qual o prognóstico tendo em vista a quimioterapia?3.50.12.3 – Complicações.3.50.12.4 – Requer ainda que(Tema da nossa avaliação. 3.50.12.5 – Começamos com um questionamento. O que é Linfoma não-Hodgkin?3.50.12.6 – Farmacoterapia.3.50.12.6.1– MOPP.3.50.12.6 – Mostarda nitrogenada.3.50.12.6 – Mecloretamina: manipulação magistral.3.50.12.6 – Mustargen.3.50.12.6 – Os efeitos colaterais da Mustargen.3.50.12.7 – Precauções:3.50.12.8 – FARMACODINÂMICA 3.50.12.9 – Referência Bibliográfica.3.50.12.9.1 – Generalista.3.50.12.9.2 - Específica. MUSTARGEN – BIBLIOGRAFIA.3.50.13 - Vincristina.3.50.13.1 - Avaliar Riscos X Benefícios.3.50.13.2 - INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS.3.50.14 – BIBLIOGRAFIA.3.50.15 – Procarbazina.3.50.16 – References: Recommendations for the safe handling of 3.50.17 – A procarbazina é uma substância antineoplásica3.50.18 – Interações.3.50.19 – Prednisona.3.51 – DOXORRUBICINA.3.52 – BLEOMICINA.

23

3.53 – VIMBLASTINA.3.54 – DACARBAZINA.3.55 – Literatura Suplementar.3.56 – Concluindo.Bibliografia Geral………………………………………………………………………..

24

Capítulo I

25

1. INTRODUÇÃO. Farmacologia Clínica x Nossos Indígenas.

A presente monografia incorpora parte de trabalhos temáticos já publicados peloautor em diversos livros, e nestes foi dito, e refrisamos, que as informações em relaçãoao tema URM destinam-se a formação acadêmica com discussões de formação médica,farmacológica científica. Alertando que o exercício da medicina e da atividade farmacêutica deve ser realizadopor profissional habilitado junto ao CRM e CRF de seu Estado. Os leitores não médicos e estudantes de graduações fora das carreiras médicas eparamédicas cautelas no uso das informações aqui consignadas. Medicamento provém do latim medicamentum, vocábulo que tem o mesmo tema demédico, medicina, medicar, etc., e que se liga ao verbo medeor, que significa cuidar de,proteger, tratar. Medicamentum, em latim, tinha também o sentido de beberagemmágica, bruxaria, feitiço(SARAIVA, F.R.S. - Dicionário latino-português, 10.ed. Rio deJaneiro, Liv. Garnier, 1993). Remédio provém do latim remedium, aquilo que cura. Remédio e medicamentotambém não são sinônimos perfeitos. Remédio tem um sentido mais amplo quemedicamento. O remédio compreende tudo que é empregado para a cura de umadoença. O exercício pode ser um remédio, porém nunca é um medicamento. Remédio étermo mais extensivo que medicamento é o gênero de que este é a espécie (LACERDA,J.M.A.A.C. - Dicionário enciclopédico ou Novo dicionário da língua portuguesa. Lisboa, F. Arthur daSilva, 1874) Remédio é termo de uso predominantemente popular e literário, pouco empregado emlinguagem científica. Terminando estas considerações podemos concluir que cada umdos termos assinalados possui significado próprio e só de modo genérico podem serconsiderados equivalentes. Percebe-se, contudo, nos textos médicos atuais, uma claratendência de conferir à palavra droga o mesmo significado de fármaco, sobretudoquando se trata de substância química sintetizada pela indústria farmacêutica. Em todos os campos da ciência e da tecnologia encontramos termos específicos e algunsquase indecifráveis. A área farmacêutica não é diferente e está repleta de palavras que àsvezes até parecem ter o mesmo significado.A prática de utilizar elementos da natureza com finalidade de auxiliar o homem já ébastante antiga. Desde os tempos primitivos, plantas, animais e elementos químicosfazem parte dos “medicamentos” que o homem utiliza. O uso das plantas está há muitotempo na vida do ser humano não só como medicamentos, mas também para rituais ealimentação. Na história, há achados de 2600 A.C. falando da utilização de plantascomo medicamento na Mesopotâmia, com relatos da utilização de Cedrus sp. (cedro),Glycyrrhiza glabra (alcaçuz) e Papaver somniferum L. (papoula), que são utilizados atéhoje (LEITE, 2009). Com o tempo, a utilização de inúmeras plantas para a contribuiçãona melhoria da saúde foi ganhando espaço em todo o mundo, surgindo à necessidadecada vez maior de estudos sobre o tema. A História da Farmácia no Brasil se inicia no século XVI, quando os primeirosregistros históricos demonstram que nossos indígenas possuíam um vasto conhecimento

26

e tinham práticas semelhantes às da Antiguidade, com base no empirismo e na magia.Eles são os nossos primeiros profissionais de saúde, infelizmente dizimados peloscolonizadores portugueses. A Farmácia Brasileira chega ao século XXI tendo à frente o enorme desafio deincorporar a seu dia a dia o processo de permanente inovação tecnológica estando, aomesmo tempo, obrigada a contemplar os compromissos éticos inerentes ao exercícioprofissional farmacêutico. Nossa vida moderna já está acostumada com a quantidade de medicamentos paradiversas enfermidades, nem paramos para pensar na comodidade e rapidez que temospara consegui-los. E como fazem os índios para ter um tratamento médico adequado einformações corretas sobre os medicamentos? Em artigo publicado na revista Cadernos de Saúde Pública da Fiocruz, pesquisadores daUniversidade Federal de Santa Catarina investigaram o consumo de medicamentos entreíndios guarani residentes em uma aldeia do litoral de Santa Catarina. O estudo, queavaliou prescrições médicas e principais fármacos encontrados em domicílio, indicouque os guaranis procuram postos de saúde principalmente para combater gripe, tosse ediarreia, além de consultar o pajé e praticarem automedicação com remédios e ervas.Segundo os pesquisadores, durante as consultas médicas os índios apresentaram as maisvariadas queixas. “Um dos pontos levantados como mais favorável para os indígenasem relação à presença da equipe e à existência do posto na aldeia era que nãoprecisavam mais enfrentar filas nos postos de saúde dos municípios vizinhos, razãotambém mencionada para não desejarem a municipalização do atendimento”, afirmamos estudiosos. Outro ponto que merece destaque na motivação para a busca de medicamentos foi àdificuldade de obter ervas, considerando a degradação ambiental no entorno da aldeia.“O medicamento industrializado também representa uma comodidade, quandocomparado com as terapêuticas tradicionais, pois o uso do mesmo possibilita aresolução do problema sem a necessidade de sacrifícios e restrições inerentes àsprescrições nativas”, analisaram os pesquisadores. Além disso, para os índios entrevistados, a eficácia dos medicamentos era reconhecidano que diz respeito aos sintomas físicos, mas a grande maioria apontou para o fato deinterromper o tratamento quando há uma melhora no estado de saúde. “Durante aspesquisas domiciliares foi bastante comum ouvir dos índios que não tinham mais‘remédio’ em casa porque já haviam jogado fora o que sobrou”, explicam ospesquisadores. “Ao sentirem-se melhores, interrompiam o tratamento por contaprópria e jogavam fora o que havia restado, corroborando a noção de eficáciaavaliada com base na experiência da doença e não de critérios farmacológicosuniversais”. Os estudiosos ainda chamam atenção para o fato de que o maior obstáculo para o uso demedicamentos não foi seu acesso e sim complicações na forma de comunicar como éfeito o processo. “A maneira como foram oferecidas as informações sobre osmedicamentos (segundo a enfermeira, muitas vezes ficava a dúvida se tinham

27

compreendido como deveriam ser tomados), a percepção dos efeitos adversos e amelhora sintomática foram as principais razões para os usuários não iniciarem oupararem o tratamento”, apontam os pesquisadores.

1.1 - Em 1815, surgiu o termo FARMACOGNOSIA, criado por SEYLDER em suaAnalecta Pharmacognostica, que se entende pela ciência que estuda a utilização dematérias de origem natural para o tratamento de enfermidades. Com o passar do tempo e o aprendizado adquirido com a prática na utilização de plantasmedicinais, a humanidade aprendeu a diferenciar plantas benéficas das que eram tóxicase faziam mal a saúde, e assim surgiu a ciência denominada como fitoterapia, quesignifica tratamento pelas plantas. Dessa forma, a utilização de plantas medicinais se tornou constante na vida do homem,sendo uma grande parte dos fármacos compostos de matéria prima vegetal, poissurgiram do isolamento de alguns extratos vegetais (ALONSO, 2008).

1.1.1 - HISTÓRIA - utilizando ervas naturais no Brasil.Os primeiros europeus, degradados, aventureiros, colonos entre outras figuras dasociedade que chegaram até o Brasil, deixados por Martin Afonso, sem opção, tiveramque render-se aos tradicionais ensinamentos dos pajés, utilizando ervas naturais para ocombate de suas chagas. Medicamentos oficiais da Europa, só apareceram quandoalgum navio português, espanhol ou francês surgiam em expedição, trazendo o cirurgiãobarbeiro ou uma botica com diversas drogas e curativos. Foi assim até a instituição doGoverno Geral, de Thomé de Souza, que chegou na colônia com diversos religiosos,profissionais e entre eles Diogo de Castro, único boticário da grande armada, quepossuia salário e função oficial. Os jesuítas acabaram assumindo funções de enfermeirose boticários. Inicialmente, todo medicamento vinha de Portugal já preparado. Todavia,as ações piratas do século XVI e a navegação dificultosa impediam a constância dosnavios e era necessário fazer grande programação de uso, como ocorria em São Vicentee São Paulo. Devido a estes fatos, os jesuítas foram os primeiros boticários do Brasil,onde seus colégios abrigavam boticas. Nestas, era possível encontrar remédios do reinoe plantas medicinais. Em 1640 foi legalizado as boticas como ramo comercial. Osboticários eram aprovados em Coimbra pelo físico-mor, ou seu delegado, na entãocapital Salvador. Tais boticários, devido a facilidade de aprovação, eram pessoas denível intelectual baixo, por vezes analfabetos, possuindo pouco conhecimento sobre osmedicamentos. Comerciantes de secos e molhados se juntavam com boticários parasociedade e isto era prática comum na época. Em 1744, o exercício da profissão passoua ser fiscalizado severamente, devido a reforma feita por Dom Manuel. Era proibidoilegalidades no comércio das drogas e medicamentos. O ensino de farmácia só iniciou-se no Brasil em 1824; porém, ainda em 1809, o curso de medicina do Rio de Janeiro(cadeiras: Medicina, Química, Matéria Médica e Farmácia) era instituído e o primeirolivro daquela faculdade foi escrito por José Maria Bontempo, primeiro professor defarmácia do Brasil. Em 1825, ocorre a consolidação do curso com a criação da

28

Faculdade de Farmácia da Universidade do Rio de Janeiro. Muitos cursos entãosurgiram. E em 1857, através do decreto 2055, foi estabelecido condições paraboticários não habilitados mantivessem suas boticas. Isto ocorreu devido à atitude doslegisladores, leigos em questões de farmácia. Somente em 1886 é que o boticário deixade existir e a figura do farmacêutico ganha força. Para exercer a profissão defarmacêutico no Brasil é necessário estar escrito no Conselho Regional de Farmáciareferente ao estado de atuação. No Brasil é comemorado no dia 20 de janeiro portradição o Dia do Farmacêutico. Esta data é alusiva à fundação da Associação Brasileirade Farmacêuticos (ABF) em 20 de janeiro de 1916 e que é comemorada desde 1942 masque só foi oficializada em 2007 com a publicação da Resolução no. 460 de 23.03.2007do Conselho Federal de Farmácia.

1.2 - O avanço da farmacologia clínica.A partir da década de 1960, o medicamento passou a ser visto com um instrumentoproblemático, e não apenas como um agente terapêutico. Esta visão permite entenderque a sua utilização, ainda que em condições ideais, não afasta a possibilidade de efeitosindesejáveis, considerando a possibilidade de erro (CASTRO, 2000). No Brasil, omercado farmacêutico é composto por mais de 2.500 princípios ativos e atualmenteexistem três diferentes grupos de medicamentos: os de referência (de marca, original),os genéricos e os similares. Os primeiros são geralmente aqueles descobertos porlaboratórios, patenteados e lançados no mercado após realização de testes em animais elaboratórios. Os genéricos, criados no país pela Lei Federal nº. 9.787 de 10 de fevereirode 1.999 reproduzem a fórmula dos de referência, com testes de bioequivalência,verificando-se a ação do produto no organismo e registrados no Ministério da Saúdecomo medicamentos genéricos. Estes são conhecidos pelo nome do princípio ativo. Ossimilares podem também reproduzir os de referência, mas tem marca própria, nãorealizam teste de bioequivalência e são registrados com nomes comerciais (BRASIL.MS. ANVISA, 2003; FRANÇA, 2005). Os medicamentos ocupam um lugar dominanteno sistema de saúde e no tratamento de doenças. A alternativa para a busca da cura é,para muitos, a utilização de medicamentos. Aproximadamente 88% dos pacientes queprocuram o serviço profissional do médico recebem hoje prescrições de medicamentos(FERNANDES, 1998). A prática de medicação em uma organização hospitalar pode serdefinida como um sistema complexo, com vários processos interligados,interdependentes e constituído por profissionais de diferentes áreas do conhecimento(médicos, equipe da farmácia e seus auxiliares, e de enfermagem) que compartilham deum objetivo comum, que é a prestação da assistência à saúde dos pacientes comqualidade, eficácia e segurança (NADZAN, 1998). No entanto, a utilização e a máutilização dos medicamentos é um problema mundial de saúde pública. Estima-se que ametade de todos os medicamentos receitados dispensados e vendidos são realizados deforma inadequada. O uso excessivo, insuficiente e indevido de medicamentos dá lugar aum desperdício de recursos e a propagação de perigos para a saúde (WHO, 2004).

29

Em todas as civilizações de que se tem registro histórico, as pessoas têm feito uso deremédios de origem vegetal e animal na prevenção e no tratamento das doenças. Abusca por substâncias para combater as doenças e para alterar o humor e a consciência équase tão primitiva quanto à busca por alimento e abrigo. Várias substâncias obtidas devegetais e animais são ainda hoje consideradas muito valiosas, mas quase todas asdrogas utilizadas na medicina moderna são produtos do avanço da química orgânicasintética e da biotecnologia desde o final da Segunda Guerra Mundial. Pela lei vigentenos Estados Unidos, uma droga é qualquer substância (exceto alimentos oudispositivos) cuja finalidade é o diagnóstico, a cura, o alívio, o tratamento ou aprevenção das doenças, ou qualquer substância que tenha como objetivo afetar aestrutura ou funções do corpo. No Brasil, em acordo com a Política Nacional deMedicamentos do Ministério da Saúde e com a Lei de criação da Agência Nacional deVigilância Sanitária (ANVISA), no ano de 2003, a Agência redefiniu as regras para oregistro de medicamentos no Brasil e sua renovação.

As mudanças se basearam nos seguintes pontos:

1. Reconhecimento de três categorias principais para oregistro de medicamentos: homeopáticos, fitoterápicos esubstâncias quimicamente definidas;

2. Verificação da qualidade quanto à reprodutibilidade(igualdade entre lotes), segurança, eficácia terapêutica dosmedicamentos dentro das três categorias, por meio decomprovação laboratorial ou de estudos clínicos;

3. Controle da matéria-prima;

4. Redefinição das categorias de venda para medicamentos:isentos de prescrição médica, com prescrição médica econtrolados;

5. Exigência da certificação de Boas Práticas deFabricação para a concessão de registro para linha deprodução de medicamentos;

6. Redução da assimetria de informação (diferenças dosníveis de informação na cadeia prescritor-farmácia-paciente) e aumento do controle sobre o direcionamento econteúdo adequados da propaganda de medicamentos;

7. Aumento do controle da venda de medicamentos de tarjapreta;

8. Participação nas estratégias que facilitam o acesso amedicamentos pela maioria da população;

30

9. Informatização e desburocratização do processo deregistro e das alterações pós-registro;

10. Ampliação do monitoramento da qualidade dosmedicamentos em comercialização;

11. Redução do número de associações irracionais (dois oumais princípios ativos que possam levar a um aumento datoxicidade sem aumento de eficácia; princípios ativos emquantidade insuficiente para atingir o efeito desejado ouem desacordo com guias de prática clínica);

12. Reforço na fiscalização quanto à utilização de nomescomercias pelos fabricantes que possam induzir erros deprescrição e automedicação.

Os anticoncepcionais orais são exemplos de drogas que afetam a estrutura ou as funçõesdo corpo sem ter relação com um processo patológico. Embora essa definiçãoabrangente seja importante para finalidades legais, ela não é prática no dia-a-dia. Umadefinição prática de droga é qualquer substância química que afeta o corpo e seusprocessos.

O avanço da farmacologia clínica, com seus conhecimentos sobre os efeitos domedicamento moderno no homem, permitiu-nos compreender mais claramente adistinção entre objetivos procurados – os efeitos terapêuticos - e os efeitos indesejáveis,porém inerentes ao uso de drogas. Por outro lado, o estudo da utilização dessas “novastecnologias de saúde”, o medicamento científico alopático moderno, ultrapassou asobservações de suas consequências nos indivíduos e buscou esclarecer regularidadesque se expressam nos grupos populacionais. Isso exigiu a confluência dosconhecimentos da farmacologia clínica e da epidemiologia, pois, conhecer o consumo,seus determinantes e conseqüências nas sociedades modernas se fizeram imperativo.Uso racional de medicamento na medicina geral e especializada pode simplesmente sertraduzida para a expressão contextual em que envolve o processo pelo qual ofarmacêutico coopera com outros profissionais e com o paciente no desenho,implementação e monitorização do plano terapêutico do último. Esse, como agente responsável pelo tratamento, apoiado na equipe multiprofissional(Hepler & Strand, 1999). No século passado, o estudo das grandes epidemias das doenças infecciosas nos levou aprofundas mudanças na compreensão da expressão coletiva das doenças e de suasdeterminações. Nas gerações do pós-guerra, cerca de um século depois, encontraremos a aplicaçãodessas “nova ciência” ao estudo de uma “nova epidemia”, um dos graves problemas desaúde pública de nosso tempo - as reações adversas aos medicamentos.

31

1.2.1 - A farmacologia clínica, URM e ERROS DE MEDICAÇÃO.Compreender a prática de medicação como um sistema exige, no entanto, identificaçãodos vários componentes necessários para realizar o propósito de fornecer tratamentomedicamentoso ao paciente. A Joint Commission on Acreditation of HealthcareOrganizations – JCAHO identificou cinco processos do sistema de medicação, quaissejam: seleção e obtenção do medicamento, prescrição, preparo e dispensação,administração de medicamentos e monitoramento do paciente em relação aos efeitos domedicamento, no entanto, o número e o tipo de processos podem variar de um hospitalpara o outro (MIASSO et al. 2006a; JCAHO, 2007). No Brasil existem poucasestatísticas sobre erros de medicação, mas a ausência de dados não significa que o paísesteja isento do problema. O erro pode estar relacionado à prática profissional, aproblemas de comunicação, incluindo prescrição, rótulos, embalagens, preparação,dispensação, administração, educação, monitoramento, uso de medicamentos e outros(ROSA, 2003). Um estudo realizado nos Estados Unidos, relata que 39% dos erros namedicação ocorrem no processo de prescrição dos medicamentos, 12% na transcrição,11% no processo de dispensação e 38% no de administração de medicamentos (LEAPEet al, 1995). Na literatura atual, os sistemas de dispensação de medicamentostradicionais (coletivo e/ou individualizado) são descritos como fontes de erros demedicação (CASSIANI et al., 2005; MIASSO et al., 2006a; RIBEIRO, 2008). Eminédito estudo de diagnóstico da farmácia hospitalar no Brasil, no qual forampesquisados 250 hospitais, verificaram que ainda existe sistema coletivo de dispensaçãode medicamentos em 51,2% das farmácias pesquisadas, e, em apenas 0,4% delas éutilizada a dose unitária. Vale ainda ressaltar que somente 53% das farmácias do estudopreencheram os pré-requisitos relativos às boas práticas de dispensação demedicamentos (OSÓRIO DE CASTRO & CASTILHO, 2004). Nos anos 1960, muitosfarmacêuticos hospitalares formaram grupos para conduzir uma pesquisa e encontrar ummétodo mais seguro para dispensação dos medicamentos. Em relação aos errosrelacionados à medicação que ocorriam entre os sistemas tradicionais e o sistema dedistribuição de medicamentos por dose unitária (SDMDU), observou-se uma incidênciaque oscilava entre 5,3 e 14% nos sistemas tradicionais em contraste com 0,6% o índicede erro no SDMDU (CIPRIANO, 2004). Já em relação à redução de gastos com aimplantação do SDMDU, os estudos de Ribeiro (1993); Carestiato; Ferreira (1996)demonstrou que nos hospitais que adotaram o sistema de distribuição por dose unitáriahouve uma importante redução de gastos com medicamentos variando de 25% a 40%.Alguns dos possíveis erros que podem ocorrer na administração dos medicamentos aospacientes hospitalizados estão intimamente relacionados ao sistema de dispensação demedicamentos (SDM) escolhido ou praticado pelo hospital. Quanto maior a eficácia eeficiência do sistema de dispensação de medicamentos praticado, maior será a qualidadedo serviço prestado e o sucesso da terapia será alcançado com maior precisão(CIPRIANO, 2001).

32

1.2.2 - A farmacologia clínica - Medicamentos tradicionais, usos modernos.1.2.2.1 - Medicamentos tradicionais, usos modernos.

Droga Origem Distúrbio Tratado

Digital Dedaleira-purpúrea Insuficiência cardíaca

Quinina Casca de Cinchona Malária

Alcalóides da vinca Pervinca Câncer

Insulina Insulina suína, bovina e humana (manipuladageneticamente)

Diabete

Urocinase Culturas de células renais humanas Coágulos sangüíneos

Ópio Papoula Dor

1.2.2.2 - HOSPITAL – Dispensação.Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS) o hospital é parte integrante de umaorganização médica e social que tem como principal objetivo prestar assistência àpopulação em caráter curativo e preventivo, além de funcionar como um centro deformação e de investigação. Suas ações devem estar centradas no nível terciário equaternário de atenção a saúde, devendo manter recursos materiais e humanossuficientes para atendimentos mais complexos (PAIM, 2003). Existem diversasmaneiras de classificarmos um hospital, sendo as mais conhecidas: quanto ao regimejurídico (público e privado); quanto ao porte (pequeno, médio, grande e especial);quanto ao tipo de serviço (geral e especializado); quanto ao corpo clínico (aberto efechado); quanto à edificação (pavilhonar, monobloco, multibloco, horizontal evertical); e, quanto ao tempo de permanência ou de internação (longa e curta) (BISSON& CAVALLINI, 2002). A unidade hospitalar é composta por setores administrativos etécnicos. Dentre os setores administrativos destacam-se: setor de recursos humanos,setor de informática, departamento financeiro, setor de faturamento, os serviços deapoio (limpeza, recepção, segurança, manutenção, engenharia, lavanderia, transporte,dentre outros), o setor de medicina do trabalho, e o departamento de suprimentos. Ossetores técnicos podem ser divididos em: diretoria clínica, serviço de enfermagem,serviço de nutrição e dietética, serviço de arquivamento médico e estatístico (SAME),serviço de assistência social, serviços auxiliares de apoio e diagnóstico (SADT), serviçode fonoaudiologia, serviço de psicologia, serviço de fisioterapia, e serviço de farmácia.Alguns destes serviços, porém, podem desempenhar funções relativas à áreaadministrativa e à área técnica do hospital (BISSON & CAVALLINI, 2002). Dentre asáreas e os correspondentes serviços prestados no ambiente hospitalar encontra-se afarmácia hospitalar, cuja existência é imprescindível para proporcionar ambienteadequado para recebimento, armazenamento e dispensação de medicamentos e

33

correlatos, bem como o completo cumprimento da terapêutica do paciente (MARIN etal., 2003).

1.2.2.3 - FARMÁCIA HOSPITALAR. A farmácia hospitalar é entendida como uma unidade de caráter clínico e assistencial,dotada de capacidade administrativa e gerencial, sendo um dos setores mais importantesno contexto hospitalar. É responsável pela provisão segura e racional de medicamentos,e em algumas condições de produtos de saúde, podendo estar “ligada” a direção clínicae/ou administrativa do hospital (SBRAFH, 2008). A Sociedade Brasileira de FarmáciaHospitalar (SBRAFH) define como atribuições essenciais na farmácia hospitalar oarmazenamento, a distribuição, a dispensação e o controle de todos os medicamentos eprodutos de saúde para os pacientes internados e ambulatoriais do hospital, bem como,o fracionamento e preparo de medicamentos (SBRAFH, 2008). De acordo com ascompetências da instituição hospitalar, dentre os serviços técnicos, a farmácia hospitalarrepresenta uma das principais áreas, devido ao seu comprometimento com a reduçãodos custos e racionalização da terapia, otimizando o controle das despesas econtribuindo para a qualidade dos insumos utilizados (GONÇALVES, 1988). Oprocesso de distribuição de medicamentos em ambiente hospitalar objetiva garantir osprodutos solicitados na quantidade correta e de acordo com as devidas especificações.Existem diversos métodos de distribuição que podem ser empregados, devendo serconsiderado: o custo-efetividade e a garantia de qualidade da atividade; a estrutura físicae administrativa da unidade hospitalar e do serviço de farmácia; e os recursos físicos ehumanos disponíveis (NETO, 2005). Uma norma específica para o setor é a Resoluçãon.o 492/08 do Conselho Federal de Farmácia (CFF), que regulamenta o exercícioprofissional nos serviços de atendimento pré-hospitalar, na farmácia hospitalar e emoutros serviços de saúde, de natureza privada ou pública. Esta faz uma abordagem sobreas atribuições e competências do profissional farmacêutico neste setor de atuação.Porém, se trata de uma legislação informativa, não sendo regulatória, quandoconsideramos as atividades mínimas que devem ser desempenhadas pela farmáciahospitalar.

1.2.2.4 - DROGA, FÁRMACO, MEDICAMENTO, REMÉDIO.Os termos citados são frequentemente empregados com o mesmo significado. Levandoa sugerir que são sinônimos. Droga designava primitivamente toda substância orgânicaou inorgânica empregada como ingrediente de tinturaria, química ou farmácia. Asdrogas usadas em medicina eram chamadas drogas medicinais, compreendendo as deorigem animal, vegetal ou mineral. As mais comuns eram as de origem vegetal. Osárabes manipulavam com eficiência as drogas medicinais, tendo introduzido ouaperfeiçoado várias operações químicas, como a filtração, a evaporação, a destilação. Otermo droga, entretanto, só começou a ser usado na Idade Média e a sua origem écontroversa e várias possibilidades têm sido admitidas; as mais verossímeis são:

34

1. Do baixo alemão droghe vate, expressão quedesignava o recipiente onde se guardavam as ervassecas(SKINNER, H.A. - The origin of medical terms,2.ed. Baltimore, Williams & Wilkins, 1961, p. 146);2. Do neerlandês droog, que quer dizerseco(BLOCH, O.,VON WARTBURG, W. - Dictionnaireétymologique de la langue française, 7.ed. Paris, PressesUniversitaires de France, 1986); 3. Do céltico, com a acepção de má qualidade.Falam a favor desta hipótese os vocábulos droug embretão, e droch em irlandês(COROMINAS, J. - Brevediccionario etimológico de la lengua castellana, 3.ed.,Madrid, Ed. Gredos, 1980).

Qualquer que seja o seu étimo, o termo droga, de acordo com a maioria dos léxicos,designa a substância ou matéria da qual se extrai ou com a qual se prepara determinadomedicamento. Pedro Pinto, professor de Farmacologia e profundo conhecedor de nossoidioma, assim define droga: "Farmacógeno. Depois de certa manipulação, ou demanipulações, se transmuda em medicamento, ou em profármaco (PINTO, P. A. -Dicionário de termos farmacêuticos. Rio de Janeiro, Ed. Científica, 1959). De drogaformou-se drogaria. É interessante seguir ao longo do tempo a evolução semântica depalavra drogaria. Drogaria significava inicialmente uma coleção de drogas(MORAESSILVA, A. - Dicionário da língua portuguesa. Lisboa, 2.ed. Typographia Lacerdina,1813). De coleção de drogas passou a designar o local onde se guardavam as drogas e,finalmente, o comércio de drogas(VIEIRA, D. - Grande dicionário português ouTesouro da língua portuguesa. Porto, Ernesto Chardron e Bartholomeu H. de Moraes,1871-1874). Atualmente chamamos drogaria ao estabelecimento comercial onde sevendem medicamentos e outros produtos acabados, como cosméticos e perfumarias,prontos para serem usados. Torna-se, assim, compreensível a mudança de significadoque está ocorrendo com a palavra droga. Droga também quer dizer coisa de pouca valia.Esta acepção é bem antiga em nossa língua, o que traduz, sem dúvida, a sabedoriapopular. No século XX a palavra droga ganhou um novo significado, passando a serempregada como sinônimo de tóxico. O verbo drogar e o seu particípio passado,drogado, expressam, respectivamente, o uso de tóxicos e o estado decorrente da açãodeste. O termo fármaco é a tradução do grego phármakon, que tanto designamedicamento como veneno, ou seja, qualquer substância capaz de atuar no organismo,seja em sentido benéfico ou maléfico. Este duplo sentido demonstra a arguta percepçãodos gregos. Fármaco, como sinônimo de medicamento, é pouco empregado emlinguagem comum, estando ausente da maioria dos dicionários contemporâneos. Emlinguagem médica tem sido utilizado de preferência com sentido restrito, para designaruma substância única, orgânica ou inorgânica, de composição conhecida. Nesta acepçãonão pode ser considerado sinônimo de medicamento. De phármakon derivam várias

35

palavras, tais como farmacologia, farmacognosia, farmacotécnica, farmacodinâmica,*farmacopéia, farmacoquímica e muitas outras. Farmácia veio do grego pharmakía,através do latim pharmacia. Significava originalmente a arte de preparar medicamentose, por extensão, passou a designar os estabelecimentos onde se preparam e se vendemmedicamentos. Em sua grande maioria são estabelecimentos comerciais em tudosemelhantes às drogarias, das quais se distinguem apenas por serem porte menor.

1.3 - A contribuição da epidemiologia ao estudo do uso dos medicamentos nassociedades contemporâneas, seus determinantes e consequências é, pois recente, porémbastante rica.A consciência dos riscos inerentes ao uso de drogas cada vez mais potentes está ligada,de forma mais visível, à morte de mais de 100 pessoas, em 1937, nos EUA, por falênciarenal em consequência do uso de um elixir de sulfanilamida contendo, como veículo, odietileno glicol, e a epidemia de focomelia que, nos primeiros anos da década de 1960atingiu vários países onde a talidomida foi comercializada. Nasce então na academiauniversitária moderna a necessidade dos PROTOCOLOS DE USO RACIONAL DEMEDICAMENTOS COM FOCO NA INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA (Silva,2014).De forma geopolítica global, onde há ampla necessidade de racionalização de recursos,sobretudo nos países mais pobres, os medicamentos genéricos apresentam-se comoalternativa que permite reduzir custos sem perda de qualidade nos tratamentos médicos,além de terem como função detectar possíveis abusos no uso dos medicamentos ou aocorrência de eventos adversos. Até o momento construímos o medicamento como objeto de análise reunindo doisaspectos importantes: o consumo como momento da produção, e a produção infinita dasnecessidades na relação dialética entre ambos, e o consumo como resultado denecessidades e busca de satisfação que não podem ser entendidas como simplesinstrumentalização objetiva dos desejos humanos.Falemos então sobre o consumo dos medicamentos, onde "há ... um enorme conjunto defatos... por si mesmos muito complexos". Um conjunto de fatos que podemos entendercomo "fenômenos sociais 'totais'" pois expressam em si "ao mesmo tempo e de uma sóvez, toda espécie de instituições: religiosas, jurídicas e morais - estas políticas efamiliais ao mesmo tempo; econômicas - supondo formas particulares de produção econsumo, ou antes, de prestação e de distribuição, sem contar os fenômenos estéticosnos quais desembocam tais fatos e os fenômenos morfológicos que manifestam essasinstituições"(Mauss M., 1974).A utilização de medicamentos é definida pela OMS como "a comercialização,distribuição, prescrição e uso de medicamentos em uma sociedade, com ênfase especialsobre as consequências médicas, sociais e econômicas resultantes" (OrganizaciónMundial de la Salud La seleción de medicamentos essenciales, OMS, 1977, SérieInforme Técnicos, n.615).Os chamados Estudos de Utilização de Medicamento (EUM) são aqueles que,

36

independente do método, objetivo ou escopo, visam esclarecer tais aspectos. Eles nosoferecem uma visão geral, ou de particularidades da questão do uso de medicamentosem uma dada sociedade. Se buscarmos a distinção entre um momento descritivo e outroanalítico da prática epidemiológica, poderíamos aproximar a idéia dos EUM doprimeiro, como o traçar de caminhos para definição de hipóteses mais ‘fechadas’ sobre adeterminação desse consumo.

1.4 - A Farmacologia busca entender os efeitos das drogas e a sua aplicação aos sereshumanos é afeita à Farmacologia Clínica. Ainda que se utilizasse de grupos de pessoas,dentro do espírito da busca de uma consistência estatística para suas observações, o focoda atenção de ambas está no indivíduo. O princípio fundamental da individualização naterapêutica exige, no entanto, parâmetros para a relativização dos riscos e dos benefíciose para a determinação de margens de segurança com relação à obtenção dos resultadosobjetivados, necessidades que as aproximam das potencialidades do raciocínio emetodologia epidemiológica. Nas palavras de Strom(Strom BL., 1994)a"Farmacoepidemiologia pode ser útil na provisão de informações sobre os efeitosbenéficos e perigosos de qualquer droga; permitindo assim melhor compreensão darelação risco-benefício para o uso de qualquer droga em qualquer paciente". Isso porquea Farmacoepidemiologia é definida por esse autor como "o estudo do uso e os efeitosdas drogas em um largo número de pessoas".Os medicamentos representam boa parcela dos gastos públicos com saúde e não sãosubstâncias inócuas. Essas são as duas principais razões pelas quais, cada vez mais, sereconhece a necessidade e a importância dos estudos que analisam os tratamentosmedicamentosos, em especial nos hospitais, e os dados relativos ao consumo em si.

1.5 - E o USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS possibilita a aplicação dafarmacoeconomia e da farmacoepidemiologia como ferramentas no combate àutilização inadequada de medicamentos e a gastos desnecessários. A pesquisa orasintetizada nesta monografia como referencia, tornou possível confirmar a importânciada ocorrência desses estudos de URM, especialmente em hospitais, visando à reduçãodo gasto com medicamentos. A detecção de desvios, ineficácia e eventos adversos coma utilização inadequada de medicamentos possibilita, em nível macro, odesenvolvimento de políticas governamentais e, em nível micro, a realização deintervenções educativas – ambas as medidas tendo como objetivo a utilização dosmedicamentos de forma racional.

1.6 - Na República Federativa do Brasil se tem notícias de poucos estudos sobre autilização de medicamentos, sendo a maioria estudos quantitativa e apenas algunsempregam o sistema ATC de classificação de medicamentos e a unidade de medidaDose Diários Definida.A história acadêmica recente registra que os primeiros trabalhos realizados na década de1980 por Simões e Farache Filho (1988) e Haak (1989), descrevem o impacto da

37

difusão das especialidades farmacêuticas e o perfil da população que as utilizavam. Os estudos publicados nas décadas seguintes, 1990 e 2000, apresentam o perfil deutilização de medicamentos pela população e grupos de risco como idosos, gestantes ecrianças (Bricks, Leone, 1996; Weiderpass et al., 1998; Mosegni et al., 1999; Mengueet al., 2001; Teixeira, Lefrève, 2001; Fonseca, Fonseca, Bergsten-Mendes, 2002;Cunha, Zorzatto, Castro, 2002; Carvalho et al., 2003; Coelho Filho, 2004; Bertoldi etal., 2004; Berquó et al., 2004), da automedicação (Arrais et al., 1997; Vilarino et al.,1998; Loyola Filho et al., 2002); das prescrições de medicamentos realizada pormédicos e dentistas para população ou para grupos específicos (Castilho, Paixão,Perini, 1999).Os estudos mais recentes utilizam o Sistema ATC e expressam os resultados em DoseDiária Definida, em gastos para a instituição e/ou avaliam o impacto de intervençõeseducativas (Passianotto et al., 1998; Queiroz, 2000; Crozara, 2001; Ribeiro, 2002;Castro et al., 2002).“ Farmacoeconomia” na Auditoria em Farmacologia Clínica é um ponto focalimportante no USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS, acreditamos que nesteseguimento se desenvolve um processo de avaliação sistemática do atendimento,visando uma melhor qualidade para paciente com um custo compatível com aassistência prestada; Baseada na utilização racional de materiais e medicamentos,buscando evitar o desperdício e excessos; A auditoria deve ser sempre embasada emevidências científicas, portanto os conceitos a serem aplicado no dia a dia do auditorfarmacologista clínico: MBE e análises farmacoecônomicas; URM e as necessidadesfarmacoeconômicas no tratamento médico terapêutico com perspectiva de apoiar edisciplinar os processos de decisão ao nível do prescritor, visando a escolha detecnologias consagradas e a harmonização e adequação das formas de uso; Racionalizaro consumo; Favorecer os processos administrativos.No século XX, com o aumento da eficiência da prevenção de doenças e atendimentomédico, a expectativa de vida, menor que quarenta anos até a década de 1940,ultrapassou os sessenta e cinco anos (década de 1990) (WHO, 1997). Todavia, com ocrescimento dos custos com equipamentos, materiais e medicamentos, surgiu aimpossibilidade do acesso universal aos recursos e tecnologia moderna disponível(Crozara, 2001).Os medicamentos se como um dos fatores responsáveis pelos gastos com saúde, aquestão de sua utilização de modo adequado nunca esteve tão presente no cotidiano dapopulação, nem foi tão discutida: segundo Nascimento (2003), o número de reportagenspublicadas em jornais e revistas da grande imprensa escrita sobre medicamentos e saúdedurante os anos 1970, 1980 e 1990 foram 26, 135 e 250, respectivamente. É deconhecimento geral a necessidade de formulação e aplicação de política demedicamentos que favoreça a obtenção de medicamentos essenciais e promova seu usoracional.Ainda no contexto da URM, podemos refletir sobre a inserção da Farmacoeconomia nasaúde tendo como base capilar:

38

I. Fontes pagadoras estão cada vez maispreocupadas com os cuidados em saúde e custosfarmacêuticos.

II. Análises de custos efetividade podem prover ásfontes pagadoras: reembolso, seleção detratamentos e seleção de população de pacientes.

III. Novas tecnologias oferecem benefícios potenciaisou não, porém sempre com custos adicionais.

Embora o foco principal não seja a farmacoeconomia, ao falarmos de USO RACIONALDE MEDICAMENTOS, principalmente nas gestões públicas em três níveis, a saber:federal, estaduais e municipais.

1.7 - Farmacoepidemiologia. Entre os anos 1950 e 1960 ocorreu à chamada "explosão farmacológica" devido aosdesenvolvimentos fundamentais em ciências biológicas – possibilitando "melhorcompreensão dos mecanismos moleculares, celulares e homeostáticos relacionados coma saúde e a doença" (Laporte, Tognoni, Rosenfeld, 1989) – e às conquistas tecnológicase econômicas após a Segunda Guerra Mundial.

Entre 1987 e 1988, a indústria farmacêutica apresentou crescimento de 13%,superando o crescimento médio da economia mundial que, em geral, resumiu-sea 4%. Apesar desse fato, de acordo com avaliação realizada pela Administraçãode Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos (Food and DrugAdministration – FDA), relativas a 348 novos medicamentos das 25 maiorescorporações farmacêuticas americanas – comercializadas no período entre 1981e 1988 – apenas 3% (12 medicamentos) foram considerados como importantecontribuição com respeito aos tratamentos existentes. Há alguns anos, oDepartamento de Saúde da Inglaterra declarou que a pesquisa na áreafarmacêutica "estava sendo dirigida para lucros comerciais ao invés de atendera uma necessidade terapêutica" (Bermudez, Bonfim, 1999).

Segundo Lunde (1980), não se demonstrou que um número elevado de fármacos resulteem maiores benefícios para a saúde pública em relação a um número mais limitado deprodutos. Pelo contrário, a existência de número elevado pode dar lugar a confusão emtodos os níveis da cadeia do medicamento e constituir desperdício de recursos humanose de dinheiro (Laporte, Tognoni, Rosenfeld, 1989).

39

1.7.1 - LISTA DE FÁRMACOS NO MERCADO.

A História após 1988 leva a Política brasileira via SUS a implantar com melhorqualidade a Assistência farmacêutica, essa na visão (...) de um conceito que engloba oconjunto de práticas voltadas à saúde individual e coletiva, tendo o medicamento comoinsumo essencial. São os farmacêuticos responsáveis por prestar o conhecimento do usode medicamentos de forma racional. Nesse contexto temos a A Resolução n° 338, de 6de maio de 2004 do Conselho Nacional de Saúde do Brasil, diz que a assistênciafarmacêutica é conjunto de ações voltadas à promoção, à proteção, e à recuperação dasaúde, tanto individual quanto coletiva, tendo o medicamento como insumo essencial,que visa promover o acesso e o seu uso racional; esse conjunto que envolve a pesquisa,o desenvolvimento e a produção de medicamentos e insumos, bem como a sua seleção,programação, aquisição, distribuição, dispensação, garantia da qualidade dosprodutos e serviços, acompanhamento e avaliação de sua utilização, na perspectiva daobtenção de resultados concretos e da melhoria da qualidade de vida da população.

1.7.1.1 - Publicada lista de medicamentos similares intercambiáveis.Como observamos ao longo deste primeiro capítulo, desde o surgimento formal dacriação da ANVISA e da implantação da política dos medicamentos genéricos, foramestabelecidos importantes regulamentos sanitários. Esses novos regulamentos alcançaram não somente os medicamentos genéricos, mastambém os medicamentos similares. Tal fato decorreu da necessidade de regulação domercado farmacêutico brasileiro para aprimorar os critérios de garantia da qualidade,eficácia e segurança dos medicamentos, a perspectiva da prática do USO RACIONALDE MEDICAMENTOS, tanto daqueles que já se encontravam no mercado quanto dosque viessem a ser registrados na ANVISA.Dentre outras, a ANVISA publicou em 2003 a Resolução da Diretoria Colegiada - RDCno 134/2003, que estabeleceu critérios para a adequação dos medicamentos similares járegistrados e comercializados no Brasil. A referida RDC obrigou os detentores de registro de medicamentos similaresa apresentarem estudos comparativos com o medicamento de referência tais como,equivalência farmacêutica, perfil de dissolução e bioequivalência/biodisponibilidaderelativa (BD/BE), se aplicável ao fármaco e forma farmacêutica. O objetivo destas determinações é a comprovação da equivalência terapêutica entre omedicamento similar registrado e o seu respectivo medicamento de referência.Em 2014, por meio da RDC 58/2014, que definiu as medidas a serem adotadas junto àANVISA pelos titulares de registro de medicamentos para a intercambialidade demedicamentos similares com o medicamento de referência, ficou determinada adisponibilização no sítio eletrônico da Agência da relação dos medicamentos similaresindicando os medicamentos de referência com os quais são intercambiáveis para os finsde consulta pela população por profissionais de saúde ou qualquer outro interessado.

40

A lista segundo proposta da ANVISA deve ser mensalmente atualizada na medida emque novos similares forem registrados e renovados com a análise dos estudoscomparativos citados.Todos os medicamentos similares intercambiáveis constantes da lista também, terão nabula do medicamento a informação a respeito da intercambialidade, conformedetermina a RDC 58/2014. Tal informação será apresentada por meio da frase: MEDICAMENTO SIMILAREQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA. A referida informação deve ser incluída na seção da bula “Identificação doMedicamento”, logo abaixo da Denominação Comum Brasileira (DCB) do(s)princípio(s) ativo(s) do medicamento, respeitando o modelo já existente de bula descritono Anexo I da RDC 47/09.Para essa inclusão, a empresa detentora de registro de medicamento similarintercambiável terá o prazo de 1 (um) ano a contar de sua inclusão na lista publicada nositio eletrônico da ANVISA. O peticionamento deverá ser feito por meio do assunto “10756 - SIMILAR -Notificação de alteração de texto de bula para adequação à intercambialidade” e deveráser seguido o fluxo de peticionamento de bulas, de acordo com as orientações do Guiade Submissão Eletrônica de Texto de Bula.De acordo com a definição legal, medicamento similar é aquele que contém o mesmoou os mesmos princípios ativos, apresenta mesma concentração, forma farmacêutica,via de administração, posologia e indicação terapêutica, e que é equivalente aomedicamento registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária, podendodiferir somente em características relativas ao tamanho e forma do produto, prazo devalidade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículo, devendo sempre ser identificadopor nome comercial ou marca. Segue a referencia Medicamento Similar Único deMercado.O medicamento considerado similar único de mercado é aquele registrado comomedicamento similar junto a Anvisa e é o único comercializado no momento dasolicitação da indicação do medicamento de referência.Este medicamento NÃO poderá ser considerado medicamento de referência até que aempresa detentora do registro atenda o artigo 6 da Resolução - RDC nº 134 de 29 demaio de 2003, conforme o texto a seguir:

(...)”Art. 6º Por ocasião da primeira renovação após apublicação desta Resolução, os detentores de registros demedicamentos enquadrados como similares, únicos nomercado (exceto os produtos que hoje estão registradoscomo novos e os já definidos como referência), cujovencimento dá-se após 1 de dezembro de 2004, devemapresentar sob forma de complementação de informação:

I - No caso de princípios ativos isolados, relatório de

41

ensaios clínicos para comprovar a eficácia terapêutica oudados de literatura que comprovem eficácia e segurançaatravés de estudos clínicos publicados em revistasindexadas (Medline, Chemical Abstracts, Biosis,International Pharmaceutical Abstracts ou BiologicalAbstratcts).

II - No caso de associações medicamentosas de produtossintéticos ou semi-sintéticos, ou duas ou maisapresentações em uma mesma embalagem para usoconcomitante ou seqüencial, além da comprovação deeficácia por princípio ativo ou da associação, o proponentedeve apresentar:

a) estudos de biodisponibilidade relativa entre os princípiosativos associados e cada princípio ativo isolado quegarantam que a absorção e distribuição dos princípiosativos em associação não são afetadas. Não sendo possível,enviar a biodisponibilidade de cada princípio ativo isolado.

b) racionalidade da associação.

c) estudos que demonstrem que a associação previne oadvento de resistência microbiana quando se tratar deantibióticos.§ Ùnico O enquadramento dos produtos conforme o caputdeste artigo dá direito a não apresentar testes deequivalência farmacêutica e biodisponibilidade relativaneste momento, e ter destaque no Compêndio de Bulas deMedicamentos da Anvisa".

A Lista 1 - Forma de Administração, atualizada em 03/08/2015, se refere apenas afármacos apresentados em formas farmacêuticas de liberação imediata.Lista 1 - Forma de Administração (medicamentos de liberação imediata), de acordo coma Resolução - RE nº 1.170, de 19 de abril de 2006 - (atualizada em 03/08/2015).A apresentação de estudos de biodisponibilidade relativa/bioequivalência é uma dasetapas necessárias para o registro ou renovação de registro de medicamentos similares egenéricos. Normalmente, os estudos devem ser conduzidos em jejum, mas existem alguns casosem que os mesmos devem ser realizados com alimentos. De acordo com a Resolução - RE nº 1.170, de 19 de abril de 2006, que publicou o Guiapara Provas de Biodisponibilidade relativa/Bioequivalência, os estudos devem serrealizados com alimentos nos seguintes casos: (1) formas de liberação prolongada oucontrolada (adicionalmente ao estudo em jejum); (2) forma farmacêutica de liberação

42

retardada, gastrorresistentes (adicionalmente ao estudo em jejum), exceto quando a bulado medicamento referência indicar administração exclusiva em condição de jejum; (3)formas de liberação imediata cujos fármacos tenham a absorção influenciada pelapresença de alimentos, resultando em alterações clinicamente significativas e naindicação de administração do medicamento com alimentos. Deve ser verificada aindicação Lista 1- Forma de Administração.Caso o fármaco não conste na lista, deve ser realizada uma consulta prévia através do“Fale Conosco” no site da ANVISA. No site a seguir citado encontra-se a listacomparativa analítica.http://www.anvisa.gov.br/institucional/faleconosco/FaleConosco.asp.A lista apresentada não é exaustiva e será complementada, quando novas indicações forem solicitadas. http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/b0be460049584ec18332dbb32cf0f1c1/Lista+1+03+08+15.pdf?MOD=AJPERES

A ANVISA divulga a Atualização (42ª edição) da Lista de Medicamentos Genéricos àbase de Substâncias Sujeitas a Controle Especial, Portaria SVS/MS nº 344/98 e suasatualizações.

É importante ressaltar que as informações constantes na referida Lista visam facilitar oacesso dos profissionais de saúde e consumidores no que tange, principalmente, ao tipode prescrição médica a que estão sujeitos os diversos medicamentos genéricos járegistrados pela Anvisa.

http://www.anvisa.gov.br/hotsite/genericos/profissionais/lista_farmacias_controlados.pdf

1.7.1.2 - Medicamentos isentos de prescrição médica são um afronto a SaúdePública.http://www.eurofarma.com.br/pt/produtos/medicamentos-isentos-de-prescricao-medica/pagina

Uma prescrição (também conhecida informalmente como receita médica) é a indicaçãode medicamentos que um paciente ou animal deve tomar. É indicado pelos médicos,Cirurgiões-dentistas, médicos veterinários ou enfermeiros e compete aos farmacêuticosobrigatoriamente a manipulação e dispensação, onde efetuarão neste ato a fiscalizaçãoda prescrição e orientação ao paciente.No Brasil, a prescrição de medicamentos só é permitida a: Médicos; Cirurgiõesdentistas (somente para uso odontológico – Lei 5081/66); Médicos veterinários(somente para uso veterinário – Lei 5517/68); Enfermeiros (medicamentosestabelecidos em programas de saúde pública e em rotina aprovada pela instituição desaúde - Lei Federal 7498/86); Farmacêuticos: Medicamentos fitoterápicos não tarjados.rdc 546/2011; Nutricionistas (somente fitoterápicos, isentos de prescrição médica erelacionados à prática do nutricionista - RE 402/2007 do Conselho Federal deNutricionistas).

43

1.7.1.3 - Lista de medicamentos genéricos

A

I. Acebrofilina - Brismucol / Brondilat bom pra peleII. Aceclofenaco - Proflam

III. Acetato de Clostebol + Sulfato de Neomicina - TrofoderminIV. Acetato de Desmopressina - DDAVPV. Acetato de Dexametasona - Dexason, Cortitop

VI. Acetato de Hidrocortisona - BerlisonVII. Acetato de Octreotida - Sandostatin

VIII. Acetato de Prednisolona - Pred FortIX. Acetilcisteina - FluimucilX. Acetonido de Fluocinolona + Sulfato de Neomicina + Sulfato de Polimixina B + Clori-

drato de Lidocaína - OtosynalarXI. Acetonido de Triancinolona - Omcilon A Orabase

XII. Acetonido de Triancinolona + Sulfato de Neomicina +Gramicidina + Nistatina Omci-lon A M

XIII. Aciclovir - ZoviraxXIV. Ácido Acetilsalicilico - AspirinaXV. Ácido Mefenâmico - Ponstan

XVI. Adapaleno - DifferinXVII. Albendazol - Zentel

XVIII. Alendronato Sódico - FosamaxXIX. Algestona Acetonida + Enantato de Estradiol - PerlutanXX. Alopurinol - Zyloric

XXI. Alprazolam - FrontalXXII. Aminofilina - Aminofilina

XXIII. Amoxicilina Amoxil / Amoxil BD / - VelamoxXXIV. Amoxicilina+Clavulanato de potássio - Clavulin / Clavulin BDXXV. Ampicilina Amplacilina - Binotal

XXVI. Anastrazol - ArimidexXXVII. Atenolol - Atenol

XXVIII. Atenolol + Clortalidona - TenoreticXXIX. Axetil Cefuroxima - ZinnatXXX. Aztreonam - Azactam

XXXI. Azitromicina - Zitromax

B

I. Benzilpenicilina - Benzatina BenzetacilII. Benzilpenicilina Potássica - Penicilina G potássica

III. Benzoilmetronidazol - FlagylIV. Benzoilmetronidazol + Nistatina + Cloreto de Benzalcônio - ColpistatinV. Besilato de Anlodipino - Norvasc

VI. Besilato de Atracurio - TracriumVII. Betametasona - Celestone

VIII. Bezafibrato - CedurIX. Bissulfato de clopidogrel - PlavixX. Bitartarato de Norepinefrina - Hyponor

44

XI. Bromazepam - LexotamXII. Brometo de Ipratropio - Atrovent

XIII. Butilbrometo de escopolamina - BuscopanXIV. Butilbrometo de escopolamina+Dipirona sódica - Buscopan compostoXV. Bromidato de fenoterol - Berotec

XVI. Bromoprida - Digesan

C

I. Captopril - CapotenII. Captopril + Hidroclorotiazida - Lopril D

III. Carbamazepina - TegretolIV. Carbidopa/Levodopa - SinemetV. Carbocisteína - Mucolitic

VI. Carbonato de Lítio - CarbolitiumVII. Carboplatina - Paraplatin / Biocarb / Tecnocarb

VIII. Carvedilol - CoregIX. Cefaclor - Ceclor/Ceclor AFX. Cefadroxila - Cefamox

XI. Cefalexina - Keflex / KeforalXII. Cefalotina Sódica - Keflin neutro

XIII. Cefazolina Sódica - KefazolXIV. Cefotaxima Sódica - ClaforanXV. Cefoxitina Sódica - Mefoxin

XVI. Cefpodoxima - Proxetil OreloxXVII. Ceftazidima - Fortaz

XVIII. Ceftriaxona Sódica - RocefinXIX. Cefuroxima Sódica - ZinacefXX. Cetoconazol - Nizoral

XXI. Cetoconazol + Dipropionato de Betametasona - CandicortXXII. Cetoconazol + Dipropionato de Betametasona + Sulfato de Neomicina - Novacort

XXIII. Cetoprofeno - ProfenidXXIV. Ciclosporina - Sandimmun neoralXXV. Ciclopirox olamina - Loprox

XXVI. Cinarizina - StugeronXXVII. Ciprofibrato - Oroxadin- lipless*

XXVIII. Cisplatina - FauldcisplaXXIX. Citalopram - CipramilXXX. Citrato de Fentanila - Fentanil

XXXI. Citrato de Orfenadrina + Dipirona sódica + Cafeína anidra - DorflexXXXII. Citrato de Tamoxifeno - Nolvadex

XXXIII. Claritromicina - Klaricid]XXXIV. Clioquinol + Hidrocortisona - Viofórmio-HidrocortisonaXXXV. Clonazepam - Rivotril

XXXVI. Cloreto de Potássio - KlorenXXXVII. Cloridrato de Ambroxol - Mucosolvan

XXXVIII. Cloridrato de Amilorida + Hidroclorotiazida ModureticXXXIX. Cloridrato de Amiodarona - Atlansil

XL. Cloridrato de Amitriptilina - Tryptanol

45

XLI. Cloridrato de Anfepramona - Hipofagin SXLII. Cloridrato de Azelastina - Rino-Lastin

XLIII. Cloridrato de Benazepril - LotensinXLIV. Cloridrato de Betaxolol - BetopticXLV. Cloridrato de Biperideno - Akineton

XLVI. Cloridrato de Bromexina - BisolvonXLVII. Cloridrato de Bupivacaina - Marcaína

XLVIII. Cloridrato de Bupivacaina + Glicose - Marcaína pesadaXLIX. Cloridrato de Bupropiona - Wellbutrin SR / Zyban

L. Cloridrato de Cefepima - MaxcefLI. Cloridrato de Ciclobenzaprina - Miosan

LII. Cloridrato de Cimetidina - TagametLIII. Cloridrato de Ciprofloxacino - CiproLIV. Cloridrato de Clindamicina - Dalacin CLV. Cloridrato de Clobutinol - Silomat

LVI. Cloridrato de Clobutinol + Succinato de Doxilamina - Silomat PlusLVII. Cloridrato de Clomipramina - Anafranil

LVIII. Cloridrato de Diltiazem - CardizemLIX. Cloridrato de Dobutamina - DobutrexLX. Cloridrato de Dopamina - Revivan

LXI. Cloridrato de Dorzolamida - TrusoptLXII. Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol - Cosopt

LXIII. Cloridrato de Doxiciclina - VibramicinaLXIV. Cloridrato de Doxorrubicina - Adriblastina RDLXV. Cloridrato de Fenoxazolina - Rinigran

LXVI. Cloridrato de Fexofenadina - AllegraLXVII. Cloridrato de Fluoxetina - Prozac/Daforin

LXVIII. Cloridrato de Granisetrona - KytrilLXIX. Cloridrato de Irinotecano - CamptosarLXX. Cloridrato de Lidocaína - Xylocaína / Xylestesin

LXXI. Cloridrato de Lincomicina - FrademicinaLXXII. Cloridrato de Memantina - Ebix

LXXIII. Cloridrato de Metformina - GlifageLXXIV. Cloridrato de Metoclopramida - PlasilLXXV. Cloridrato de Minociclina - Minomax

LXXVI. Cloridrato de Nafazolina - SorineLXXVII. Cloridrato de Nortriptilina - Pamelor

LXXVIII. Cloridrato de Ondansetrona - ZofranLXXIX. Cloridrato de Oxibutinina - RetemicLXXX. Cloridrato de Oximetazolina - Afrin

LXXXI. Cloridrato de Paroxetina - AropaxLXXXII. Cloridrato de Petidina - Dolantina

LXXXIII. Cloridrato de Prometazina - FenerganLXXXIV. Cloridrato de Propranolol - PropranololLXXXV. Cloridrato de Propranolol + Hidroclorotiazida - Tenadren

LXXXVI. Cloridrato de Ranitidina - AntakLXXXVII. Cloridrato de Ropivacaína - Naropin

LXXXVIII. Cloridrato de Selegilina - Jumexil

46

LXXXIX. Cloridrato de Sertralina - ZoloftXC. Cloridrato de Sibutramina - Reductil

XCI. Cloridrato de Sotalol - SotacorXCII. Cloridrato de Terbinafina - Lamisil

XCIII. Cloridrato de Tetraciclina - ParenzymeXCIV. Cloridrato de Tetraciclina + Anfotericina B - TalsutinXCV. Cloridrato de Ticlopidina - Ticlid

XCVI. Cloridrato de Tizanidina - SirdaludXCVII. Cloridrato de Tramadol - Tramal

XCVIII. Cloridrato de Venlafaxina - EfexorXCIX. Cloridrato de Verapamil - Dilacoron

C. Cloridrato de Vancomicina - VancocinaCI. Clortalidona - Higroton

CII. Clotrimazol - Gino CanestenCIII. Clotrimazol + Acetato de Dexametasona - Baycuten - NCIV. Cloxazolam - OlcadilCV. Cromoglicato Dissódico - Cromolerg / Intal

CVI. Cimetidina - Ranitidina

D

I. Deflazacorte - CalcortII. Desogestrel - Cerazette

III. Desogestrel + Etinilestradiol - Mercilon/ Microdiol/ GracialIV. Desonida - DesonolV. Dexametasona - Decadron

VI. Diazepam - ValiumVII. Diclofenaco Colestiramina - Flotac

VIII. Diclofenaco Dietilamônio - Cataflam EmulgelIX. Diclofenaco Potássico - CataflamX. Diclofenaco Resinato - Cataflam

XI. Diclofenaco Sódico - Voltaren / ArtrenXII. Dicloridrato de Cetirizina - Zyrtec

XIII. Digoxina - DigoxinaXIV. Dimeticona - LuftalXV. Dimeticona + Metilbrometo de Homatropina - Espasmo Luftal / Flagass Baby

XVI. Dinitrato de Isossorbida - IsordilXVII. Dipirona Sódica - Novalgina

XVIII. Dipirona Sódica + Cloridrato de Isometepteno + Cafeína - NeosaldinaXIX. Dipropionato de Betametasona - DiprosoneXX. Dipropionato de Betametasona + Ácido Salicílico - Diprosalic

XXI. Dipropionato de Betametasona + Fosfato Dissódico de Betametasona - DiprospanXXII. Dipropionato de Betametasona + Sulfato de Gentamicina - Diprogenta

XXIII. Docetaxel - TaxotereXXIV. Domperidona - MotiliumXXV. Dropropizina - Tussiflex

XXVI. Dorflex

47

E

XXVII. Enantato de noretisterona + Valerato de Estradiol - mesugina*Espironolactona - Aldac-tone

XXVIII. Estavudina - ZeritavirXXIX. Etomidato - HypnomidateXXX. Etoposídeo - Vepesid

F

I. Felodipino - SlendilII. Fenitoína - Hidantal

III. Fenobarbital - GardenalIV. Fenoximetilpenicilina Potássica - Pen-Ve-OralV. Finasterida - Proscar/Propécia

VI. Fluconazol - ZoltecVII. Flumazenil - Lanexat

VIII. Fluoruracila - Fluoro-uracilIX. Folinato de Cálcio - LeucovorinX. Fosfato de Clindamicina - Dalacin C / Dalacin V / Clinagel

XI. Fosfato Sódico de Prednisolona - Prednisolon/PreloneXII. Fosinopril sódico - Monopril

XIII. Fumarato de Cetotifeno - ZaditenXIV. Furoato de Mometasona - ElocomXV. Furosemida - Lasix

G

I. Gabapentina - NeurontinII. Ganciclovir sódico - Cymevene

III. Genfibrozila - LopidIV. Glibenclamida - DaonilV. Glimepirida - Amaryl

VI. Guaifenesina - Xarope Vick

H

I. Haloperidol - HaldolII. Hidroclorotiazida - Drenol

III. Hidrocortisona - StiefcortilIV. Hidróxido de Alumínio - Pepsamar

I

I. Ibuprofeno - AdvilII. Ifosfamida - Holoxane

III. Imipenem + Cilastatina - TienamIV. Indapamida - NatrilixV. Isotretinoina - Roacutan

VI. Itraconazol - Sporanox

48

L

I. Lamivudina - EpivirII. Lamotrigina - Lamictal

III. Lansoprazol - OgastroIV. Letrozol - FemaraV. Levofloxacino - Tavanic / Levaquin

VI. Lisinopril - ZestrilVII. Lisinopril + Hidroclorotiazida - Prinzide

VIII. Loratadina - ClaritinIX. Loratadina + Sulfato de Pseudoefedrina - Claritin - DX. Lorazepam - Lorax

XI. Losartana Potássica + Hidroclorotiazida - HyzaarXII. Losartan Potássico - Cozaar

XIII. Lovastatina - Mevacor

M

I. Maleato de Dexclorfeniramina - PolaramineII. Maleato de Dexclorfeniramina + Betametasona - Celestamine

III. Maleato de Dexclorfeniramina + Sulfato de Pseudoefedrina + Guaifenesina - Polarami-ne Expectorante

IV. Maleato de Enalapril - RenitecV. Maleato de Enalapril + Hidroclorotiazida - Co-Renitec

VI. Maleato de Timolol - TimoptolVII. Mebendazol - Pantelmin

VIII. Mebendazol + Tiabendazol - HelmibenIX. Meloxicam - MovatecX. Meropenem - Meronem IV

XI. Mesalazina - AsalitXII. Mesilato de Codergocrina - Hydergine

XIII. Mesilato de Doxazosina - CarduranXIV. Mesna - MitexanXV. Metildopa - Aldomet

XVI. Metotrexato - MiantrexXVII. Metronidazol - Flagyl

XVIII. Metronidazol + Nistatina Fagyl - NistatinaXIX. Metoclopramida- PlazilXX. Micofenolato mofetil - Cellcept

XXI. Midazolam - DormonidXXII. Mirtazapina - Remeron

XXIII. Moclobemida - AurorixXXIV. Mononitrato de Isossorbida - MonocordilXXV. Mupirocina - Bactroban

N

I. Naproxeno - Naprosyn/FlanaxII. Nevirapina - Viramune

III. Nimesulida - NisulidIV. Nimodipino - Nimotop

49

V. Nistatina - MicostatinVI. Nistatina + Óxido de zinco - Dermodex

VII. Nitrato de Isoconazol - Gyno-IcadenVIII. Nitrato de Miconazol - Gyno-daktarin / Vodol

IX. Nitrato de Oxiconazol - OceralX. Nitrazepam - Sonebon

XI. Nitrendipino - NitrencordXII. Nitrofural - Furacin

XIII. Norfloxacino - Floxacin

O

I. Ofloxacino - FloxstatII. Omeprazol - Peprazol

III. Oxacilina Sódica - Staficilin-NIV. Oxaliplatina - EloxatinV. Oxcarbazepina - Trileptal

P

I. ProfenidII. Paclitaxel - Taxol

III. Pamidronato dissódico - ArediaIV. Pantoprazol - PantozolV. Paracetamol - Tylenol / Vick Pyrena/ Tempra

VI. Paracetamol + Cloridrato de Pseudoefedrina - Tylenol SinusVII. Pentoxifilina - Trental/Trental Vert

VIII. Perindopril erbumina - CoversylIX. Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico - TazocinX. Piroxicam - Feldene

XI. Policresuleno + Cloridrato de Cinchocaína - ProctylXII. Pravastatina Sódica - Pravacol

XIII. Prednisona - MeticortenXIV. Propionato de Clobetasol - PsorexXV. Propofol - Diprivan

R

I. Ramipril - TriatecII. Ramipril + Hidroclorotiazida - Triatec D

III. Rifamicina - RifocinaIV. Risperidona - RisperdalV. Roxitromicina - Rulid

S

I. Secnidazol - SecnidalII. Sinvastatina - Zocor/Sinvascor

III. Succinato de Sumatriptano - ImigranIV. Succinato Sódico de Cloranfenicol - ArifenicolV. Succinato Sódico de Hidrocortisona - Solu-cortef

VI. Sulbactam Sódica + Ampicilina Sódica - Unasyn

50

VII. Sulfadiazina de Prata - DermazineVIII. Sulfametoxazol + Trimetoprima - Bactrim/Bactrim F

IX. Sulfato de Amicacina - NovaminX. Sulfato de Atropina - Atropion

XI. Sulfato de Gentamicina - GaramicinaXII. Sulfato de Hidroxicloroquina - Plaquinol

XIII. Sulfato de Morfina - DimorfXIV. Sulfato de Neomicina + Bacitracina - NebacetinXV. Sulfato de Polimixina B - Bedfordpoly B

XVI. Sulfato de Salbutamol - AerolinXVII. Sulfato de Salbutamol + Guaifenesina - Aeroflux

XVIII. Sulfato de Terbutalina - BricanylXIX. Sulfato de Terbutalina + Guaifenesina - BricanylXX. Sulfiram - Tetmosol

T

I. Tartarato de Brimonidina - AlphaganII. Tartarato de Metoprolol - Lopressor

III. Tartarato de Zolpidem - StilnoxIV. Teicoplanina - TargocidV. Tenoxicam - Tilatil

VI. Tiabendazol - ThiabenVII. Tinidazol - Pletil

VIII. Tinidazol + Nitrato de Miconazol - Gino-PletilIX. Tioconazol - Tralen / Gino-TralenX. Tioconazol + Tinidazol - Cartrax

XI. Tobramicina - TobrexXII. Tobramicina + Dexametasona - Tobradex

XIII. Topiramato - TopamaxXIV. Trometamina de Cetorolaco - Acular/ ToragesicXV. Tilenol

V[editar | editar código-fonte]

XVI. Valerato de Betametasona - BetnovateXVII. Valerato de Betametasona + Sulfato de Neomicina - Betnovate N

XVIII. Valerato de Betametasona + Sulfato de Gentamicina + Clioquinol + Tolnaftato - Qua-driderm

XIX. Valproato de Sódio - DepakeneXX. Varfarina Sódica - Marevan

Z

I. Zopiclona – Imovane

51

1.7.2 - CONSELHO NACIONAL DE SAÚDE - RESOLUÇÃO Nº 338, DE 06 DEMAIO DE 2004.

CONSELHO NACIONAL DE SAÚDE - RESOLUÇÃONº 338, DE 06 DE MAIO DE 2004.

O Plenário do Conselho Nacional de Saúde, em suaCentésima Quadragésima Segunda Reunião Ordinária,realizada nos dias 05 e 06 de maio de 2004, no uso desuas competências regimentais e atribuições conferidaspela Lei nº 8.080, de 19 de setembro de 1990, e pela Leinº 8.142, de 28 de dezembro de 1990, considerando:

a) a competência da direção nacional do Sistema Únicode Saúde de formular, avaliar e elaborar normas depolíticas públicas de saúde;

b) as deliberações da 12ª Conferência Nacional deSaúde;

c) as deliberações da 1ª Conferência Nacional deMedicamentos e Assistência Farmacêutica – Efetivandoo acesso, a qualidade e a humanização na AssistênciaFarmacêutica, com controle social, realizada no períodode 15 a 18 de setembro de 2003. RESOLVE:

Art. 1º - Aprovar a Política Nacional de AssistênciaFarmacêutica, estabelecida com base nos seguintes

princípios:

I - a Política Nacional de Assistência Farmacêutica éparte integrante da Política Nacional de Saúde,envolvendo um conjunto de ações voltadas à promoção,proteção e recuperação da saúde e garantindo osprincípios da universalidade, integralidade e eqüidade;

II - a Assistência Farmacêutica deve ser compreendidacomo política pública norteadora para a formulação depolíticas setoriais, entre as quais destacam-se as políticasde medicamentos, de ciência e tecnologia, dedesenvolvimento industrial e de formação de recursoshumanos, dentre outras, garantindo a intersetorialidade

52

inerente ao sistema de saúde do país (SUS) e cujaimplantação envolve tanto o setor público como privadode atenção à saúde;

III - a Assistência Farmacêutica trata de um conjunto deações voltadas à promoção, proteção e recuperação dasaúde, tanto individual como coletivo, tendo omedicamento como insumo essencial e visando o acessoe ao seu uso racional. Este conjunto envolve a pesquisa,o desenvolvimento e a produção de medicamentos einsumos, bem como a sua seleção, programação,aquisição, distribuição, dispensação, garantia daqualidade dos produtos e serviços, acompanhamento eavaliação de sua utilização, na perspectiva da obtençãode resultados concretos e da melhoria da qualidade devida da população;

IV - as ações de Assistência Farmacêutica envolvemaquelas referentes à Atenção Farmacêutica, consideradacomo um modelo de prática farmacêutica, desenvolvidano contexto da Assistência Farmacêutica ecompreendendo atitudes, valores éticos,comportamentos, habilidades, compromissos e co-responsabilidades na prevenção de doenças, promoção erecuperação da saúde, de forma integrada à equipe desaúde. É a interação direta do farmacêutico com ousuário, visando uma farmacoterapia racional e aobtenção de resultados definidos e mensuráveis, voltadospara a melhoria da qualidade de vida. Esta interaçãotambém deve envolver as concepções dos seus sujeitos,respeitadas as suas especificidades bio-psico-sociais, soba ótica da integralidade das ações de saúde.

Art. 2º - A Política Nacional de AssistênciaFarmacêutica deve englobar os seguintes eixosestratégicos:

I - a garantia de acesso e equidade às ações de saúdeinclui, necessariamente, a Assistência Farmacêutica;

II - manutenção de serviços de assistência farmacêuticana rede pública de saúde, nos diferentes níveis deatenção, considerando a necessária articulação e a

53

observância das prioridades regionais definidas nasinstâncias gestoras do SUS;

III - qualificação dos serviços de assistênciafarmacêutica existentes, em articulação com os gestoresestaduais e municipais, nos diferentes níveis de atenção;

IV - descentralização das ações, com definição dasresponsabilidades das diferentes instâncias gestoras, deforma pactuada e visando a superação da fragmentaçãoem programas desarticulados;

V - desenvolvimento, valorização, formação, fixação ecapacitação de recursos humanos;

VI - modernização e ampliar a capacidade instalada e deprodução dos Laboratórios Farmacêuticos Oficiais,visando o suprimento do SUS e o cumprimento de seupapel como referências de custo e qualidade daprodução de medicamentos, incluindo-se a produção defitoterápicos;

VII - utilização da Relação Nacional de MedicamentosEssenciais (RENAME), atualizada periodicamente,como instrumento racionalizador das ações no âmbitoda assistência farmacêutica;

VIII - pactuação de ações intersetoriais que visem àinternalização e o desenvolvimento de tecnologias queatendam às necessidades de produtos e serviços do SUS,nos diferentes níveis de atenção;

IX - implementação de forma intersetorial, e emparticular, com o Ministério da Ciência e Tecnologia, deuma política pública de desenvolvimento científico etecnológico, envolvendo os centros de pesquisa e asuniversidades brasileiras, com o objetivo dodesenvolvimento de inovações tecnológicas que atendamos interesses nacionais e às necessidades e prioridadesdo SUS;

X - definição e pactuação de ações intersetoriais quevisem à utilização das plantas medicinais e

54

medicamentos fitoterápicos no processo de atenção àsaúde, com respeito aos conhecimentos tradicionaisincorporados, com embasamento científico, com adoçãode políticas de geração de emprego e renda, comqualificação e fixação de produtores, envolvimento dostrabalhadores em saúde no processo de incorporaçãodesta opção terapêutica e baseado no incentivo àprodução nacional, com a utilização da biodiversidadeexistente no País;

XI - construção de uma Política de Vigilância Sanitáriaque garanta o acesso da população a serviços e produtosseguros, eficazes e com qualidade;

XII - estabelecimento de mecanismos adequados para aregulação e monitoração do mercado de insumos eprodutos estratégicos para a saúde, incluindo osmedicamentos;

XIII - promoção do uso racional de medicamentos, porintermédio de ações que disciplinem a prescrição, adispensação e o consumo.

Esta Resolução entra em vigor na data de suapublicação

HUMBERTO COSTA Presidente do Conselho Nacionalde Saúde

Homologo a Resolução CNS Nº 338, de 06 de maio de2004, nos termos do Decreto de Delegação deCompetência de 12 de novembro de 1991.HUMBERTO COSTA Ministro de Estado da Saúde.

Na assistência farmacêutica, cabe aos farmacêuticos irem além da simples logística deadquirir, armazenar e distribuir. É necessário, programar aquisições, selecionarmedicamentos em relação ao seu custo benefício, dispensar com orientação, distribuir earmazenar segundo às diretrizes, verificar surgimento de reações adversas, entre outrastantas ações.

Por fim apresentamos uma resenha informativa para que os pesquisadores em URMpossam contribuir com reflexões mais aprofundadas nas proposituras de protocolosfuturos de URM e Interações Medicamentosas.

55

1.8 - Medicamentos similares - São medicamentos semelhantes aos de referência,podendo diferir somente nas características relativas ao tamanho e forma do produto, ealguns componentes da fórmula, como excipientes e veículos. Não é necessárioapresentar a mesma biodisponibilidade. Deve ser registrado com um nome comercial.

1.9 - Registro de medicamentos - É a autorização para produção e comércio demedicamentos. É ato privativo da Agência nacional de Vigilância Sanitária, ANVISA.Destina-se a assegurar o direito de produção segundo as exigências legais. Exigências:documentos que comprovem licença do fabricante, certificado de Boas Práticas defabricação, certificado de responsabilidade técnica, descrição química, biológica,farmacocinética, farmacodinâmicas e técnicas do produto. Sequencia de desenvolvimento de um novo fármaco. Descoberta (pesquisa de produtos naturais ou síntese química). Caracterização fisioquímica. Estudos pré-clínicos farmacológicos. Estudos pré-clínicos toxicológicos (toxicidade aguda, crônica, mutagenicidade,teratogenicidade, carcinogenicidade). Estudos clínicos: Fase I: estudos primários em voluntários.Fase II: medidas iniciais de atividade e estudo de descoberta da dose. Fase III: ensaios terapêuticos para definir eficácia. Fase IV: Estudos pós-comercialização (FARMACOVIGILÂNCIA – USO RACIONALDE MEDICAMENTOS).

1.10 - Aspectos a serem considerados com relação ao uso de medicamentos -Benefícios: deve apresentar eficácia na prevenção, controle e /ou cura de doenças,sintomas e complicações; Riscos: efeitos adversos a curto e longo prazo, fatores de riscoespeciais associados a doenças ambientais e genéticas, nutrição, idade, sexo, gestação,lactação etc; Razão benefício-risco: prescrição de medicamentos cujos riscos sãoinferiores ao benefício apresentado; Injustiça social: não disponibilidade demedicamentos ao que dele necessitam; Custo: não deve inviabilizar o consumo aos quedele necessitam.

1.11 - Medicamentos - Todo medicamento apresenta risco ao ser consumido; Osmedicamentos não são capazes por si só de promover a saúde da comunidade; Osmedicamentos são bens da sociedade e não simples bens de consumo.

1.12. - MINISTÉRIO DA SAÚDE.O Ministério da Saúde, no Brasil, corresponde ao setor governamental responsável pelaadministração e manutenção da Saúde pública do país. O primeiro Ministério com açõesna área da saúde foi criado em 1930, durante o governo de Getúlio Vargas, com o nomede Ministério dos Negócios da Educação e Saúde Publica. Em 1937 passou a se chamar

56

Ministério da Educação e Saúde. Em 25 de julho de 1953 fica como Ministério daSaúde.Unidades Vinculadas.

I. Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa)II. Agência Nacional de Saúde Suplementar (ANS)

III. Empresa Brasileira de Hemoderivados e Biotecnologia (Hemobrás)IV. Fundação Nacional de Saúde (Funasa)V. Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz)

VI. Instituto Nacional de Traumatologia e Ortopedia (Into)VII. Instituto Nacional de Câncer (Inca)

1.12.1 - Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Ver ANEXOS A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) é uma agência reguladoravinculada ao Ministério da Saúde do Brasil. Juridicamente concebida como umaautarquia de regime especial, a agência exerce o controle sanitário de todos os produtose serviços (nacionais ou importados) submetidos à vigilância sanitária, tais comomedicamentos, alimentos, cosméticos, saneantes, derivados do tabaco, produtosmédicos, sangue, hemoderivados e serviços de saúde. A autarquia é tambémresponsável pela aprovação dos produtos e serviços submetidos à vigilância sanitária,para posterior comercialização, implementação e produção no país. Além disso, emconjunto com o Ministério das Relações Exteriores controla os portos, aeroportos efronteiras nos assuntos relacionados à vigilância sanitária. Sua atuação abrange tambémo monitoramento e a fiscalização dos ambientes, processos, insumos e tecnologiasrelacionados à saúde. A agência atua ainda na esfera econômica, ao monitorar os preçosde medicamentos e ao participar da Câmara de Medicamentos (Camed). A ANVISA foi criada no governo Fernando Henrique Cardoso pela Lei Federal nº9.782, de 26 de Janeiro de 1999.1 Sua missão é: "Proteger e promover a saúde dapopulação garantindo a segurança sanitária de produtos e serviços e participando daconstrução de seu acesso". ANEXO - AGÊNCIA ANVISA. Assim como outrosmedicamentos, os fitoterápicos quando utilizados de forma incorreta podemproporcionar problemas de saúde Por isso, para regulamentar a comunicação ao usuário,uma resolução da Anvisa em vigor desde 10 de março de 2010 padroniza regras paracomercialização. Cada produto deve indicar para o que serve e seus possíveis efeitoscolaterais. Os dados devem estar em um folheto informativo na embalagem ou noinvólucro da planta. Embora de difícil consenso, um fitoterápico pode ser definidocomo um medicamento (obtido pela tecnologia farmacêutica e industrializado) deorigem vegetal (fitomedicamento) caracterizado por apresentar várias substânciasquímicas (fitoquímicos) responsáveis pelos efeitos terapêuticos e\ou colaterais(também). Esta definição se opõe a de um medicamento não fitoterápico cuja origemdo(s) princípio(s) ativo(s) não é (são) exclusivamente vegetal (is) além de ser variada(ex: anti-histamínicos, antitérmicos e vitamina C todos juntos em comprimidosantigripais). Por exemplo, (típico), o fitoterápico Ginkgo biloba tem cerca de 20

57

substâncias ativas que respondem juntas pelo efeito terapêutico, sem a totalidadesimultânea das quais, o mesmo efeito não se alcança na plenitude. Um medicamentofitoterápico é aquele alcançado de plantas medicinais, onde se utiliza exclusivamentederivados de droga vegetal tais como: suco, cera, exsudato, óleo, extrato, tintura, entreoutros. O termo confunde-se com fitoterapia ou com planta medicinal que realmenteenvolve o vegetal como um todo no exercício curativo e/ou profilático. Os fitoterápicossão medicamentos industrializados e tem legislação específica. É uma mistura complexade substâncias, onde, na maioria dos casos, o princípio ativo é desconhecido. O simplesfato de coletar, secar, estabilizar e secar um vegetal não o torna medicamentofitoterápico. Deste modo, vegetais íntegros, rasurados, triturados ou pulverizados, nãosão considerados medicamentos fitoterápicos, em outras palavras, uma planta medicinalnão é um fitoterápico. Também não são considerados fitoterápicos os chás,medicamentos homeopáticos e partes de plantas medicinais.

1.12.2 - Vigilância sanitária .Vigilância Sanitária é a parcela do poder de polícia do Estado destinado à defesa dasaúde, que tem como principal finalidade impedir que a saúde humana seja exposta ariscos ou, em última instância, combater as causas dos efeitos nocivos que lhe foremgerados, em razão de alguma distorção sanitária, na produção e na circulação de bens,ou na prestação de serviços de interesse à saúde. No Brasil, a definição legal devigilância sanitária é consentida pela lei federal nº 8.080 de 19 de setembro de 1.990:Entende-se, por vigilância sanitária, um conjunto de ações capaz de eliminar, diminuirou prevenir riscos à saúde e de intervir nos problemas sanitários decorrentes do meioambiente, da produção e circulação de bens e da prestação de serviços de interesse dasaúde, abrangendo: o controle de bens de consumo que, direta ou indiretamente, serelacionem com a saúde, compreendidas todas as etapas e processos, da produção aoconsumo; e o controle da prestação de serviços que se relacionam direta ouindiretamente com a saúde. A vigilância sanitária de portos, aeroportos e fronteiras não é um dever exclusivo aoS.U.S podendo ser executada juntamente com a participação cooperativa da União.

1.12.3 - PODER DE POLÍCIA. Para a realização de determinados atos administrativos pela Vigilância Sanitária(fiscalização, autuação, interdição, alvará, entre outros), vemos que estes se efetivam emrazão de um atributo específico que a Administração possui e que é exercido por seusagentes públicos. Trata-se do que denominamos Poder de Polícia, que, nos dizeres deCaio Tácito, significa o conjunto de atribuições concedidas à Administração Públicapara disciplinar e restringir, em favor do interesse público, direitos e liberdadesindividuais. Já nas palavras de Temístocles Brandão Cavalcanti, o Poder de Políciaconstitui limitação à liberdade individual, mas tem por fim assegurar esta próprialiberdade e os direitos essenciais do homem. Ver ANEXOS.

58

1.12.3 - Medicamentos e Saúde Pública.Fiscalização de medicamentos e farmácias é uma responsabilidade do Poder Público. A Agência Nacional de Vigilância Sanitária é o órgão nacional responsável pelo registroe pela garantia da qualidade dos medicamentos e de todos os serviços e produtos quepossam apresentar risco à saúde da população. A ANVISA fiscaliza e normatizam medicamentos, alimentos, serviços (hospitais,clínicas e laboratórios), cosméticos, portos, aeroportos e muito mais. A ANVISA coordena o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária o qual é composto,também, por unidades dos governos estaduais e municipais. Cada unidade atua de forma autônoma, mas todos coerentes com a legislação e aregulamentação sanitária. Assim, cada órgão tem definido o seu âmbito de atuação. Quanto aos medicamentos,que transitam por todo o país, a responsabilidade pela regulamentação e fiscalização éda ANVISA. Já a comercialização dos medicamentos pelas farmácias tem de sercontrolada pela vigilância sanitária municipal. O órgão estadual complementa a açãodos dois. No portal da ANVISA (www.anvisa.gov.br), o cidadão tem acesso anumerosas informações importantes para a sua saúde. Neste sítio, a sociedade podefazer denúncias, tirar dúvidas, consultar informações sobre medicamentos. Por exemplo, todo medicamento para ser comercializado precisa ser registrado naANVISA, recebendo um número que o caracteriza. Esse número tem o seguinteformato: 1.xxxx.yyyy.zzz-w. Todo medicamento precisa começar com o número 1 (um).Caso o produto comece com o número dois será cosmético ou seis será alimento. Informação importante para o consumidor, pois alguns alimentos fazem propagandaenganosa, divulgando propriedades medicinais. Se for registrado como alimento, pormais saudável que possa ser NÃO é medicamento. Os demais números representam osnúmeros da autorização de funcionamento da empresa (XXXX); o de registro doproduto (YYYY); o do tipo de apresentação (ZZZ), ou seja, cápsulas, líquidos ou outraqualquer; e, finalmente, W representa dígito verificador do próprio sistema. Pode parecer complicado, mas com o número de registro do medicamento é possívelverificar a situação do mesmo junto à ANVISA: se está de fato registrado, se há algumtipo de restrição para o lote (pode haver recomendação para o recolhimento, tipo“recall”), ou outra informação importante (SILVA, 2014). Os medicamentos essenciais são de fundamental importância no âmbito do SistemaÚnico de Saúde. Listas como a Rename, que é a Relação Nacional de Medicamentos Essenciais, devemservir como base para os estados e os municípios criarem suas próprias listas demedicamentos essenciais. Os medicamentos essenciais são aqueles que têm como objetivo satisfazer asnecessidades prioritárias de cuidados da saúde da população, e a Rename tem comoobjetivo principal o orientar quais são esses medicamentos. Uma das diretrizes da Política Nacional de Medicamentos é a adoção de listas demedicamentos essenciais, como a Relação Nacional de Medicamentos Essenciais

59

(Rename), adotada no Brasil.A Política Nacional de Assistência Farmacêutica também aponta como eixo estratégicoa utilização da Rename como instrumento racionalizador das ações no âmbito daassistência farmacêutica, bem como sua atualização periódica. A primeira lista de medicamentos essenciais publicada no Brasil data de 1964. A lista,desde então, teve oito atualizações, duas ainda na década de 1970 (1972 e 1975) e seis apartir do fim da década de 1980 até sua versão em 2008 (1989, 1993, 1999, 2002, 2006e 2008), já chamada de Rename. Em 2010, a lista teve sua nona atualização. Mais a frente o livro abordará a RENAME.De acordo com o Ministério da Saúde, a Rename serve de instrumento básico para aelaboração das listas estaduais e municipais segundo sua situação epidemiológica, paraa orientação da prescrição médica, para o direcionamento da produção farmacêutica epara o desenvolvimento científico e tecnológico. São muitas as vantagens de setrabalhar com uma lista de medicamentos essenciais, selecionados por critériosembasados em evidências científicas, entre elas a melhoria da qualidade de atenção àsaúde, mais eficácia na gestão dos medicamentos e prescrições médicas com maisqualidade. Se a população tem à disposição no SUS os medicamentos mais seguros eeficazes, do ponto de vista das evidências científicas, isso diminui muito o risco deproblemas relacionados com a farmacoterapia. Ao contrário ocorre com a utilização de medicamentos novos recém-lançados pelaindústria farmacêutica, que na maioria das vezes, não tem comprovação de segurançabem estabelecida. Um dos grandes desafios para a efetiva implementação da Rename eoutras listas é a sua ampla divulgação, abrangendo todos os níveis do setor público desaúde, os profissionais prescritores, os acadêmicos da área da saúde que irão prescrever,bem como os serviços de saúde.

1.12.3.1 - Medicamentos e Saúde Pública. LISTA DOS MEDICAMENTOSDISTRIBUÍDOS PELA REDE PÚBLICA DE SAÚDE.

MedicamentosI. Ácido Acetilsalicilico 100 mg comp.

II. Ácido Acetilsalicilico 500 mg comp.III. Ácido Fólico 5 mg comp.IV. Ácido Metacresol Sulfônico (Albocresil)V. Adrenalina 0,001 g/ml Sol. Inj. (Epinefrina)

VI. Água Destilada Estéril 5 ml Sol. Inj.VII. Alopurinol 100 mg Comp.

VIII. Aminofilina 10 mg Sol. OralIX. Aminofilina 100 mg comp.X. Aminofilina 240 mg comp.

XI. Amiodarona 200 mg comp.XII. Amoxacilina 250 mg / 5 ml Susp. Oral

XIII. Amoxacilina 500 mg comp.XIV. Benzoato Benzila 25 % Solução TópicaXV. Brometo Ipratropio Solução (Atrovent)

60

XVI. Bromidrato Fenoterol Solução (Berotec)XVII. Captopril 25 mg comp.

XVIII. Cefalexina 2,5 % Sol. OralXIX. Cefalexina 500 mg comp.XX. Cetoconazol 200 mg comp.

XXI. Cicloplegico 1 % ColírioXXII. Cimetidina 200 mg comp.

XXIII. Cloranfenicol 0,4 % ColírioXXIV. Clorafenicol 250 mg comp.XXV. Cloreto Potássio 6 % Edulito Sol. Oral

XXVI. Cloridrato de Tiamina 300 mg comp.XXVII. Clorpropamida 250 mg comp.

XXVIII. Clotrimazol 0,1 % CremeXXIX. Deslanosido Sol. Inj. (Cedilanide)XXX. Dexametasona 0,1 % Creme

XXXI. Dexclorfeniramina 0,04 % Sol. OralXXXII. Dexclorfeniramina 2,0 mg comp.

XXXIII. Diclofenaco de Sódico 50 mg comp.XXXIV. Diclofenado Sódico 75 mg Sol. Inj.XXXV. Digoxina 0,25 mg comp.

XXXVI. Dipirona 500 mg comp.XXXVII. Dipirona 500 mg / ml Sol. Inj.

XXXVIII. Dipírona 500 mg / ml Sol. Oral (Gotas)XXXIX. Enant. Noretisterona Val. Estradiol 50 / 5

XL. Eritromicina 2,5 % SuspensãoXLI. Eritromicina 250 mg comp.

XLII. Estrogenos Conjugados 0,625 mg comp.XLIII. Estrogenos Conjugados 0,625 mg Creme VAXLIV. Furosemida 20 mg Sol. Inj.XLV. Furosemida 40 mg comp.

XLVI. Glibenclamida 5 mg comp.XLVII. Glicose 25 % Sol. Inj. 10 ml

XLVIII. Glicose 50 % Sol. Inj. 10 mlXLIX. Hidroclorotiazida 25 mg comp.

L. Hidroclorotiazida 50 mg comp.LI. Hidrocortisona 100 mg Sol. Inj.

LII. Hidrocortisona 500 mg Sol. Inj.LIII. Hidróxido de Alumínio SuspensãoLIV. Hioscina 10 mg comp.LV. Hioscina 20 mg Sol. Inj.

LVI. Insulina NPH 100 UI Mista – SuínaLVII. Insulina NPH Humana 100 Ui Sol. Inj.

LVIII. Insulina Regular 100 Ui Sol. Inj. (Mista)LIX. Insulina Regular HumanaLX. Isossorbida 10 mg comp.

LXI. Isossorbida 5 mg comp. Sub-LingualLXII. L-Tiroxina 0,1 mg comp.

LXIII. Lidocaina 2 % S/ vaso 5 ml com 50 Amp.

61

LXIV. Lidocaina Cloridrato 2 % GelLXV. Lugol 2 % Solução

LXVI. Mebendazol 20 mg / ml Susp.LXVII. Mebendazol 100 comp.

LXVIII. Medroxiprogesterona 150 mg / ml Sol. Inj.LXIX. Medroxiprogesterona 5 mg comp.LXX. Metformina 850 mg comp.

LXXI. Metildopa 250 mg comp. Rev.LXXII. Metildopa 500 mg comp.

LXXIII. Metimazol 5 mg comp.LXXIV. Metoclopramida 0,4 % Sol. OralLXXV. Metoclopramida 10 mg comp.

LXXVI. Metoclopramida 10 mg Sol. Inj.LXXVII. Metronidazol 4 % Sol. Oral

LXXVIII. Metronidazol 250 mg comp.LXXIX. Metronidazol 500 mg Gel GinecológicoLXXX. Neomicina Bacitracina Pomada

LXXXI. Nifedipina 10 mg Cápsula GelLXXXII. Nifedipina 10 mg comp.

LXXXIII. Nifedipina 20 mg comp.LXXXIV. Nistatina 1000.000 UI / ml SoluçãoLXXXV. Nistatina 25.000 UI / g Creme Vaginal

LXXXVI. Nitrofurantoina 100 mg comp.LXXXVII. Óxido Zinco Pomada (Ad Furp)

LXXXVIII. Paracetamol 20 mg / ml Sol. OralLXXXIX. Penicilina G. Benzatina 600.000 UI Sol.

XC. Penicilina G. Benzatina 1.200.000 UI Sol.XCI. Penicilina G. Proc. Potass. 400.000 UI Sol.

XCII. Permanganato de Potássio 100 mg comp.XCIII. Pílula Anticoncepcional Baixa DosagemXCIV. Pílula Anticoncepcional LactanteXCV. Pílula Anticoncepcional Média Dosagem

XCVI. Polimixina Neomicina Hidrocortisona Sol.XCVII. Polivitaminico comp.

XCVIII. Polivitaminico Sol. OralXCIX. Prednisona 20 mg comp.

C. Prednisona 5 mg comp.CI. Prometazina 25 mg comp.

CII. Prometazina 50 mg / 2 ml Sol. Inj.CIII. Propanolol 40 mg comp.CIV. Sais para Reidratação OralCV. Salbutamol 0,4 mg / ml Sol. Oral

CVI. Soro Fisiológico 0,9 % 500 mlCVII. Soro Glicerinado 12 % com 500 ml

CVIII. Soro Glicosado 5 % com 500 mlCIX. Sulfadiazina 500 mg comp.CX. Sulfametoxazol Trimetoprina Susp. (4 %)

CXI. Sulfametoxazol Trimetoprina comp.. (400)

62

CXII. Sulfato Ferroso 40 mg comp.CXIII. Sulfato Neomicina Acetato Clostebol CR.CXIV. Terbutalina 2,5 mg comp.CXV. Tetraciclina 500 mg comp.

CXVI. Tiabendazol 5 % PomadaCXVII. Tiabendazol 5 % Sol. Oral

CXVIII. Tiabendazol 500 mg comp.CXIX. Tinidazol 500 mg comp.CXX. Val. Estradiol Levonorgestrel Pil. PE.

CXXI. Verapamil 80 mg comp.CXXII. Vitamina Complexo B comp.

CXXIII. Azitromicina 500 mg comp.CXXIV. Ciprofloxacina 500 mg comp.CXXV. Doxiciclina 100 mg comp. Cloridrato

CXXVI. Cloroquina 150 mg comp.CXXVII. Etambutol 400 mg comp.

CXXVIII. Isoniazida 100 mg comp.CXXIX. Isoniazida 200 Rifampicina 300 mg comp.CXXX. Pirazinamida 500 mg comp.

CXXXI. Protetor solar FPS 12 – LupusCXXXII. Ácido Valproico 250 mg comp. / Cápsula

CXXXIII. Ácido Valproico 250 mg / 5 ml Sol. Oral 100 mCXXXIV. Ácido Valproico 500 mg comp.CXXXV. Amitriptilina 25 mg comp.

CXXXVI. Biperideno 2 mg comp.CXXXVII. Biperideno 5 mg Sol. Inj.

CXXXVIII. Carbamazepina 2 % Sol. OralCXXXIX. Carbamazepina 200 mg comp.

CXL. Carbonato Lítio 300 mg comp.CXLI. Clonazepan 0,5 mg comp.

CXLII. Cloridrato Tioridazina 50 mg comp.CXLIII. Clorimipramina 10 mg comp.CXLIV. Clorpromazina 100 mg comp.CXLV. Clorpromazina 25 mg comp.

CXLVI. Clorpromazina 25 mg Sol. Inj.CXLVII. Clorpromazina 4 % Sol. Oral

CXLVIII. Diazepam 10 mg Comp.CXLIX. Diazepam 10 mg Sol. Inj.

CL. Fenitoina 100 mg comp.CLI. Fenitoina 50 mg / ml Sol. Inj.

CLII. Fenobarbital 100 mg comp.CLIII. Fenobarbital 200 mg Sol. Inj.CLIV. Fenobarbital 4 % Sol. OralCLV. Fluoxetina 20 mg comp.

CLVI. Haloperidol 0,2 Sol. OralCLVII. Haloperidol 1 mg comp.

CLVIII. Haloperidol 5 mg comp.CLIX. Haloperidol 5 mg Sol. Inj.

63

CLX. Haloperidol Decanoato 1 ml Sol. Inj.CLXI. Imipramina 25 mg Comp.

CLXII. Levomepromazina 100 mg comp.CLXIII. Levomepromazina 25 mg comp.CLXIV. Levomepromazina 4 % Sol. OralCLXV. Nortriptilina Cloridrato 25 mg comp.

CLXVI. Palmitato Pipotiazina 25 mg Sol. Inj.CLXVII. Periciazina 4 % Sol. Oral.

1.12.3.2 - Medicamentos e Saúde Pública. Medicamentos falsificados erecomendações para os Protocolos de URM.As autoridades sanitárias brasileiras e mundiais sempre emitem avisos sobre o risco dese consumir medicamentos falsificados. E cada vez mais a população está sujeita a estagrave contravenção. Algumas coisas muito simples podem ser feitas, como não comprarmedicamentos fora de farmácias, por exemplo. Pode parecer incrível, mas muita gentecompra medicamento de origem duvidosa de camelôs, em feiras e nas ruas. Mas omedicamento falsificado também pode chegar pela internet. Para vender pela internet,ou mesmo por telefone, a farmácia precisa ter, necessariamente, uma loja aberta aopúblico, com farmacêutico responsável presente durante todo o horário defuncionamento. Nas farmácias, exija a nota fiscal, pergunte ao farmacêutico sobre agarantia da qualidade do medicamento adquirido e confira com ele alguns elementos doproduto. Com exceção dos medicamentos genéricos, confira o nome comercial domedicamento, o qual deve ser exatamente igual ao prescrito pelo médico. Além disso,verifique as condições de qualidade da embalagem, a impressão dos dizeres deve estarnítida e manter as mesmas características habituais de cores. Eventualmente a indústriafarmacêutica pode realizar mudanças, porém normalmente há alertas relatando a novaembalagem. Outros elementos importantes são as datas de fabricação e de validade doproduto. Elas precisam conter, no mínimo, o mês e o ano. Procure, ainda, o número dolote de fabricação e o nome do farmacêutico responsável pelo remédio e o respectivoregistro no Conselho Regional de Farmácia. Também é necessário o registro noMinistério da Saúde, o qual se apresenta com um número após a sigla "MS", sendonecessários treze dígitos. Cada produto tem o seu próprio número. Os medicamentosprecisam estar lacrados e não podem apresentar danos. Alguns medicamentos têm umaidentificação do laboratório que aparece quando raspada com algum objeto de metal. Atinta não deve descascar, mas os dizeres devem aparecer, como se escritos pelo metal.Caso você se depare com erros ortográficos, desconfie. Se a bula for uma cópiareprográfica, não compre o medicamento, pois esta deve ser impressa. Na embalagemnão pode haver etiquetas que indiquem qualquer tipo de correção ou para ocultar algumtipo de informação. Se você estiver em dúvida, procure o número de telefone doServiço de Apoio ao Consumidor - SAC. Sua indicação é obrigatória. Ligue para aempresa e tire a sua dúvida.

64

1.12.3.2.1 - Medicamentos Falsificados.O Brasil foi alvo de medicamentos falsificados e várias medidas legais foram adotadaspara evitar a falsificação. Atualmente regras mais rígida auxiliam na prevenção e nocombate a fraude em medicamentos. Nestas relações constam os medicamentosfalsificados entre 1998 e 2003. Atualização da Lista de Medicamentos Falsificados -(1999/2003) (Fonte: GINVE/GGIMP/Anvisa) Lista de Medicamentos Falsificados -(1997/1998) (Fonte: Ministério da Saúde).http://www.anvisa.gov.br/medicamentos/falsificados/lista.htm

1.12.3.2.2 - Medicamentos Falsificados IA falsificação de medicamentos e produtos médicos no Brasil transformou-se emproblema de saúde pública, com status de crime organizado e cada vez mais infiltradanas estruturas do Estado. Muitos brasileiros que, no lugar da cura, encontraram a dor e,em muitos casos, a morte. Os produtos de mentira chegam e entenda como atuam asorganizações criminosas que conseguem até mesmo abastecer o Sistema de Saúde comdrogas e equipamentos falsificados. Não é tarefa fácil para qualquer consumidordiferenciar um produto autêntico de um falsificado.

Figura 1 - Viagra - É importante observar as caixas domedicamento e o preço. No Paraguai, o Viagra é vendido por US$ 6 enquanto no Brasilo custo é de cerca de R$ 100, o consumidor tem que estar atento ao selo da Pfizer que,no original, lhe permite a raspagem para verificação do lote.

Figura 2 - Cialis - Todo medicamento vendido no varejocontém a ‘raspadinha’, espaço com tinta reativa localizado em uma das laterais daembalagem. Quando raspada com objeto metálico, ela revela a palavra ‘qualidade’ e alogomarca da empresa fabricante. Nos falsificados, a “raspadinha” não funciona. Ologotipo do laboratório também é diferenciado nas cartelas originais. Tem brilho.

65

Somente com uma Vigilância Sanitária efetiva e a atuação das polícias, Federal,Estaduais e militares unidas podem reprimir o crime organizado do contrabando,sonegação e falsificação de remédios.

Figura 3 - A venda de remédios pela internet sem receitamédica e controle do Estado(Ministério da Saúde ) é uma temeridade por facilitar ainformalidade e banalização deste hediondo crime que afeta a saúde do Brasil. Estecrime tem de ser punido severamente pela Justiça, não permitindo aos criminosos sedefenderem com regalias, devendo ser condenado a pena máxima e que tenham seusbens bloqueados para acabar com a impunidade e afugentar futuros criminosos destaprática abominável contra a saúde e vida humana(SILVA, 2014).

Figura 4 -

1.12.3.2.3 - Medicamentos Falsificados I - Como orientar os usuários para seprevenir contra os remédios falsificados? As recomendações aqui apontadas para Protocolos futuros de URM encontram-setambém publicadas nas diversas obras do autor (SILVA, 2012; SILVA, 2013; SILVA,2014 e SILVA, 2015 ANEXO XI – Livros do Professor César Augusto Venâncio daSilva.).Recomende que na hora de comprar medicamentos:

USUÁRIO SÓ TOME MEDICAMENTOS MEDIANTERECEITA DO MÉDICO QUE DE FATO LHE ASSISTIU.Nada de seguir conselhos de vizinhos, de pessoas dafamília ou de balconistas de farmácia ou drogaria. Opaciente pode ter surpresas com doses erradas, efeitosimprevistos ou até agravar uma doença por tomar ummedicamento errado e sem efeito. Só comprarmedicamentos em farmácias e drogarias, de preferênciaaquelas que você já é do conhecimento do usuário;NUNCA COMPRE MEDICAMENTOS EM FEIRAS ECAMELÔS. Muita atenção com promoções e liquidações:preços muito baixos podem indicar que o medicamento

66

tem origem duvidosa, nenhuma garantia de qualidade ouaté mesmo pode ser produto roubado; EXIJA SEMPRE ANOTA FISCAL da farmácia ou drogaria; Nela deveconstar, além do nome do medicamento, o número do lote.GUARDE COM O USUÁRIO PELO PRAZO MÍNIMODE HUM ANO a nota fiscal, a embalagem e a cartela oufrasco do medicamento que está sendo usado; Eles sãoseu comprovante, em caso de irregularidade, para asreclamações necessárias no futuro; SE OMEDICAMENTO FALHAR, O PACNTE DEVEIMEDIATAMENTE FALAR COM O SEU PRESCRITOR -MÉDICO. Se o medicamento que sempre foi eficaz deixarde fazer efeito de repente ou se a pessoa que está usandoo medicamento piorar, recorra ao médico. Ele vai corrigiro tratamento da doença e pode mandar o medicamentosuspeito para ser testado pela Vigilância Sanitária.

Nota importante, é que na hora da compra, VERIFICAR SEMPRE na embalagem domedicamento: se consta a data de validade do produto; se o nome do produto está bemimpresso e pode ser lido facilmente; se não há rasgos, rasuras ou alguma informaçãoque tenha sido apagada ou raspada; se consta o nome do farmacêutico responsável pelafabricação e o número de sua inscrição no Conselho Regional de Farmácia (o registrodo farmacêutico responsável deve ser do mesmo estado em que a fábrica domedicamento está instalada); se consta o número do registro do medicamento noMinistério da Saúde.SOROS E XAROPES DEVEM VIR COM LACRE. Isso é obrigatório para todos osmedicamentos líquidos.A BULA NÃO PODE SER UMA CÓPIA XEROX. Se a bula do medicamento não fororiginal, não aceitar o produto.NÃO COMPRAR medicamentos com embalagens amassadas, lacres rompidos, rótulosque se soltam facilmente ou estejam apagados e borrados.CASO VÁ APLICAR UMA INJEÇÃO na própria farmácia ou drogaria, compreprimeiro a medicação e verifique tudo o que foi comentado acima. Só depois é que oprofissional habilitado pode fazer a aplicação, que deve ser supervisionada pelofarmacêutico.SE VOCÊ O CLIENTE COSTUMA USAR UM MEDICAMENTO e já o conhece bem,ao comprar uma nova caixa não deixar de verificar: se a embalagem que estáacostumado a ver mudou de cor, de formato ou se o tamanho das letras no nome doproduto foi alterado; se o sabor, a cor ou a forma do produto mudou. PEÇA AJUDA AO FARMACÊUTICO responsável pela farmácia ou drogaria paraidentificar os ítens acima. É possível que você tenha dificuldades porque a posição dasinformações (validade, lote etc.) na embalagem varia de um produto para outro: àsvezes na tampa, às vezes no fundo ou na lateral das caixas.

67

EM CASO DE SUSPEITA OU DIFERENÇA ENCONTRADA, ligue grátis para oDisque Saúde (0800-61 1997) e peça orientação; entre em contato com a Secretaria deSaúde local - Coordenação de Vigilância Sanitária e conte o que aconteceu; procure asDelegacias de Repressão a Crimes Contra a Saúde Pública, da Polícia Federal, e façasua denúncia; ligue para o serviço de atendimento ao cliente do laboratório que fabrica omedicamento suspeito. A maioria dos laboratórios tem esse serviço e o número do telefone, com chamadagrátis, vem impresso na caixa do produto. Os laboratórios sérios têm tanto interesse emdescobrir e punir os falsificadores.Algumas regras importantes em relação a medicamentos.

1.12.3.2.4 - Medicamentos - Saúde publica regras para controle da propaganda deremédio.A regulamentação da propaganda de produtos que afetam a saúde atende preceitoconstitucional. A Constituição Federal, no artigo nº 220, parágrafo 4º, prevê que essamatéria estará sujeita a restrições legais. Já a Lei nº 6.360/76, no artigo nº 58, estabeleceque a divulgação desse tipo de material publicitário depende da autorização efiscalização do Ministério da Saúde. Com a regulamentação publicada pelo Ministério,ficam estabelecidas as orientações a serem seguidas por empresas de produção,distribuição e comercialização de medicamentos e por órgãos de comunicação eagências de publicidade que veiculam propaganda, publicidade e fazem promoção deremédios.

1.12.3.2.4.1 - Medicamentos - Principais pontos da Resolução

1-Fica proibido usar linguagem direta ou indiretarelacionando o uso de medicamentos ao desempenhofísico, intelectual, emocional, sexual ou à beleza de umapessoa, exceto quando forem propriedades aprovadas pelaAnvisa;2-Os comerciais não poderão atribuir propriedadescurativas ao medicamento quando este é destinado apenasao tratamento sintomático e/ou ao controle de doençascrônicas;3-Fica proibido promover ou organizar concursos,promover ou oferecer bonificações financeiras ou prêmiosvisando estimular a prescrição, dispensação e/ou venda demedicamentos;4-As propagandas devem incluir de maneira clara o nomecomercial do produto e uma advertência com a frase:"Leia atentamente as instruções e em caso de dúvidaconsulte seu médico" ou “Persistindo os sintomas,

68

consulte o seu médico”;5-Para produtos sob prescrição médica, qualquerpropaganda ficará restrita a meios de comunicaçãodestinados exclusivamente a profissionais de saúde. Essesanúncios devem incluir o nome do princípio ativo doproduto e informações sobre seu uso;6-Patrocínios de eventos como simpósios e congressosdevem ser claramente anunciados e constar nosdocumentos de divulgação;7-As amostras grátis devem ter pelo menos 50% dotamanho das embalagens originais e a expressão "amostragrátis" deve ser impressa logo abaixo do nome do produtonum tamanho de letra que corresponda a pelo menos 70%das dimensões da marca;8-Não poderá haver estímulo ao uso indiscriminado dosmedicamentos que possam ser adquiridos sem prescriçãomédica;9-Mensagens dirigidas diretamente a crianças eadolescentes estão vetadas;10-Mensagens como “aprovado”, “recomendado porespecialista”, “demonstrado em ensaios clínicos” ou“publicidade aprovada pela Vigilância Sanitária” ou pelo"Ministério da Saúde" estão proibidas, exceto nos casosespecificamente determinados pela Anvisa.11-Não poderá ser sugerido que um medicamento temefeito superior a outro por meio do uso de expressõescomo "mais eficaz", "menos tóxico" nem se poderádemonstrar que é a única alternativa com dizeres taiscomo “o produto”, o de “maior escolha", "o único", “omais frequentemente recomendado” ou o "melhor".

69

Iconografias

Figuras 5/6

Figuras 7/8

Figuras 9/10

Figuras 11/12

70

1.12.3.2.4.1.1 - Medicamentos - Atualização da Relação de MedicamentosFalsificados - (1999/2003).(Fonte: GGIMP/GINVE/ANVISA)

MedicamentoVick Vaporub, lata de 12 gramas

Lote lotes 1328PK e 1993P

Empresa/Estado Procter & Gamble do Brasil

Motivo Segundo o fabricante estes números de lotes não são de sua fabricação. Outra característica do produto falsificado é a impressão gráfica visivelmente inferior.Chama a atenção que o produto encontra-se com toda a rotulagem em português correto, incluindo o número de registro e contendo lacre.

Resoluções Resolução RE nº 1.159, de 17 de julho de 2003D.O.U de 18/7/2003

Medicamento Inalador VICK VAPORUB, pote de 40 g

Princípio Ativo Mentol e Cânfora

Lote lote 1341P

Empresa/Estado PROCTER & GAMBLE DO BRASIL E CIA LTDA.

Motivo Data de fabricação é 12/02 e a validade 11/04; Impressão gráfica do cartucho e da rotulagem do pote são visivelmente inferiores; Tinta reativa do cartucho não funciona quando friccionada.

Resoluções Resolução RE nº 1.007, de 18 de junho de 2002D.O.U de 23/6/2003

Medicamento Inalador VICK VAPORUB, Tubo Plástico, 0,5g.

Princípio Ativo MENTOL e CÂNFORA

Lote 0096P

Empresa/Estado Procter & Gamble do Brasil e Cia Ltda.

Motivo Número do lote, data de fabricação: e data de validade são adicionados ao produto por meio de umadesivo, e não gravados no tubo plástico como no produto original

Resoluções Resolução RE nº 1.303, de 23 de julho de 2002

71

D.O.U de 24/7/2002

Medicamento VICK VAPORUB lata de 12 g.

Princípio Ativo MENTOL e CÂNFORA

Lote 1094P

Empresa/Estado Procter & Gamble do Brasil e Cia Ltda.

Motivo Número excessivo de erros de português no rótulo, tais como ausência de letras, nome da empresa detentora do registro Procter e Gamble do Brasil e Cia em letras minúsculas, entre outros.

Resoluções Resolução RE nº 1.202, de 10 de julho de 2002D.O.U de 11/7/2002

Medicamento Kytilande - Patch adesivo

Princípio Ativo Lavostatina

Lote Todos

Empresa/Estado Bayer Corporation-Consumer Care DivisionNew Jersey, USA

Motivo Medicamento rotulado como fabricado pela Bayer e a Bayer informou não fabricar este produto.

Data da Inclusão na Relação

2/2002

Medicamento Keflex susp. oral 250mg

Princípio Ativo Cefalexina

Lote 244994 K

Empresa/Estado Eli Lilly do Brasil / SP

Motivo Diferenças na embalagem do produto.

Data da Inclusão na Relação

4/2000

Medicamento Ampicilina cap. 500mg

Princípio Ativo Ampicilina

Lote Todos

Empresa/Estado Lab. Bremer Ltda/ SC

72

Motivo Empresa clandestina em endereço desconhecido.

Data da Inclusão na Relação

23/11/1999

1.12.3.2.4.1.2 - Medicamentos - Falsificados II

O Brasil foi alvo de medicamentos falsificados e várias medidas legais foram adotadas para evitar a falsificação. Atualmente regram mais rígidas auxiliam na prevenção e no combate a fraude em medicamentos.Relação de Medicamentos Falsificados - (1998/1999)(Fonte: Ministério da Saúde)

Produto Lote Identificação UF Empresa CGC

poranox 261202 Não foi apagada a expressão AMOSTRA GRÁTIS

------ JANSSEN-CILAG FARMACEUTICA LTDA

51780484000170

Tylenol 702518, 702723, 260743

Embalagem em fasco plástico, rotulagem

RJ JANSSEN-CILAG FARMACEUTICA LTDA

51780484000170

Pantelmin susp

701647, 701170

Apagada e cortada a expressão AMOSTRA GRÁTIS

RJ JANSSEN-CILAG FARMACEUTICA LTDA

51780484000170

Pantelmin comp

700173 Apagada a expressão AMOSTRA GRÁTIS

RJ JANSSEN-CILAG FARMACEUTICA LTDA

51780484000170

Pantelmin susp

702014 Apagada e cortada a expressão AMOSTRA GRÁTIS

RJ JANSSEN-CILAG FARMACEUTICA LTDA

51780484000170

Tylenol comp 750 mg

703504 Apagada a expressão AMOSTRA GRÁTIS

-------- JANSSEN-CILAG FARMACEUTICA LTDA

51780484000170

Prepulsid 703799 Não foi apagada a expressão AMOSTRA GRÁTIS

------ JANSSEN-CILAG FARMACEUTICA LTDA

51780484000170

Hismanal 702015 Produto em frasco ------ JANSSEN-CILAG 51780484000170

73

plástico, original em Blister

FARMACEUTICA LTDA

Pantelmin comp.

703546 Apagada a expressão AMOSTRA GRÁTIS

----- JANSSEN-CILAG FARMACEUTICA LTDA

51780484000170

Tylenol gotas

700123 frasco e caixa legitimo e conteúdofalsificado

ES JANSSEN-CILAG FARMACEUTICA LTDA

51780484000170

Stugeron 96C03, 6058801

Embalagem rótulo e teor do princípio ativo abaixo do declarado

MG JANSSEN-CILAG FARMACEUTICA LTDA

51780484000170

Tylenol gotas

703484 Embalagem, rotulagem e teor doprincípio ativo abaixo do declarado

MG JANSSEN-CILAG FARMACEUTICA LTDA

51780484000170

Prepulsid varios No cartucho lote 1H010, 2 env, lote 2F005, 1 env. 1H010, todos com a expressão AMOSTRA GRÁTIS

----- JANSSEN-CILAG FARMACEUTICA LTDA

51780484000170

Nizoral comp

varios O falsificado é composto de 6 cartuchos do lote 243001, 4 do lote 2530038, não foi apagada a expressão AMOSTRA GRÁTIS

----- JANSSEN-CILAG FARMACEUTICA LTDA

51780484000170

Tylenol 703207 Embalagem em frasco plástico, rotulagem

MG JANSSEN-CILAG FARMACEUTICA LTDA

51780484000170

Pantelmin susp

Cartucho lote 701170 Frasco lote 702014

Ambos apagada a expressão AMOSTRA GRÁTIS

RJ JANSSEN-CILAG FARMACEUTICA LTDA

51780484000170

74

Prepulsid 7022199 Embalagem, rótulo, s/ copo medida, cor da suspensão

SP JANSSEN-CILAG FARMACEUTICA LTDA

51780484000170

Pantelmin 702701 Embalagem, rótulo, copo medida e cor da suspenssão

SP JANSSEN-CILAG FARMACEUTICA LTDA

51780484000170

Pantelmin susp. Oral

700653 Apagada a expressão AMOSTRA GRÁTIS

----- JANSSEN-CILAG FARMACEUTICA LTDA

51780484000170

Nizoral 260682, 1496

Embalagem primária sem cartucho, rotulagem bula e produto

MG,RJ JANSSEN-CILAG FARMACEUTICA LTDA

51780484000170

Prepulsid 701220 Cartucho e rótulo apagada a expressão AMOSTRA GRÁTIS

MG JANSSEN-CILAG FARMACEUTICA LTDA

51780484000170

Tylenol comp 750 mg

800157 Encoberta a expressão AMOSTRA GRÁTIS

RJ JANSSEN-CILAG FARMACEUTICA LTDA

51780484000170

Tylenol gotas

701647 Raspada a expressão AMOSTRA GRÁTIS

RJ JANSSEN-CILAG FARMACEUTICA LTDA

51780484000170

Cetomax 250984 Não apagada a expressão AMOSTRA GRÁTIS

----- JANSSEN-CILAG FARMACEUTICA LTDA

51780484000170

Novocilin 500 mg

96E18A Embalagem primária, sem bula,rotulagem

MG ACHE LABORATORIOS FARMACEUTICOSS/A

60659463000191

Gastrium 10mg

97H30 Embalagem primária, sem bula,rotulagem

RJ ACHE LABORATORIOS FARMACEUTICOS

60659463000191

75

S/A

Cefaliv 96E18A Embalagem primária, sem bula,rotulagem

MG ACHE LABORATORIOS FARMACEUTICOSS/A

60659463000191

Sorine infantil

97C18A Embalagem primária, sem bula,rotulagem

MG ACHE LABORATORIOS FARMACEUTICOSS/A

60659463000191

Sorine adulto

96C35 Embalagem primária, sem bula,rotulagem

MG ACHE LABORATORIOS FARMACEUTICOSS/A

60659463000191

Geriaton G drágeas

96F11A Embalagem primária, sem bula rotulagem

MG ACHE LABORATORIOS FARMACEUTICOSS/A

60659463000191

Combirom gotas

98B04 Rotulagem e apresentação

RJ ACHE LABORATORIOS FARMACEUTICOSS/A

60659463000191

Gelusil M 96G13 Embalagem primária, sem bula,rotulagem

MG ACHE LABORATORIOS FARMACEUTICOSS/A

60659463000191

Gastrium 10mg

97D20V Embalagen primária, sem bula,rotulagem

MG ACHE LABORATORIOS FARMACEUTICOSS/A

60659463000191

Necamin 96F11A Embalagem primária, sem bula,rotulagem

RJ ACHE LABORATORIOS FARMACEUTICOSS/A

60659463000191

Sinutab 96E55 Embalagem primária, sem bula,rotulagem

RJ ACHE LABORATORIOS FARMACEUTICOSS/A

60659463000191

Iskemil 3 mg 96F11A Embalagem primária, sem bula,rotulagem

Rj ACHE LABORATORIOS FARMACEUTICOSS/A

60659463000191

76

Brondilat Pediatrico

96G13 Embalagem primária, sem bula,rotulagem

RJ ACHE LABORATORIOS FARMACEUTICOSS/A

60659463000191

Dorilax 96A01 Apresentação e rotulagem

RJ ACHE LABORATORIOS FARMACEUTICOSS/A

60659463000191

Biofenac 95N54 Embalagem primária sem bula, rotulagem

RJ ACHE LABORATORIOS FARMACEUTICOSS/A

60659463000191

Cefalium 96B08 Embalagem primária, sem bula,rotulagem

RJ ACHE LABORATORIOS FARMACEUTICOSS/A

60659463000191

Mylanta plus

93B17 Apresentação e rotulagem

RJ ACHE LABORATORIOS FARMACEUTICOSS/A

60659463000191

Biofenac LP 95N54 Embalagem primária, sem bula,rotulagem

MG ACHE LABORATORIOS FARMACEUTICOSS/A

60659463000191

Biofenac 95N54 Embalagem primária sem bula e rotulagem

MG ACHE LABORATORIOS FARMACEUTICOSS/A

60659463000191

Sorine adulto

97D54 Apresentação e rotulagem

RJ ACHE LABORATORIOS FARMACEUTICOSS/A

60659463000191

Combiron líquido

96C09 Apresentação, cracteristica físico-química, rotulagem

RJ ACHE LABORATORIOS FARMACEUTICOSS/A

60659463000191

Tandrilax 970108 Embalagem primária, sem bula,rotulagem

RJ ACHE LABORATORIOS FARMACEUTICOSS/A

60659463000191

Digeplus 95J14 Embaqlagem RJ ACHE 60659463000191

77

primária, sem bula,rotulagem

LABORATORIOS FARMACEUTICOSS/A

Candoral 200 mg

96F15 Apresentação, rotulagem

RJ ACHE LABORATORIOS FARMACEUTICOSS/A

60659463000191

Famox 40 mg

95N54 Apresentação e rotulagem

ACHE LABORATORIOS FARMACEUTICOSS/A

60659463000191

Energivit 96D10 Apresentação e rotulagem

RJ ACHE LABORATORIOS FARMACEUTICOSS/A

60659463000191

Combiron 7009 Apresentação, rotulagem

RJ ACHE LABORATORIOS FARMACEUTICOSS/A

60659463000191

Accuvit 97111843X Apresentação e rotulagem

RJ ACHE LABORATORIOS FARMACEUTICOSS/A

60659463000191

Novocilin bals. 250 mg

96C10 Apresentação e rotulagem

RJ ACHE LABORATORIOS FARMACEUTICOSS/A

60659463000191

Leucogem 97601 Apresentação, caracteristica físico-química, rotulagem

RJ ACHE LABORATORIOS FARMACEUTICOSS/A

60659463000191

Isketan não consta Apresentação, caracteristca físico-químico, rotulagem

RJ ACHE LABORATORIOS FARMACEUTICOSS/A

60659463000191

Gastrium 20mg

97H80 Apresentação, caracteristica físico-químico, rotulagem

RJ ACHE LABORATORIOS FARMACEUTICOSS/A

60659463000191

Sorine inf 97D52 Apresentação e rotulagem

RJ ACHE LABORATORIOS

60659463000191

78

FARMACEUTICOSS/A

Mylantra plus

96G13 Embalagem primária, sem bula,rotulagem

MG ACHE LABORATORIOS FARMACEUTICOSS/A

60659463000191

Marcaina 0,5%

A207 Frascos diferentes do original, possui inscrição no fundo frasco letra W, rótulos dos frascos com cantos retos, letras não são nítidas

CE ASTRA QUIMICA FARMACEUTICA LTDA

45793403000173

Xylocaina s/vaso

N046 Rotulagem, gravação não foi "ink Jet"

CE ASTRA QUIMICA FARMACEUTICA LTDA

45793403000173

Xylocaina 1%

N001 e N014/2

Apresentação, caracterisstica físico-química, rotulagem

RJ ASTRA QUIMICA FARMACEUTICA LTDA

45793403000173

Xiyocaina 2% + epinefrina

023 Rotulagem, textura do rótulo, código de barras, tamanhoe formato das letras

CE ASTRA QUIMICA FARMACEUTICA LTDA

45793403000173

Asmax DA46 Apresentação, caracteristica físico-química, rotulagem

RJ ATIVUS FARMACEUTICA LTDA

64088172000141

Calman CJ67 Apresentação. Caracteristica físico-química, rotulagem

RJ ATIVUS FARMACEUTICA LTDA

64088172000141

Trofanil 11226 Apresentação e rotulagem

RJ BIOGALENICA QUIMICA E FARMACEUTICA LTDA

51582724000121

Voltaren Retard

27554 Embalagem primaria

RS BIOGALENICA QUIMICA E FARMACEUTICA

51582724000121

79

LTDA

Voltaren Retard

26681 Embalagem primária

RJ BIOGALENICA QUIMICA E FARMACEUTICA LTDA

51582724000121

Votaren Retard

13871 Embalagem primária

RJ BIOGALENICA QUIMICA E FARMACEUTICA LTDA

51582724000121

Anafranil 797801 Embalagem primária e rotulagem

RJ BIOGALENICA QUIMICA E FARMACEUTICA LTDA

51582724000121

Voltaren Retard

27555 Embalagem primária

RJ BIOGALENICA QUIMICA E FARMACEUTICA LTDA

51582724000121

Tegredol 200

36552 Embalagem primária e rotulagem

RJ BIOGALENICA QUIMICA E FARMACEUTICA LTDA

51582724000121

Mucosolvamxarope pedriátrico

não consta Rapada a expressão AMOSTRA GRÁTIS

RJ BOEHRINGER INGELHEIM

60831658002110

Movatec 15 mg

0691 Apagada a expressão AMOSTRA GRÁTIS

RJ BOEHRINGER INGELHEIM

60831658002110

Movatec 7,5mg

Cartucho lote 9313 Frasco lote 9565

Cartucho de papelão sem faixa AMOSTRA GRÁTIS, contendo um frasco de vidro com rótulo verde amarelo e carimbado 9565 NOV/96

RJ BOEHRINGER INGELHEIM

60831658002110

PERLUTAN Sol inj.

5467 Lote não pertencente a Empresa

MS BOEHRINGER INGELHEIM

60831658002110

80

Oncilon AM 113186 Aspecto, embalagem em pote plástico, rotulagem

RJ BRISTOL MYERS SQUIBB BRASIL S.A

56998982000107

Luftal gotas 112763 O conteúdo do frasco era preto e não cor de rosa como deveria ser, não continha princípio ativo

SP BRISTOL MYERS SQUIBB BRASIL S.A

56998982000107

Despacilina 400.000

EM6107 Produto com o lacre PRODOTI com rótulo Despacilina Bristo-Myers Squibb

MG BRISTOL MYERS SQUIBB BRASIL S.A

56998982000107

Luftal gotas 125551 O frasco interno não corresponde aofrasco do produto esim. " DIMETICONA PRADONAZZI"

AL BRISTOL MYERS SQUIBB BRASIL S.A

56998982000107

Lopril D comp

9614152 Embalagem, rótuloraspado - AMOSTRA GRÀTIS

MG BRISTOL MYERS SQUIBB BRASIL S.A

56998982000107

Proflam comp 100 mg

122168, 122602, 119490

Retirado do rórulo a expressão AMOSTRA GRÁTIS

SP BRISTOL MYERS SQUIBB BRASIL S.A

56998982000107

Lopril D comp

123352 Aspesto. Embalagem e rotulagem

RJ BRISTOL MYERS SQUIBB BRASIL S.A

56998982000107

Bufferin comp

118360 Capsulas no lugar de comprimidos, embalagem original

PR BRISTOL MYERS SQUIBB BRASIL S.A

56998982000107

Naldecom E Apresentação e rotulagem

RJ BRISTOL MYERS SQUIBB BRASIL S.A

56998982000107

Hiconcil TEA0541 Frasco diferente dooriginal, aspecto,

MG BRISTOL MYERS SQUIBB BRASIL

56998982000107

81

embalagem em pote plástico, rotulagem

S.A

Capoten 120167, 120168

Retirada do rótulo a expressão AM0STRA GRÁTIS

SP BRISTOL MYERS SQUIBB BRASIL S.A

56998982000107

Trileptal 300 mg

35226 Apresentação e rotulagem

RJ CIBA GEIGY QUIMICA

820120000135

Tegretol 36522 Caracteristicas físico-químicas e macroscópicas

PB CIBA GEIGY QUIMICA

820120000135

Cataflam gotas

30841 Aspecto, embalagem e teor do princípio ativo abaixo do declarado

RJ CIBA GEIGY QUIMICA

820120000135

Triaxin 96012A Rotulagem RJ EUROFARMA LABORATORIOS LTDA

61190096000192

Triaxin 96010A Rotulagem e produto

RJ.MG.SP

EUROFARMA LABORATORIOS LTDA

61190096000192

Triaxin 97010A Rotulagem RJ EUROFARMA LABORATORIOS LTDA

61190096000192

Cefoxitina Sódica

96008A Rotulagem Produto RJ, MG, SP

EUROFARMA LABORATORIOS LTDA

61190096000192

Antak 150mg c/

7D0402 embalagem, rotulagem e apresentação

RJ GLAXO WELLCOME S.A

33172560000182

Antak blister7D0402 embalagem, rotulagem e apresentação

SP GLAXO WELLCOME S.A

33172560000182

Espectrin Suspensão

40196 embalagem e rotulagem

SP GLAXO WELLCOME S.A

33172560000182

Blisters 7F0709 embalagem, rotulagem e apresentação

RJ GLAXO WELLCOME S.A

33172560000182

Zyloric 95B08 Cartucho de cor não caracteristica,

RJ GLAXO WELLCOME S.A

33172560000182

82

Rótulo, bula e produto

Aerolin Xarope

7M1285 Ausência de Cartucho, Bula e rótulo diferente

MG GLAXO WELLCOME S.A

33172560000182

Aerolin Xarope

6B70663 Ausência de Cartucho, Bula e rótulo diferente

MG GLAXO WELLCOME S.A

33172560000182

Epivir WO207DC Embalagem externa raspada CEME, produto com distribuição exclusiva pelo SUS

RS GLAXO WELLCOME S.A

33172560000182

Epivir WO277EB Embalagem externa raspada CEME, produto com distribuição exclusiva pelo SUS

RS GLAXO WELLCOME S.A

33172560000182

Blisters 7D0401 embalagem, rotulagem e apresentação

SP GLAXO WELLCOME S.A

33172560000182

Novalgina gotas

N197 e B049 Apagada da embalagem a expressão AMOSTRA GRÁTIS

------ HOECHST BRASILQUIM FARMA LTDA

60861788000152

Novalgina gotas

N198 Apagada a expressão AMOSTRA GRÁTIS

RJ HOECHST BRASILQUIM FARMA LTDA

60861788000152

Novalgina gotas

B053 Diferenças np rótulo, Farmacêutico Responsável, CGC,e nome da Empresae nº de lote

------ HOECHST BRASILQUIM FARMA LTDA

60861788000152

Novalgina gotas

N184 Rotulagem e teor do princípio ativo abaixo do declarado

RJ HOECHST BRASILQUIM FARMA LTDA

60861788000152

Novalgina B097 Nome do ---- HOECHST BRASIL60861788000152

83

gotas fabricante, CHC, nº de registrodiferente naembalagem externae interna

QUIM FARMA LTDA

Novalgina gotas

B109 Nome do fabricante, CGC, nº de registro diferente na embalagem externae interna

---- HOECHST BRASILQUIM FARMA LTDA

60861788000152

Novalgina comp

B049 Apagada a expressão AMOSTRA GRÁTIS da embalagem

------ HOECHST BRASILQUIM FARMA LTDA

60861788000152

Plasil gotas 2N014 Tipo de tampa, tipode frasco, não apresenta a expressão AMOSTRA GRÁTIS

------ HOECHST BRASILQUIM FARMA LTDA

60861788000152

Novalgina gotas

1B181 Apagada a expressão AMOSTRA GRÁTIS

RJ HOECHST BRASILQUIM FARMA LTDA

60861788000152

Novalgina gotas

B085 Nome do fabricante, CGC, nº de registro diferente na embalagem externae interna

------ HOECHST BRASILQUIM FARMA LTDA

60861788000152

Dorflex comp

sem identificação

Apresenta-se em frascos plásticos , quando a embalagem original é blister

RJ HOECHST BRASILQUIM FARMA LTDA

60861788000152

Novalgina gotas

11165 Embalagem escritaem Espanhol, produto falsificado,contrabandeado do

SC HOECHST BRASILQUIM FARMA LTDA

60861788000152

84

Paraguai

Novalgina sol orasl

9803195 Apresentaçãom e rotulagem

RJ HOECHST BRASILQUIM FARMA LTDA

60861788000152

Novalgina gotas

B179 Apresentação e rotulagem

RJ HOECHST BRASILQUIM FARMA LTDA

60861788000152

Novalgina gotas

980200128 Apresentação e ro0tulagem

RJ HOECHST BRASILQUIM FARMA LTDA

60861788000152

Novalgina gotas

98022481 Apresentação e rotulagem

RJ HOECHST BRASILQUIM FARMA LTDA

60861788000152

Novalgina gotas

98022481 Apresentação e rotulagem

RJ HOECHST BRASILQUIM FARMA LTDA

60861788000152

Novalgina gotas

B115 Diferenças no rótulo, Farmacêutico Responsável, CGC,e nome da Empresa, nº de lote.

RJ HOECHST BRASILQUIM FARMA LTDA

60861788000152

Novalgina sol oral

ilegivel Apagadas as informações sobre lote, fabricação, e validade

RJ HOECHST BRASILQUIM FARMA LTDA

60861788000152

Novalgina gotas

N051 Apresentação e rotulagem

RJ HOECHST BRASILQUIM FARMA LTDA

60861788000152

Tanacan F 9801001 Apresentação e Rotulagem

RJ KNOLL PROD QUIMICOS FARMACEUTICOSLTDA

33258450000138

Mucolin xarope adulto

9705010 Apresentação e rotulagem

RJ KNOLL PROD QUIMICOS FARMACEUTICOSLTDA

33258450000138

Iruxol 970813 Produto legítimo, cartucho falsificado

RJ KNOLL PROD QUIMICOS FARMACEUTICOS

33258450000138

85

LTDA

Espasmo Silidron

9707226 Embalagem, rotulagem e ausência de princípio ativo

RJ LAB ENILA IND. COM. DE PROD. QUIMICOS FARM AS

39547575000174

Ampicilina 500 mg

148 Apresentação, caracteristica físico-química, rotulagem

RJ LABORATÓRIO NERVET LTDA

62041090000116

Premarim 512 Rotulagem e prazo de validade

RN LABORATORIOS WYETH-WHITEHALL LTDA

61072393000133

Nordette EO737A - Cartucho 97020 - Blister

Cartucho, cor do comprimido, cor doblister

RJ LABORATORIOS WYETH-WHITEHALL LTDA

61072393000133

Advil 6538 Rotulagem e prazo de validade

MG LABORATORIOS WYETH-WHITEHALL LTDA

61072393000133

Propanolol 40 mg

759 Apresentação e caracteristica físico-química

RJ LABORATORIOS WYETH-WHITEHALL LTDA

61072393000133

Amplimed caps.

010 O produto falsificado tem a forma de comprimido e o original é capsulas

RS MEDQUIMICA INDS FARMACEUTICASLTDA

17875154000120

Citoneurim 5000

97045 Embalagem, bula, drágeas, produto

RJ MERCK S/A INDS QUIMICAS

33069212000184

Floxacin 9670883A Embalagem primária e rotulagem

RJ MERCK SHARP & DOHME INDL EXPORTADORA LTDA

45987013000134

Mevacor 96988 Embalagem primária e rotulagem

MG MERCK SHARP & DOHME INDL EXPORTADORA LTDA

45987013000134

Floxacin 96081548 Embalagem RJ MERCK SHARP & 45987013000134

86

primária e rotulagem - Rótulo MERCK & CO

DOHME INDL EXPORTADORA LTDA

Floxinol H968 Embalagem e teor do princípio ativo abaixo do declarado

RJ PROD FARMA MILLET ROUX LTDA

3338812000160

Decadron 9610772, 96071496

Aspecto, embalagem e rotulagem

RJ PRODOME QUIMICA E FARMACEUTICA LTDA

48382873000132

Aldomet 96071496, 96101772V, 96071496

Embalagem primária

RJ PRODOME QUIMICA E FARMACEUTICA LTDA

48382873000132

Moduretic 96101772V Embalagem primária

MG PRODOME QUIMICA E FARMACEUTICA LTDA

48382873000132

Decadron elixir

96071496 aspecto embalageme rotulagem

RJ PRODOME QUIMICA E FARMACEUTICA LTDA

48382873000132

Aldomet 96088 Embalagem primária

MG PRODOME QUIMICA E FARMACEUTICA LTDA

48382873000132

Saquinavir B222, 223,114

Embalagem externa raspada CEME, produto

RS PRODUTOS ROCHE QUIMICOS E FARMACEUTICOSS/A

33009945000123

Bactrim F 711773 Apresentação, Caracteristicas físico-químicas,rotulagem

RJ PRODUTOS ROCHE QUIMICOS E FARMACEUTICOSS/A

33009945000123

Bactrim 733626 Cartucho, nome do Farmacêutico, bulae produto

MA PRODUTOS ROCHE QUIMICOS E FARMACEUTICOS

33009945000123

87

S/A

Xenical s/n Produto sem registro no MS, nãofoi distribuido pela Empresa

RS PRODUTOS ROCHE QUIMICOS E FARMACEUTICOSS/A

33009945000123

Granolokine B101, B018 Embalagem e produto

RJ PRODUTOS ROCHE QUIMICOS E FARMACEUTICOSS/A

33009945000123

Pamelor 2 mg/ml sol oral

50904 Apresentação e rotulagem

RJ SANDOZ S A 60844800000101

Melleril 200mg

36652 Apresentação, caracteristica físico-quimica, rotulagem

RJ SANDOZ S A 60844800000101

Melleril 50 mg

34799 Apresentação caracteristica físico-quimica, rotulagem

RJ SANDOZ S A 60844800000101

Zolben 400 mg

7038298 Embalagem e rotulagem

RJ SANOFI WINTHROP FARMA LTDA

40319394000160

Gyno - Icaden

131 Embalagem e rotulagem

RJ SCHERING DO BRASIL QUIM. FARMAC. LTDA

56990534000167

Microvlar 0000002222 Produto SP, MG, RJ

SCHERING DO BRASIL QUIM. FARMAC. LTDA

56990534000167

Androcur 351 Caixa externa rotulagem produto

RS, RJ, MG

SCHERING DO BRASIL QUIM. FARMAC. LTDA

56990534000167

Tramal sol inj

9710098 Apresentação e rotulagem

RJ SEARLE DO BRASIL LTDA

59835099000101

Tramal cápsulas

9802426 Apresentação e rotulagem

RJ SEARLE DO BRASIL LTDA

59835099000101

Tramal supositorios

702001 Apresentação e rotulagem

RJ SEARLE DO BRASIL LTDA

59835099000101

Helmiben 04382 Embalagem e RJ SEARLE DO 59835099000101

88

NF comp mast

rotulagem BRASIL LTDA

Helmitem inf

06803 Embalagem e rotulagem

RJ SEARLE DO BRASIL LTDA

59835099000101

Pletil comp 09753, 9709753, 970727-8

Embalagem e rotulagem

RJ SEARLE DO BRASIL LTDA

59835099000101

Cytotec 851910 12 produto em "blister" c/10 comp- Original frasco plástico branco c/ 28 comp. Produto não distribuido pela SEARLE, provavelmente contrabando.

MG SEARLE DO BRASIL LTDA

59835099000101

Serofene 50 mg

161, 162 Rotulagem diferente quando a litografia e nome do responsavel tecnico

CE SERONO PROD FARMACEUTICOSLTDA

27944313000154

Amoxil cáp. 500mg

VEA 0363 Ausência da nome Amoxil 500mg nas Cápsulas, caracteristicas físico químicas

RJ SMITHKLINE BEECHAM BRASIL LTDA

33247743000110

Amoxil Susp.

TAH 5068 Ausência de Cartucho no selo de Frasco, no selo da Tampa Rótulo, Registro no MS., Nºde lote

MG SMITHKLINE BEECHAM BRASIL LTDA

33247743000110

Trioxina 707194 Tamanho do Frasco, cor da tampa, rotulo, Ausência de cartucho e Bula

RJ UNIAO QUIM FTCA NACIONAL AS

60665981000118

Cortisonal 700382 Apresentação do produto e rotulagem

RJ UNIAO QUIM FTCA NACIONAL AS

60665981000118

. . . . UNIAO QUIM 60665981000118

89

FTCA NACIONAL AS

Trioxina 707294 Tamanho do Frasco, cor da tampa, rotulo, Ausência de cartucho e Bula

RJ UNIAO QUIM FTCA NACIONAL AS

60665981000118

Diazepam 5 mg

25297 Rotulagem e apresentação

RJ WINDSON PROD QUIM FARM LTDA

68032953000141

Fluimiucil Oral

47435/4 Embalagem e rotulagem

RJ ZAMBON LAB FARM LTDA

61100004000136

Diprivan 971056 Embalagem secundaria

CE ZENECA FARMACEUTICA DO BRASIL LTDA

60318797000100

1.12.4 - Medicamentos.- Comercialização segundo portaria do órgão regulador deVISA Medicamentos de venda livre ou sem prescrição - Medicamentos cuja venda épermitida mediante apresentação de prescrição médica (tarja vermelha) - Medicamentoscuja comercialização é permitida mediante retenção de receita especial (tarja preta).Comercialização - Na hora da compra, VERIFIQUEMOS SEMPRE na embalagem domedicamento: Se consta a data de validade do produto; Se o nome do produto está bemimpresso e pode ser lido facilmente; Se não há rasgos, rasuras ou alguma informaçãoque tenha sido apagada ou raspada; Se consta o nome do farmacêutico responsável pelafabricação e o número de sua inscrição no Conselho Regional de Farmácia; O registrodo farmacêutico responsável deve ser do mesmo estado em que a fábrica domedicamento está instalada; e Se consta o número do registro do medicamento noMinistério da Saúde. COMERCIALIZAÇÃO - Se o número do lote impresso na parte de fora da caixa é igualao que vem impresso no frasco ou na cartela interna. SOROS E XAROPES DEVEMVIR COM LACRE.

1.13 - Aspectos relacionados com a autenticidade do produto - A BULA NÃO PODESER UMA FOTOCÓPIA. Recusar medicamentos com embalagens amassadas, lacresrompidos, rótulos que se soltam facilmente ou estejam apagados e borrados. Verifique,sempre, com o farmacêutico ou com a indústria se houve mudança de embalagem, ou decor, de formato ou se o tamanho das letras no nome do produto foi alterado; Certifique-se, também, em caso de mudança de sabor, cor ou forma do produto.

1.14 – Medicamentos - Formas farmacêuticas e vias de administração - Via oral:comprimidos, cápsulas, drágeas, pastilhas, pós para reconstituição, gotas, xaropes,solução oral e suspensão. Via parenteral: soluções e suspensões injetáveis. Via nasal:

90

spray e gotas nasais. Via oftálmica: colírios, pomadas oftálmicas. Via cutânea: soluçõestópicas, pomadas, cremes, loção, gel, e adesivos. Via auricular: gotas auriculares ouotológicas, pomadas auriculares. Via pulmonar: aerossol e nebulização. Via vaginal:cremes, pomadas e óvulos; Via retal: supositórios e enemas.

1.15 – Medicamentos - Uso Racional de Medicamentos - É o uso consentido e correto,seguro e efetivo do medicamento, a partir de um diagnóstico preciso, resultando nomenor risco de aparecimento de reações adversas para o usuário, e ao menor custopossível. Requisitos: indicação precisa, dose e via de administração adequada e duraçãodo tratamento apropriada, com acompanhamento da utilização.

1.16 – Medicamentos - Uso Racional de Medicamentos - Em 1985, a OMS organizouem Nairobi, uma conferência internacional com representantes dos governos,universidades, pacientes, consumidores, entidades profissionais e indústriafarmacêutica. O objetivo era discutir a importância dos países formularem políticas demedicamentos que promovessem o Uso Racional de Medicamentos.

1.17 – Medicamentos - Uso racional de medicamentos: estratégia para sua promoçãoEducativa: educação formal e permanente em farmacoterapia da equipe de saúde;elaboração e divulgação de material impresso independente sobre medicamentos;realização de eventos para discussão de problemas relacionados ao tema; De gestão:estabelecer critérios para seleção, financiamento, aquisição, distribuição, prescrição edispensação de medicamentos; Normativas: controle de promoção e publicidade demedicamentos; controle e orientação da prescrição; controle do registro,comercialização e dispensação de medicamentos.

1.18 - Dados relevantes para compreensão do contexto histórico. MedicamentoGenérico. Em países como EUA, Alemanha e Inglaterra, os medicamentos genéricos detêm emmédia mais de 30% de participação de mercado, em volume. Nos EUA, onde osgenéricos já estão consolidados, a participação chega a 60% em volume.O medicamento em discussão é aquele que apresenta a mesma fórmula e componentes,mesma concentração, forma farmacêutica, apresentação, via de administração ebiodisponibilidade do medicamento de referência, podendo com ele ser intercambiável.Só pode ser produzido após expirar a patente do medicamento de referência. Écomercializada com o nome da substância ativa, denominação genérica conforme aDCB ou DCI. A Biodisponibilidade indica a velocidade e a extensão de absorção de umprincípio ativo em uma forma de dosagem, a partir de sua curva de concentração nacirculação sanguínea ou sua excreção na urina ou outras vias.

1.19 - Medicamentos genéricos.Os genéricos são cópias de medicamentos inovadores cujas patentes já expiraram. Sua

91

produção obedece a rigorosos padrões de controle de qualidade. Por lei, só podemchegar ao consumidor depois de passarem por testes de bioequivalência realizados emseres humanos (o que garantem que serão absorvidos na mesma concentração evelocidade que os medicamentos de referência) e equivalência farmacêutica (quegarantem que a composição do produto é idêntica ao do medicamento inovador que lhedeu origem). Por serem submetidos a testes os medicamentos genéricos são intercambiáveis. De acordo com a legislação brasileira estes medicamentos podem ser substituídos, porlei, podem substituir os medicamentos de referência indicados nas prescrições médicas.A troca, quando o médico não prescrever diretamente o genérico, pode ser recomendadapelo farmacêutico responsável, nos estabelecimentos de varejo, com absoluta segurançapara o consumidor.

1.19.1 - Direitos a medicamentos depois de 1988.A Constituição Federal de 1988 programou uma mudança fundamental no EstadoBrasileiro: a constitucionalização de inúmeros direitos sociais e coletivos que, até então,não estavam protegidos sob a égide constitucional. Com isso, passou-se de uma ordemgarantista (na qual o acesso ao Judiciário restringir-se-ia a pedir proteção e conservaçãode um bem jurídico que já se tem), a uma ordem de caráter promocional, na qual háespaço para exigências.

1.19.2 – Carta Política de 1988.Direito constitucional é o ramo do direito público interno dedicado à análise einterpretação das normas constitucionais. Tais normas são compreendidas como o ápiceda pirâmide normativa de uma ordem jurídica, consideradas Leis Supremas de umEstado soberano, e tem por função regulamentar e delimitar o poder estatal, além degarantir os direitos considerados fundamentais. O Direito constitucional é destacado porser fundamentado na organização e no funcionamento do Estado e tem por objeto deestudo a constituição política desse Estado. A constituição (também chamada deConstituição Federal – CF, no caso de uma Federação, Constituição Política,Constituição da República no caso de uma República, Constituição Nacional, LeiFundamental, Lei Suprema, Lei das Leis, Lei Maior, Magna Carta, Carta Magna, CartaMãe, Carta da República, Carta Política, Texto Magno ou Texto Constitucional) é umconjunto de normas do governo, que pode ser ou não codificada como um documentoescrito, que enumera e limita os poderes e funções de uma entidade política. Essasregras formam, ou seja, constituem, o que a entidade é. No caso dos países(denominação coloquial de Estado soberano) e das regiões autônomas dos países, otermo refere-se especificamente a uma Constituição que define a política fundamental,princípios políticos, e estabelece a estrutura, procedimentos, poderes e direitos, de umgoverno. Ao limitar o alcance do próprio governo, a maioria das constituições garantemcertos direitos para as pessoas. O termo Constituição pode ser aplicado a qualquersistema global de leis que definem o funcionamento de um governo, incluindo várias

92

constituições históricas não codificadas que existiam antes do desenvolvimento demodernas constituições.A Constituição da República Federativa do Brasil de 1988, promulgada em 5 de outubrode 1988, é a lei fundamental e suprema do Brasil, servindo de parâmetro de validade atodas as demais espécies normativas, situando-se no topo do ordenamento jurídico.Pode ser considerada a sétima ou a oitava constituição do Brasil (dependendo de seconsiderar ou não a Emenda Constitucional nº 1 como um texto constitucional) e a sextaou sétima constituição Brasileira em um século de república. Foi à constituiçãobrasileira que mais sofreu emendas: 72 emendas mais 6 emendas de revisão. Desde1964 o Brasil estava sob uma ditadura militar, e desde 1967 (particularmentesubjugado às alterações decorrentes dos Atos Institucionais) sob uma Constituiçãoimposta pelo governo federal. O regime de exceção, em que as garantias individuais esociais eram restritas, ou mesmo ignoradas, e cuja finalidade era garantir os interessesda ditadura, internalizados em conceitos como segurança nacional, restrição dasgarantias fundamentais etc, fez crescer, durante o processo de abertura política, o anseiopor dotar o Brasil de uma nova Constituição, defensora dos valores democráticos.Anseio que se tornou necessidade após o fim da ditadura militar e a redemocratizaçãodo Brasil, a partir de 1985. Nessa monografia o que basicamente importa refletir é:

Título VIII — Ordem Social - Ordem Social naConstituição do Brasil - Do artigo 193 ao 232são tratados os temas relacionados ao bomconvívio e desenvolvimento social do cidadão,como deveres do Estado, a saber: Saúde(Seguridade Social e Sistema Único de Saúde);Educação, Cultura e Desporto; Ciência eTecnologia; Comunicação Social; MeioAmbiente; Família (incluindo nesta acepçãocrianças, adolescentes e idosos); e populaçõesindígenas.

93

Vejamos:

Presidência da RepúblicaCasa Civil

Subchefia para Assuntos Jurídicos

CONSTITUIÇÃO DA REPÚBLICA FEDERATIVA DO BRASIL DE 1988

Emendas Constitucionais Emendas Constitucionais de Revisão

Ato das Disposições Constitucionais Transitórias Atos decorrentes do disposto no § 3ºdo art. 5º ÍNDICE TEMÁTICO

PREÂMBULO

Nós, representantes do povo brasileiro, reunidos em Assembleia Nacional Constituintepara instituir um Estado Democrático, destinado a assegurar o exercício dos direitossociais e individuais, a liberdade, a segurança, o bem-estar, o desenvolvimento, aigualdade e a justiça como valores supremos de uma sociedade fraterna, pluralista esem preconceitos, fundada na harmonia social e comprometida, na ordem interna einternacional, com a solução pacífica das controvérsias, promulgamos, sob a proteçãode Deus, a seguinte CONSTITUIÇÃO DA REPÚBLICA FEDERATIVA DO BRASIL.

TÍTULO IDos Princípios Fundamentais

TÍTULO VIIIDa Ordem Social

CAPÍTULO IDISPOSIÇÃO GERAL

Art. 193. A ordem social tem como base o primado do trabalho, e como objetivo o bem-estar e as justiças sociais.

CAPÍTULO IIDA SEGURIDADE SOCIAL

Seção IDISPOSIÇÕES GERAIS

Art. 194. A seguridade social compreende um conjunto integrado de ações de iniciativados Poderes Públicos e da sociedade, destinadas a assegurar os direitos relativos à

94

saúde, à previdência e à assistência social.

Parágrafo único. Compete ao Poder Público, nos termos da lei, organizar a seguridadesocial, com base nos seguintes objetivos:

I - universalidade da cobertura e do atendimento;

II - uniformidade e equivalência dos benefícios e serviços às populações urbanas erurais;

III - seletividade e distributividade na prestação dos benefícios e serviços;

IV - irredutibilidade do valor dos benefícios;

V - eqüidade na forma de participação no custeio;

VI - diversidade da base de financiamento;

VII - caráter democrático e descentralizado da gestão administrativa, com aparticipação da comunidade, em especial de trabalhadores, empresários eaposentados.

VII - caráter democrático e descentralizado da administração, mediante gestãoquadripartite, com participação dos trabalhadores, dos empregadores, dos aposentadose do Governo nos órgãos colegiados. (Redação dada pela Emenda Constitucional nº20, de 1998)

Art. 195. A seguridade social será financiada por toda a sociedade, de forma direta eindireta, nos termos da lei, mediante recursos provenientes dos orçamentos da União,dos Estados, do Distrito Federal e dos Municípios, e das seguintes contribuiçõessociais: (Vide Emenda Constitucional nº 20, de 1998)

I - dos empregadores, incidente sobre a folha de salários, o faturamento e o lucro; II - dos trabalhadores;

I - do empregador, da empresa e da entidade a ela equiparada na forma da lei,incidentes sobre: (Redação dada pela Emenda Constitucional nº 20, de 1998)

a) a folha de salários e demais rendimentos do trabalho pagos ou creditados, aqualquer título, à pessoa física que lhe preste serviço, mesmo sem vínculoempregatício; (Incluído pela Emenda Constitucional nº 20, de 1998)

b) a receita ou o faturamento; (Incluído pela Emenda Constitucional nº 20, de 1998)

95

c) o lucro; (Incluído pela Emenda Constitucional nº 20, de 1998)

II - do trabalhador e dos demais segurados da previdência social, não incidindocontribuição sobre aposentadoria e pensão concedidas pelo regime geral deprevidência social de que trata o art. 201; (Redação dada pela Emenda Constitucionalnº 20, de 1998)

III - sobre a receita de concursos de prognósticos.

IV - do importador de bens ou serviços do exterior, ou de quem a lei a eleequiparar. (Incluído pela Emenda Constitucional nº 42, de 19.12.2003)

§ 1º - As receitas dos Estados, do Distrito Federal e dos Municípios destinadas àseguridade social constarão dos respectivos orçamentos, não integrando o orçamentoda União.

§ 2º - A proposta de orçamento da seguridade social será elaborada de formaintegrada pelos órgãos responsáveis pela saúde, previdência social e assistência social,tendo em vista as metas e prioridades estabelecidas na lei de diretrizes orçamentárias, assegurada a cada área a gestão de seus recursos.

§ 3º - A pessoa jurídica em débito com o sistema da seguridade social, comoestabelecido em lei, não poderá contratar com o Poder Público nem dele receberbenefícios ou incentivos fiscais ou creditícios. (Vide Medida Provisória nº 526, de2011) (Vide Lei nº 12.453, de 2011)

§ 4º - A lei poderá instituir outras fontes destinadas a garantir a manutenção ouexpansão da seguridade social, obedecido o disposto no art. 154, I.

§ 5º - Nenhum benefício ou serviço da seguridade social poderá ser criado, majoradoou estendido sem a correspondente fonte de custeio total.

§ 6º - As contribuições sociais de que trata este artigo só poderão ser exigidas apósdecorridos noventa dias da data da publicação da lei que as houver instituído oumodificado, não se lhes aplicando o disposto no art. 150, III, "b".

§ 7º - São isentas de contribuição para a seguridade social as entidades beneficentes deassistência social que atendam às exigências estabelecidas em lei.

§ 8º - O produtor, o parceiro, o meeiro e o arrendatário rurais, o garimpeiro e opescador artesanal, bem como os respectivos cônjuges, que exerçam suas atividades emregime de economia familiar, sem empregados permanentes, contribuirão para aseguridade social mediante a aplicação de uma alíquota sobre o resultado da

96

comercialização da produção e farão jus aos benefícios nos termos da lei.

§ 8º O produtor, o parceiro, o meeiro e o arrendatário rurais e o pescador artesanal,bem como os respectivos cônjuges, que exerçam suas atividades em regime deeconomia familiar, sem empregados permanentes, contribuirão para a seguridadesocial mediante a aplicação de uma alíquota sobre o resultado da comercialização daprodução e farão jus aos benefícios nos termos da lei. (Redação dada pela EmendaConstitucional nº 20, de 1998)

§ 9° As contribuições sociais previstas no inciso I deste artigo poderão ter alíquotas oubases de cálculo diferenciadas, em razão da atividade econômica ou da utilizaçãointensiva de mão-de-obra. (Incluído pela Emenda Constitucional nº 20, de 1998)

§ 9º As contribuições sociais previstas no inciso I do caput deste artigo poderão teralíquotas ou bases de cálculo diferenciadas, em razão da atividade econômica, dautilização intensiva de mão-deobra, do porte da empresa ou da condição estrutural domercado de trabalho.(Redação dada pela Emenda Constitucional nº 47, de 2005)

§ 10. A lei definirá os critérios de transferência de recursos para o sistema único desaúde e ações de assistência social da União para os Estados, o Distrito Federal e osMunicípios, e dos Estados para os Municípios, observada a respectiva contrapartida derecursos. (Incluído pela Emenda Constitucional nº 20, de 1998)

§ 11. É vedada a concessão de remissão ou anistia das contribuições sociais de quetratam os incisos I, a, e II deste artigo, para débitos em montante superior ao fixado emlei complementar. (Incluído pela Emenda Constitucional nº 20, de 1998)

§ 12. A lei definirá os setores de atividade econômica para os quais as contribuiçõesincidentes na forma dos incisos I, b; e IV do caput, serão não-cumulativas. (Incluídopela Emenda Constitucional nº 42, de 19.12.2003)

§ 13. Aplica-se o disposto no § 12 inclusive na hipótese de substituição gradual, totalou parcial, da contribuição incidente na forma do inciso I, a, pela incidente sobre areceita ou o faturamento. (Incluído pela Emenda Constitucional nº 42, de 19.12.2003)

Seção IIDA SAÚDE

Art. 196. A saúde é direito de todos e dever do Estado, garantido mediante políticassociais e econômicas que visem à redução do risco de doença e de outros agravos e aoacesso universal e igualitário às ações e serviços para sua promoção, proteção erecuperação.

97

Art. 197. São de relevância pública as ações e serviços de saúde, cabendo ao PoderPúblico dispor, nos termos da lei, sobre sua regulamentação, fiscalização e controle,devendo sua execução ser feita diretamente ou através de terceiros e, também, porpessoa física ou jurídica de direito privado.

Art. 198. As ações e serviços públicos de saúde integram uma rede regionalizada ehierarquizada e constituem um sistema único, organizado de acordo com as seguintesdiretrizes:

I - descentralização, com direção única em cada esfera de governo;

II - atendimento integral, com prioridade para as atividades preventivas, sem prejuízodos serviços assistenciais;

III - participação da comunidade.

§ 1º. O sistema único de saúde será financiado, nos termos do art. 195, com recursosdo orçamento da seguridade social, da União, dos Estados, do Distrito Federal e dosMunicípios, além de outras fontes. (Parágrafo único renumerado para § 1º pelaEmenda Constitucional nº 29, de 2000)

§ 2º A União, os Estados, o Distrito Federal e os Municípios aplicarão, anualmente, emações e serviços públicos de saúde recursos mínimos derivados da aplicação depercentuais calculados sobre: (Incluído pela Emenda Constitucional nº 29, de 2000)

I - no caso da União, na forma definida nos termos da lei complementar prevista no §3º; (Incluído pela Emenda Constitucional nº 29, de 2000)

II - no caso dos Estados e do Distrito Federal, o produto da arrecadação dos impostosa que se refere o art. 155 e dos recursos de que tratam os arts. 157 e 159, inciso I,alínea a, e inciso II, deduzidas as parcelas que forem transferidas aos respectivosMunicípios; (Incluído pela Emenda Constitucional nº 29, de 2000)

III - no caso dos Municípios e do Distrito Federal, o produto da arrecadação dosimpostos a que se refere o art. 156 e dos recursos de que tratam os arts. 158 e 159,inciso I, alínea b e § 3º.(Incluído pela Emenda Constitucional nº 29, de 2000)

§ 3º Lei complementar, que será reavaliada pelo menos a cada cinco anos,estabelecerá:(Incluído pela Emenda Constitucional nº 29, de 2000) Regulamento

I - os percentuais de que trata o § 2º; (Incluído pela Emenda Constitucional nº 29, de2000)

98

II - os critérios de rateio dos recursos da União vinculados à saúde destinados aosEstados, ao Distrito Federal e aos Municípios, e dos Estados destinados a seusrespectivos Municípios, objetivando a progressiva redução das disparidadesregionais; (Incluído pela Emenda Constitucional nº 29, de 2000)

III - as normas de fiscalização, avaliação e controle das despesas com saúde nasesferas federal, estadual, distrital e municipal; (Incluído pela Emenda Constitucionalnº 29, de 2000)

IV - as normas de cálculo do montante a ser aplicado pela União.(Incluído pelaEmenda Constitucional nº 29, de 2000)

§ 4º Os gestores locais do sistema único de saúde poderão admitir agentescomunitários de saúde e agentes de combate às endemias por meio de processo seletivopúblico, de acordo com a natureza e complexidade de suas atribuições e requisitosespecíficos para sua atuação. .(Incluído pela Emenda Constitucional nº 51, de 2006)

§ 5º Lei federal disporá sobre o regime jurídico e a regulamentação das atividades deagente comunitário de saúde e agente de combate às endemias. (Incluído pela EmendaConstitucional nº 51, de 2006) (Vide Medida provisória nº 297. de 2006)

§ 5º Lei federal disporá sobre o regime jurídico, o piso salarial profissional nacional,as diretrizes para os Planos de Carreira e a regulamentação das atividades de agentecomunitário de saúde e agente de combate às endemias, competindo à União, nostermos da lei, prestar assistência financeira complementar aos Estados, ao DistritoFederal e aos Municípios, para o cumprimento do referido piso salarial. (Redaçãodada pela Emenda Constitucional nº 63, de 2010) Regulamento

§ 6º Além das hipóteses previstas no § 1º do art. 41 e no § 4º do art. 169 daConstituição Federal, o servidor que exerça funções equivalentes às de agentecomunitário de saúde ou de agente de combate às endemias poderá perder o cargo emcaso de descumprimento dos requisitos específicos, fixados em lei, para o seuexercício. (Incluído pela Emenda Constitucional nº 51, de 2006)

Art. 199. A assistência à saúde é livre à iniciativa privada.

§ 1º - As instituições privadas poderão participar de forma complementar do sistemaúnico de saúde, segundo diretrizes deste, mediante contrato de direito público ouconvênio, tendo preferência as entidades filantrópicas e as sem fins lucrativos.

§ 2º - É vedada a destinação de recursos públicos para auxílios ou subvenções àsinstituições privadas com fins lucrativos.

99

§ 3º - É vedada a participação direta ou indireta de empresas ou capitais estrangeirosna assistência à saúde no País, salvo nos casos previstos em lei.

§ 4º - A lei disporá sobre as condições e os requisitos que facilitem a remoção deórgãos, tecidos e substâncias humanas para fins de transplante, pesquisa e tratamento,bem como a coleta, processamento e transfusão de sangue e seus derivados, sendovedado todo tipo de comercialização.

Art. 200. Ao sistema único de saúde compete, além de outras atribuições, nos termos dalei:

I - controlar e fiscalizar procedimentos, produtos e substâncias de interesse para asaúde e participar da produção de medicamentos, equipamentos, imunobiológicos,hemoderivados e outros insumos;

II - executar as ações de vigilância sanitária e epidemiológica, bem como as de saúdedo trabalhador;

III - ordenar a formação de recursos humanos na área de saúde;

IV - participar da formulação da política e da execução das ações de saneamentobásico;

V - incrementar em sua área de atuação o desenvolvimento científico e tecnológico;

VI - fiscalizar e inspecionar alimentos, compreendido o controle de seu teornutricional, bem como bebidas e águas para consumo humano;

VII - participar do controle e fiscalização da produção, transporte, guarda e utilizaçãode substâncias e produtos psicoativos, tóxicos e radioativos;

VIII - colaborar na proteção do meio ambiente, nele compreendido o do trabalho.

1.19.3 – O Programa de Medicamentos Genéricos.O programa de medicamentos genéricos foi criado no Brasil em 1999, com apromulgação da Lei Federal 9.787, de 10 de fevereiro de 1999(Altera a Lei no 6.360,de 23 de setembro de 1976, que dispõe sobre a vigilância sanitária, estabelece omedicamento genérico, dispõe sobre a utilização de nomes genéricos em produtosfarmacêuticos e dá outras providências – DECRETO No 3.181, DE 23 DESETEMBRO DE 1999. Regulamenta a Lei no 9.787, de 10 de fevereiro de 1999, quedispõe sobre a Vigilância Sanitária, estabelece o medicamento genérico, dispõe sobrea utilização de nomes genéricos em produtos farmacêuticos e dá outras providências.VER ANEXO III e IV), formulada com o objetivo de programar uma política

100

consistente de auxílio ao acesso a tratamentos medicamentosos no país. Os critériostécnicos para registro destes medicamentos são semelhantes aos adotados em paísescomo Canadá e EUA, entre outros centros de referência de saúde pública no mundo.Com preços no mínimo 35% menores que os medicamentos de marca, os medicamentosgenéricos já estão colaborando para que muitos brasileiros, que não estavam semedicando ou que tinham dificuldade de dar continuidade a tratamentos, encontremuma alternativa viável e segura para seguir as prescrições médicas corretamente.No Brasil, a ANVISA já tem registrados genéricos de 436 princípios ativos, totalizandomais de 21.151 apresentações e aproximadamente 30 classes terapêuticas, englobandoas patologias que mais frequentemente acometem a população brasileira e grande partedas doenças crônicas de maior prevalência.A criação dos genéricos envolve questões de epidemiologia e farmacoeconomia, pois oobjetivo do governo dos EUA, ao criar os genéricos, foi buscar uma alternativa legalpara reduzir os custos dos tratamentos de saúde e ampliar o acesso da população aosmedicamentos. Por serem cópias de patentes expiradas e não arcarem com os custos depesquisa e desenvolvimento, os genéricos se mostraram, desde o primeiro momento,efetivamente mais baratos que os medicamentos de referência.Para entender os conceitos práticos do discurso da URM necessário se faz algumasdefinições conceituais no campo técnico-jurídico e cientifico.Exemplos:

I. Medicamento Genérico: segundo a concepção da OrganizaçãoMundial da Saúde (OMS), o medicamento genérico é o produtofarmacêutico intercambiável, ou seja, é aquele que contém o mesmoprincípio ativo, na mesma dose e forma farmacêutica do remédioreferência. É administrado pela mesma via e tem a mesma indicaçãoterapêutica do medicamento referência, devendo apresentar amesma segurança e a mesma eficácia clínica.

II. Medicamento Referência ou Inovador: São medicamentos cujaeficiência, segurança e qualidade foram comprovadascientificamente, por ocasião de seu registro junto ao Ministério daSaúde, através da ANVISA. Eles se encontram há bastante tempo nomercado e têm uma marca comercial conhecida.

III. Medicamento Similar: Os medicamentos similares possuem omesmo princípio ativo, a mesma concentração, forma farmacêutica,via de administração, posologia e indicação terapêutica, mas queainda não têm comprovação da sua bioequivalência com omedicamento de marca.

IV. Biodisponibilidade: É uma propriedade biológica derivada daadministração de um medicamento, por uma via extravascular, a umindivíduo. Relaciona-se à quantidade absorvida e à velocidade doprocesso de absorção do fármaco liberado a partir da formafarmacêutica administrada. Está também relacionada à eficáciaclínica do medicamento. Para qualquer medicamento administradopor via intravenosa, essa propriedade inexiste, ou seja ,não deve serrequerida, uma vez que o processo de absorção não ocorre por esta

101

via.V. Bioequivalência: Corresponde ao estudo comparativo entre

medicamentos administrados por uma mesma via extravascular, queavalia parâmetros relacionados à absorção do fármaco a partir daforma farmacêutica administrada. Na farmacocinética,bioequivalência é um termo utilizado para avaliar a equivalênciabiológica esperada in vivo de duas preparações diferentes de ummedicamento. Se dois medicamentos são ditos bioequivalentes, issosignifica que se espera que eles sejam, para todas as intenções epropostas, equivalentes terapêuticos. Birkett (2003) definiubioequivalência: "dois produtos farmacêuticos são bioequivalentes seeles são farmaceuticamente equivalentes e suas biodisponibilidades(taxa e extensão da disponibilidade) após a administração na mesmadose molar são similar a um nível em que seus efeitos, a respeito daeficácia e segurança, possam ser esperados ser essencialmente osmesmos. A equivalência farmacêutica implica a mesma quantidade deuma mesma substância ativa, na mesma forma de dosagem, pelamesma via de administração e pelos mesmos padrões comparáveis."

VI. Observação: O medicamento genérico é considerado bioequivalenteao medicamento de referência quando é comprovado que não existediferença estatisticamente significativa entre suasbiodisponibilidades, ou seja, em relação à quantidade absorvida e àvelocidade do processo de absorção. A bioequivalência, na grandemaioria dos casos, garante a equivalência terapêutica entre omedicamento genérico e o medicamento referência, o que é basepara a intercambialidade entre os mesmos. Na farmacologia, otermo biodisponibilidade é usado para descrever a fração de umadose administrada de uma droga não alterada que atinge acirculação sistêmica. É uma das principais propriedadesfarmacocinéticas das drogas. Por definição, quando uma medicaçãoé administrada intravenosamente, sua biodisponibilidade é de 100%.Entretanto, quando uma medicação é administrada por outras vias(como a via oral, por exemplo), sua biodisponibilidade diminui(devido à absorção incompleta e ao metabolismo de primeirapassagem). A biodisponibilidade é uma das ferramentas essenciaisda famarcocinética, já que seu valor deve ser considerado quando secalcula as doses para administração de drogas por vias nãointravenosas.

VII. Equivalente Terapêutico: medicamentos com a mesma eficáciaclínica e o mesmo potencial para gerar efeitos adversos, em relaçãoà referência.

VIII. Pré-submissão: fase em que a empresa que deseja obter o registrodo medicamento genérico da Agência Nacional de VigilânciaSanitária precisa apresentar um projeto destacando o protocolo deestudo de estabilidade e validação do processo de fabricação;metodologia analítica utilizada e o protocolo de estudo debioequivalência, que devem cumprir normas pré-estabelecidas. Oprocedimento visa garantir, entre outros, a segurança dos testes a

102

serem realizados, especialmente no que se refere ao estudo dabioequivalência normalmente realizado em voluntários sadios. Oprojeto é analisado e, se aprovado, ocorrerá a autorização para aprodução de lotes preliminares para serem utilizados nos estudoscitados.

IX. Registro: fase em que a empresa deve apresentar, além dosdocumentos exigidos pela legislação vigente (Licença defuncionamento, Certificado de Boas Práticas de Fabricação,Autorização de funcionamento, entre outro) e do relatório técnicoincluindo, entre outros, os aspectos farmacocinéticos,farmacodinâmicos e toxicológicos do fármaco, os resultados obtidosa partir dos estudos realizados. Os mesmos serão analisados porespecialistas e, em caso de parecer favorável, o produto poderá serconsiderado medicamento genérico, com registro publicado noDiário Oficial da União.

X. Pós-Registro: após a publicação do registro do produto, econseqüente autorização para comércio, a empresa deve, entreoutros procedimentos, comunicar a distribuição de, no mínimo 3lotes, para que a ANVISA a seu critério, faça a apreensão paraanálise de controle. Periodicamente, também, deverão ser enviadosrelatórios à Agência, relatando a incidência de reações adversas eineficácia terapêutica, para garantir o monitoramento da segurançae eficácia do genérico.

1.19.4 – Notas Textuais Legais/Legislativa Constitucional.

Presidência da RepúblicaCasa Civil

Subchefia para Assuntos Jurídicos

EMENDA CONSTITUCIONAL Nº 1, DE 17 DE OUTUBRO DE 1969

Edita o novo texto da Constituição Federal de 24 de janeiro de 1967.

Presidência da RepúblicaCasa Civil

Subchefia para Assuntos Jurídicos

103

CONSTITUIÇÃO DA REPÚBLICA FEDERATIVA DO BRASIL DE 1967

Emendas Constitucionais Atos Complementares Atos Institucionais

Vigência

(Vide Emenda Constitucional nº 1, de 17.10.1969)

(Vide Emenda Constitucional nº 2, de 1972)

(Vide Emenda Constitucional nº 12, de 1978)

O Congresso Nacional, invocando a proteção de Deus, decreta e promulga a seguinte.

http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/constituicao/Constituicao67.htm#nova redaçaohttp://www.planalto.gov.br/ccivil_03/constituicao/Emendas/Emc_anterior1988/emc01-69.htm

Presidência da RepúblicaCasa Civil

Subchefia para Assuntos Jurídicos

EMENDA CONSTITUCIONAL Nº 29, DE 13 DE SETEMBRO DE 2000

Altera os arts. 34, 35, 156, 160, 167 e 198 da ConstituiçãoFederal e acrescenta artigo ao Ato das DisposiçõesConstitucionais Transitórias, para assegurar os recursosmínimos para o financiamento das ações e serviçospúblicos de saúde.As Mesas da Câmara dos Deputados e do Senado Federal,nos termos do § 3º do art. 60 da Constituição Federal,promulgam a seguinte Emenda ao texto constitucional:Art. 1º A alínea e do inciso VII do art. 34 passa a vigorarcom a seguinte redação:"Art.34............................................"VII-.............................................."e) aplicação do mínimo exigido da receita resultante deimpostos estaduais, compreendida a proveniente detransferências, na manutenção e desenvolvimento do

104

ensino e nas ações e serviços públicos de saúde." (NR)Art. 2º O inciso III do art. 35 passa a vigorar com aseguinte redação:"Art.35............................................"III – não tiver sido aplicado o mínimo exigido da receitamunicipal na manutenção e desenvolvimento do ensino enas ações e serviços públicos de saúde;" (NR)Art. 3º O § 1º do art. 156 da Constituição Federal passa avigorar com a seguinte redação:"Art.156................................................................................""§ 1º Sem prejuízo da progressividade no tempo a que serefere o art. 182, § 4º, inciso II, o imposto previsto noinciso I poderá:" (NR)"I – ser progressivo em razão do valor do imóvel; e"(AC)*"II – ter alíquotas diferentes de acordo com a localização eo uso do imóvel." (AC)"................................................."Art. 4º O parágrafo único do art. 160 passa a vigorar coma seguinte redação:"Art.160............................................""Parágrafo único. A vedação prevista neste artigo nãoimpede a União e os Estados de condicionarem a entregade recursos:" (NR)"I – ao pagamento de seus créditos, inclusive de suasautarquias;" (AC)"II – ao cumprimento do disposto no art. 198, § 2º, incisosII e III." (AC)Art. 5º O inciso IV do art. 167 passa a vigorar com aseguinte redação:"Art.167..........................................."IV – a vinculação de receita de impostos a órgão, fundoou despesa, ressalvadas a repartição do produto daarrecadação dos impostos a que se referem os arts. 158 e159, a destinação de recursos para as ações e serviçospúblicos de saúde e para manutenção e desenvolvimentodo ensino, como determinado, respectivamente, pelos arts.198, § 2º, e 212, e a prestação de garantias às operações decrédito por antecipação de receita, previstas no art. 165, §8º, bem como o disposto no § 4º deste artigo;" (NR)"................................................."

105

Art. 6º O art. 198 passa a vigorar acrescido dos seguintes§§ 2º e 3º, numerando-se o atual parágrafo único como §1º:"Art.198..........................................."§ 1º (parágrafo único original)..................""§ 2º A União, os Estados, o Distrito Federal e osMunicípios aplicarão, anualmente, em ações e serviçospúblicos de saúde recursos mínimos derivados daaplicação de percentuais calculados sobre:" (AC)"I – no caso da União, na forma definida nos termos da leicomplementar prevista no § 3º;" (AC)"II – no caso dos Estados e do Distrito Federal, o produtoda arrecadação dos impostos a que se refere o art. 155 edos recursos de que tratam os arts. 157 e 159, inciso I,alínea a, e inciso II, deduzidas as parcelas que foremtransferidas aos respectivos Municípios;" (AC)"III – no caso dos Municípios e do Distrito Federal, oproduto da arrecadação dos impostos a que se refere o art.156 e dos recursos de que tratam os arts. 158 e 159, incisoI, alínea b e § 3º." (AC)"§ 3º Lei complementar, que será reavaliada pelo menos acada cinco anos, estabelecerá:" (AC)"I – os percentuais de que trata o § 2º;" (AC)"II – os critérios de rateio dos recursos da Uniãovinculados à saúde destinados aos Estados, ao DistritoFederal e aos Municípios, e dos Estados destinados a seusrespectivos Municípios, objetivando a progressiva reduçãodas disparidades regionais;" (AC)"III – as normas de fiscalização, avaliação e controle dasdespesas com saúde nas esferas federal, estadual, distritale municipal;" (AC)"IV – as normas de cálculo do montante a ser aplicadopela União." (AC)Art. 7º O Ato das Disposições Constitucionais Transitóriaspassa a vigorar acrescido do seguinte art. 77:"Art. 77. Até o exercício financeiro de 2004, os recursosmínimos aplicados nas ações e serviços públicos de saúdeserão equivalentes:" (AC)"I – no caso da União:" (AC)"a) no ano 2000, o montante empenhado em ações eserviços públicos de saúde no exercício financeiro de 1999acrescido de, no mínimo, cinco por cento;" (AC)

106

"b) do ano 2001 ao ano 2004, o valor apurado no anoanterior, corrigido pela variação nominal do ProdutoInterno Bruto – PIB;" (AC)"II – no caso dos Estados e do Distrito Federal, doze porcento do produto da arrecadação dos impostos a que serefere o art. 155 e dos recursos de que tratam os arts. 157 e159, inciso I, alínea a, e inciso II, deduzidas as parcelasque forem transferidas aos respectivos Municípios; e"(AC)"III – no caso dos Municípios e do Distrito Federal, quinzepor cento do produto da arrecadação dos impostos a que serefere o art. 156 e dos recursos de que tratam os arts. 158 e159, inciso I, alínea be § 3º." (AC)"§ 1º Os Estados, o Distrito Federal e os Municípios queapliquem percentuais inferiores aos fixados nos incisos IIe III deverão elevá-los gradualmente, até o exercíciofinanceiro de 2004, reduzida a diferença à razão de, pelomenos, um quinto por ano, sendo que, a partir de 2000, aaplicação será de pelo menos sete por cento." (AC)"§ 2º Dos recursos da União apurados nos termos desteartigo, quinze por cento, no mínimo, serão aplicados nosMunicípios, segundo o critério populacional, em ações eserviços básicos de saúde, na forma da lei." (AC)"§ 3º Os recursos dos Estados, do Distrito Federal e dosMunicípios destinados às ações e serviços públicos desaúde e os transferidos pela União para a mesmafinalidade serão aplicados por meio de Fundo de Saúdeque será acompanhado e fiscalizado por Conselho deSaúde, sem prejuízo do disposto no art. 74 da ConstituiçãoFederal." (AC)"§ 4º Na ausência da lei complementar a que se refere oart. 198, § 3º, a partir do exercício financeiro de 2005,aplicar-se-á à União, aos Estados, ao Distrito Federal e aosMunicípios o disposto neste artigo." (AC)Art. 8º Esta Emenda Constitucional entra em vigor na datade sua publicação.Brasília, 13 de setembro de 2000Mesa da Câmara dos Deputados Mesa do SenadoFederalDeputado Michel Temer Presidente Senador Antonio Carlos MagalhãesPresidente

107

Deputado Heráclito Fortes1º Vice-Presidente Senador Geraldo Melo 1º Vice-PresidenteDeputado Severino Cavalcanti2º Vice-Presidente Senador Ademir Andrade 2º Vice-PresidenteDeputado Ubiratan Aguiar1º Secretário Senador Ronaldo Cunha Lima1º SecretárioDeputado Nelson Trad2º Secretário Senador Carlos Patrocínio2º SecretárioDeputado Jaques Wagner3º Secretário Senador Nabor Júnior3º SecretárioDeputado Efraim Morais 4º SecretárioEste texto não substitui o publicado no D.O.U. de14.9.2000

1.20 - Medicamentos genéricos no Brasil.O programa de medicamentos genéricos, criado no Brasil em 1999 com a promulgaçãoda Lei 9787, se deram três anos após o país voltar a respeitar o direito de patentes, em1996. Após apenas quatro anos da criação dessa lei, os genéricos já se encontravamdisponíveis em mais de quatro mil apresentações, abrangendo as principais classesterapêuticas, atendendo a mais de 60% das necessidades de prescrições médicas.Atualmente temos mais de 21 mil apresentações, sendo possível tratar, commedicamentos genéricos, a maioria das doenças conhecidas.Do ponto de vista da segurança, os medicamentos genéricos são considerados seguros eeficazes, além de ter uns custos econômicos reduzido em relação medicamentosinovadores, os medicamentos genéricos, ao longo destes anos, trouxeram uma novarealidade para os consumidores do país, principalmente no que diz respeito à qualidade.A legislação brasileira de medicamentos genéricos foi estabelecida com base naslegislações mais avançadas como a dos Estados Unidos (FDA) e a do Canadá (HealthCanada), onde os genéricos estão consolidados e detêm, além de uma parcelasignificativa do mercado de medicamentos, a confiança da população e classe médica.Conforme determina a Lei, no Brasil, os genéricos só podem chegar ao consumidordepois de passarem por testes de bioequivalência realizados em seres humanos (quegarantem que os genéricos serão absorvidos na mesma concentração e velocidade queos correspondentes medicamentos de referência ou inovadores) e de equivalênciafarmacêutica (que garantem que a composição do produto é idêntica ao do medicamentode referência/inovador que lhe deu origem).

108

Todo esse cuidado que cerca o registro dos genéricos e se estende para as etapas deprodução e comercialização destes medicamentos se faz essencial para assegurar suaprincipal propriedade: a intercambialidade. Tal propriedade consiste na prerrogativa dosmedicamentos genéricos em substituir os medicamentos de referência/inovadoresprescritos. Segundo determina a legislação, essa troca pode ser recomendada peloprofissional farmacêutico, no momento da venda. No Brasil, a intercambialidade dos genéricos foi definida pela ANVISA na Resolução391, de 9 de agosto de 1999(ANEXO V – Medicamentos Genéricos), posteriormenterepublicada como a Resolução RDC 135, de 29 de maio de 2003(ANEXO VII –Medicamentos Genéricos). Nestas resoluções citadas estão descritos os requisitos ecritérios técnicos para registro de genéricos, incluindo os procedimentos referentes àintercambialidade. Observando todo o rigor da legislação estabelecida pela ANVISA, é possível concluirque o grande trunfo do programa brasileiro de medicamentos genéricos foi o de instituirno país uma categoria de medicamentos que alia qualidade a economia.

1.21 - Marco referencial para protocolos URM - USO RACIONAL DEMEDICAMENTOS.Para os protocolos futuros de USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS, encontramosnas observações de Strom, uma lição doutrinária “cada desenho de estudoepidemiológico tem um papel apropriado no progresso científico”. Para exemplificar o autor remete à questão: “Os contraceptivos orais causamtromboembolismo?”. Uma associação foi inicialmente sugerida por relato de casos e séries de casos e entãofoi explorada mais detalhadamente por análises de tendência e uma série de estudoscaso controle. Posteriormente, investiu-se em estudos de coorte de longa duração e largaescala, considerando a importância dos contraceptivos orais, o número de mulheres queos utilizavam e o fato de que as usuárias eram predominantemente saudáveis.Ainda nos estudos acadêmicos de Strom, a decisão de desenvolver um estudofarmacoepidemiológico pode ser considerada como semelhante à decisão regulatóriasobre a aprovação de um medicamento para comercialização ou a decisão clínica quantoà prescrição de um medicamento. Em cada caso a tomada de decisão envolve a ponderação dos custos e riscos da terapiaversus seus benefícios. Os principais custos são obviamente os destinados ao desenvolvimento do estudo.Dentre os riscos de desenvolver um estudo farmacoepidemiológico estão à possibilidadede identificar uma reação adversa associada ao medicamento, quando de fato isto nãoocorre, ou prover falsas garantias quanto à segurança do medicamento. Estes riscospodem ser minimizados pelo desenho apropriado do estudo, por pesquisadorescapacitados e uma interpretação dos resultados obtidos apropriados e responsáveis. Osbenefícios dos estudos farmacoepidemiológicos envolvem quatro diferentes categorias:regulatória, legal, clínica e comercial. Cada uma será de importância para diferentes

109

organizações e indivíduos envolvidos na decisão de iniciar um estudo. De qualquermodo, as melhores evidências disponíveis a partir dos estudos farmacoepidemiológicosdevem geralmente embasar decisões clínicas, regulatórias, comerciais e legaisrelacionadas a medicamentos, no momento de decidir.

1.21.1 - Os Perigos da Automedicação.Quem nunca tomou um remédio sem prescrição após uma dor de cabeça ou febre? Ou pediu opinião a um amigo sobre qual medicamento ingerir em determinadasocasiões? A automedicação, muitas vezes vista como uma solução para o alívio imediato dealguns sintomas pode trazer consequências mais graves do que se imagina.A medicação por conta própria é um dos exemplos de uso indevido de remédios,considerado um problema de saúde pública no Brasil e no mundo. Segundo dados do Sistema Nacional de Informações Tóxico-Farmacológicas(SINTOX), em 2003, os medicamentos foram responsáveis por 28% de todas asnotificações de intoxicação. O uso de medicamentos de forma incorreta pode acarretar o agravamento de umadoença, uma vez que a utilização inadequada pode esconder determinados sintomas. Seo remédio for antibiótico, a atenção deve ser sempre redobrada. O uso abusivo destesprodutos pode facilitar o aumento da resistência de microorganismos, o quecompromete a eficácia dos tratamentos.Outra preocupação em relação ao uso do remédio refere-se à combinação inadequada.Neste caso, o uso de um medicamento pode anular ou potencializar o efeito do outro.O uso de remédios de maneira incorreta ou irracional pode trazer, ainda, consequênciascomo: reações alérgicas, dependência e até a morte.

1.21.2 - ConceitoSegundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), existe o uso racional demedicamentos (URM) quando “os pacientes recebem medicamentos apropriados às suasnecessidades clínicas, em doses e períodos adequados às particularidades individuais,com baixo custo para eles e sua comunidade”. A definição foi proferida duranteConferência de Nairobi, Quênia, em 1985.

1.21.2.1 – Conceito - Tipos de Uso Irracional de Medicamentos.Uso abusivo de medicamentos (polimedicação); Uso inadequado de medicamentosantimicrobianos, frequentemente em doses incorretas ou para infecções não bacterianas;Uso excessivo de injetáveis nos casos em que seriam mais adequadas formasfarmacêuticas orais; Prescrição em desacordo com as diretrizes clínicas; Automedicaçãoinadequada, frequentemente com medicamento que requer prescrição médica.

1.21.2.2 – Estatísticas da Organização Mundial de Saúde (OMS).Em todo o mundo, mais de 50% de todos os medicamentos receitados são dispensáveis

110

ou são vendidos de forma inadequada. Cerca de 1/3 da população mundial tem carênciano acesso a medicamentos essenciais. Em todo mundo, 50% dos pacientes tomammedicamentos de forma incorreta.

1.21.2.3 – Ações para o Uso Racional de Medicamentos.O Ministério da Saúde criou, em março de 2007, um Comitê Nacional para Promoçãodo Uso Racional de Medicamentos (URM) – uma instância colegiada, representativa desegmentos governamentais e sociais afins ao tema e com caráter deliberativo. O Comitêtem como papel propor estratégias e mecanismos de articulação, de monitoramento e deavaliação de ações destinadas à promoção do URM. Para garantir as implementaçõesdas ações, foi criado o Plano de Ação, composto por vertentes em quatro áreas:regulação, educação, informação e pesquisa.

1.21.2.3 – Ações para o Uso Racional de Medicamentos – Educanvisa. Com o objetivo de facilitar o aprendizado de temas complexos em saúde para o ensinofundamental, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) lançou os jogoseducativos Trilha da Saúde e Memória, disponíveis no site da ANVISA. O materialdidático serve como apoio ao aprendizado sobre propaganda e o uso racional demedicamentos. O lançamento dos jogos educativos aconteceu em Santa Catarina,durante encontro realizado para apresentação do Programa Educanvisa, no projetopolítico-pedagógico das escolas para o biênio 2008/2009. Este programa Educanvisa contempla orientações sobre o consumo responsável demedicamentos e de outros produtos sujeitos à vigilância sanitária, além dos riscos daautomedicação e da influência da propaganda enganosa, abusiva e errônea.

1.21.2.4 – Ações para o Uso Racional de Medicamentos –Hospitais Sentinelas.Para incentivar o uso racional de medicamentos, a Anvisa também desenvolve ações naárea de farmacovigilância. Um exemplo é o programa Rede de Hospitais Sentinela, quereúne um conjunto de hospitais e unidades de todo o país. Cada hospital integrante darede possui um responsável por notificar efeitos adversos ou quaisquer problemasrelacionados a medicamentos.

1.21.2.4 – AUTOMEDICAÇÃO.

Uma situação que deve ser evitada, pelos “auxiliares” em saúde pública em qualquer nível édeterminar, orientar ou sugerir a auto medicação. Além de ser um crime por prática deexercício profissional ilegal, coloca em risco a saúde pública dos usuários. A automedicaçãoé a prática de ingerir medicamentos sem o aconselhamento e/ou acompanhamento de umprofissional de saúde qualificado, em outras palavras, é a ingestão de medicamentos porconta e risco por um indivíduo.

111

Figura 13 - Medicamentos

A cultura da automedicação, somada a geniosidade do marketing, expõem inúmeras pessoasao perigo. Pesquisa feita pelo Ministério da Saúde em novembro de 2008 relata que apenas30% dos pacientes internados em Unidades de Terapia Intensiva conseguiram absorver osprincípios ativos que necessitavam. As causas do problema seriam o uso incorreto desubstâncias durante vários períodos da vida, onde o sistema imune é perturbado, facilitandoassim intoxicações, hipersensibilidade e resistência de organismos nocivos.

Em 2004, o Brasil era o quarto país do mundo na venda de medicamentos. A aberturacomercial, devido o Plano Real proporcionou ao país importações de vitaminas, sais mineraise complementos alimentares. Os medicamentos são comprados, por indicações de amigos,matérias de jornais, revista, Internet ou indicação do balconista. O culto à beleza impulsionouas vendas de medicamentos para emagrecer e vitaminas.

A onda das psicoses, fez a classe média consumir antidepressivos sem recomendação médica.Antitérmicos, antiinflamatórios e analgésicos são os medicamentos mais utilizados, semqualquer tipo de orientação. Munhoz R.F.; Gatto A.M.; Fernades A.R.C; realataram emestudo que um dos principais fatores que levam as pessoas a se automedicar é achar que oproblema é pouco importante, o que se transcreve em um grande risco à própria saúde,também relataram que a classe terapêutica mais utilizada no grupo pesquisado foi a dosanalgésicos, seguida dos anti térmicos e antiinflamatórios e que a propaganda demedicamentos influencia na automedicação.

Tendo em vista os problemas decorrentes da automedicação e principalmente quando esta éfeita com uso de antibióticos (o que pode aumentar a resistência do microrganismo etransforma-los em uma bactéria multirresistente), a Anvisa (Agência Nacional de VigilânciaSanitária) em outubro de 2010, modificou algumas regras para a venda de antibióticos, que apartir de então passaram a ser vendidos em farmácias e drogarias apenas com receita médica.

1.21.2 – Conclusão parcial.Concluindo este primeiro capítulo podemos dizer que existe instrumentos legais para odesenvolvimento de PROTOCOLOS INSTITUTCIONAIS, no Brasil, com fins deatingir práticas com finalidades de URM. Vejamos as normas vigentes em ControleSanitário do Comércio de Drogas, Medicamentos, Insumos Farmacêuticos e Correlatos.

112

Presidência da RepúblicaCasa Civil

Subchefia para Assuntos Jurídicos

LEI N o 5.991, DE 17 DE DEZEMBRO DE 1973.

Dispõe sobre o Controle Sanitário do Comérciode Drogas, Medicamentos, InsumosFarmacêuticos e Correlatos, e dá outrasProvidências.

O PRESIDENTE DA REPÚBLICA, Faço saberque o Congresso Nacional decreta e eu sanciono aseguinte Lei:

CAPÍTULO I - Disposições Preliminares

Art. 1º - O controle sanitário do comércio de drogas,medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos, emtodo o território nacional, rege-se por esta Lei.

Art. 2º - As disposições desta Lei abrangem as unidadescongêneres que integram o serviço público civil e militarda administração direta e indireta, da União, dos Estados,do Distrito Federal, dos Territórios e dos Municípios edemais entidades paraestatais, no que concerne aosconceitos, definições e responsabilidade técnica.

Art. 3º - Aplica-se o disposto nesta Lei às unidades dedispensação das instituições de caráter filantrópico oubeneficente, sem fins lucrativos.

Art. 4º - Para efeitos desta Lei, são adotados os seguintesconceitos:

I - Droga - substância ou matéria-prima que tenha afinalidade medicamentosa ou sanitária;

II - Medicamento - produto farmacêutico, tecnicamente

113

obtido ou elaborado, com finalidade profilática, curativa,paliativa ou para fins de diagnóstico;

III - Insumo Farmacêutico - droga ou matéria-primaaditiva ou complementar de qualquer natureza, destinada aemprego em medicamentos, quando for o caso, e seusrecipientes;

IV - Correlato - a substância, produto, aparelho ouacessório não enquadrado nos conceitos anteriores, cujouso ou aplicação esteja ligado à defesa e proteção da saúdeindividual ou coletiva, à higiene pessoal ou de ambientes,ou a fins diagnósticos e analíticos, os cosméticos eperfumes, e, ainda, os produtos dietéticos, óticos, deacústica médica, odontológicos e veterinários;

V - Órgão sanitário competente - órgão de fiscalização doMinistério da Saúde, dos Estados, do Distrito Federal, dosTerritórios e dos Municípios;

VI - Laboratório oficial - o laboratório do Ministério daSaúde ou congênere da União, dos Estados, do DistritoFederal e dos Territórios, com competência delegadaatravés de convênio ou credenciamento, destinado àanálise de drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos ecorrelatos;

VII - Análise fiscal - a efetuada em drogas, medicamentos,insumos farmacêuticos e correlatos, destinada acomprovar a sua conformidade com a fórmula que deuorigem ao registro;

VIII - Empresa - pessoa física ou jurídica, de direitopúblico ou privado, que exerça como atividade principalou subsidiária o comércio, venda, fornecimento edistribuição de drogas, medicamentos, insumosfarmacêuticos e correlatos, equiparando-se à mesma, paraos efeitos desta Lei, as unidades dos órgãos daadministração direta ou indireta, federal, estadual, doDistrito Federal, dos Territórios, dos Municípios eentidades paraestatais, incumbidas de serviçoscorrespondentes;

114

IX - Estabelecimento - unidade da empresa destinada aocomércio de drogas, medicamentos, insumosfarmacêuticos e correlatos;

X - Farmácia - estabelecimento de manipulação defórmulas magistrais e oficinais, de comércio de drogas,medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos,compreendendo o de dispensação e o de atendimentoprivativo de unidade hospitalar ou de qualquer outraequivalente de assistência médica;

XI - Drogaria - estabelecimento de dispensação ecomércio de drogas, medicamentos, insumosfarmacêuticos e correlatos em suas embalagens originais;

XII - Ervanaria - estabelecimento que realize dispensaçãode plantas medicinais;

XIII - Posto de medicamentos e unidades volante -estabelecimento destinado exclusivamente à venda demedicamentos industrializados em suas embalagensoriginais e constantes de relação elaborada pelo órgãosanitário federal, publicada na imprensa oficial, paraatendimento a localidades desprovidas de farmácia oudrogaria;

XIV - Dispensário de medicamentos - setor defornecimento de medicamentos industrializados, privativode pequena unidade hospitalar ou equivalente;

XV - Dispensação - ato de fornecimento ao consumidor dedrogas, medicamentos, insumos farmacêuticos ecorrelatos, a título remunerado ou não;

XVI - Distribuidor, representante, importador e exportador- empresa que exerça direta ou indiretamente o comércioatacadista de drogas, medicamentos em suas embalagensoriginais, insumos farmacêuticos e de correlatos;

XVII - Produto dietético - produto tecnicamente elaboradopara atender às necessidades dietéticas de pessoas emcondições fisiológicas especiais.

115

XVIII - Supermercado - estabelecimento quecomercializa, mediante auto-serviço, grande variedade demercadorias, em especial produtos alimentícios em geral eprodutos de higiene e limpeza; (Incluído pela Lei nº 9.069de 1995)

XIX - Armazém e empório - estabelecimento quecomercializa, no atacado ou no varejo, grande variedadede mercadorias e, de modo especial, gêneros alimentíciose produtos de higiene e limpeza; (Incluído pela Lei nº9.069 de 1995)

XX - Loja de conveniência e "drugstore" -estabelecimento que, mediante auto-serviço ou não,comercializa diversas mercadorias, com ênfase paraaquelas de primeira necessidade, dentre as quais alimentosem geral, produtos de higiene e limpeza e apetrechosdomésticos, podendo funcionar em qualquer período dodia e da noite, inclusive nos domingos eferiados; (Incluído pela Lei nº 9.069 de 1995)

CAPÍTULO II - Do Comércio Farmacêutico

Art. 5º - O comércio de drogas, medicamentos e deinsumos farmacêuticos é privativo das empresas e dosestabelecimentos definidos nesta Lei.

§ 1º - O comércio de determinados correlatos, tais como,aparelhos e acessórios, produtos utilizados para finsdiagnósticos e analíticos, odontológicos, veterinários, dehigiene pessoal ou de ambiente, cosméticos e perfumes,exercido por estabelecimentos especializados, poderá serextensivo às farmácias e drogarias, observado o dispostoem lei federal e na supletiva dos Estados, do DistritoFederal e dos Territórios.

§ 2º - A venda de produtos dietéticos será realizada nosestabelecimentos de dispensação e, desde que nãocontenham substâncias medicamentosas, pelos docomércio fixo.

Art. 6º - A dispensação de medicamentos é privativa de:

116

a) farmácia;

b) drogaria;

c) posto de medicamento e unidade volante;

d) dispensário de medicamentos.

Parágrafo único. Para atendimento exclusivo a seususuários, os estabelecimentos hoteleiros e similarespoderão dispor de medicamentos anódinos, que nãodependam de receita médica, observada a relaçãoelaborada pelo órgão sanitário federal.

Art. 7º - A dispensação de plantas medicinais é privativadas farmácias e ervanarias, observados oacondicionamento adequado e a classificação botânica.

Art. 8º - Apenas poderão ser entregues à dispensaçãodrogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatosque obedeçam aos padrões de qualidade oficialmentereconhecidos.

CAPÍTULO III - Da Farmácia Homeopática

Art. 9º - O comércio de medicamentos homeopáticosobedecerá às disposições desta Lei, atendidas as suaspeculiaridades.

Art. 10 - A farmácia homeopática só poderá manipularfórmulas oficinais e magistrais, obedecida a farmaco-técnica homeopática.

Parágrafo único. A manipulação de medicamentoshomeopáticos não constantes das farmacopéias ou dosformulários homeopáticos depende de aprovação do órgãosanitário federal.

Art. 11 - O Serviço Nacional de Fiscalização da Medicinae Farmácia baixará instruções sobre o receituário,utensílios, equipamentos e relação do estoque mínimo deprodutos homeopáticos.

117

Art. 12 - É permitido às farmácias homeopáticas manterseções de vendas de correlatos e de medicamentos nãohomeopáticos quando apresentados em suas embalagensoriginais.

Art. 13 - Dependerá da receita médica a dispensação demedicamentos homeopáticos, cuja concentração desubstância ativa corresponda às doses máximasfarmacologicamente estabelecidas.

Art. 14 - Nas localidades desprovidas de farmáciahomeopática, poderá ser autorizado o funcionamento deposto de medicamentos homeopáticos ou a dispensaçãodos produtos em farmácia alopática.

CAPÍTULO IV - Da Assistência e ResponsabilidadeTécnicas

Art. 15 - A farmácia e a drogaria terão, obrigatoriamente, aassistência de técnico responsável, inscrito no ConselhoRegional de Farmácia, na forma da lei.

§ 1º - A presença do técnico responsável será obrigatóriadurante todo o horário de funcionamento doestabelecimento.

§ 2º - Os estabelecimentos de que trata este artigo poderãomanter técnico responsável substituto, para os casos deimpedimento ou ausência do titular.

§ 3º - Em razão do interesse público, caracterizada anecessidade da existência de farmácia ou drogaria, e nafalta do farmacêutico, o órgão sanitário de fiscalizaçãolocal licenciará os estabelecimentos sob a responsabilidadetécnica de prático de farmácia, oficial de farmácia ououtro, igualmente inscrito no Conselho Regional deFarmácia, na forma da lei.

Art. 16 - A responsabilidade técnica do estabelecimentoserá comprovada por declaração de firma individual, pelosestatutos ou contrato social, ou pelo contrato de trabalhodo profissional responsável.

118

§ 1º - Cessada a assistência técnica pelo término oualteração da declaração de firma individual, contrato socialou estatutos da pessoa jurídica ou pela rescisão do contratode trabalho, o profissional responderá pelos atospraticados durante o período em que deu assistência aoestabelecimento.

§ 2º - A responsabilidade referida no § anterior substituirápelo prazo de um ano a contar da data em que o sócio ouempregado cesse o vínculo com a empresa.

Art. 17 - Somente será permitido o funcionamento defarmácia e drogaria sem a assistência do técnicoresponsável, ou do seu substituto, pelo prazo de até trintadias, período em que não serão aviadas fórmulasmagistrais ou oficiais nem vendidos medicamentossujeitos a regime especial de controle.

Art. 18 - É facultado à farmácia ou drogaria manterserviço de atendimento ao público para aplicação deinjeções a cargo de técnico habilitado, observada aprescrição médica.

§ 1º - Para efeito deste artigo o estabelecimento deverá terlocal privativo, equipamento e acessório apropriados, ecumprir os preceitos sanitários pertinentes.

§ 2º - A farmácia poderá manter laboratório de análisesclínicas, desde que em dependência distinta e separada, esob a responsabilidade técnica do farmacêuticobioquímico.

Art. 19. Não dependerá de assistência técnica eresponsabilidade profissional o posto de medicamentos e aunidade volante.

Art. 19 - Não dependerão de assistência técnica eresponsabilidade profissional o posto de medicamentos, aunidade volante e o supermercado, o armazém e oempório, a loja de conveniência e a "drugstore". (Redaçãodada pela Lei nº 9.069 de 1995)

Art. 20 - A cada farmacêutico será permitido exercer a

119

direção técnica de, no máximo, duas farmácias, sendo umacomercial e uma hospitalar.

CAPÍTULO V - Do Licenciamento

Art. 21 - O comércio, a dispensação, a representação oudistribuição e a importação ou exportação de drogas,medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos seráexercido somente por empresas e estabelecimentoslicenciados pelo órgão sanitário competente dos Estados,do Distrito Federal e dos Territórios, em conformidadecom a legislação supletiva a ser baixada pelos mesmos,respeitadas as disposições desta Lei.

Art. 22 - O pedido da licença será instruído com:

a) prova de constituição da empresa;

b) prova de relação contratual entre a empresa e seuresponsável técnico, quando for o caso;

c) prova de habilitação legal do responsável técnico,expedida pelo Conselho Regional de Farmácia.

Art. 23 - São condições para a licença:

a) localização conveniente, sob o aspecto sanitário;

b) instalações independentes e equipamentos que asatisfaçam aos requisitos técnicos adequados àmanipulação e comercialização pretendidas;

c) assistência de técnico responsável, de que trata o Art. 15e seus parágrafos, ressalvadas as exceções previstas nestaLei.

Parágrafo único. A legislação supletiva dos Estados, doDistrito Federal e dos Territórios poderá reduzir asexigências sobre a instalação e equipamentos, para olicenciamento de estabelecimentos destinados à assistênciafarmacêutica no perímetro suburbano e zona rural.

Art. 24 - A licença, para funcionamento do

120

estabelecimento, será expedida após verificação daobservância das condições fixadas nesta Lei e nalegislação supletiva.

Art. 25 - A licença é válida pelo prazo de um ano e serárevalidada por períodos iguais e sucessivos.

Parágrafo único. A revalidação deverá ser requerida atécento e vinte dias antes do término de sua vigência.

Parágrafo único. A revalidação de licença deverá serrequerida nos primeiros 120 (cento e vinte) dias de cadaexercício. (Redação dada pela Lei nº 6.318 de 1975)

Art. 26 - A revalidação somente será concedida após averificação do cumprimento das condições sanitáriasexigidas para o licenciamento do estabelecimento, atravésde inspeção.

Art. 27 - A transferência da propriedade e a alteração darazão social ou do nome do estabelecimento nãointerromperá o prazo de validade da licença, sendo porémobrigatória a comunicação das alterações referidas e aapresentação dos atos que as comprovem, para averbação.

Art. 28 - A mudança do estabelecimento para local diversodo previsto no licenciamento dependerá de licença préviado órgão sanitário competente e do atendimento dasnormas exigidas para o licenciamento.

Art. 29 - O posto de medicamentos de que trata o itemXIII, do Art. 4, terá as condições de licenciamentoestabelecidas na legislação supletiva dos Estados, doDistrito Federal e dos Territórios.

Art. 30 - A fim de atender às necessidades e peculiaridadesde regiões desprovidas de farmácia, drogaria e posto demedicamentos consoante legislação supletiva dos Estados,do Distrito Federal e dos Territórios, o órgão sanitáriocompetente poderá licenciar unidade volante para adispensação de medicamentos, constantes de relaçãoelaborada pelo Serviço Nacional de Fiscalização daMedicina e Farmácia.

121

§ 1º - A dispensação será realizada em meios detransportes terrestres, marítimos, fluviais, lacustres ouaéreos, que possuam condições adequadas à guarda dosmedicamentos.

§ 2º - A licença prevista neste artigo será concedida a títuloprovisório e cancelada tão logo se estabeleça umafarmácia na região.

Art. 31 - Para o efeito de controle estatístico o órgãosanitário competente dos Estados, do Distrito Federal edos Territórios enviará ao Serviço Nacional deFiscalização da Medicina e Farmácia do Ministério daSaúde, anualmente, até 30 de junho, a relação numéricados licenciamentos, das revalidações e baixas concedidasàs empresas e estabelecimentos de que trata o Art. 21.

Art. 32 - As licenças poderão ser suspensas, cassadas, oucanceladas no interesse da saúde pública, mediantedespacho fundamentado da autoridade competente,assegurado o direito de defesa em processo administrativo,instaurado pelo órgão sanitário.

Art. 33 - O estabelecimento de dispensação que deixar defuncionar por mais de cento e vinte dias terá sua licençacancelada.

Art. 34 - Os estabelecimentos referidos nos itens X e XI,do Art. 4 desta Lei, poerão manter sucursais e filiais que,para efeito de licenciamento, instalação e responsabilidadeserão considerados como autônomos.

CAPÍTULO VI - Do Receituário

Art. 35 - Somente será aviada a receita:

a) que estiver escrita a tinta, em vernáculo, por extenso ede modo legível, observados a nomenclatura e o sistemade pesos e medidas oficiais;

b) que contiver o nome e o endereço residencial dopaciente e, expressamente, o modo de usar a medicação;

122

c) que contiver a data e a assinatura do profissional,endereço do consultório ou da residência, e o número deinscrição no respectivo Conselho profissional.

Parágrafo único. O receituário de medicamentosentorpecentes ou a estes equiparados e os demais sobregime de controle, de acordo com a sua classificação,obedecerá às disposições da legislação federal específica.

Art. 36 - A receita de medicamentos magistrais e oficinais,preparados na farmácia, deverá ser registrada em livro dereceituário.

§ 1o É vedada a captação de receitas contendo prescriçõesmagistrais e oficinais em drogarias, ervanárias e postos demedicamentos, ainda que em filiais da mesma empresa,bem como a intermediação entre empresas. (Incluído pelaLei nº 11.951, de 2009)

§ 2o É vedada às farmácias que possuem filiais acentralização total da manipulação em apenas 1 (um) dosestabelecimentos. (Incluído pela Lei nº 11.951, de 2009)

Art. 37 - A farmácia, a drogaria e o dispensário demedicamentos terão livro, segundo modelo oficial,destinado ao registro do receituário de medicamentos sobregime de controle sanitário especial.

Parágrafo único. O controle do estoque dos produtos deque trata o presente artigo será feito mediante registroespecial, respeitada a legislação específica para osentorpecentes e os a estes equiparados, e as normasbaixadas pelo Serviço Nacional de Fiscalização daMedicina e Farmácia.

Art. 38 - A farmácia e a drogaria disporão de rótulosimpressos para uso nas embalagens dos produtos aviados,deles constando o nome e endereço do estabelecimento, onúmero da licença sanitária, o nome do responsáveltécnico e o número do seu registro no Conselho Regionalde Farmácia.

Parágrafo único. Além dos rótulos a que se refere o

123

presente artigo, a farmácia terá impressos com os dizeres:"Uso Externo", "Uso Interno", "Agite quando Usar", "UsoVeterinário" e "Veneno".

Art. 39 - Os dizeres da receita serão transcritosintegralmente no rótulo aposto ao continente o invólucrodo medicamento aviado, com a data de sua manipulação,número de ordem do registro de receituário, nome dopaciente e do profissional que a prescreveu.

Parágrafo único. O responsável técnico peloestabelecimento rubricará os rótulos das fórmulas aviadase bem assim a receita correspondente para devolução aocliente ou arquivo, quando for o caso.

Art. 40 - A receita em código, para aviamento na farmáciaprivativa da instituição, somente poderá ser prescrita porprofissional vinculado à unidade hospitalar.

Art. 41 - Quando a dosagem do medicamento prescritoultrapassar os limites farmacológicos ou a prescriçãoapresentar incompatibilidades, o responsável técnico peloestabelecimento solicitará confirmação expressa aoprofissional que a prescreveu.

Art. 42 - Na ausência do responsável técnico pela farmáciaou de seu substituto, será vedado o aviamento de fórmulaque dependa de manipulação na qual figure substância sobregime de controle sanitário especial.

Art. 43 - O registro do receituário e dos medicamentos sobregime de controle sanitário especial não poderá conterrasuras, emendas ou irregularidades que possam prejudicara verificação da sua autenticidade.

CAPÍTULO VII - Da Fiscalização

Art. 44 - Compete aos órgãos de fiscalização sanitária dosEstados, do Distrito Federal e dos Territórios a fiscalizaçãodos estabelecimentos de que trata esta Lei, para averificação das condições de licenciamento efuncionamento.

124

§ 1º - A fiscalização nos estabelecimentos de que trata oArt. 2 obedecerá aos mesmos preceitos fixados para ocontrole sanitário dos demais.

§ 2º - Na hipótese de ser apurada infração ao dispostonesta Lei e demais normas pertinentes, os responsáveisficarão sujeitos às sanções previstas na legislação penal eadministrativa, sem prejuízo da ação disciplinar decorrentedo regime jurídico a que estejam submetidos.

Art. 45 - A fiscalização sanitária das drogas,medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos seráexercida nos estabelecimentos que os comerciem, pelosEstados, Distrito Federal e Territórios, através de seusórgãos competentes.

Art. 46 - No caso de dúvida quanto aos rótulos, bulas e aoacondicionamento de drogas, medicamentos, insumosfarmacêuticos e correlatos, a fiscalização apreenderá duasunidades de produto, das quais uma será remetida paraexame no órgão sanitário competente, ficando a outra empoder do detentor do produto, lavrando-se o termo deapreensão, em duas vias, que será assinado pelo agentefiscalizador e pelo responsável técnico peloestabelecimento, ou seu substituto eventual e, na ausênciadeste, por duas testemunhas.

Parágrafo único. Constatada a irregularidade pelo órgãosanitário competente, será lavrado auto de infração,aplicando-se as disposições constantes do Decreto-Leinúmero 785, de 25 de agosto de 1969.

Art. 47 - Para efeito de análise fiscal, proceder-se-á,periodicamente, à colheita de amostras dos produtos emateriais, nos estabelecimentos compreendidos nesta Lei,devendo a autoridade fiscalizadora, como medidapreventiva, em caso de suspeita de alteração ou fraude,interditar o estoque existente no local, até o prazo máximode sessenta dias, findo os quais o estoque ficaráautomaticamente liberado, salvo se houver notificação emcontrário.

§ 1º - No caso de interdição do estoque, a autoridade

125

fiscalizadora lavrará o auto de interdição correspondente,que assinará, com o representante legal da empresa e opossuidor ou detentor do produto, ou seu substituto legale, na ausência ou recusa destes, por duas testemunhas,especificado no auto a natureza e demais características doproduto interditado e o motivo da interdição.

§ 2º - A mercadoria interditada não poderá ser dada aconsumo, desviada, alterada ou substituída no todo ou emparte, sob pena de ser apreendida, independentemente daação penal cabível.

§ 3º - Para análise fiscal serão colhidas amostras que serãocolocadas em quatro invólucros, lavrando a autoridadefiscalizadora o auto de apreensão, em quatro vias, que seráassinado pelo autuante, pelo representante legal daempresa, pelo possuidor ou detentor do produto, ou seusubstituto legal, e, na ausência ou recusa destes, por duastestemunhas, especificado no auto a natureza e outrascaracterísticas do material apreendido.

§ 4º - O número de amostras será limitado à quantidadenecessária e suficiente às análises e exames.

§ 5º - Dos quatro invólucros, tornados individualmenteinvioláveis e convenientemente autenticados, no ato deapreensão, um ficará em poder do detentor do produto,com a primeira via do respectivo auto para efeito derecursos; outro será remetido ao fabricante com a segundavia do auto para defesa, em caso de contraprova; o terceiroserá enviado, no prazo máximo de cinco dias, aolaboratório oficial, com a terceira via do auto de apreensãopara a análise fiscal e o quarto ficará em poder daautoridade fiscalizadora, que será responsável pelaintegridade e conservação da amostra.

§ 6º - O laboratório oficial terá o prazo de trinta dias,contados da data do recebimento da amostra, para efetuara análise e os exames.

§ 7º - Quando se tratar de amostras de produtos perecíveisem prazo inferior ao estabelecido no § anterior, a análisedeverá ser feita de imediato.

126

§ 8 - O prazo previsto no § 6º poderá ser prorrogado,excepcionalmente, até quinze dias, por razões técnicasdevidamente justificadas.

Art. 48 - Concluída a análise fiscal, o laboratório oficialremeterá imediatamente o laudo respectivo à autoridadefiscalizadora competente, que procederá de acordo com aconclusão do mesmo.

§ 1º - Se o resultado da análise fiscal não comprovaralteração do produto, este será desde logo liberado.

§ 2º - Comprovada a alteração, falsificação, adulteração oufraude, será lavrado, de imediato, auto de infração enotificada a empresa para início do processo.

§ 3º - O indiciado terá o prazo de dez dias, contados danotificação, para apresentar defesa escrita ou contestar oresultado da análise, requerendo, na seguinte hipótese,perícia de contraprova.

§ 4º - A notificação do indiciado será feita por intermédiode funcionário lotado no órgão sanitário competente oumediante registro postal e, no caso de não ser localizadoou encontrado, por meio de edital publicado no órgãooficial de divulgação.

§ 5 - Decorrido o prazo de que trata o § 3º deste artigo,sem que o notificado apresente defesa ou contestação aoresultado da análise, o laudo será considerado definitivo eproferida a decisão pela autoridade sanitária competente,consoante o disposto no Decreto-Lei número 785, de 25 deagosto de 1969.

Art. 49 - A perícia de contraprova será realizada nolaboratório oficial que expedir o laudo condenatório, coma presença do perito que efetuou a análise fiscal, do peritoindicado pela empresa e do perito indicado pelo órgãofiscalizador, utilizando-se as amostras constantes doinvólucro em poder do detentor.

§ 1º - A perícia de contraprova será iniciada até quinzedias após o recebimento da defesa apresentada pelo

127

indiciado, e concluída nos quinze dias subseqüentes, salvose condições técnicas exigirem prazo maior.

§ 2º - Na data fixada para a perícia de contraprova, operito do indiciado apresentará o invólucro de amostrasem seu poder.

§ 3º - A perícia de contraprova não será realizada sehouver indício de alteração ou violação dos invólucros,lavrando-se ata circunstanciada sobre o fato, assinadapelos peritos.

§ 4º - Na hipótese do § anterior, prevalecerá, para todos osefeitos, o laudo de análise fiscal condenatória.

§ 5º - Aos peritos serão fornecidos todos os informesnecessários à realização da perícia de contraprova.

§ 6º - Aplicar-se-á à perícia de contraprova o mesmométodo de análise empregado na análise fiscalcondenatória, podendo, porém, ser adotado outro métodode reconhecida eficácia, se houver concordância dosperitos.

§ 7º - Os peritos lavrarão termo e laudo do ocorrido naperícia de contraprova, que ficarão arquivados nolaboratório oficial, remetendo sua conclusão ao órgãosanitário de fiscalização.

Art. 50 - Confirmado pela perícia de contraprova oresultado da análise fiscal condenatória, deverá aautoridade sanitária competente, ao proferir a sua decisão,determinar a inutilização do material ou produto,substância ou insumo, objeto de fraude, falsificação ouadulteração, observado o disposto no Decreto-Lei número785, de 25 de agosto de 1969.

Art. 51 - Em caso de divergência entre os peritos quantoao resultado da análise fiscal condenatória ou discordânciaentre os resultados dessa última com a da perícia decontraprova, caberá recurso da parte interessada ou doperito responsável pela análise condenatória à autoridadecompetente, devendo esta determinar a realização de novo

128

exame pericial sobre a amostra em poder do laboratóriooficial de controle.

§ 1º - O recurso de que trata este artigo deverá serinterposto no prazo de dez dias, contados da data daconclusão da perícia de contraprova.

§ 2º - A autoridade que receber o recurso deverá decidirsobre o mesmo no prazo de dez dias, contados da data doseu recebimento.

§ 3º - Esgotado o prazo referido no § 2, sem decisão dorecurso, prevalecerá o resultado da perícia de contraprova.

Art. 52 - Configurada infração por inobservância depreceitos ético- profissionais, o órgão fiscalizadorcomunicará o fato ao Conselho Regional de Farmácia dajurisdição.

Art. 53 - Não poderá ter exercício nos órgãos defiscalização sanitária o servidor público que for sócio ouacionista de qualquer categoria, ou que prestar serviços aempresa ou estabelecimento que explore o comércio dedrogas, medicamentos, insumos farmacêuticos ecorrelatos.

CAPÍTULO VIII - Disposições Finais e Transitórias

Art. 54 - O Serviço Nacional de Fiscalização da Medicinae Farmácia baixará normas sobre:

a) a padronização do registro do estoque e da venda oudispensação dos medicamentos sob controle sanitárioespecial, atendida a legislação pertinente;

b) os estoques mínimos de determinados medicamentosnos estabelecimentos de dispensação, observado o quadronosológico local;

c) os medicamentos e materiais destinados a atendimentode emergência, incluídos os soros profiláticos.

Art. 55 - É vedado utilizar qualquer dependência da

129

farmácia ou da drogaria como consultório, ou outro fimdiverso do licenciamento.

Art. 56 - As farmácias e drogarias são obrigadas a plantão,pelo sistema de rodízio, para atendimento ininterrupto àcomunidade, consoante normas a serem baixadas pelosEstados, Distrito Federal, Territórios e Municípios.

Art. 57 - Os práticos e oficiais de farmácia, habilitados naforma da lei, que estiverem em plena atividade e provaremmanter a propriedade ou co-propriedade de farmácia em11 de novembro de 1960, serão provisionados peloConselho Federal e Conselhos Regionais de Farmácia paraassumir a responsabilidade técnica do estabelecimento.

§ 1º - O prático e o oficial de farmácia nas condições desteartigo não poderão exercer outras atividades privativas daprofissão de farmacêutico.

§ 2º - O provisionamento de que trata este artigo seráefetivado no prazo máximo de noventa dias, a contar dadata de entrada do respectivo requerimento, devidamenteinstruído.

Art. 58 - Ficam revogados os Decretos do GovernoProvisório números 19.606, de 19 de janeiro de1931; 20.627, de 9 de novembro de 1931, que retificou oprimeiro;20.377, de 8 de setembro de 1931, ressalvadosseus artigos 2 e 3, e a Lei número 1.472, de 22 denovembro de 1951.

Art. 59 - Esta Lei entrará em vigor na data de suapublicação, revogadas as disposições em contrário.

Brasília, 17 de dezembro de 1973; 152º da Independênciae 85º da República.

EMÍLIO G. MÉDICI Mário Lemos

Este Texto não substitui o publicado no DOU de 19.12.1973 e retificado em 21.12.1973

130

Presidência da RepúblicaCasa Civil

Subchefia para Assuntos Jurídicos

LEI N o 6.318, DE 22 DE DEZEMBRO DE 1975.

Altera o parágrafo único do artigo 25 da Lei nº 5.991. de 17 de dezembro de 1973, dispondo sobre a revalidação de licença para o funcionamento de farmácias.

O PRESIDENTE DA REPÚBLICA, Faço saberque o Congresso Nacional decreta e eu sanciono aseguinte Lei:

Art. 1º O parágrafo único do artigo 25 da Lei nº5.991, de 17 de dezembro de 1973, passa a vigorar com aseguinte redação:

"Art. 25 -....................................

Parágrafo Único. A revalidação de licença deverá serrequerida nos primeiros 120 (cento e vinte) dias de cadaexercício."

Art. 2º Esta Lei entrará em vigor na data de suapublicação, revogadas as disposições em contrário.

Brasília, 22 de dezembro de 1975; 154º daIndependência e 87º da República.

ERNESTO GEISEL - Paulo de Almeida Machado - Este Texto não substitui opublicado no D.O. de 23.12.1975

131

Presidência da RepúblicaCasa Civil

Subchefia para Assuntos Jurídicos

LEI Nº 11.951, DE 24 DE JUNHO DE 2009.

Altera o art. 36 da Lei no 5.991, de 17 dedezembro de 1973, que dispõe sobre ocontrole sanitário do comércio de drogas,medicamentos, insumos farmacêuticos ecorrelatos, para proibir a captação de receitascontendo prescrições magistrais e oficinais poroutros estabelecimentos de comércio demedicamentos que não as farmácias e vedar aintermediação de outros estabelecimentos.

O PRESIDENTE DA REPÚBLIC Faço saber que oCongresso Nacional decreta e eu sanciono a seguinte Lei:

Art. 1o O art. 36 da Lei n o 5.991, de 17 de dezembro de1973, passa a vigorar com a seguinte redação:

“Art. 36. ...................................................................

§ 1 o É vedada a captação de receitas contendo prescriçõesmagistrais e oficinais em drogarias, ervanárias e postos demedicamentos, ainda que em filiais da mesma empresa,bem como a intermediação entre empresas.

§ 2o É vedada às farmácias que possuem filiais a centrali-zação total da manipulação em apenas 1 (um) dos estabe-lecimentos.” (NR)

Art. 2o Esta Lei entra em vigor na data de sua publicação.

Brasília, 24 de junho de 2009; 188o da Independência e121o da República.

LUIZ INÁCIO LULA DA SILVA - José Gomes Temporão - Este texto não substitui o

132

publicado no DOU de 25.6.2009 e retificado no DOU de 26.6.2009.

Presidência da RepúblicaCasa Civil

Subchefia para Assuntos Jurídicos

DECRETO N o 74.170, DE 10 DE JUNHO DE 1974.

Regulamenta a Lei número 5.991, de 17de dezembro de 1973, que dispõe sobre ocontrole sanitário do comércio de drogas,medicamentos, insumos farmacêuticos ecorrelatos.

O PRESIDENTE DA REPÚBLICA , usando daatribuição que lhe confere o artigo 81, item III, daConstituição, e tendo em vista o disposto na Lei número5.991, de 17 de dezembro de 1973,

DECRETA:

CAPÍTULO I Disposições Preliminares

Art 1º - O controle sanitário do comércio de drogas,medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos, emtodo o Território Nacional, abrange:

I - os estabelecimentos, ou locais comércio,especializados, definidos no artigo 3º, itens X, XI, XII,XIII, XIV, e XVI;

II - as unidades congêneres do serviço público civil emilitar da administração direta e indireta da União, dosEstados, do Distrito Federal, dos Territórios e dosMunicípios e de suas entidades paraestatais;

133

III - as unidades similares, privativas de instituiçõesparticulares, hospitalares ou de qualquer outra natureza,inclusive as de caráter filantrópico ou beneficente, semfins lucrativos;

IV - os estabelecimentos não especializados,autorizados à comercialização de determinados produtoscuja venda não seja privativa das empresas e dosestabelecimentos mencionados no item I.

Art 2º - Para efeito do controle sanitário serãoobservadas as seguintes definições:

I - Droga - substância ou matéria-prima que tenhafinalidade medicamentosa ou sanitária;

II - Medicamento - produto farmacêutico,tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidadeprofilática, curativa, paliativa, ou para fins de diagnóstico;

III - Insumo farmacêutico - droga ou matéria-primaaditiva ou complementar de qualquer natureza, destinada aemprego em medicamentos, quando for o caso, e seusrecipientes;

IV - Correlato - a substância produto aparelho ouacessório não enquadrado nos conceitos anteriores, cujouso ou aplicação esteja ligado à defesa e proteção da saúdeindividual ou coletiva, à higiene pessoal ou de ambiente,ou fins diagnósticos e analíticos os cosméticos e perfumes,e, ainda, os produtos dietéticos, óticos, de acústica médica,odontológicos e veterinários;

V - Órgão sanitário competente - órgão defiscalização do Ministério da Saúde, dos Estados, doDistrito Federal, dos Territórios e dos Municípios;

VI - Laboratório oficial - o laboratório do Ministérioda Saúde, ou congênere da União, dos Estados, do DistritoFederal e dos Territórios com competência delegadaatravés de convênio ou credenciamento destinado à análisede drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos ecorrelatos;

134

VII - Análise fiscal - a efetuada em drogas,medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos,destinada a comprovar a sua conformidade com a fórmulaque deu origem ao registro;

VIII - Empresa - pessoa física ou jurídica, de direitopúblico ou privado que exerça como atividade principal ousubsidiária o comércio, venda, fornecimento e distribuiçãode drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos ecorrelatos equiparando-se à mesma para os efeitos da leinúmero 5.991, de 17 de dezembro de 1973, e desteRegulamento, as unidades dos órgãos da administraçãodireta ou indireta, da União, dos Estados, do DistritoFederal, dos Territórios dos Municípios e de suasentidades paraestatais, incumbidas de serviçoscorrespondentes;

IX - Estabelecimento - unidade da empresa destinadaao comércio de drogas, medicamentos, insumosfarmacêuticos e correlatos;

X - Farmácia - estabelecimento de manipulação defórmulas magistrais e oficinais de comércio de drogas,medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos,compreendendo o de dispensação e o de atendimentoprivativo de unidade hospitalar ou de qualquer outraequivalente de assistência médica;

XI - Drogaria - estabelecimento de dispensação ecomércio de drogas, medicamentos, insumosfarmacêuticos e correlatos, em suas embalagens originais;

XII - Ervanaria - estabelecimento que realizedispensação de plantas medicinais;

XIII - Posto de medicamentos e unidade volante -estabelecimentos destinados exclusivamente à venda demedicamentos industrializados em suas embalagensoriginais e constantes de relação elaborada pelo órgãosanitário federal, publicada na imprensa oficial, paraatendimento a localidade desprovidas de farmácia oudrogaria;

135

XIV - Dispensário de medicamentos - setor defornecimento de medicamentos industrializados privativode pequena unidade hospitalar ou equivalente;

XV - Dispensação - ato de fornecimento aoconsumidor de drogas, medicamentos, insumosfarmacêuticos e correlatos, a título remunerado ou não;

XVI - Distribuidor, representante, importador eexportador - empresa que exerça direta ou indiretamente ocomércio atacadista de drogas, medicamentos em suasembalagens originais, insumos farmacêuticos e decorrelatos;

XVII - Produto dietético - produto tecnicamenteelaborado para atender às necessidades dietéticas depessoas em condições fisiológicas especiais.

XVIII - Fracionamento: procedimento efetuado porprofissional farmacêutico habilitado, para atender àprescrição preenchida pelo profissional prescritor, queconsiste na subdivisão de um medicamento em fraçõesmenores, a partir da sua embalagem original, sem orompimento da embalagem primária, mantendo os seusdados de identificação. (Incluído pelo Decreto nº 5.348, de2005)

XVIII - fracionamento: procedimento que integraa dispensação de medicamentos na forma fracionada, efe-tuado sob a supervisão e responsabilidade de profissionalfarmacêutico habilitado para atender à prescrição ou aotratamento correspondente nos casos de medicamentosisentos de prescrição, caracterizado pela subdivisão de ummedicamento em frações individualizadas, a partir de suaembalagem original, sem o rompimento da embalagemprimária, mantendo seus dados de identificação; (Redaçãodada pelo Decreto nº 5.775, de 2006)

XIX - embalagem original: acondicionamentoaprovado para fins de registro pelo órgão competente doMinistério da Saúde, destinado à proteção e manutençãodas características de qualidade, de segurança e de eficácia

136

do produto, compreendendo as embalagens destinadas aofracionamento. (Incluído pelo Decreto nº 5.775, de 2006)

CAPÍTULO II Do Comércio Farmacêutico

Art 3º - O comércio de drogas, medicamentos einsumos farmacêuticos é privativo dos estabelecimentosdefinidos no artigo anterior, devidamente licenciados,sendo que a dispensação de medicamentos somente épermitida a:

I - farmácias;

II - drogarias;

III - posto de medicamentos e unidade volante.

Parágrafo único - É igualmente privativa dosestabelecimentos enumerados nos itens I, II, III e IV desteartigo, a venda dos produtos dietéticos definidos no itemXVII do artigo anterior, e de livre comércio, a dos que nãocontenham substâncias medicamentosas.

Art 4º - É permitido às farmácias e drogariasexercerem o comércio de determinados correlatos, como,aparelhos e acessórios usados para fins terapêuticos ou decorreção estética, produtos utilizados para finsdiagnósticos e analíticos, de higiene pessoal ou deambiente, o de cosméticos e perfumes, os dietéticosmencionados no parágrafo único in fine do artigo anterior,os produtos óticos, de acústica médica, odontológicos,veterinários e outros, desde que observada a legislaçãoespecífica federal e a supletiva, pertinente, dos Estados doDistrito Federal e dos Territórios.

Art 5º - É facultado a farmácia ou drogaria manterserviço de atendimento ao público para aplicação deinjeções a cargo técnico habilitado, observada a prescriçãomédica.

Parágrafo único - Para efeito deste artigo oestabelecimento deverá ter local privativo, equipamento e

137

acessórios apropriados, e cumprir os preceitos sanitáriospertinentes.

Art 6º - A farmácia poderá manter laboratório deanálises clínicas, desde que, em dependência distinta eseparada e sob a responsabilidade técnica do farmacêuticobioquímico.

Art 7º - É privativa das farmácias e das ervanarias avenda de plantas medicinais, a qual somente poderá serefetuada:

I - se verificado o acondicionamento adequado;

II - se indicada a classificação botânicacorrrespondente no acondicionamento, que deve ser apostaem etiqueta ou impresso na respectiva embalagem.

Art 8º - É permitido aos hotéis e estabelecimentossimilares, para atendimento exclusivo de seus usuários,dispor de medicamentos anódinos, que não dependam dereceita médica e que constem de relação elaborada peloServiço Nacional de Fiscalização da Medicina e Farmácia.

Art 9º - Não poderão ser entregues ao consumo ouexpostos à venda as drogas, medicamentos, insumosfarmacêuticos correlatos que não tenham sido licenciadosou registrados pelo Serviço Nacional de Fiscalização daMedicina e Farmácia.

§ 1° Todo estabelecimento de dispensação demedicamentos deverá dispor, em local visível e de fácilacesso, a lista de medicamentos correspondentes àsdenominações genéricas, e os seus correspondentes denome e/ou marca. (Incluído pelo Decreto nº 793, de1993) (Revogado pelo decreto nº 3.181, de 1999) § 2° As farmácias poderão fracionar medicamentos,desde que garantida a qualidade e a eficácia terapêuticaoriginais dos produtos, observadas ainda as seguintescondições: (Incluído pelo Decreto nº 793, de 1993)(Revogado pelo decreto nº 3.181, de 1999) I - que o fracionamento seja efetuado na presença dofarmacêutico; (Incluído pelo Decreto nº 793, de

138

1993) (Revogado pelo decreto nº 3.181, de 1999) II - que a embalagem mencione os nomes do produtofracionado, dos responsáveis técnicos pela fabricação epelo fracionamento, o número do lote e o prazo devalidade. (Incluído pelo Decreto nº 793, de1993) (Revogado pelo decreto nº 3.181, de 1999) § 3° É vedado o fracionamento de medicamentos, sobqualquer forma, em drogarias, postos de medicamentos eunidades volantes. (Incluído pelo Decreto nº 793, de1993) (Revogado pelo decreto nº 3.181, de 1999) § 4° É vedado aos estabelecimentos de dispensação acomercialização de produtos ou a prestação de serviçosnão mencionados na Lei n° 5.991, de 17 de dezembro de1973. (Incluído pelo Decreto nº 793, de 1993) (Revogadopelo decreto nº 3.181, de 1999) Parágrafo único. As farmácias poderão fracionarmedicamentos, desde que garantidas as característicasasseguradas na forma original, ficando a cargo do órgãocompetente do Ministério da Saúde estabelecer, por normaprópria, as condições técnicas e operacionais, necessáriasà dispensação de medicamentos de formafracionada. (Incluído pelo Decreto nº 5.348, de 2005)

Parágrafo único. As farmácias e drogariaspoderão fracionar medicamentos, desde que garantidas ascaracterísticas asseguradas no produto original registrado,ficando a cargo do órgão competente do Ministério daSaúde estabelecer, por norma própria, as condiçõestécnicas e operacionais, necessárias à dispensação demedicamentos na forma fracionada. (Redação dada peloDecreto nº 5.775, de 2006)

Art 10. É permitida a outros estabelecimentos quenão farmácia e drogaria, a venda de produtos oucorrelatos, não enquadrados no conceito de droga,medicamento ou insumo farmacêutico, e que independamde prescrição médica.

CAPÍTULO III Do Comércio de Medicamentos Homeopáticos

Art 11. O comércio dos medicamentos homeopáticosestá sujeito ao mesmo controle dos medicamento alopatas,

139

na forma deste Regulamento, observadas as suaspeculiaridades.

§ 1º - A farmácia homeopática só poderá manipular asfórmulas oficinais e magistrais, com obediência dafarmacotécnica homeopática.

§ 2º - A manipulação de medicamento homeopáticoque não conste das farmacopéias ou dos formulárioshomeopáticos depende de aprovação do Serviço Nacionalde Fiscalização da Medicina e Farmácia.

§ 3º - A aprovação de que trata o parágrafo anteriorserá requerida pela representante legal da empresaproprietária do estabelecimento farmacêutico, ao Diretordo Serviço Nacional de Fiscalização de Medicina eFarmácia, que decidirá o pedido louvado empronunciamento conclusivo da Comissão de Biofarmácia.

§ 4º - O pedido constituirá processo próprio, cujadecisão favorável dará lugar a licença para a manipulaçãodo produto.

Art 12. Dependerá de receita médica a dispensação demedicamentos homeopáticos, cuja concentração desubstância ativa corresponda às doses máximasfarmacologicamente estabelecidas.

Art 13. É permitido às farmácias homeopáticasmanter seções de vendas de correlatos e de medicamentosnão homeopáticos, desde que estejam acondicionados emsuas embalagens originais.

CAPÍTULO IV Do Licenciamento

Art 14. O comércio de drogas, medicamentos,insumos farmacêuticos e correlatos, seja sob a forma dedispensação, distribuição representação, importação ouexportação, somente poderá ser exercido porestabelecimentos licenciados pelo órgão sanitáriocompetente dos Estados do Distrito Federal e dosTerritórios, em conformidade com o disposto na Lei

140

número 5.991, de 17 de dezembro de 1973, nesteRegulamento e na legislação supletiva a ser baixada pelosmesmos.

Art 15. O pedido de licença para o funcionamento dosestabelecimentos mencionados no artigo anterior serádirigido pelo representante legal da empresa ao dirigentedo órgão sanitário competente dos Estados, do DistritoFederal e dos Territórios, e instruído com:

I - prova de constituição da empresa;

II - prova de relação contratual entre a empresa e oseu responsável técnico se este não integrar a empresa naqualidade de sócio;

III - prova de habilitação legal para o exercício daresponsabilidade técnica do estabelecimento, expedidapelos Conselhos Regionais de Farmácia.

§ 1º - Tratando-se de licença para o funcionamento defarmácias e drogarias deverá acompanhar a petição, aplanta e/ou projeto do estabelecimento, assinado porprofissional habilitado.

§ 2º - Tratando-se de ervanaria, o pedido delicenciamento será acompanhado de prova de constituiçãoda empresa.

Art 16. São condições para o licenciamento defarmácias e drogarias:

I - localização conveniente, sob o aspecto sanitário;

II - instalações independentes e equipamentos quesatisfaçam aos requisitos técnicos da manipulação;

III - assistência de técnico responsável.

Parágrafo único. Fica a cargo dos Estados do DistritoFederal e dos Territórios, determinar através da respectivalegislação as condições previstas nos itens I e II desteartigo, podendo reduzir as que dizem respeito a instalações

141

e equipamentos para o funcionamento de estabelecimento,no perímetro suburbano e zona rural, a fim de facilitar oatendimento farmacêutico em regiões menos favorecidaseconomicamente.

Art 17. O posto de medicamentos previsto no itemXIII do artigo 2º destina-se ao atendimento das populaçõesde localidades desprovidas de farmácia e drogaria.

Parágrafo único. Os Estados, Territórios e o DistritoFederal, ao disporem as normas de licenciamento dospostos de medicamentos, levarão em conta:

a) facultar rápido acesso para obtenção dosmedicamentos, eliminando as dificuldades causadas peladistância em que se encontre o estabelecimentofarmacêutico mais próximo;

b) que o local destinado ao posto tenha condições deassegurar as propriedades dos produtos;

c) que o responsável pelo estabelecimento tenhacapacidade mínima necessária para promover adispensação dos produtos;

d) que os medicamentos comercializados sejamunicamente os industrializados, em suas embalagensoriginais, e constem de relação elaborada pelo ServiçoNacional de Fiscalização da Medicina e Farmácia epublicada no Diário Oficial da União.

Art 18. A fim de atender às necessidades epeculiaridades de regiões desprovidas de farmácia,drogaria e posto de medicamentos, o órgão sanitáriocompetente dos Estados, do Distrito Federal e dosTerritórios, consoante legislação supletiva que baixempoderá licenciar unidade volante, para a dispensação demedicamentos constantes de relação elaborada peloServiço Nacional de Fiscalização da Medicina e Farmáciae publicada no Diário Oficial da União.

§ 1º - Para efeito deste artigo, regiões são aquelaslocalidades mais interiorizadas, de escassa densidade

142

demográfica e de povoação esparsa.

§ 2º - Considera-se unidade volante, a que realizeatendimento através de qualquer meio de transporte, sejaaéreo, rodoviário, marítimo, lacustre ou fluvial, emveículos automotores, embarcações ou aeronaves quepossuam condições adequadas à guarda dosmedicamentos.

§ 3º - A licença prevista neste artigo será concedida atítulo precário, prevalecendo apenas enquanto a regiãopercorrida pela unidade volante licenciada não disponhade estabelecimento fixo de farmácia ou drogaria.

§ 4º - Para fim de licenciar a unidade volante, aautoridade sanitária competente dos Estados, do DistritoFederal e dos Territórios estabelecerá o itinerário a ser porela percorrido, que deverá ser observado, sob pena decancelamento da licença, com fundamento no artigo 8º,itens I e II, do Decreto-lei número 785, de 25 de agosto de1969.

Art 19. A licença para o funcionamento dosestabelecimentos mencionados no artigo 14, é privativa daautoridade sanitária competente dos Estados, do DistritoFederal e dos Territórios, observadas as condiçõesestabelecidas na Lei número 5.991, de 17 de dezembro de1973, neste Regulamento, e na legislação supletiva, sehouver.

Art 20. A licença será válida pelo prazo de um ano,podendo ser revalidada por períodos iguais e sucessivos.

Art 21. Os estabelecimentos referidos nos itens X eXI do artigo 2º deste regulamento poderão manter filiaisou sucursais que serão licenciadas como unidadesautônomas e em condições idênticas às do licenciamentoda matriz ou sede.

Art 22. A revalidação da licença deverá ser requeridaaté cento e vinte (120) dias antes do término de suavigência.

143

§ 1º - Somente será concedida a revalidação seconstatado o cumprimento das condições exigidas para alicença através de inspeção realizada pela autoridadesanitária competente.

§ 2º - Se a autoridade sanitária não decidir o pedidode revalidação antes do término do prazo da licença,considerar-se-á automaticamente prorrogada aquela até adata da decisão.

Art 23. O prazo de validade da licença ou de suarevalidação, não será interrompido pela transferência dapropriedade, pela alteração da razão social da empresa oudo nome do estabelecimento, sendo, porém, obrigatória acomunicação dos fatos referidos ao órgão de fiscalizaçãocompetente, acompanhada da documentaçãocomprobatória para averbação.

Art 24. A mudança do estabelecimento farmacêuticopara local diverso do previsto na licença, não interromperáa vigência desta, ou de sua revalidação, mas ficarácondicionada a prévia aprovação do órgão competente eao atendimento do disposto nos itens I e II, do artigo 16,deste Regulamento, e das normas supletivas dos Estados,do Distrito Federal e dos Territórios, que forem baixadas.

Art 25. O estabelecimento de dispensação que deixarde funcionar por mais de cento e vinte (120) dias terá sualicença cancelada.

Parágrafo único. O cancelamento da licença, resultaráde despacho fundamentado após vistoria realizada pelaautoridade sanitária competente dos Estados, do DistritoFederal e dos Territórios.

Art 26. As licenças poderão ser suspensas, cassadasou canceladas, no interesse da saúde pública, a qualquertempo por ato da autoridade sanitária competente dosEstados, do Distrito Federal e dos Territórios.

Parágrafo único. No caso previsto neste artigo, a sançãoserá imposta em decorrência de processo administrativoinstaurado pelo órgão sanitário, no qual se assegure ampla

144

defesa aos responsáveis.

CAPÍTULO V Da Assistência e Responsabilidade Técnicas

Art 27. A farmácia e a drogaria terãoobrigatoriamente, a assistência de técnico responsável,inscrito no Conselho Regional de Farmácia, na forma dalei. § 1º - A presença do técnico responsável seráobrigatória durante todo o horário de funcionamento dosestabelecimentos mencionados neste artigo. § 2º - Os estabelecimentos de que trata este artigopoderão manter técnico responsável substituto, para supriros casos de impedimento ou ausência do titular. Art. 27. A farmácia e a drogaria terão,obrigatoriamente, a assistência de técnicoresponsável. (Redação dada pelo Decreto nº 793, de1993) (Revogado pelo decreto nº 3.181, de 1999) § 1° O técnico responsável de que trata este artigoserá o farmacêutico inscrito no Conselho Regional deFarmácia, na forma da lei. (Redação dada pelo Decreto nº793, de 1993) (Revogado pelo decreto nº 3.181, de 1999) § 2° Contarão também, obrigatoriamente, com aassistência técnica de farmacêutico responsável os setoresde dispensação dos hospitais públicos e privados e demaisunidades de saúde, distribuidores de medicamentos, casasde saúde, centros de saúde, clínicas de repouso e similaresque dispensem, distribuam ou manipulem medicamentossob controle especial ou sujeitos a prescriçãomédica. (Redação dada pelo Decreto nº 793, de 1993)(Revogado pelo decreto nº 3.181, de 1999) § 3° A presença do farmacêutico responsável seráobrigatória durante todo o horário de funcionamento dosestabelecimentos mencionados no parágrafo anterior e nocaput deste artigo. (Incluído pelo Decreto nº 793, de 1993)(Revogado pelo decreto nº 3.181, de 1999) § 4° Os estabelecimentos de dispensação poderãomanter farmacêutico responsável substituto para suprir oscasos de impedimento ou ausência do titular. (Incluídopelo Decreto nº 793, de 1993) (Revogado pelo decreto nº3.181, de 1999)

145

§ 5° Todos os estabelecimentos de dispensação demedicamentos, incluindo os serviços ambulatoriais ehospitalares da rede pública e do setor privado, ficamobrigados a fixar de modo visível, no principal local deatendimento ao público, e de maneira permanente, placapadronizada indicando o nome do estabelecimento, onome do farmacêutico responsável, o número de seuregistro no CRF, seu horário de trabalho noestabelecimento, bem como os números dos telefones doórgão de vigilância sanitária e do Conselho Regional deFarmácia, para receberem reclamações ou sugestões sobreinfrações à lei. (Incluído pelo Decreto nº 793, de1993) (Revogado pelo decreto nº 3.181, de 1999)

Art 28. O poder público, através do órgão sanitáriocompetente dos Estados, do Distrito Federal e dosTerritórios, poderá licenciar farmácia ou drogaria sob aresponsabilidade técnica de prático de farmácia, oficial defarmácia ou outro, igualmente inscrito no ConselhoRegional de Farmácia respectivo, na forma da lei, desdeque:

I - o interesse público justifique o licenciamento, umavez caracterizada a necessidade de instalação de farmáciaou drogaria no local; e

II - que inexista farmacêutico na localidade, ouexistindo não queira ou não possa esse profissionalassumir a responsabilidade técnica pelo estabelecimento.

§ 1º - A medida excepcional de que trata este artigo,poderá inclusive, ser adotada, se determinada zona ouregião, urbana, suburbana ou rural, de elevada densidadedemográfica, não contar com estabelecimentofarmacêutico, tornando obrigatório o deslocamento dopúblico para zonas ou regiões mais distantes, comdificuldade para seu atendimento.

§ 2º - Entende-se com agente capaz de assumir aresponsabilidade técnica de que trata este artigo: § 2° Entende-se por agente capaz de assumir aresponsabilidade técnica de que trata este artigo: (Redaçãodada pelo Decreto nº 793, de 1993) (Revogado pelo

146

decreto nº 3.181, de 1999)

a) o prático ou oficial de farmácia inscrito emConselho Regional de Farmácia;

b) os diplomados em cursos de grau médio oficiais oureconhecidos pelo Conselho Federal de Educação, quetenham seus diplomas registrados no Ministério daEducação e Cultura e sejam habilitados em ConselhoRegional de Farmácia, na forma da lei. b) o técnico diplomado em curso de segundo grauque tenha seu diploma registrado no Ministério daEducação, inscrito no Conselho Regional de Farmácia,observadas as exigências dos arts. 22 e 23 da Lei n°5.692, de 11 de agosto de 1971. (Redação dada peloDecreto nº 793, de 1993) (Revogado pelo decreto nº3.181, de 1999)

§ 3º Para fim previsto neste artigo será facultada atransferência de local do estabelecimento de propriedadedo prático ou oficial de farmácia, mencionado na letra a do2º para zona desprovida de farmácia ou drogaria.

Art 29º Ocorrendo a hipótese de que trata o artigoanterior, itens l, ll e § 1º, os órgão sanitários competentesdos Estados, do Distrito Federal e dos Territórios, farãopublicar edital na imprensa diária e na oficial, por oito diasconsecutivos, dando conhecimento do interesse público enecessidade de instalação de farmácia ou drogaria emlocalidades de sua respectiva jurisdição.

Parágrafo único. Se quinze (15) dias depois da últimapublicação do edital não se apresentar farmacêutico,poderá ser licenciada farmácia ou drogaria sob aresponsabilidade de prático de farmácia, oficial defarmácia, ou outro igualmente inscrito no ConselhoRegional de Farmácia na forma de lei, mencionados no §2º do artigo anterior, que o requeira.

Art 30. Os estabelecimento mencionados no artigo14, como sejam os de representação, distribuição,importação, e exportação, somente serão licenciados secontarem com a assistência e responsabilidade técnica de

147

farmacêutico, mas, sem a obrigatoriedade de permanência,e horário integral para o exercício de suasatividades. (Revogado pelo Decreto nº 94.053, de 1987)

Art 31. A assistência e responsabilidade técnicas dasfilias ou sucursais técnicas serão exercidas por profissionalque não seja o da matriz ou sede.

Art 32. A responsabilidade técnica doestabelecimento será comprovadas através de declaraçãode firma individual pelo estatuto ou contrato social ou pelocontrato de trabalho firmado com o profissionalresponsável.

§ 1º Cessada a assistência técnica pelo término oualteração da declaração de firma individual da pessoajurídica ou pela rescisão do contrato de trabalho, oprofissional responderá pelos atos praticados durante operíodo em que deu assistência ao estabelecimento.

§ 2º A responsabilidade referida no parágrafo anteriorsubsistirá pelo prazo de um ano a contar da data em que osócio ou empregado cesse o vínculo com a empresa.

§ 3º Não dependerão de assistência eresponsabilidade técnicas o posto de medicamento e aunidade volante.

Art 33. A responsabilidade técnica pelo laboratório deanálise clínicas caberá a farmacêutico bioquímico ou aoutro igualmente autorizado por lei.

Art 34. Será permitido aos farmacêuticos exercer adireção técnica de duas farmácias, sendo uma delascomercial, e a outra privativa de unidade hospitalar, ouque lhe equipare.

Parágrafo único. A farmácia privativa de unidadehospitalar, ou que se lhe equipare, integrante de órgãopúblico ou de instrução particular, a que se refere esteartigo, é que se destina ao atendimento exclusivo adeterminado grupo de usuários.

148

CAPITULO VI Do Receituário

Art 35. Somente será aviada a receita: l - que estiver escrita a tinta, em vernáculo, porextenso e de modo legível, observados a nomenclatura e osistema de pesos e medidas oficiais; ll - que contiver o nome e o endereço residencial dopaciente e, expressamente, o modo de usar a medicação; lll - que contiver a data e a assinatura do profissional,endereço do consultório ou, endereço e o número deinscrição no respectivo Conselho Profissional. Parágrafo único. O receituário de medicamentosentorpecentes ou a estes equiparados e os demais sobregime especial de controle de acordo com a suaclassificação obedecerá às disposições de legislaçãofederal específica. Art. 35. Somente será aviada a receita médica ouodontológica que: (Redação dada pelo Decreto nº 793, de1993) (Revogado pelo decreto nº 3.181, de 1999) I - contiver a denominação genérica do medicamentoprescrito; (Redação dada pelo Decreto nº 793, de1993) (Revogado pelo decreto nº 3.181, de 1999) II - estiver escrita a tinta, de modo legível,observadas a nomenclatura e o sistema de pesos e medidasoficiais, indicando a posologia e a duração total dotratamento; (Redação dada pelo Decreto nº 793, de1993) (Revogado pelo decreto nº 3.181, de 1999) III - contiver o nome e o endereço dopaciente; (Redação dada pelo Decreto nº 793, de1993) (Revogado pelo decreto nº 3.181, de 1999) IV - contiver a data e a assinatura do profissional,endereço do seu consultório ou residência, e o número deinscrição no respectivo Conselho Regional. (Incluído peloDecreto nº 793, de 1993) (Revogado pelo decreto nº 3.181,de 1999) § 1° O receituário de medicamentos entorpecentes oua estes equiparados e os demais sob regime de controleespecial, de acordo com a sua classificação, obedecerá àsdisposições da legislação federal específica.(Incluído peloDecreto nº 793, de 1993) (Revogado pelo decreto nº 3.181,de 1999)

149

§ 2° É obrigatória a utilização das denominaçõesgenéricas (Denominação Comum Brasileira) em todas asprescrições de profissionais autorizados, nos dos serviçospúblicos, conveniados e contratados, no âmbito doSistema Único de Saúde. (Incluído pelo Decreto nº 793, de1993) (Revogado pelo decreto nº 3.181, de 1999)

Art 36. A receita de medicamentos magistrais eoficinais, preparados na farmácia, deverá ser registrada emlivro de receituário.

Parágrafo único. Somente as farmácias poderãoreceber receitas de medicamentos magistrais ou oficinaispara aviamento, vedada a intermediação sob qualquernatureza. (Incluído pelo Decreto nº 793, de1993) (Revogado pelo decreto nº 3.181, de 1999)

Art 37. A farmácia a drogaria e o dispensário demedicamentos terão livro, segundo modelo oficial, destinaao registro do receituário de medicamentos sob regime decontrole sanitário especial.

Art 38. A farmácia e a drogaria disporão de rótulosimpressos para uso nas embalagens dos produtos aviados,deles constando nome e endereço do estabelecimento onúmero da licença sanitária, nome do responsável técnicae o número de seu registro no Conselho Regional deFarmácia.

Parágrafo único. Além dos rótulos a que se refere opresente artigo, a farmácia terá impressos com os dizeres"Uso Externo" "Uso Interno" "Agite quando Usar " "UsoVeterinário" e "Veneno".

Art 39. Os dizeres da receita serão transcritosintegralmente no rótulo aposto ao continente ou invólucrodo medicamento aviado, com a data de sua manipulação ,número de ordem do registro de receituário nome dopaciente e do profissional que a prescreveu.

Parágrafo único. O responsável técnico peloestabelecimento rubricará os rótulos das fórmula aviadas ebem assim a receita correspondente para devolução ao

150

clientes ou arquivo, quando for o caso.

Art 40. A receita em código, para aviamentos nafarmácia privativa da instituição somente poderá serprescrita por profissional vinculado à unidade hospitalar.

Parágrafo único. Nas compras e licitações públicas demedicamentos realizadas pela Administração Pública éobrigatória a utilização da denominação genérica noseditais, propostas licitatórias, contratos e notas fiscais.(Incluído pelo Decreto nº 793, de 1993) (Revogado pelodecreto nº 3.181, de 1999)

Art 41. Quando a dosagem do medicamento prescritoultrapassar os limites farmacológicos ou a prescriçãoapresentar incompatibilidades, o responsável técnico peloestabelecimento solicitará confirmação expressa aoprofissional que a prescreveu.

Art 42. Na ausência do responsável técnico pelafarmácia ou de seu substituto, será vedado o aviamento defórmula que depende de manipulação na qual figuresubstância sob regime de controle sanitário especial.

Art 43. O registro do receituário e dos medicamentossob regime de controle sanitário especial não poderáconter rasuras, emendas ou irregularidades que possamprejudicar a verificação da sua autenticidade.

Art 44. Compete aos órgão de fiscalização, sanitáriados Estados, do Distrito Federal e dos Territórios a licençae a fiscalização das condições de funcionamento dosestabelecimentos sob o regime da Lei nº 5.991, de 17 dedezembro de 1973, e deste Regulamento.

Parágrafo único. A competência fixada neste artigo éprivativa e intransferível, inclusive, para outras pessoas dedireito público mesmo da administração direta, que nãopertençam a área de saúde pública.

CAPÍTULO VII Da Fiscalização

151

Art 45. A fiscalização dos estabelecimentos de quetrata o artigo 1º item ll, obedecerá aos mesmo preceitosfixados para o controle sanitário dos demais e competiráao órgão de saúde da respectiva alçada administrativa,civil ou militar a que pertença.

Parágrafo único. na hipótese de ser apurada infraçãoao disposto na Lei nº 5.991, de 17 de dezembro de 1973,neste Regulamento e nas demais normas sanitárias e emespecial à Lei nº 5.726, de 29 de outubro de 1971,eDecreto nº 69.845, de 27 de dezembro de 1971, que aregulamentou, e aos atos do Diretor do Serviço Nacionalde Fiscalização da Medicina e Farmácia, baixados porforça de ambas as leis mencionadas os responsáveis, alémde incursos nas sanções prevista no Decreto-lei nº 785, de25 de agosto de 1969, ou em outras dispostas em leiespecial, e na penal cabível, ficarão sujeitos a açãodisciplinar própria ao regime jurídico a que estejamsubmetidos.

Art 46. A fiscalização sanitária das drogas,medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos seráexercidas nos estabelecimentos que os comerciem, pelosEstados, Distrito Federal e Território, através de seusórgãos competentes, e dos da administração pública diretaindireta e paraestatal, pelas pessoas de direitos público aque estejam vinculados.

Art 47. No caso de dúvida quanto aos rótulos, bulas eao acondicionamentos de drogas, medicamentos, insumofarmacêuticos e correlatos a fiscalização apreenderá duasunidades do produto, das quais uma será remetida paraexame no órgão sanitário competente ficando a outra empoder do detentor do produto, lavrando-se o termo deapreensão, em duas vias, que será assinado pelo agentefiscalizador e pelo responsável técnico peloestabelecimento ou seu substituto eventual e, na ausênciadeste, por duas testemunhas.

Parágrafo único. Constatada a irregularidade peloórgão sanitário competente será lavrado auto de infraçãoaplicando-se as disposições constantes do Decreto-lei nº785, de 25 de agosto de 1969.

152

Art 48. Para efeito de análise fiscal, proceder-se-á,periodicamente, à colheita de amostras dos produtos emateriais, nos estabelecimentos compreendidos nesteregulamento, devendo a autoridade fiscalizadora, comomedida preventiva, em caso de suspeita de alteração oufraude interditar o estoque existente no local, até o prazomáximo de sessenta (60 ) dias, findo o qual o estoqueficará automaticamente liberado salvo se houvernotificação em contrário.

§ 1º No caso de interdição do estoque, a autoridadefiscalizadora lavrará o auto de interdição correspondente,que assinará com o representante legal da empresa e opossuidor ou detentor do produto ou seu substituto legal e,na ausência ou recusa deste, por duas testemunhas,especificadas no auto a natureza e demais característicasdo produto interditado e o motivo da interdição.

§ 2º A mercadoria interditada não poderá ser dada aconsumo, desviada, alterada ou substituídas no todo ou emparte sob pena de ser apreendida, independentemente daação pena cabível.

§ 3º Para análise fiscal serão colhidas amostras queserão colocadas em quatro invólucros, lavrando aautoridade fiscalizadora o auto de apreensão em, quatrovias, que será assinado pelo autuante, pelo representantelegal da empresa, pelo possuidor ou detentor do produtoou seu substituto legal, e, na ausência ou recusa deste, porduas testemunhas especificadas no auto a natureza e outrascaracterísticas do material apreendido.

§ 4º O número de amostras será limitado à quantidadenecessária e suficiente às análises e exames.

§ 5º Dos quatros invólucros, tornadosindividualmente invioláveis e convenientementeautenticados, no atos de apreensão, um ficará em poder dodetentor do produto com a primeira via do respectivo autopara efeitos de recursos; outros será remetidos aofabricante com a segunda via do auto, para defesa, emcaso de conta-prova; o terceiro será enviado no prazomáximo de cinco (5) dias ao laboratório oficial, com a

153

terceira via de auto de apreensão para a análise fiscal; e oquatro, ficará em poder da autoridade fiscalizadora, queserá responsável pela integridade e conservação daamostra.

§ 6º O laboratório oficial terá o prazo de trinta (30)dias contados da data do recebimentos da amostras, paraefetuar a análise e os exames.

§ 7º Quando se trata de amostra de produtos perecívelem prazo inferior ao estabelecido no parágrafo anterior, aanálise deverá ser feita de imediato.

§ 8º O prazo previsto no § 6º poderá ser prorrogadosexcepcionalmente, até quinze (15) dias, por razõestécnicas devidamente justificadas.

Art 49. Concluídas fiscal, o laboratório oficialremeterá imediatamente o laudo respectivo à autoridadefiscalizadora competente que procederá de acordo com aconclusão do mesmo.

§ 1º Se resultado da análise fiscal não comprovaralteração do produto este será desde logo liberado.

§ 2º Comprovada a alteração, falsificação adulteraçãoou fraude, será lavrado, de imediato ao auto de infração enotificada a empresa para início do processo.

§ 3º O indicado terá o prazo de (10) dias, contados danotificação, para apresentar defesa escrita ou contestar oresultado da análise, requerendo, na segunda hipótese,perícia de contraprova.

§ 4º A notificação do indicado será feita porintermédio de funcionário lotado no órgão sanitáriocompetente ou mediante registro postal e no caso de nãoser localizado ou encontrado, por meio de edital publicadono órgão oficial divulgado.

§ 5º Decorrido o prazo de que trata o § 3º deste artigosem que o notificado apresente defesa ou contestação aoresultado da análise, o laudo será considerado definitivo e

154

proferida a decisão pela autoridade sanitária competente,consoante o disposto no Decreto-lei nº 785, de 25 deagosto de 1969.

Art 50. A perícia de contraprova será realizada nolaboratório oficial que expedir o laudo condenatório com apresença do perito que efetuou a análise fiscal, do peritoindicado pela empresa e do perito indicado pelo órgãofiscalizador utilizando-se as amostras constantes doinvólucro em poder do detentor

§ 1º A perícia de contraprova será iniciada até quinze(15) dias após o recebimento da defesa apresentada peloindicado e concluída nos quinze (15) dias subseqüentessalvo se condições técnicas exigem prazo maior.

§ 2º Na data fixada para perícia da contraprova operito do indiciado apresentará o invólucro de amostra emseu poder.

§ 3º A perícia de contraprova não será realizada sehouver indício de alterado ou violação dos invólucros,lavrando-se ata circunstanciada sobre o fato, assinadapelos peritos.

§ 4º Na hipótese do parágrafo anterior, prevalecerá,para todos os efeitos, o laudo de análise fiscalcondenatória.

§ 5º Aos peritos serão fornecidos todos os informesnecessários à realização da perícia de contraprova.

§ 6º Aplicar-se-á à perícia de contraprova o mesmométodo de análise empregado análise fiscal podendo,porém ser adotado outro de reconhecida eficácia, sehouver concordância dos peritos.

§ 7º Os peritos lavarão termo e laudo do ocorrido naperícia de contraprova, que ficarão arquivados nolaboratório oficial, remetendo sua conclusão ao órgãosanitário de fiscalização.

Art 51. Confirmado pela perícia de contraprova o

155

resultado da análise fiscal condenatória, deverá aautoridade sanitária competente ao proferir a sua decisãodeterminar a inutilização do material ou produto,substância ou insumo, objeto de fraude, falsificação ouadulteração, observando o disposto no Decreto-lei nº 785,de 25 de agosto de 1969.

Art 52. Em caso de divergência entre os peritosquantos ao resultado análise fiscal condenatória oudiscordância entre os resultados desta última com os daperícia de contraprova, caberá recursos da parteinteressada ou do perito responsável pela análisecondenatória à autoridade competente, devendo estadeterminar a realização de novo exame pericial sobre aamostra em poder do laboratório oficial de controle.

§ 1º O recurso de que trata este artigo deverá serinterposto no prazo de dez (10) dias, contatados data daconclusão da perícia de contraprova.

§ 2º A autoridade que receber o recurso deverádecidir sobre o mesmo no prazo de dez (10) dias, contadosda data do seu recebimento.

§ 3º Esgotado o prazo referido no parágrafo anterior,sem decisão do recurso, prevalecerá o resultado da períciade contraprova.

Art 53. Configurada infração por inobservância depreceitos éticos - profissionais o órgão fiscalizadorcomunicará o fato ao Conselho Regional de Farmácia daJurisdição.

Art 54. Não poderá ter exercício nos órgão defiscalização sanitária o servidor público que for sócio ouacionista de qualquer categoria, ou que prestar serviço aempresa ou estabelecimentos que explore o comércio dedrogas, medicamento insumos farmacêuticos e correlatos.

CAPÍTULO VIII Disposições Finais e Transitórias

Art 55. O Serviço Nacional de Fiscalização da

156

Medicina e Farmácia para o cumprimentos do dispostona Lei nº 5.991, de 17 dezembro de 1973, fará publicar noDiário Oficial da União

l - relação dos medicamentos anódino, de que trata oartigo 8º dete Regulamento;

ll - relação dos medicamentos industrializados aserem vendidos em suas embalagens originais, cujadispensação é permitida em posto de medicamentos ou emunidades volantes, de que tratam o artigo 17, seu parágrafoúnico e o artigo 18 e seus parágrafos.

lll - relação dos produtos correlatos de que trata oartigo 10, não submetidos a regime da lei especial, e quepoderão ser liberados à venda em outras estabelecimentosalém de farmácias e drogarias.

Parágrafo único. As relações referidas nos itens l, ll, elll poderão ser modificadas, a qualquer tempo, seja paraincluir ou excluir qualquer dos medicamentos oucorrelatos nela constantes, desde que havia interessesanitário a justificar a alteração.

Art 56 Cabe ao Serviço Nacional de Fiscalização daMedicina e Farmácia baixar os atos que se fizeremnecessários à execução dete Regulamento especialmente:

l - instruções sobre o receituário, utensílioequipamento e relação de estoque mínimo de produtoshomeopáticos;

ll - normas de controle de estoque de produtos sobregime de registro sanitário especial, respeitada alegislação específica para os entorpecentes e assubstâncias capazes de produzir dependência física oupsíquica;

lll - normas relativas:

a) à padronização do registro do estoque e da vendaou dispensação dos medicamentos sob controle sanitárioespecial, atendida a legislação pertinente;

157

b) aos estoque mínimo de determinado medicamentosde dispensação, observando o quadro nosológico local;

c) aos medicamentos e matérias destinados aatendimentos de emergência, incluídos os sorosprofiláticos.

Parágrafo único. Os atos de que trata este artigo serãopublicados no Diário Oficial da União.

Art 57. É vedado utilizar qualquer dependência dafarmácia ou da drogaria como consultório, ou em outrofim diverso do licenciamento.

Art 58. As farmácias e drogarias serão obrigada aplantão, pelo sistema de rodízio, para atendimentoininterrupto à comunidade, consoante normas a serembaixadas pelos Estados, Distrito Federal, Território eMunicípios.

Art 59. Para o provisionamento de que trata o artigo57, da Lei número 5.991, de 17 de dezembro de 1973,deverá o interessado satisfazer os seguintes requisitos,mediante petição dirigida ao Conselho Regional deFarmácia:

I - provar que é prático de farmácia ou oficial defarmácia, por meio de título legalmente expedido até 19 dedezembro de 1973;

II - estar em plena atividade profissional, comprovadamediante contrato social ou outro documento hábil;

III - provar a condição de proprietário ou co-proprietário de farmácia ou drogaria em 11 de novembrode 1960.

§ 1º O provisionado poderá assumir livremente aresponsabilidade técnica de quaisquer das farmácias desua propriedade ou co-propriedade, proibida a acumulaçãoe atendida a exigência de horário de trabalho prevista no §1º, do artigo 27, deste Regulamento.

158

§ 2º E vedado ao prático e ao oficial de farmácia,provisionados na forma deste artigo, o exercício de outrasatividades privativas da profissão de farmacêutico.

§ 3º O provisionamento de que trata este artigo seráefetivado no prazo máximo de noventa (90) dias contadoda data do registro de entrada do respectivo requerimento,devidamente instruído, em Conselho Regional deFarmácia.

Art 60. Este Decreto entrará em vigor na data de suapublicação, revogadas as disposições em contrário.

Brasília, 10 de junho de 1974; 153º da Independênciae 86º da República.

ERNESTO GEISEL - Paulo de Almeida Machado

Este texto não substitui o publicado no D.O.U.de 11.6.1974 e retificado em 21.6.1974

159

Capítulo II

160

2. Contextualização - Ensino sobre o Uso Racional de Medicamentos: Construindoum Caminho.

A formação atual em educação médica continuada voltada para URM leva em contametodologia que apresenta sequência lógica de passos dentro do processo de prescreverpara resolver problemas de saúde de pacientes individualizados.

Com a institucionalização da Farmacologia Clínica – URM a intenção, a partir detreinamento para docentes, é disseminar os princípios da prescrição racional demedicamentos entre estudantes das áreas da saúde, que no futuro breve serãoprescritores e dispensadores, penso que a URM pode contribuir para a implementação eacompanhamento do nível da atenção à saúde nos países em desenvolvimento(Wannmacher. 2006).

2.1 – O Começo.

Podemos sugerir que o Uso Racional de Medicamentos começou a ser propagado nasescolas de Medicina e demais cursos da área da saúde a partir de 2000. No total, até2006, 458 profissionais da saúde e 309 estudantes universitários de 21 Estadosbrasileiros participaram de diversos cursos (Fitzgerald. 2007).

No contexto desta monografia o autor busca desenvolver as bases para que em ummestrado, doutorado e pós-doutorado em medicina, possa se demonstrar a necessidadede serem instituídos protocolos científicos de USO RACIONAL DEMEDICAMENTOS a partir das ideias centrais da atenção farmacêutica.

URM é experiência necessária no Brasil, onde não há uma formação mais ampla emFarmacologia Clínica (ou e também, Farmacoterapêutica) como disciplina médica. A

Farmacologia é ministrada no início dos cursos da área da saúde, como disciplinabásica, sem inter-relação com a atividade profissional.

Os cursos voltados ao ensino sobre uso racional de medicamentos constituemtreinamento docente de caráter eminentemente prático, objetivando capacitar osparticipantes em metodologia de ensino direcionada à prescrição racional demedicamentos.

Na prática do profissional de farmácia a Atenção Farmacêutica deve garantir o fomentoracional, cauteloso na terapia medicamentosa com o propósito de alcançar resultadosque melhorem a qualidade de vida do paciente.

Em protocolos futuros devemos apontar através de pesquisas que os medicamentos aserem prescritos em unidades hospitalares possam apresentar perspectivas de resultados,como por exemplos:

1) Cura da doença;

2) Eliminação ou redução dos sintomas;

161

3) Diminuição da progressão da doença; e

4) Prevenção de doenças ou de outras condições indesejáveis (Hepler &Strand, 1990).

Já existem grupos diversos que estudam a matéria USO RACIONAL DEMEDICAMENTOS e concluir por recomendar diferentes metodologias de seguimentofarmacêutico nessa prática.

Citemos aqui um exemplo emblemático que é desenvolvido na Clínica de AtendimentoMultidisciplinar à Prevenção e ao Tratamento da Toxicomania - CAMT, onde estudosdesenvolvidos seguiram o Programa Dáder e Segundo Consenso de Granada paraClassificação de Problemas Relacionados a Medicamentos (Dáder et al., 2002; Grupode Investigación en Atención Farmacêutica, Grupo de Investigación enFarmacología Aplicada y Farmacoterapia, Grupo de Investigación en Farmacologiade Productos Naturales, 2002).

Neste desiderato os pesquisadores desenvolveu um instrumento de educação sanitária,que consta das seguintes diretrizes:

I. Posologia no uso de medicamentos;

II. Uso correto de medicamentos;

III. Reações adversas no de medicamentos;

IV. Precauções no uso de medicamentos;

V. Armazenamento correto de medicamentos.

Utilizou-se como referências teóricas o preconizado pelo Ministério da Saúde, WHO(2002) e DRUG (2002).

2.1.1 – Programa Dáder.

É um método de acompanhamento farmacoterapêutico e, tem como objetivo resultadospositivos na saúde do paciente. Consta de várias etapas que vão desde o oferecimentodos serviços a um paciente até a resolução dos possíveis problemas relacionados aosmedicamentos (PRMs) na terapêutica.

O método é basicamente constituído por duas etapas.

2.1.1.1 – 1ª Etapa. Após o oferecimento do serviço e aceitação pelo paciente, registra-se uma ficha contendo dados pessoais como idade, peso, altura, profissão, prática deatividade física, lazer, vícios, etc. Deve conter ainda, dado de pessoas que colaboramnos cuidados com a sua saúde. Todos esses dados são importantes para avaliar o estadoem que se encontra o paciente, na fase inicial do acompanhamento.

2.1.1.2 – 2ª Etapa. Nesta fase investigam-se problemas de saúde e medicamentosutilizados pelo paciente. Registram-se, inicialmente, as queixas de saúde eposteriormente os medicamentos, utilização de chás, produtos naturais, possíveis

162

alergias ou hipersensibilidades medicamentosas. O paciente deve trazer todos osmedicamentos que possui e identificar os que estão em uso e para que sirvam. O motivoque levou o paciente à consulta médica também deve ser registrado.

Estes procedimentos podem condicionar a ordem de prioridade das intervenções (atitudefrente a um problema de saúde) para resolver os PRMs. Na fase de intervenção levam-se em conta as prioridades do paciente e as do pesquisador Farmacologista Clínicooriginado da fase de estudo.

2.1.2 – Posologia no uso de medicamentos.

A posologia está relacionada com o tempo de ação e a dose terapêutica do medicamentoem questão. Um esquema posológico racional baseia-se na pressuposição de que existeuma concentração alvo que produzirá o efeito terapêutico desejado. Posologia é a formade utilizar os medicamentos, ou seja, o número de vezes e a quantidade de medicamentoa ser utilizada a cada dia – que varia em função do paciente, da doença que está sendotratada e do tipo de medicamento utilizado. Após vários estudos, chegou-se ao conceitode janela terapêutica, que compreende a concentração plasmática mínima da droganecessária para fazer o efeito e a concentração máxima acima da qual o fármacoapresentará efeitos tóxicos.

2.1.3 – Janelas Terapêuticas.

A necessidade imperiosa de uma utilização otimizada do medicamento, i.e., umaprescrição e dispensação medicamentosa fundamentada no conhecimento científicodisponível e na informação mais atualizada dos medicamentos disponíveis, é hojeincontornável.

Acredito que a exemplo do que já se procede na Europa, o Brasil em breve deveinstitucionalizar o Prontuário Terapêutico, que na Europa se propõe a fornecer aosprofissionais do mundo da saúde informação completa, crítica e fidedigna sobre osmedicamentos disponíveis e de garantia científica temporal, e em uso na farmáciacomunitária.

2.1.3.1 – Prontuário Terapêutico.

O Prontuário Terapêutico a ser implantado América Latina, e esperamos que no Brasil,deve consignar as características essenciais de cada medicamento referido, fornecendoao profissional a informação relevante para que o respectivo uso terapêutico possa ser omais conforme com as necessidades do doente, isto é, que o medicamento prescrito sejao mais adequado para a situação clínica existente naquele paciente, do ponto de vista dasua eficácia, tolerabilidade e custo.

163

2.1.3.1.1 – O Infarmed recomenda a utilização do Prontuário Terapêutico.

O INFARMED é a autoridade competente do Ministério da Saúde, com atribuições nosdomínio da avaliação, autorização, disciplina, inspecção e controlo de produção,distribuição, comercialização e utilização de medicamentos de uso humano, incluindoos medicamentos à base de plantas e homeopáticos, e de produtos de saúde (queincluem produtos cosméticos e de higiene corporal, dispositivos médicos e dispositivosmédicos para diagnóstico in vitro) em Portugal.

INFARMED assegura que os medicamentos existentes no mercado são seguros,eficazes e de qualidade, através de: Avaliação criteriosa de todos os medicamentosantes da introdução no mercado; Licenciamento e inspecções periódicas dosestabelecimentos de produção, distribuição e venda de medicamentos; Monitorização econtrolo da qualidade dos medicamentos disponíveis no mercado, através da sua análiseperiódica; Vigilância dos efeitos e reacções adversas dos medicamentos; Informaçãoactualizada e fiável a consumidores e profissionais de saúde.

Para exemplificar as janelas terapêuticas.

Vejamos.

2.1.3.1.2 – FARMACOLOGIA I - PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS.

Na prática, o índice terapêutico é calculado a partir da razão entre a dose letal da drogapara 50% da população (DL 50), pela dose mínima efetiva em 50% da população (DE50). Índice terapêutico = dose tóxica/dose efetiva. O índice terapêutico de um fármaco éa razão entre a dose tóxica e a dose capaz de produzir a resposta clinicamente desejada.

Tabela 1

A concentração terapêutica situa-se entre as concentrações geradoras de efeito mínimo

164

eficaz (limite mínimo) e efeito tóxico (concentração máxima tolerada, limite máximo).

A relação entra as concentrações terapêuticas e tóxicas é chamada índice terapêutico(I.T.) do fármaco; medicamentos com amplo I.T. apresentam uma ampla faixa deconcentração que leva ao efeito requerido, pois, as concentrações potencialmente tóxicas excedem nitidamente as terapêuticas, esta faixa de concentração é denominada“janela terapêutica”.

Infelizmente, muitos fármacos apresentam uma estreita janela terapêutica (I.T. < 10),por apresentarem uma pequena diferença entre as concentrações terapêuticas e tóxicas.Nestes casos, há a necessidade de cuidadosa monitorização da dose, dos efeitos clínicose mesmo das concentrações sanguíneas destes fármacos, visando assegurar eficácia semtoxicidade.

2.1.3.1.3 – FAIXA E/OU JANELA TERAPÊUTICA.

Área ou faixa entre a dose eficaz mínima e a dose máxima permitida. Portanto, corresponde a uma faixa plasmática aceitável na qual os resultados terapêuticos são positivos.Figura 14

165

2.1.3.1.4 – Conceitos básicos.C MÁX: Concentração máxima - atingida por um fármaco após a sua administração.T MÀX: Tempo máximo - tempo necessário para um fármaco atingir a C. MÁX. Após a sua administração.T 1/2 VIDA: Tempo de meia-vida. É o tempo para reduzir a concentração plasmática dofármaco à metade.EX.: 100mg ---- 50 mg - 9 hs (1 T1/2 ).50mg ---- 25 mg - 9 hs (2 T1/2).25mg ---- 12,5 mg - 9 hs (3 T1/2).A CADA 9 HORAS O FÁRMACO ELIMINA METADE.EXEMPLOS DE T1/2.HEPARINA - 60 minutos.VARFARINA - 40 minutos.DIGOXINA - 40 - 50 horas.DIGITOXINA - 4 - 6 dias.ASC - 20mg.L.h.ASC - 40mg.L.h permanece mais tempo no organismo.Quanto maior a área sob a curva, maior o tempo que o fármaco permanecerá no organismo.Quanto maior a área sob a curva, maior o tempo que o fármaco permanecerá no

organismo.

Figura 15

ASC: Área sob a curva. É o espaço correspondente de ação do fármaco.

166

Portanto para que possamos entender como age um medicamento em nosso organismo,

precisamos entender primeiramente que existe um limite mínimo de concentração para

que determinada substância produza efeito farmacológico em nosso organismo, esse

limite é a Concentração Mínima Efetiva (CME).

Assim, se um determinado medicamento não atingir o CME, ele não terá um efeito

farmacológico, não apresentando o resultado esperado.

E assim como existe uma Concentração Mínima Efetiva, exite também sua

contrapartida, a Concentração Máxima Tolerada (CMT), que é a concentração máxima

de determinada substância que o organismo tolera sem que esta venha a causar óbito ou

toxicidade.

Concluindo dizemos que a relação existente entre a Concentração Mínima Efetiva

(CME) e a Concentração Máxima Tolerada é chamada de Margem Terapêutica (MT),

podendo ser representada graficamente da seguinte forma:

Para facilitar o entendimento, considere os exemplos a seguir.

Um fármaco qualquer que chamaremos de Fármaco A, que possui a seguinte margem

terapêutica(Tabela 2)

167

No exemplo acima, o Fármaco A está causando efeito farmacológico, pois ultrapassou o

CME. Agora considere outro fármaco, o Fármaco B:

Tabela 3

O

Fármaco B não causará efeito farmacológico, pois não atingiu o CME.

Veja agora o Fármaco C:

Tabela 4.

168

O Fármaco C está causando efeito farmacológico, pois ultrapassou o CME, porém, está

causando efeito tóxico, pois ultrapassou o CMT. Tabela 5

Veja agora o Fármaco D:

O Fármaco D está causando efeito farmacológico, pois atingiu o CME e não tóxico,

visto que não ultrapassou o CMT. Tabela 6.

Analise agora o Fármaco E:

169

O Fármaco E está causando efeito farmacológico, pois ultrapassou o CME e não é

tóxico, pois, embora tenha atingido o CMT, não chegou a ultrapassá-lo.

2.2. – Janela Terapêutica em Neurologia.

Podemos falar em janelas terapêuticas em várias especializações da prática médica.

Janela em Cardiologia; Pediatria, Gastroenterologia, etc. Vamos citar como exemplo

introdutório para fins didáticos a “JANELA EM NEUROLOGIA”.

A Intervenção médica e o URM na Clínica Especializada em Neurologia levam a uma

discussão recorrente, sobre o tratamento da injúria cerebral isquêmica, revelando os

eventos fisiopatológicos e definindo janelas de atuações terapêuticas. Sabemos, no

entanto, que os limites atualmente reconhecidos não são absolutos e deverão ser

reavaliados no futuro próximo.

Ao pesquisador em Farmacologia Clínica e ao Médico Especializado, que sefirme o conceito doutrinário em que quando se fala de janela terapêutica,referimo-nos ao período no qual o início de algum tratamento, seja farmacológicoou intervencionista, pode resultar em diminuição do dano (No caso aquicerebral, por conta da escolha temática, para fins didáticos)cerebral e melhorada recuperação neurológica. No AVC as consequências devastadoras podem ser causadas pela interrupção dofluxo de sangue nas artérias do sistema nervoso central, normalmente provocadapor um coágulo. Chamado de AVC isquêmico, essa versão é a mais comum e diagnosticada em85% dos casos. A outra possibilidade é o AVC hemorrágico, situação mais rara e mais grave, emque ocorre a ruptura de uma artéria ou vaso sanguíneo. Englobamos, dessaforma, o período de viabilidade de recuperação da circulação através doreperfusão, e o período de citoproteção, no qual a introdução de um agentefarmacológico pode reduzir a toxicidade celular.Denominamos de injúria tardia ou de maturação as lesões que continuamacontecendo mesmo após o estabelecimento de adequado fluxo cerebral. Emboraconceitualmente simples, uma profunda análise do processo fisiopatológico quefundamenta a janela terapêutica revela um complexo de múltiplas janelastemporais com características distintas para isquemia global e focal. Podemoscitar como exemplos dessa população os neurônios da zona CA1 do hipocampo,as células de Purkinje e os neurônios piramidais da camada 3,5 e 6 do neocortex.

170

(Figura 16)É interessante a observação de que, mesmo entre esses neurônios de maiorsensibilidade, ainda existem hierarquias, como o fato de uma isquemia global de 5- 10minutos lesar o hipocampo (CA1) e poupar a maioria dos neurônios estriatais.

Parao

Farmacologista Clínico e o Médico Especializado já é uma porta de viabilidade positiva,aqui já se abrem duas janelas de reperfusão: 15 minutos para os neurônios “estriatais” esomente 5 minutos para os hipocampais. Embora conceitualmente simples, uma profunda análise do processo fisiopatológico quefundamenta a janela terapêutica revela um complexo de múltiplas janelas temporaiscom características distintas (neste exemplo didático em neurologia: para isquemiaglobal e focal). Se respaldando em estudos bem direcionados e referenciados nos pesquisadoresPulsinelli W.(1995), Ginsberg(1993) e Choi(1990), podemos sugerir que o lapsotemporal para uso de medicamentos no caso aqui referenciado é extremamenteimportante e justifica-se quando citamos que estudos têm demonstrado que existem

171

subpopulações neuronais com alta sensibilidade à isquemia e que, mesmo após essesinsultos transitórios, resultam em morte celular. Além dessa sensibilidade seletiva entre essas subpopulações neuronais, outro fator queinfluência a janela terapêutica é o perfil temporal da injúria, o qual subentende-se comoo tempo necessário de agressão para alcançar a irreversibilidade. Demonstrou-se que este fator também difere marcadamente entre essas subpopulaçõesneuronais e, surpreendentemente, parece não se correlacionar com o grau desensibilidade. No exemplo citado acima, os neurônios estriatais, que são mais resistentes à injúria,possuem tempo de “irreversibilidade” de 3 a 12 horas após a reperfusão. Ao contrário, o grupo hipocampal, mais sensível, requer um período longo de 24 e 72horas para atingir essa irreversibilidade. Então, não somente temos janelas de reperfusão distintas entre subpopulaçõesneuronais, como também temos diferentes janelas citoprotetoras para esses neurônios,que podem variar de poucas horas a dias.Na presente monografia não comporta espaço para uma discussão mais aprofundadasobre a matéria tão complexa, mais porém, aqui se sugere ações que indica situaçõespráticas que podem conduzir ao exercício do USO RACIONAL DEMEDICAMENTOS.2.2.1 – Fundamentação do caso apresentado. Uso Racional de Medicamentos eServiços Especializados.Na prática médica quotidiana, defronta-se o profissional com a difícil tarefa de escolhermétodos diagnósticos e tratamentos eficazes. Tradicionalmente, tais tomadas de decisãotêm-se baseado em princípios fisiopatogênicos, raciocínio lógico, observação pessoal eintuição que, em conjunto, constituem a chamada experiência do clínico. Isso torna aintervenção muito subjetiva e de difícil extrapolação.No mundo ocidental, as doenças cerebrovasculares são responsáveis pelocomprometimento de uma boa parte da população economicamente ativa. Estima-se que nos países industrializados, 300 a 500 pessoas para cada 100 milhabitantes são vítimas deste grupo de doenças. Isto concorre para o fato de que as doenças cerebrovasculares, especialmente o acidentevascular cerebral ( AVC ), seja a segunda maior causa de morte e a primeira causa deincapacidade física permanente no mundo, porém é, atualmente, a maior causa de morteno Brasil. Os AVCs de etiologia isquêmica ( AVCI ) representam 70 a 80% dos casos, e portanto,são os principais alvos para o desenvolvimento de terapêuticas que visem a redução damortalidade e incapacidade físicas decorrentes das doenças cerebrovasculares. A medida de maior impacto com redução de risco absoluto populacional na mortalidadee incapacidade por AVC são as unidades de AVC, já que o rtPA só é administrado emtorno de 5% dos pacientes em serviços capacitados. Mesmo assim, faz-se necessário àimplementação de se difundir o conhecimento já estabelecido sobre o assunto, para quemais e mais serviços e profissionais estejam capacitados. Em 1996, o rtPA foi aprovado

172

para utilização dentro de 3 horas do início dos sintomas, como o único tratamento para afase aguda do AVC isquêmico - AVCI(Adams, 1996). Em 2004, a publicação dametanálise dos seis ensaios clínicos com o uso EV do rtPA no AVCI agudo demonstrouque, quanto mais precoce o tratamento, melhor a evolução. O grupo tratado até 90minutos teve uma chance de evolução favorável 2,8 vezes maior que o grupo nãotratado, mas houve benefício do tratamento até 270 minutos (OR 1,44). A partir desseestudo, ensaios clínicos foram iniciados para avaliar o tratamento entre 3 a 6 horas (IST3 e ECASS III), e centros de tratamento de AVC estenderam sua janela terapêutica paraalém de 3 horas em pacientes selecionados. Apesar da eficácia demonstrada, estima-seque menos de 5% dos AVCI são tratados com rtPA(Katzan. 2000; Heuschmann. 2003).Entre os fatores que contribuem para esta baixa elegibilidade para o tratamento está afalta de organização e capacitação dos serviços de emergência para rapidamente atenderesses pacientes(Alberts MJ.1997 e Morgenstern LB, Staub L, Chan W, Wein TH,Bartholomew LK, 2002). No futuro breve em Curso de Doutorado o autor pretende desenvolver sua tese namesma linha desta monografia da especialização. Daí deve derivar PROTOCOLOSTÉCNICOS CIENTÍFICOS com fins de fundamentar o USO RACIONAL DEMEDICAMENTOS NA CLÍNICA MÉDICA ESPECIALIZADA.Vamos continuar na abordagem temática na linha dos parágrafos anterior. AVC e o usode rtPA.Recomendamos acompanhando as diversas experimentações de terceiros citadas aolongo do texto que o URM deve ser precedida de Protocolos escritos, que ao nosso verreduzem taxas de complicações com o uso do rtPA e devem incluir a estabilização dasfunções vitais, testes diagnósticos iniciais e o uso de medicações (incluindo mas nãolimitando ao tratamento com rtPA endovenoso). Estes protocolos devem estardisponíveis no Serviço de Emergência. Os protocolos devem ser revisados e atualizadospelo menos uma vez por ano. 2.2.2 – URM Protocolos escritos – Janela terapêutica X Emergência Médica.Na década de 1990, surgiu um novo modelo de pensamento - a Medicina Baseada emEvidências -, que reforça a experiência clínica por meio da aplicação da melhorinformação científica disponível, valorizando o paciente quanto a suas peculiaridades eexpectativas e objetivando atendimento mais correto, ético e cientificamente embasado.Neste paradigma, pesquisa e prática clínica não mais se dissociam e fazem parte de umprocesso sistemático e contínuo de autoaprendizado e autoavaliação, sem o que ascondutas se tornam rapidamente desatualizadas e não racionais. É na Emergência Médica que representa o primeiro contato entre o paciente e ohospital. A equipe da emergência deve estar treinada para diagnosticar o AVC agudo, terlinhas bem estabelecidas de contato com os serviços de ambulância, estar familiarizadacom a equipe de AVC, saber como é ativada e como ela funciona. Todo o staff daemergência, incluindo médicos e enfermeiros, deve participar das atividadeseducacionais relacionadas ao diagnóstico e tratamento do AVC isquêmico agudo pelomenos duas vezes por ano. No departamento de emergência, devem existir fluxogramas

173

de atendimento dos pacientes com AVC. Exames de laboratório necessários para arealização da trombólise devem estar disponíveis dentro de 45 minutos da realização eCentros de AVC devem ter neurocirurgião disponível para avaliação do paciente em até2 horas a partir do chamado e sala cirúrgica disponível 24 horas por dia. Devido àrápida modificação no diagnóstico e manejo da doença cerebrovascular, é recomendadoque a equipe profissional do centro de AVC tenha educação médica continuada na áreade doença cerebrovascular, com atualização freqüente, e repetimos PROTOCOLOS DEUSO RACIONAL DE MEDICAMENTOS da forma didática e técnica científica comojá vem se solidificando a doutrina farmacológica médica.2.2.3 – Fundamentação do caso apresentado.Aproveitamos para afirmar que apesar de figurar entre as doenças vasculares, primeiracausa de morte no Brasil, o Acidente Vascular Cerebral (AVC), popularmente chamadode derrame, é um completo desconhecido da população. Faz pelo menos 100 milvítimas fatais todos os anos no país, mas apenas 1 em cada 10 brasileiros conhece ossintomas e é capaz de identificá-los. Mais alarmante ainda é o fato de a eficiência do tratamento farmacológico estarlimitada a apenas quatro horas e trinta minutos(sem perder de vistas as posiçõesanteriores já evidenciadas em estudos clínicos) contadas a partir dos primeiros sinais,assim podemos considerar uma janela terapêutica curta para uma enfermidade que ospacientes ignoram e que até os médicos têm dificuldades em diagnosticar. Enquantoevidências experimentais e clínicas se acumulam para o melhor planejamentoterapêutico, é de nosso alcance e responsabilidade, enquanto Farmacologistas,conscientizar a população leiga de como suspeitar do quadro isquêmico cerebral e derecorrer a um auxílio o mais breve possível, educando-os para lhes oferecer num futuropróximo, os benefícios do tratamento precoce. Não devemos esquecer que acaracterização de um evento como irreversível é consequência direta da nossainabilidade momentânea de reverter o processo.O grande desafio da Farmacologia Clínica e dos demais profissionais de saúde aocompreender a URM é dar as doenças as visibilidades e importâncias que merecem, ecompreender as eventuais situações que possa estabelecer “janelas farmacológicas”. Em relação ao exemplo aqui proposto, o AVC, não pode perder de vista que temos nestapatologia, ou síndrome, um forte impacto socioeconômico que gera, por ser uma dasprincipais causas de incapacidade em adultos. “Estima-se que 25% dos pacientes ficamcurados. Outros 25% saem com incapacidades importantes, como dificuldade paraandar e comer. Mais 25% terminam completamente dependentes e o restante acabamorrendo. São percentuais que comprovam um custo social muito grande”, ponderaOctavio Marques Pontes Neto, neurologista e professor da Faculdade de Medicina deRibeirão Preto – USP e presidente da ONG Rede Brasil AVC. 2.2.4 – Sugerindo URMNo caso presente como podemos sugerir o URSO RACIONAL DEMEDICAMENTOS ? Como se comporta a Janela Terapêutica? Como se deriva osriscos para USO IRRACIONAL DE MEDICAMENTOS?

174

Não está na essência deste trabalho revisar os mecanismos básicos e nem os fatores derisco associados ao AVCI, uma vez que é fácil encontrar na literatura médica, revisõessólidas sobre tais assuntos. Nosso intuito é discutir o USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS NA CLÍNICAMÉDICA GERAL E ESPECIALIZADA, e elegemos para fins didáticos as janelasterapêuticas em neurologia, o AVC e a indicação de um medicamento (tratamentohiperagudo com ênfase no tratamento trombolítico com...) rtPA. Ressaltando que o rtPA é a medicação de eleição atual para a trombólise, em detrimentode outras possibilidades vigentes na literatura. Desde já nasce aqui para ofarmacologista a base para discussões futuras dos riscos do USO IRRACIONAL DEMEDICAMENTOS na clínica médica escolhida, por que já se tem relatórios difusosque outros trombolíticos não merecem ser usados. Como já citado, esta monografia não comporta uma discussão mais especializadas sobrea proposta de análise de medicamentos que indevidamente urilizados podem matar opaciente em qualquer seguimento da Farmacologia Médica Especializada, inclusive nocontexto deste tema proposto. Neste tema se permitido fosse iriamos discutir revisãobibliográfica dos maiores e mais relevantes estudos randomizados, controlados porplacebo do uso do rtPA ( alteplase ) no tratamento do AVCI hiperagudo, bem como osestudos com a estreptoquinase, uroquinase, ancrod, desmoteplase, tenecteplase etc. eoutras alternativas à trombólise, que por sinal mereceu a atenção na última revisãosistemática da Cochrane. Para fortalecer o nosso discurso teórico podemos citar estudos desenvolvidos,exemplos:

“National Institute of Neurological Disorders andStroke, Recombinant Tissue Plasminogen ActivatorStroke Study” ( NINDS ) parte 1 e 2, o “AlteplaseThromboyisis for Acute Noninterventional Therapy inIschemic Stroke” ( ATLANTIS ), o “EuropeanCooperative Acute Stroke Study” ( ECASS ) 1,2 e 3, o“Echoplanar Imaging Thrombolysis Evaluation Trial”( EPITHET ), o “Multicenter Acute Stroke TrialEurope” ( MAST-E ) e o “Multicenter Acute Stroke TrialItaly” ( MAST-I ) , “Australia Streptokinase” ( ASK ),“Intra-arterial Prourokinase for Acute Ischemic Stroke”( PROACT ) 1 e 2, “Stroke Treatment with AncrodTrial” ( STAT ), “Dose Escalation Studey ofDesmoteplase in Acute Ischemic Stroke” ( DEDAS ) e“The Desmoteplase in Acute Isquemic Stroke Trial”( DIAS ).

175

Com a finalidade de modificar o grande impacto econômico e social do AVC no Brasil,em 2008 a Coordenação Geral de Urgência e Emergência do Ministério da Saúdeiniciou a organização da Rede Nacional de Atendimento ao AVC, com hospitais sendocapacitados em todos o país e interligados pelo SAMU. O objetivo é de implementar um programa de atendimento ao paciente com AcidenteVascular Cerebral, visando contemplar todos os níveis de atenção: reconhecimento dapopulação, atendimento pré-hospitalar, hospitalar, reabilitação e prevenção. Adams HP, Adams RJ, Brott T, del Zoppo GJ, Furlan A, Goldstein LB(2003 e 2005)doutrina que os critérios de inclusão e exclusão para o tratamento trombolítico podemser guiados na referência, por exemplo da tabela 8(Tabela 1 adaptada), incluso oprotocolo de atendimento do AVC isquêmico agudo, referenciado na figura 4(Figura 1-Adaptada)Tabela 8 – I Adaptada da origem.

176

Figura 17 - . I Adaptada da sua origem.

177

2.2.5 – Farmacologia Clínica no caso clínico abordado. Uso Racional deTrombolíticos.

Na especialização, o autor da monografia ora submetida à banca examinadorapara o título de ESPECIALISTA EM FARMACOLOGIA CLÍNICA, iniciou aprodução literária, com publicação de diversos livros, visando primordialmentedisseminar entre os alunos dos cursos de Medicina, Farmácia, Odontologia,Enfermagem, e áreas afins a lógica do Uso Racional de Medicamentos e suas aplicaçõesna prática médica.

A inspiração advém do curso de formação sobre Uso Racional de Medicamentospromovido pela OMS, por meio do método didático-pedagógico da aprendizagembaseada em problemas, a mesma concepção utilizada por alguns cursos nas áreas dasaúde, principalmente Medicina.

O trabalho de pesquisa que resulta nesta monografia foi desenvolvido a partir de duasvertentes: a primeira visou capacitar o autor para desenvolver o tema com visão em umfuturo Doutorado em Medicina na área temática URM - Uso Racional deMedicamentos; a segunda vertente objetivou desenvolver ações educativas com fins deresultar em sua titulação acadêmica como Especialista em Farmacologia Clínica,envolvendo temas como Uso Racional de Medicamentos.

Na oportunidade o autor chegou a ministrar cursos (2012-2015) de formação deAuxiliares de Farmácia, tendo acesso/formado mais de 3000 alunos, entre 200presenciais no Curso INESPEC/EAD e Curso ALTERNATIVO, e os demais em CursosVirtuais/EAD.

Em síntese podemos ainda dizer que URM é “visualizar a prescrição de medicamentosde forma mais racional... e desenvolver a noção da importância de priorizar umalista de medicamentos essenciais, tendo como bases condutas pautadas nas melhoresevidências disponíveis” (SILVA, 2012, 2013, 2014, 2015).

2.2.6 – Primeiro momento. Uso Racional de Trombolíticos.

O paciente que chega ao Serviço de emergência é avaliado pela enfermeira da triagem.Se ocorrer suspeito de AVC isquêmico agudo com até 3 horas de evolução, o paciente érapidamente transferido para a Unidade Vascular e avaliado pelo médico emergencista,que aciona o protocolo de AVC, notificando de imediato à equipe de AVC e solicitandoTC de crânio sem contraste e laboratório. Nos locais onde se realiza tratamentotrombolítico intra-arterial, a janela terapêutica se estende até 6 horas do início dossintomas e se solicita também um exame de imagem vascular (angiotomografia ouangiorressonância). O exame de sangue deve ser coletado antes de o paciente serlevado à radiologia.

Estreptoquinase e uroquinase são os agentes fibrinolíticos de primeira geração e apesarde serem efetivos, não têm especificidade para fibrina, criando um estado trombolíticosistêmico. Os agentes trombolíticos de segunda geração (alteplase e prouroquinase) já

178

são seletivos à fibrina, e apesar de terem sido desenvolvidos para reduzir os efeitossistêmicos, as doses necessárias para recanalização com estas drogas podem levar a umaredução do plasminogênio e fibrina sistêmica.

2.2.7 – Algumas drogas trombolíticas.

A estreptoquinase foi à primeira droga trombolítica utilizada em seres humanos, massua eficácia no AVCI não pôde ser comprovada. Vários fatores contribuíram para oinsucesso da estreptoquinase. Os pacientes foram tratados em média 4.2 horas após ainstalação dos sintomas, janela temporal maior que a utilizada nos estudos posteriorescom rtPA.

O Ancrod, por exemplo, é uma droga derivada do veneno de uma cobra existente naMalásia. Seu comportamento biológico é o de uma serase com propriedades de retirar ofibrinogênio do sangue. O STAT é um grande estudo duplo-cego, randomizado emulticêntrico, que avaliou a eficácia do ancrod no AVCI hiperagudo. Neste estudo,foram randomizados 500 pacientes para receber ancrod ou placebo, sendo o início dotratamento com até 3 horas da instalação do quadro. Os pacientes que receberam ancrodapresentaram menor incapacidade física após três meses do tratamento, comparados aogrupo que recebeu placebo.

A tenecteplase é uma droga ativadora do plasminogênio, 14 vezes mais seletiva para afibrina que o alteplase e também apresenta uma relativa resistência ao inibidor doativador de plasminogênio (PAI). Apresenta também uma meia vida maior, sendopossível o seu uso em bolus. Esta droga já foi utilizada em alguns estudos de IAM eparece não estar associada com uma maior chance de hemorragia intracraniana. Para otratamento do AVCI, esta droga ainda não foi testada em humanos, mas estudos comratos já demonstram alguns benefícios.

A desmoteplase é outro ativador do plasminogênio gerado por biotecnologia a partir decélulas de ovários de hamsters chineses. O composto original foi isolado na saliva deum morcego chamado Desmodus rotundus. É provável que esta droga tenha umaafinidade seletiva pela fibrina maior que o alteplase, e, portanto, com menorprobabilidade de transformação hemorrágica do AVCI. Já foi realizado um estudo defase IIA com esta droga em IAM, e um estudo em AVC, denominado “Dose EscalationStudy of Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke” ( DEDAS ), já foi publicado –Furlan, Stroke 2006.

Abciximab é um bloqueador dos receptores IIb/IIIa ( GPIIb/IIIa ), que são osmediadores finais da agregação plaquetária intermediada pelo fibrinogênio. É umfármaco amplamente usado na cardiologia para redução da incidência de complicaçõesisquêmicas periprocedurais em angioplastia/stent coronarianos e, apesar de serconsiderado um agente antitrombótico, há um corpo crescente de evidênciasdemonstrando seu efeito trombolítico.

179

A combinação da trombólise intravenosa e intra-arterial parte do princípio do potencialaproveitamento do que há de melhor em cada uma destas modalidades, a rapidez deinício do tratamento intravenoso associado à melhor definição diagnóstica e efetividadedo tratamento intra-arterial.

Após exclusão inicial de hemorragia intracraniana, inicia-se a trombólise intravenosaenquanto aprimora-se o diagnóstico ( angiografia precedida ou não por outros examesde neuroimagem ) e na presença de oclusão arterial que sabidamente responde melhor àtrombólise arterial (oclusão de tronco da artéria cerebral média), interrompe-se atrombólise intravenosa e inicia-se intra-arterial. Alguns estudos já mostraram resultadosbastante encorajadores com esta estratégia, mas estudos controlados com maior númerode pacientes precisam ser realizados para melhor apreciação.

Embora o uso de stents intracranianos não caracterizem uma boa estratégia, arestauração do fluxo sanguíneo por meio de trombectomia mecânica associado ao rtPAintravenoso ainda constituem as únicas opções autorizadas pelo FDA nos EstadosUnidos.

O manejo clínico do paciente com suspeita de AVCI na fase hiperaguda requerinicialmente a pronta confirmação do evento isquêmico, além da definição do tipo deAVC ( lacunar, embólico etc ), do território arterial acometido ( grandes vasos, pequenosvasos ), e se possível também o mecanismo etiológico envolvido ( tromboembólico,cardioembólico, lacunar, hipotensão etc.)

2.2.8 – Tratamento.

Na prática médica compete ao profissional médico (Ato Médico – Ver Anexo I)desenvolver a intervenção que assegure o melhor para o paciente.

Assim, podemos dizer que além de outras diretrizes indicadas nesta monografia, namesma temo em conta que o uso intravenoso do ativador tecidual do plasminogênio estáaprovado para o tratamento do acidente vascular cerebral isquêmico há alguns anos eestão publicadas diretrizes e recomendações para o seu uso. O atendimento hospitalarprecisa ser organizado a fim de tornar esse tratamento exequível e seguro, alcançando osresultados esperados.

O Farmacêutico pode ser um suporte multidisciplinar na prática médica. Nos anexosque trata da norma brasileira sobre o ato médico, incluímos nesta monografia com finsde dar um norte à banca examinadora quando da análise deste trabalho em relação aoque pode, e ao que não pode, na prática, a ser executada pelo médico e o farmacêutico.

O objetivo deste estudo é apresentar o USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS que apartir destas observações ao médico compete verificar a exequibilidade e a segurança dealguns tratamentos na sua área especializada, e aqui, no nosso exemplo didático, otratamento trombolítico intravenoso nos pacientes tratados pela Clínica Neurológica.

O objetivo principal do tratamento trombolítico é a recanalização precoce de umaartéria intracraniana ocluída. O candidato ideal à trombólise é aquele com um

180

severo déficit neurológico em que se identifica uma oclusão de grande vaso semsinais precoces de infarto no parênquima cerebral. Apesar de não serindispensável, a identificação de oclusão arterial é altamente recomendável.

2.2.9 – Tratamento Trombolítico. rtPA. Alteplase (rtPA) é recomendado para otratamento do Acidente Vascular Cerebral (AVC) Isquêmico Agudo.

O AVC, o derrame cerebral em novas perspectivas.

Até bem recente não havia tratamento específico para o derrame cerebral, e o que sefazia era tratar as sequelas. Algumas substâncias como a cortisona e os bloqueadores decálcio tem sido úteis nas hemorragias cerebrais. Em algumas situações especiais hánecessidade de se realizar neurocirurgia, como na retirada de um coágulo ou naclipagem de um aneurisma.

Dados ilustram que cerca de 30 % dos casos de AVC o paciente é levado à morte.Estatística parcial afirma que cerca de 30% dos casos, ficam com sequelas importantesque exigem cuidados especiais.

Outros 30% dos casos tem boa evolução com poucas ou mesmo ausência de sequelas.Setenta por cento dos casos ocorrem acima dos 65 anos de vida e há uma pequenapredominância de homens. A raça negra é duas vezes mais atingida do que a branca.

Derrame cerebral, como se sabe é de forma genérica, acidente vascular cerebral ousimplesmente AVC, torna-se a cada dia comum, constituindo-se em grave ameaça para oidoso.

É uma importante causa de morte na velhice e também uma importante fonte desequelas. Pode ocorrer em qualquer idade, mas é muito mais frequente em pessoas commais de 65 anos.

Em 80% dos casos são isquêmicos, isto é, são devidos a súbita falta de sangue emdeterminada região do cérebro, sem hemorragia.

Os hemorrágicos (por ruptura de artéria ou de aneurisma) são mais raros e em geralmais graves, sendo o coágulo intracerebral glossário uma complicação importante.

No jovem a causa mais comum de hemorragia cerebral é o aneurisma intracraniano.

Recentemente surgiram novas perspectivas no tratamento da isquemia cerebral. Autilização de substâncias que destroem os trombos ou trombolíticas e o aparecimento demedicamentos que protegem a célula nervosa trazem novo alento ao tratamento doderrame cerebral do tipo isquêmico.

2.2.9.1 – Até aqui é nosso exemplo didático sugerimos o rtPA.

O rtPA ou ativador do plasminogênio tecidual recombinado é uma substância quedestrói o trombo (trombolítica) instantaneamente, desobstruindo a artéria, já sendoutilizada há algum tempo para o tratamento do infarto agudo do miocárdio. Deve serutilizada nas primeiras horas da doença, e nunca em acidente vascular cerebral

181

hemorrágico. A identificação dos primeiros sintomas da doença, como formigamentosem um lado do corpo e problemas visuais, por exemplo, são muito importantes para seurápido diagnóstico. É fundamental a realização de tomografia cerebral para a exclusãode infarto cerebral hemorrágico. A isquemia cerebral deve ser então, considerada umaurgência medica.

Uma nova avaliação clínica publicada pelo Instituto Nacional de Saúde e ExcelênciaClínica (National Institute for Health and Clinical Excellence – NICE, em inglês), doReino Unido, recomendou o uso do alteplase para o tratamento de pacientes com AVCisquêmico agudo, com base em sua eficácia clínica e de custo em comparação com osmelhores cuidados de suporte isolados.

2.2.10 – Atenção, podemos dizer que no parágrafo que segue tem um indicativo deURM(?)

Como já salientado o acidente cerebral é uma emergência neurológica(que pode afetaruma área específica ou, às vezes, todo o cérebro, podendo ter origem no rompimento deum vaso sanguíneo - acidente vascular hemorrágico ou, acontecer quando um vasoestiver obstruído por um coágulo sanguíneo - acidente vascular isquêmico).

Questão.

Onde podemos sugerir um indicativo de URM?

Quando não se aplica o lteplase (rtPA)?

O rtPA é o primeiro e único tratamento disponível para acidente vascular cerebralisquêmico agudo recomendado pelas diretrizes internacionais como um tratamento deprimeira linha.

O rtPA atua como um medicamento destruidor de coágulos, que é injetado diretamentena veia. Quando administrado no intervalo de zero a três horas do início dos sintomas, omedicamento aumenta em até três vezes as chances de uma recuperação completa, semseqüelas como incapacidade de fala, locomoção, distúrbios de memória e raciocínio. Talcaracterística possibilita a melhora significativa da qualidade de vida daqueles que sãoacometidos pelo AVCI.

O rtPA é uma enzima que é naturalmente produzida em humanos e faz com que oscoágulos sanguíneos se dissolvam. O rtPA encontra-se registrado em 85 países domundo todo e é comercializado no Brasil pela Boehringer Ingelheim(National Institutefor Health and Clinical Excellence. Final appraisal determination: alteplase for thetreatment of acute ischaemic stroke. http://guidance.nice.org.uk/page.aspx?o=427553; Strokeupdate.org. Stockholm: Karolinska Stroke Update Meeting, 2000.Consensus Statement on Thrombolysis: Available from:http://www.strokeupdate.org/ALLCURRENT/Consensus/Consensus_2000/2000.htm;Adams HP Jr, Adams RJ, Brott T, et al. Guidelines for the early management ofpatients with ischaemic stroke: a scientific statement from the Stroke Council of theAmerican Stroke Association. Stroke 2003; 34: 1056–83; The European Stroke

182

Initiative Executive Committee and European Stroke Initiative Writing Group:European stroke initiative recommendations for stroke management – update 2003.Cerebrovasc Dis 2003; 16: 311–37).

2.2.11 – O alteplase

O alteplase é a substância ativa do medicamento com o nome comercial acima exposto.

Alteplase é um fármaco utilizado pela medicina como antitrombótico, sendo umativador do plasminogênio tissular. O aIteplase é um ativador de plasminogênioteciduais humano recombinante, uma glicoproteína que ativa o plasminogêniodiretamente para plasmina. Quando administrado por via endovenosa, permanecerelativamente inativo no sistema circulatório. Uma vez Iigada à fibrina, a substância éativada, induzindo a conversão de plasminogênio em plasmina, que, por sua vez,promove a dissolução da fibrina do coágulo. Suas formas de apresentação são: póliofilizado injetável 10mg, 20mg e 50mg.

A dose recomendada é de 0,9 mg/Kg, com 10% em bolus em 1 minuto e o restante embomba de infusão em 1 hora. Os frascos de rtPA têm 50 mg/50 ml, portanto, na maioriadas vezes serão necessários 2 frascos para o tratamento. Considerar a medicação quefica no equipo (dependendo da extensão, pode conter 20 ml da medicação que precisaser administrada mesmo após acabar a infusão da bomba). Colocar soro fisiológico paracompletar a administração do restante. Observar rigorosamente a pressão arterial antes,durante e nas primeiras 48 horas após o uso do rtPA. Hipertensão prolongada acima dosníveis recomendados como seguros é a principal causa de sangramento pós-tratamentotrombolítico. Manter os parâmetros fisiológicos adequados (saturação acima de 95%,HGT entre 80 e 160, temperatura axilar < 37,5° C).

2.2.11.1 – Nota Técnica para Plasmina.

Plasmina é uma importante enzima presente no sangue que degrada muitas proteínas doplasma sanguíneo, mais notavelmente os coágulos de fibrina. A degradação da fibrina échamada de fibrinólise. Enzimas são grupos de substâncias orgânicas de naturezanormalmente proteica (existem também enzimas constituídas de RNA, as ribozimas),com atividade intra ou extracelular que têm funções catalisadoras, catalisando reaçõesquímicas que, sem a sua presença, dificilmente aconteceriam. Isso é conseguido atravésdo abaixamento da energia de ativação necessária para que se dê uma reação química,resultando no aumento da velocidade da reação e possibilitando o metabolismo dosseres vivos. A capacidade catalítica das enzimas torna-as adequadas para aplicaçõesindustriais, como na indústria farmacêutica ou na alimentar. Ela é uma protease serinaque é liberada como plasminogênio na circulação e ativada pelo ativador deplasminogênio tecidual (AP-t), ativador de plasminogênio uroquinase (uPA), trombina,fibrina e fator XII. É inativada pela antiplasmina-alfa2, uma inibidor de protease serina.A deficiência de plasmina pode gerar uma trombose, já que os coágulos não sãodegradados adequadamente.

183

2.2.12 – Questões de farmacovigilância como indicativo para URM.

O medicamento possui registro na Agência Nacional de Vigilância Sanitária.

Sua finalidade é Tratamento fibrinolítico no infarto agudo do miocárdio; Tratamentotrombolítico na embolia pulmonar aguda grave com instabilidade hemodinâmica. Porémseu uso sem as cautelas técnicas, por exemplo, quando possível, o diagnóstico deve serconfirmado por meio de testes objetivos, tais como angiografia pulmonar ouprocedimentos nãoinvasivos, como cintilografia pulmonar para a segurança daprescrição; Tratamento trombolítico de acidente vascular cerebral isquêmico agudo. Otratamento deve ser iniciado em até 3 horas após o início dos sintomas do acidentevascular cerebrais e após a verificação da exclusão de hemorragia intracraniana portécnicas de imagem apropriadas, como tomografia computadorizada do crânio.

É importante sugerir e recomendar que caso o medicamento seja usado fora de taisindicações, configurar-se-á uso fora da bula, não aprovado pela ANVISA, isto é, usoterapêutico do medicamento que a ANVISA não reconhece como seguro e eficaz. Nessesentido, o uso e as consequências clínicas de utilização dessa medicação para tratamentonão aprovado e não registrado na ANVISA é de responsabilidade do médico.

O medicamento alteplase frasco ampola injetável 10mg, 20mg e 50mg frasco ampolainjetável 10mg, 20mg e 50mg frasco ampola injetável 10mg, 20mg e 50mg, pertence àRelação Nacional de Medicamentos Essenciais – RENAME e só pode ser utilizado emambiente hospitalar em casos de Acidente Vascular cerebral. AVC.

A Portaria n° 665/2012 prevê a criação dos Centros de Atendimento de Urgência,classificados em três tipos, dependendo do porte e capacidade de atendimento. Estescentros desempenharão um papel de referência no tratamento aos pacientes com AVC. Acriação dos centros será articulada entre governo federal, estados e municípios.

Considerando que o medicamento deve ser administrado em ambiente hospitalar comintensa monitorização e está padronizado no SUS como procedimento hospitalarsalienta-se que na estrutura e organização do Sistema Único de Saúde, quando opaciente está internado em ambiente hospitalar, seja público, filantrópico ou privadoconveniado ao Sistema de Saúde é responsável pela saúde e é responsável peloatendimento integral ao paciente, fornecendo inclusive os medicamentos necessários àrecuperação da saúde do paciente sob sua responsabilidade.

Os procedimentos desenvolvidos em âmbito hospitalar têm seu custo definido porprocedimento, sendo o medicamento um item do gasto com a internação hospitalar esão financiados na modalidade AIH–Autorização de Internação Hospitalar peloSistema Autorização de Internação Hospitalar pelo Sistema Único de Saúde.

É importante citar que no Brasil, com o intuito de prevenção dos acidentes trombóticoso Sistema Único de Saúde (SUS) por meio do Componente Básico da AssistênciaFarmacêutica do Ministério da Saúde disponibiliza o medicamento antiagreganteplaquetário, como o ácido acetilsalicílico e os anticoagulantes varfarina sódica oral

184

heparina sódica por meio do Componente Básico da Assistência Farmacêutica, que é aprimeira linha de cuidado medicamentoso do sistema.

2.2.13 – Ato Médico.

O ato médico é o conjunto das atividades de diagnóstico, tratamento, encaminhamentode um paciente e prevenção de agravos ao mesmo, além de atividades como perícia edireção de equipes médicas.

Diversos países já elaboraram suas legislações sobre as competências dos profissionaisde Medicina, não é diferente no Brasil, onde os profissionais reivindicaramespecificação de funções. Observamos analisando o Processo Legislativo que resultouna lei, que este foi bastante movimentado, de acordo com os dados históricos existentesno Congresso Nacional.

O exercício da Medicina é regido pelas disposições da Lei. Federal Nº 12.842, DE 10DE JULHO DE 2013. Dispõe sobre o exercício da Medicina. O objeto da atuação domédico é a saúde do ser humano e das coletividades humanas, em benefício da qualdeverá agir com o máximo de zelo, com o melhor de sua capacidade profissional e semdiscriminação de qualquer natureza. O médico desenvolverá suas ações profissionais nocampo da atenção à saúde para: I - a promoção, a proteção e a recuperação da saúde; II -a prevenção, o diagnóstico e o tratamento das doenças; III - a reabilitação dos enfermose portadores de deficiências. O médico integrante da equipe de saúde que assiste oindivíduo ou a coletividade atuará em mútua colaboração com os demais profissionaisde saúde que a compõem. São atividades privativas do médico: I - indicação e execuçãoda intervenção cirúrgica e prescrição dos cuidados médicos pré e pós-operatórios; II -indicação da execução e execução de procedimentos invasivos seja diagnósticos,terapêuticos ou estéticos, incluindo os acessos vasculares profundos, as biópsias e asendoscopias; III - intubação traqueal; IV - coordenação da estratégia ventilatória inicialpara a ventilação mecânica invasiva, bem como das mudanças necessárias diante dasintercorrências clínicas, e do programa de interrupção da ventilação mecânica invasiva,incluindo a desintubação traqueal; V - execução de sedação profunda, bloqueiosanestésicos e anestesia geral; VI - emissão de laudo dos exames endoscópicos e deimagem, dos procedimentos diagnósticos invasivos e dos exames anatomopatológicos;VIII - determinação do prognóstico relativo ao diagnóstico nosológico; IX - indicaçãode internação e alta médica nos serviços de atenção à saúde; X - realização de períciamédica e exames médico-legais, excetuados os exames laboratoriais de análises clínicas,toxicológicas, genéticas e de biologia molecular; XI - atestação médica de condições desaúde, doenças e possíveis sequelas; XII - atestação do óbito, exceto em casos de mortenatural em localidade em que não haja médico. Diagnóstico nosológico é adeterminação da doença que acomete o ser humano, aqui definido como interrupção,cessação ou distúrbio da função do corpo, sistema ou órgão, caracterizada por, nomínimo, 2 (dois) dos seguintes critérios: I - agente etiológico reconhecido; II - grupoidentificável de sinais ou sintomas; III - alterações anatômicas ou psicopatológicas. Asdoenças, para os efeitos desta Lei, encontram-se referenciadas na versão atualizada da

185

Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à Saúde.Procedimentos invasivos, para os efeitos desta Lei, são os caracterizados por quaisquerdas seguintes situações: I - invasão dos orifícios naturais do corpo, atingindo órgãosinternos. Excetuam-se do rol de atividades privativas do médico: I - aspiraçãonasofaringeana ou orotraqueal; II - realização de curativo com desbridamento até olimite do tecido subcutâneo, sem a necessidade de tratamento cirúrgico; III -atendimento à pessoa sob-risco de morte iminente; IV - realização de examescitopatológicos e seus respectivos laudos; V - coleta de material biológico pararealização de análises clínico-laboratoriais; VI - procedimentos realizados através deorifícios naturais em estruturas anatômicas visando à recuperação físico-funcional e nãocomprometendo a estrutura celular e tecidual. As disposições citadas no parágrafo nãose aplicam ao exercício da Odontologia, no âmbito de sua área de atuação. Ressalte queas disposições citadas no parágrafo não se aplicam de forma que sejam resguardadas ascompetências próprias das profissões de assistente social, biólogo, biomédico,enfermeiro, farmacêutico, fisioterapeuta, fonoaudiólogo, nutricionista, profissional deeducação física, psicólogo, terapeuta ocupacional e técnico e tecnólogo de radiologia.São privativos de médico: I - perícia e auditoria médicas; coordenação e supervisãovinculadas, de forma imediata e direta, às atividades privativas de médico; II - ensino dedisciplinas especificamente médicas; III - coordenação dos cursos de graduação emMedicina, dos programas de residência médica e dos cursos de pós-graduaçãoespecíficos para médicos. A direção administrativa de serviços de saúde não constituifunção privativa de médico. A denominação de “médico” é privativa dos graduados emcursos superiores de Medicina, e o exercício da profissão, dos inscritos no ConselhoRegional de Medicina com jurisdição na respectiva unidade da Federação.Compreende-se entre as competências do Conselho Federal de Medicina editar normaspara definir o caráter experimental de procedimentos em Medicina, autorizando ouvedando a sua prática pelos médicos. A competência fiscalizadora dos ConselhosRegionais de Medicina abrange a fiscalização e o controle dos procedimentosespecificados na lei, bem como a aplicação das sanções pertinentes em caso deinobservância das normas determinadas pelo Conselho Federal.

A Presidente do Brasil, nos termos do § 1º do art. 66 da Constituição, vetouparcialmente, por contrariedade ao interesse público, o Projeto de Lei nº 268, de 2002(nº 7.703/06 na Câmara dos Deputados), que “Dispõe sobre o exercício da Medicina”. Éimportante contextualizar esse dispositivo legal, pois o USO RACIONAL DEMEDICAMENTOS e a sua operacionalidade não se limita só ao médico, e o discursoda URM é de abrangência global em relação à Saúde Pública transnacional.

Disse a Presidente do Brasil:

“Ouvidos, os Ministérios da Saúde, do Planejamento,Orçamento e Gestão, da Fazenda e a Secretaria Geral daPresidência da República manifestaram-se pelo veto aosseguintes dispositivos: Inciso I do caput e § 2º do art. 4º I -

186

formulação do diagnóstico nosológico e respectivaprescrição terapêutica; § 2º Não são privativos do médicoos diagnósticos funcionais, cinésio-funcional, psicológico,nutricional e ambiental, e as avaliações comportamentais edas capacidades mental, sensorial e perceptocognitiva”.

A Magistrada fundamentou seu veto nos termos:

O texto inviabiliza a manutenção de ações preconizadasem protocolos e diretrizes clínicas estabelecidas noSistema Único de Saúde e em rotinas e protocolosconsagrados nos estabelecimentos privados de saúde. Daforma como foi redigido, o inciso I impediria acontinuidade de inúmeros programas do Sistema Único deSaúde que funcionam a partir da atuação integrada dosprofissionais de saúde, contando, inclusive, com arealização do diagnóstico nosológico por profissionais deoutras áreas que não a médica. É o caso dos programas deprevenção e controle à malária, tuberculose, hanseníase edoenças sexualmente transmissíveis, dentre outros. Assim,a sanção do texto poderia comprometer as políticaspúblicas da área de saúde, além de introduzir elevado riscode judicialização da matéria.

O veto do inciso I implica também o veto do § 2º, sobpena de inverter completamente o seu sentido. Por taismotivos, o Poder Executivo apresentará nova proposta quemantenha a conceituação técnica adotada, porémcompatibilizando-a com as práticas do Sistema Único deSaúde e dos estabelecimentos privados.

Os Ministérios da Saúde, do Planejamento, Orçamento eGestão e a Secretaria Geral da Presidência da Repúblicaopinaram, ainda, pelo veto aos dispositivos a seguirtranscrito: Incisos VIII e IX do art. 4º VIII - indicação douso de órteses e próteses, exceto as órteses de usotemporário; IX - prescrição de órteses e prótesesoftalmológicas;

Razões dos vetos:

Os dispositivos impossibilitam a atuação de outrosprofissionais que usualmente já prescrevem, confeccioname acompanham o uso de órteses e próteses que, por suasespecificidades, não requerem indicação médica. Taiscompetências já estão inclusive reconhecidas pelo Sistema

187

Único de Saúde e pelas diretrizes curriculares de diversoscursos de graduação na área de saúde. Trata-se, no caso doinciso VIII, dos calçados ortopédicos, das muletasaxilares, das próteses mamárias, das cadeiras de rodas, dosandadores, das próteses auditivas, dentre outras. No casodo inciso IX, a Organização Mundial da Saúde e aOrganização Pan-Americana de Saúde já reconhecem opapel de profissionais não médicos no atendimento desaúde visual, entendimento este que vem sendo respaldadono País pelo Superior Tribunal de Justiça. A manutençãodo texto teria um impacto negativo sobre o atendimento àsaúde nessas hipóteses.

Incisos I e II do § 4º do art. 4º I - invasão da epiderme ederme com o uso de produtos químicos ou abrasivos; II -invasão da pele atingindo o tecido subcutâneo parainjeção, sucção, punção, insuflação, drenagem, instilaçãoou enxertia, com ou sem o uso de agentes químicos oufísicos.

Razões dos vetos - Ao caracterizar de maneira ampla eimprecisa o que seriam procedimentos invasivos, os doisdispositivos atribuem privativamente aos profissionaismédicos um rol extenso de procedimentos, incluindoalguns que já estão consagrados no Sistema Único deSaúde a partir de uma perspectiva multiprofissional. Emparticular, o projeto de lei restringe a execução de punçõese drenagens e transforma a prática da acupuntura emprivativa dos médicos, restringindo as possibilidades deatenção à saúde e contrariando a Política Nacional dePráticas Integrativas e Complementares do Sistema Únicode Saúde. O Poder Executivo apresentará nova propostapara caracterizar com precisão tais procedimentos.

Incisos I, II e IV do § 5º do art. 4º I - aplicação de injeçõessubcutâneas, intradérmicas, intramusculares eintravenosas, de acordo com a prescrição médica; II -cateterização nasofaringeana, orotraqueal, esofágica,gástrica, enteral, anal, vesical, e venosa periférica, deacordo com a prescrição médica; IV - punções venosa earterial periféricas, de acordo com a prescrição médica.Razões dos vetos - Ao condicionar os procedimentos àprescrição médica, os dispositivos podem impactarsignificativamente o atendimento nos estabelecimentos

188

privados de saúde e as políticas públicas do Sistema Únicode Saúde, como o desenvolvimento das campanhas devacinação. Embora esses procedimentos comumentenecessitem de uma avaliação médica, há situações em quepodem ser executados por outros profissionais de saúdesem a obrigatoriedade da referida prescrição médica,baseados em protocolos do Sistema Único de Saúde e dosestabelecimentos privados.

Inciso I do art. 5º I - direção e chefia de serviços médicos.

Razões dos vetos - Ao não incluir uma definição precisade ‘serviços médicos’, o projeto de lei causa insegurançasobre a amplitude de sua aplicação. O Poder Executivoapresentará uma nova proposta que preservará a lógica dotexto, mas conceituará o termo de forma clara (DOUde 11.7.2013 – ANEXOS I e II).

Com esta fundamentada citada no parágrafo anterior se busca chamar a atenção paraque se entenda que hoje não é só o médico que prescreve legalmente o medicamento.Então a URM deve estar presente na formação do enfermeiro, do médico, dofarmacêutico, do dentista e de outros profissionais previstos em lei que podemprescrever.

2.2.14 – Risco em potencial.

Na presença de deterioração neurológica aguda, cefaléia, náuseas, vômitos ouhipertensão aguda, suspeitar de hemorragia intracraniana por rt-PA. Comunicar equipeneurovascular e solicitar TC de crânio de urgência, TP, KTTP, plaquetas, fibrinogênio etipagem sanguínea. Se ocorrer durante a infusão, descontinuar o rt-PA, a menos que seidentifiquem outras causas aparentes de piora neurológica. Infundir 6 a 10 unidades decrioprecipitado ou 2 a 3 unidades de plasma fresco; 6 a 8 unidades de plaquetas. Avaliara necessidade de neurocirurgia.

2.2.15 – Mecanismos de Ação.Mecanismos de Ação.

O restabelecimento do FSC em uma artéria obstruída é fundamental para o salvamentodo tecido neuronal em risco. Logo após a obstrução do vaso, mecanismos fibrinolíticosendógenos entram em ação, culminando com a ativação do plasminogênio em plasminaque, de uma forma geral, quebra a malha de fibrina, dissolvendo o trombo. Osativadores fisiológicos do plasminogênio são encontrados no soro em quantidades muitobaixas, em concentração 100.000 vezes menor que a concentração do plasminogênio, eincluem o ativador do plasminogênio tissular e o ativador uroquinase do plasminogênio.Entretanto, este mecanismo fibrinolítico endógeno não é tão eficaz. Recanalizaçãoespontânea ocorre em uma minoria de pacientes com AVCI, e as drogas trombolíticaspassam a ser grandes aliados para a restauração do fluxo sanguíneo.

189

Com base em dados in vitro, os agentes trombolíticos podem ser divididos em duascategorias gerais: agentes seletivos e não seletivos para coágulos. Alternativamente,os termos “específicos para fibrina” e “inespecífico para fibrina” ou “seletivo” e“não seletivo para fibrina” também são bastante usados.

Embora se suponha que todos os agentes trombolíticos atuem segundo o mesmomecanismo básico, eles são diferentes em alguns aspectos importantes. Já ficouclaramente estabelecida que alguns agentes possuam alta afinidade de ligação parafibrina e ativam primária e seletivamente o plasminogênio na superfície dos coágulos(isto é, são seletivos para coágulos), enquanto outros agentes não fazem esta seleção eativam tanto plasminogênio em coágulos quanto em circulação.

A plasmina em circulação é rapidamente desativada pela antiplasmina alfa 2, enquanto aplasmina ligada por fibrina é parcialmente protegida da desativação e está disponívelpara lise do coágulo. O uso de agentes não seletivos para coágulos também poderesultar em níveis anormais de plasmina circulante. Isto pode provocar depleção dasconcentrações de fibrinogênio, plasminogênio, proteínas procoagulantes e alfa2antiplasmina circulante, promovendo altas concentrações de PDFs. Esta série de eventosaparentemente está implicada em complicações hemorrágicas sistêmicas.

2.2.16 – Mecanismos de Ação. Diretrizes para compreender o USO RACIONALDE MEDICAMENTOS. Vamos nos concentrar no nosso exemplo didático até aquidesenvolvido para cognição temática.

2.2.17 – TERAPIA TROMBOLÍTICA: USO DO ALTEPLASE - fármacoantitrombótico, sendo um ativador do plasminogênio tissular. 2.2.17.1 – Farmacologia.Alteplase se liga fortemente e especificamente à fibrina no trombo e converte oplasminogênio a plasmina, enzima altamente fibrinolítica. Isto inicia fibrinólise localcom limitada proteólise sistêmica. Alteplase é um fármaco antitrombótico, sendo umativador do plasminogênio tissular; em uma meia vida curta menor que a estreptokinasee não causa reações anafiláticas; é clareado rapidamente do plasma, primariamente viafígado.2.2.17.2 – Usos.Dissolução do trombo intravascular de início recente que são tanto intrarterial ou comrisco de morte. Tratamento adjunto de vegetações infectivas na endocardite2.2.17.3 – Dose e Administração.Restauração da função do cateter venoso central: Instilar no cateter disfuncional naconcentração de 1mg/ml. Use 110% do volume do lúmen interno do cateter, não exceda2mg em 2 ml. Se a função do cateter não for restaurada em 120 minutos após uma dose,uma segunda dose pode ser instilada.2.2.17.4 – Dissolução do trombo intravascular: 200mcg/kg/hora (0,2mg/kg/h). Duração da terapia é 6 a 48 horas. Se for administrado diretamente no trombo, a dose pode ser aumentada após 6 horas a uma máxima dose de 500mcg/kg/h. Se sangramento localizado ocorrer, pare a infusão por 1 hora e recomece usando 100mcg/kg/h.

190

Descontinue a heparina várias horas antes de iniciar a terapia.Nota: os relatos da literatura derivam de casos; alguns autores usam dose de ataque,outros não. Doses infundidas variam de 20 a 500mcg/kg/hora. As complicaçõesocorreram com o uso de maiores doses e não com a duração da terapia.Figura 18.

Figura 19.

191

2.2.17.5 – Monitorização.Estudos da coagulação (PT, aPTT, fibrinogênio, produtos da degradação da fibrina)antes do início da terapia e diariamente durante o tratamento. Manter o nível defibrinogênio maior que 100mg/dL e número de plaquetas maior que 50000/mm3.Realizar ecocardiografia para acessar a lise do coágulo cada 12 horas (seria ótimo cada6 horas). Realizar ecocerebral para verificar a ocorrência de hemorragia antes da terapia.

Figura 20.

Figura 21.

192

2.2.17.6 – Efeitos adversos/precauções.Hemorragia intracraniana pode ocorrer, especialmente em prematuros tratados por umlongo período. Sangramento em pontos de punção ocorre em aproximadamente metadedos pacientes tratados. O risco de complicações aumenta com doses acima de450mcg/hora. 2.2.17.7 – Considerações especiais/ Preparação.ActivaseR é disponível como pó liofilizado em frascos de 50mg e 100mg. Reconstituirfrasco de 50 mg, adcionando 50 ml de água estéril para injeção (não use águabacteriostática para a injeção) para concentração de 1mg/ml. Pode também ser diluídocom soro fisiológico ou glicose a 5% numa concentração de 0,5mg/ml se necessário.Use a solução reconstituída dentro de 8 horas quando estocada no refrigerador ou emtemperatura ambiente.CathfloTMActivaseR é oferecido como pó liofilizado em frascos de 2mg. Reconstituirpela adição de 2,2ml de água estéril para injeção para se obter uma concentração finalde 1 mg/ml. Não use água bacteriostática para injeção. Misture rodando suavemente atéque o conteúdo seja completamente dissolvido. Não agite. Use a solução reconstituídadentro de 8 horas. Solução reconstituída pode ser estocada no refrigerador ou emtemperatura ambiente. 2.2.17.8 – Compatibilidade.A solução é compatível com: soro fisiológico e solução de glicose a 5%Compatibilidade terminal no local da injeção: lidocaína, morfina, nitroglicerina epropranolol.Incompatibilidade: dobutamina, dopamina e heparina.2.2.18 – Diretrizes para compreender o USO IRRACIONAL DE MEDICAMENTOS.Tendo como base de referência o exemplo didático até aqui desenvolvido.USO DO ALTEPLASE - Quando se incorre no Uso Irracional de Medicamentos.TERAPIA TROMBOLÍTICA.

2.2.18.1 – Contraindicações.

A) Grande cirurgia nos últimos 10 dias. B) Hemorragia intracraniana nos últimos 10 dias. C) Grandes procedimentos nos últimos 3 dias. D) Sangramento ativo. E) Convulsões nos últimos 10 dias. F) Asfixia. G) Coagulopatia apesar de transfusões. H) Plaquetas <=100 000/mm3 se intubado, com sepse ou prematuridade extrema. I) Plaquetas <=50 000/mm3 se criança estável. J) Fibrinogênio <=100 mg/dL. 2.2.18.2 – Precauções.

A) Não fazer injeções intramusculares.

193

B) Manipulação mínima; não dar banho; suspender fisioterapia.

C) Não fazer cateterização urinária nem punção arterial.

D) Colher sangue de veias superficiais ou de cateter.

2.2.18.3 – PREPARAÇÃO PARA INFUSÃO.

A) Hemograma, INR (International Normalized Ratio; TP do paciente/PT do “pool”normal e o valor normal vai de 0,91 a 1,25), PTT, Fibrinogênio, Amostra paratransfusão

Exame Laboratorial Níveis Desejados

Fibrinogênio Mínimo 100 mg/100 mL (transfundir crio)

Plaquetas Mínimo 50.000

Plasminogênio/D-dímero Adequados para atingir trombólise

Realizar dosagens antes do tratamento, 4-6 horas após o início e em seguidadiariamente.

B) Considerar sedação do paciente, dependendo das circunstâncias clínicas (Criançamuito agitada).

C) Colocar aviso no leito, indicando terapia trombolítica e cuidados a serem tomados.

D) Transfundir Plasma Fresco Congelado (10 mL/kg) 30 minutos antes do início daterapia para assegurar níveis adequados de plasminogênio.

E) Verificar existência de ácido tranexâmico (Transamin®) na Unidade.

F) Providenciar acesso venoso adequado.

2.2.18.4 – Doses e Infusão.

A) Ativador de Plasminogênio Tecidual (Tromboplastina tecidual ativada: t-PA).ACTILYSE®: 1 frasco = pó liofilizado com 50mg de Alteplase).

ACTILYSE®: A substância liofilizada deve ser dissolvida com o diluente queacompanha o produto (água esterilizada para injeção) numa proporção de 1 mg deACTILYSE para 1 ml de água. A reconstituição deve ser efetuada introduzindo-seprimeira uma das extremidades da cânula de transferência no frasco-ampola contendo aágua; a seguir, introduzir a outra extremidade da cânula no frasco-ampola contendo oliofilizado.A solução reconstituída de ACTILYSE® pode ser ainda mais diluída em soluçãofisiológica de NaCl (0,9%), até uma proporção de 1:5. Água destilada ou soluçõescontendo glicose não devem ser utilizadas para efetuar essas diluições adicionais.

194

Armazenamento: pode ser guardada em temperatura ambiente até o máximo de 30º C ousob refrigeração 2-8º C.

B) Manter heparina durante a infusão de t-PA. Se ainda não foi iniciada, começarinfusão na dose de 10 UI/kg/hora, mas não fazer dose de ataque.

C) Dose: 0.06 mg/kg/h IV durante 6 horas. A dose pode ser aumentada até 0,24mg/kg/h, lentamente.

D) Reavaliar clinicamente ou, se necessário com exames radiológicos, Doppler ouecocardiografia após 6 horas da infusão do t-PA. Manter heparinização durante aspróximas 24 horas, antes de fazer nova dose de t-PA, se não houve resposta clínica.

2.2.18.5 – Monitorização.

A) Dosar TP, INR, PTT e fibrinogênio 4 horas após a infusão.

B) O fibrinogênio deverá ter diminuído pelo menos 25-50%. Manter nível acima de 100mg/dL com infusão de crioprecipitado 1U/5kg.

C) Se não houve alteração do fibrinogênio, checar D-dímero para verificar se um estadotrombolítico foi alcançado.

D) Manter plaquetas > que 50.000.

2.2.18.6 – Complicações.

A) Sangramentos maiores ocorrem em 40% dos pacientes. Sangramentos menoresocorrem em 30% (tratar com compressão local e suporte). Os restantes 30% nãoapresentam complicações. O sangramento é em locais de punção em 58%, mucosas em5% e interno em 9%. O risco de hemorragia cerebral é de cerca de 1,2% em termos,13,8% em pré-termos. No entanto, no maior estudo descrito em prematuros a incidênciade hemorragia intracraniana foi igual no grupo que recebeu trombolíticos e no braçocontrole que não recebeu. Uma análise retrospectiva de 16 neonatos relatou 1 morte porsangramento. Alguns autores consideram os trombolíticos contraindicados abaixo de 32semanas de idade gestacional. Trata-se de uma terapia de alto risco em crianças e sódeve ser considerada em casos extremos.

B) Em caso de sangramento grave, interromper as infusões e administrarcrioprecipitado e plasma.

C) Se ameaça à vida, administrar crioprecipitado e ácido tranexâmico (Transamin®5ml=250mg) 10 mg/kg IV em bolus. pode ser repetido em 8 horas. Considerar sulfatode protamina.

D) A depuração da t-PA ocorre em cerca de 5 minutos.

E) As chances de sucesso são maiores quando o trombo tem menos de 7 dias deevolução.

195

2.2.19 – Outros Trombolíticos.

A estreptokinase tem efeitos alérgicos em crianças e eficácia bastante reduzida emneonatos devido aos mínimos níveis de plasminogênio.

Recentemente a SES-DF padronizou o uso de METALYSE ® (tenecteplase) nos seushospitais. Trata-se de uma medicação desenvolvida para trombólise no infarto agudo demiocárdio. Não existem dados publicados até esta data sobre a sua eficácia ou segurançade uso em crianças, muito menos em neonatos. Novamente, o Instituto de Cardiologiado DF tem alguma experiência empírica no seu uso em crianças com cardiopatiacongênita.

2.3 – USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS. Fundamentação científica paracompreensão do contexto do URM.

2.3.1 – TERAPIA TROMBOLÍTICA.Coagulações sanguíneas e anticoagulantes, trombolíticas e fármacosantiplaquetários.Dentre as substâncias que vão interferir na coagulação, existem substâncias anti-plaquetárias (inibem a agregação plaquetária), substâncias que interferem efetivamentena coagulação (heparina) e substâncias que degradam o trombo (fibrinolíticos outrombolíticos).Para a manutenção da circulação normal é necessário que o endotélio esteja em suaforma íntegra. O endotélio possui cargas negativas, mantendo as plaquetas sem muitoatrito com ele. O endotélio também mantém o fluxo sanguíneo sob a forma laminar, logo toda vez quese tem alteração do endotélio temos a conversão do fluxo sanguíneo laminar para ofluxo turbilhonar, e a lesão do endotélio vai expor tecidos subendoteliais que estãoenvolvidos na ativação da agregação das plaquetas. Além de sua estrutura normal, o endotélio também libera substâncias que são capazesde impedir a agregação plaquetária, diminuindo a atividade dos fatores da coagulação,sendo que um dos principais inibidores da coagulação secretado pelo endotélio é oativador de plasminogênio, que durante a cascata da coagulação, é convertido emplasmina, que é o principal fibrinolítico secretado fisiologicamente, ou seja, é aprincipal substância que degrada efetivamente o trombo.

2.3.2 – Plaquetas.

As plaquetas são os ativadores primários da coagulação sanguínea. A adesão deplaquetas pode acontecer pela turbulência do fluxo sanguíneo, que ocorre quando ou háuma grande envergadura (curva) no vaso, ou quando a pressão arterial é muito alta ouquando o fluxo sanguíneo é muito grande, porém o fator mais importante para oturbilhonamento do fluxo é a presença de uma placa de ateroma no vaso. Tudo que geraa conversão do fluxo laminar para o turbilhonar causa a ativação da agregaçãoplaquetária.

196

A agregação plaquetária vai depender do aumento do Ca intracelular no interior dasplaquetas, e isso vai ser ativado principalmente pela ação de ADP. Esse fato é importante porque atualmente temos antiplaquetários já utilizadosclinicamente nestes receptores de ADP nas plaquetas. O ADP pode ser proveniente oude eritrócitos de tecidos epiteliais, ou de grânulos citoplasmáticos presentes noendotélio. O tromboxano, liberado pelas próprias plaquetas, é capaz de ativar aagregação plaquetária, uma vez que é um vasoconstritor, o que gera uma maiorfacilidade para que ocorra a agregação entre as plaquetas. Alem disso, o tromboxanotambém aumenta as concentrações de Ca dentro das plaquetas. O fator ativador deplaquetas (PAF) também é liberado pelas plaquetas. Além desses, há uma serie de outrosfatores liberados pelas plaquetas que podem induzir a agregação plaquetária, como aserotonina, endoperóxidos, adrenalina, noradrenalina e fator 3 plaquetário.2.3.3 – Cascata.Fibrinogênio (giminogênio) é convertido em monômeros de fibrina insolúvel, que vãose ligar e vão formar o coagulo. A medida que o tempo vai passando essas ligaçõescovalentes entre os monômeros da fibrina insolúvel vão se tornando mais fortes napresença do cofator XIII, para que se tenha a formação da fibrina estável.Porém, até a formação da fibrina temos uma série de etapas, logo, temos 2 maneiras deativar a cascata de coagulação: a via extrínseca e a via intrínseca. A ativação da viaextrínseca ocorre pela exposição ou liberação de fatores do tecido lesado, sendo o miasimportante deles a tromboplastina. Esses fatores teciduais vão ativar a fator VII, quesignifica o inicio da ativação da cascata de coagulação. O fator VII vai converter o fatorX em fator Xa, que vai converter a protrombina em trombina, que é quem vai convertero fibrinogênio em fibrina. Então, a via extrínseca é ativada pela liberação de fatoresextrínsecos ao sangue, que são liberados pelo tecido lesado. Já a via intrínseca é ativadaa medida que o sangue é exposto a uma superfície diferente do normal. O endotéliolesado permite a exposição do sangue a uma superfície que não é a normal, e, portanto aativação da cascata da coagulação tendo a ativação de diversos fatores, que a partir daconversão do fator IX em fator X chega novamente na conversão do fibrinogênio emfibrina.2.3.4 – limitadores da coagulação:Fibrinólise: ativador de plasminogênio tissular e antitrombina III.PGI2 : vasodilatador e inibidor da agregação plaquetária (PGI2 x TXA2).Proteína C: ativada pelo complexo trombina / trombomodulina e destruição de fatoresVIIIa e Va.Varias substâncias que vão interferir na coagulação, como os anti-plaquetários, sãoutilizados como profiláticos, por isso, é que muitas vezes tem apenas que incluir opaciente dentro de determinados fatores de risco. Por exemplo, paciente diabético, quefuma e tem uma insuficiência cardíaca, deve tomar um anticoagulante. Então, os fatoresque predispõe são importantes para a percepção do momento de se utilizar umanticoagulante de modo preventivo.

197

2.3.5 – Tratamento:O tratamento do paciente que tem trombose envolve, na maioria das vezes,simplesmente a diminuição do risco de recorrência da trombose, ou seja, o tratamentoprincipal seria a profilaxia da recorrência.Além da profilaxia, temos 3 classes de medicamentos que serão usados:- inibidores da formação de fibrina - agem diretamente na cascata da coagulação. São osanticoagulantes clássicos.- inibidores da agregação plaquetária – aspirina.- fibrinolíticos - degradam o trombo efetivamente. Funcionam através da ativação daplasmina.2.3.6 – Fibrinolíticos ou trombolíticos.São sustâncias que vão degradar a rede de fibrina que faz parte do trombo. Osfibrinolíticos são substâncias que, quando utilizados corretamente, podem aumentarenormemente a sobrevida de pacientes infartados e com AVC isquêmico. Nos pacientescom AVC isquêmico principalmente, esses medicamentos hoje já estão sendo osconsiderados os mais eficazes e mais usados para o tratamento. Nos pacientesinfartados, além dos fibrinolíticos, existem outras drogas que aumentam a sobrevida dopaciente como os -bloqueadores, mas nos pacientes com AVC isquêmico, os

fibrinolíticos são as únicas drogas que realmente aumentam a sobrevida dopaciente.Sabe-se que esses pacientes devem ser levados o mais rapidamente possívelpara o hospital, pois quanto antes eles receberem tratamento, melhor será o prognóstico.Em todos os estudos clínicos feitos com os fibrinolíticos em pacientes com AVC, o quese leva em conta é sempre o aumento o não da sobrevida, o aparecimento de seqüelascom o uso dos fibrinolíticos e principalmente o aparecimento ou não de hemorragiascerebrais, as quais têm se observado com freqüência nos pacientes com AVC isquêmico.Deve-se ter em mente que essa classe de drogas só é utilizada em emergência e que adecisão de usá-las ou não deve ser rápida, pois pode reverter o quadro ou matar opaciente. Uma das principais substâncias que degradam a rede de fibrina é a plasminaque é obtida a partir do plasminogênio pela ação do ativador do plasminogênio tecidual(APT). Este é produzido por praticamente todos os tecidos. Para que ocorra essatransformação é necessário que tanto o ativador de plasminogênio tissular, quanto oplasminogênio, estejam ligados ao trombo. Se isso não ocorrer, a conversão e a ação daplasmina circulantes não ocorrem devido os fatores inibitórios circulantes. O fator queimpede a ação da plasmina é a 2 antiplasmina e o fator que impede a ação do APT

circulante sobre o plasminogênio é o inibidor do ativador do plasminogênio tecidual.2.4 – Anticoagulantes Parentais. Heparina - Mecanismo de ação: ativação daantitrombina III.Na cascata de coagulação temos um anticoagulante natural que é a antitrombina III, queinibe vários fatores, sendo os mais importantes a trombina e o fator X. A heparinafunciona como um suporte para a ligação da antitrombina III. No momento que aantitrombina III se liga a molécula de heparina, ocorre uma mudança conformacional na

198

molécula de antitrombina III, que aumenta sua afinidade pela trombina. A antitrombinaIII se liga a trombina, esse complexo se liga a heparina, logo, a trombina não mais sedesliga da antitrombina, não podendo a trombina funcionar mais na cascata decoagulação, havendo uma diminuição do efeito da trombina.Outro mecanismo de ação importante da heparina é que a trombina também temafinidade pela heparina, logo, a trombina também se liga a heparina. Logo, a moléculade heparina funciona como um suporte para a ligação de antitrombina e de trombina.Resumindo, a efetividade da ligação entre antitrombina III e trombina aumentam napresença de heparina.2.4.1 – Efeitos adversos. Todos os anticoagulantes podem causar hemorragia, logo temos como contra indicaçãodesses medicamentos, para indivíduos que apresentam sangramento, como por exemplo,úlcera gástrica com sangramento ativo, trauma no SNC, lesão hemorrágica. A heparina éuma molécula natural, extraída de pulmão bovino e de intestino de porco. Aadministração de heparina em alguns pacientes pode também provocarhipersensibilidade. A trombocitopenia é um problema grave, que quando observada pela heparina pode ter2 causas: agregação plaquetária, a heparina favorece a agregação entra as plaquetas, oque favorece a formação de trombos. Quando se administra heparina e se observa formação de trombo, duas coisas tem queser pensadas: umas é que a dose da heparina está sendo baixa, logo não está secontrolando a formação dos trombos; e outra é que a própria heparina pode estarcausando a trombose. No caso de não se estar controlando, a trombose, ao aumentar adose de heparina, pode causar ainda mais trombose.Ativação do sistema imune – gera a formação de anticorpos contra a heparina, queinteragem com as plaquetas, diminuindo o número das plaquetas.Essas plaquetas vão ser degradadas pelo sistema imune através dos anticorpos, causandoa trombocitopenia. A ativação do sistema imune pode ser classificada como uma reaçãoalérgica, que aparece em aproximadamente após 1 semana de tratamento, ou seja, não éuma reação imediata.A osteoporose também já foi descrita para pacientes que fazem uso de heparina pormuito tempo (4 a 6 meses), embora este não seja um efeito muito importante, na grávidaque usar heparina por muito tempo a osteoporose pode aparecer. O únicoanticoagulante (não é antiplaquetário nem antifibrinolítico) que pode ser usado é aheparina, não podendo usar warfarim na gestante, pois este é teratogênico, e como agravidez favorece a formação de trombos, para evitar trombose nestas pacientes deve seusar a heparina.2.4.2 – Indicações.Esses medicamentos serão utilizados não só no tratamento, mas também na prevençãoda trombose. Em indivíduos de certa idade que vão fazer cirurgias, principalmenteortopédicas e abdominais, e que vão ficar muito tempo em repouso, deve-se fazer o usode heparina como medida profilática. A prevenção é feita sob a forma de infusão de

199

5000 a 7500 unidades a cada 12 horas. No caso de uma cirurgia deve-se analisar quaissão os menores riscos, ou o de uma trombose ou de um sangramento, para ver se vaiadministrar a heparina no pré ou no pós-operatório. Em doses baixas de heparina (5000ui a cad 12 horas) o risco de sangramento é baixo, mesmo em pacientes que serãosubmetidos a cirurgia.No momento que o paciente faz um trombo, faz um efeito trombótico, não se tem maiscomo dissolver este trombo, ou seja, não há mais como tratar aquele trombo, o que sefaz é inibir ou diminuir o risco da formação de um outro trombo, vai prevenir arecorrência de um novo trombo. Em pacientes que já têm historia de trombos, utiliza-sedoses maiores de infusão. Resumindo, em pacientes que já tem trombo não se usa dosede prevenção, e sim doses maiores. A forma de reverter os efeitos da heparina, caso haja um sangramento devido ao seuuso, é através da administração de sulfato de protamina, que é uma substancia isolada deesperma de peixe. O sulfato de protamina se liga a heparina revertendo seus efeitossobre os fatores da coagulação. A protamina em altas doses também causa sangramento,logo, essa substancia deve ser administrada com cuidado.2.4.3 – Desvantagens do uso da heparina.A farmacocinética da heparina é muito errática. Ela não pode ser administrada por viaoral ou intramuscular (hematoma), só podendo ser por via subcutânea ou intravenosa. Aadministração por via subcutânea é difícil, pois a absorção é muito errática, não sesabendo em quanto tempo surgira o efeito da heparina, que pode ser entre meia hora euma hora e meia. Essas alterações de absorção complicam um pouco o tratamento.A heparina em baixas doses (doses de prevenção) é rapidamente eliminada por via renal,por macrófagos e por células endoteliais (que se ligam a heparina e a degradam). Porémna medida em que se aumenta a dose de heparina, sua eliminação diminui, pois osprocessos de eliminação da heparina serão alterados, trazendo algumas dificuldades notratamento com heparina.2.4.4 – Outros anticoagulantes parenterais.Não são muito utilizados por não terem obtido resultados muito satisfatórios. Odanaparóide e a leperudina são mais caros. Podem ser utilizados em casos detrombocitopenia, seja por agregação plaquetária, ou seja, por ativação do sistema imune,causados pelo uso da heparina. O danaparóide é um similar do anticoagulante dassanguessugas.As heparinas de baixo peso molecular e o warfarim não podem ser usadas em pacientesque fizeram trombocitopenia pelo uso da heparina. Embora não causemtrombocitopenia, as heparinas de baixo peso molecular não podem substituir a heparinaem pacientes com trombocitopenia. Por isso que esses outros anticoagulantesparenterais se tornam importantes. 2.5 – Anticoagulantes Orais. Warfarim. Warfarim – inibe a coagulação, através dainibição da síntese do fator II (trombina), fator VII, fator IX e fator X, além de inibir asíntese de proteína C. Esses fatores inibidos pelo warfarim são sintetizados no fígado.Se o warfarim vai inibir a síntese destes fatores, isso significa que estes elementos que

200

já estão formados na circulação, prontos para atuar na coagulação, não vão sofrer a açãodesta droga, pois só sofrem a interferência do warfarim aqueles que estão sendosintetizados. Com isso, os efeitos do warfarim não são imediatos, levando em torno de24 horas para ocorrer, pois ele só vai interferir com os fatores que seriam sintetizados.Logo, se desejar um efeito imediato dos anticoagulantes, para um paciente que estafazendo trombose venosa por tromboembolismo, deve-se administrar heparina, e nãoanticoagulante oral. O tratamento correto consiste no uso de um anticoagulanteparenteral (ex: heparina), já começando a usar um anticoagulante via oral (ex:warfarim), para que depois que se suspenda o anticoagulante parenteral, já se tenha oefeito do anticoagulante oral.O warfarim tem uma grande semelhança com a vitamina K. No momento que osfatores II, VII, IX e X e a ptn C são sintetizados no fígado eles possuem resíduos deglutamato, que precisam ser carboxilados para que possam ter atividade na coagulação.Para que ocorra esta carboxilação vai ser necessário uma carboxilase, só que para asíntese dessa enzima carboxilase é preciso a vitamina K na sua forma reduzida. Logo, avitamina K na sua forma reduzida é um cofator para a carboxilase, que vai fazer acarboxilação do ácido glutâmico presente em alguns fatores da coagulação.Toda vezque a carboxilase carboxilar um resíduo de ácido glutâmico, a vitamina K reduzida éoxidada. Para que a vitamina K oxidada funcione novamente como cofator dascarboxilases ela precisa ser reduzida de novo por uma redutase. 2.5.1 – Mecanismo de ação.O warfarim fica junto com a vitamina K oxidada. A redutase, que é uma enzima queconverte a vitamina K oxidada em vitamina K reduzida, se liga ao warfarim e não maisvai reduzir a vitamina K oxidada, e desta forma não se tem mais o cofator dacarboxilase que iria carboxilar os demais fatores da cascata da coagulação.Quando se administra o warfarim teremos a formação daqueles fatores de coagulaçãono fígado com os resíduos de ácido glutâmico não carboxilados, logo, esses fatoresterão uma atividade muito baixa, não funcionando na coagulação. Como o warfariminterfere com a síntese dos fatores, significa que os fatores que já estão na circulaçãocom seus resíduos de acido glutâmicos já carboxilados terão sua ação normal. O que énecessário para se ter os efeitos coagulantes, é que os novos fatores que sãosintetizados na presença do warfarim estejam na circulação. O tempo que o warfarim vai levar para ter o efeito coagulante vai depender da meiavida dos fatores de coagulação. O fator II tem uma meia vida de 60 horas, o VII de 6, OIX de24 e o X de 40 horas. Então, por exemplo, a cada dia, 50% do fator IX éreciclado, logo, para que se tenha a ação completa do warfarim no fator IX sãonecessários 2 dias. O que se observa é que a latência do efeito do warfarim é de 24 a 48horas, pois neste período quase todos os fatores já foram substituídos, renovados. Owarfarim possui uma meia vida muito longa.A proteína C, que é um anticoagulante natural que inibe o fator V, tem uma vida de 8horas, logo uma meia vida menor. Então, no momento que se administra o warfarim, aprimeira substância que vai perder a atividade é o anticoagulante natural, ou seja, com

201

as primeiras doses do warfarim o que ocorre é um efeito pró-coagulante, devido ainibição da síntese da proteína C, que por ser um anticoagulante natural, ocorre umefeito favorável a coagulação. Esse é um dos motivos que mostra a importância dequando se administrar o warfarim o paciente já esteja heparinizado (TTO: primeiro usa-se heparina devido ao efeito imediato, e ao longo do tempo adiciona o warfarim, paraquando se interromper a ação da heparina este paciente já ter a ação do warfarim).2.5.2 – Fatores que interferem nos efeitos do warfarim.- Aumento da vitamina K inibe a ação do warfarim – alimentos ricos em vit.K(verduras e legumes) podem interferir com a ação do warfarim.- O warfarim é matabolizado pelo citocromo P450. Substâncias que induzem o P450vão diminuir o efeito do warfarim e substâncias que inibem o P450 vão aumentar seusefeitos.- O warfarim, muitas vezes, vai ser administrado junto com um antiplaquetário, logo, aaspirina vai aumentar o seu efeito pela inibição da COX.- O warfarim não pode ser utilizado em grávidas, pois é teratogênico e o feto nãopossui todos os fatores da coagulação ativos, logo com a passagem transplacentaria dowarfarim, pode haver interferência na coagulação do feto provocando hemorragiacerebral. Nestes casos deve-se usar a heparina.

2.6 – Anticoagulantes Orais. Aspirina. Mecanismo de ação.

Inibição da ciclooxigenase de plaquetas, que inibe a síntese a tromboxano, que é umimportante ativador da agregação plaquetária. A aspirina administrada em baixas doses (1160 – 320 mg / dia) inibe a ciclooxigenasedas plaquetas, mas não inibe a ciclooxigenase do endotélio, logo, se tem a inibição dasíntese de tromboxano nas plaquetas, mas não se tem inibição da prostaciclina liberadapelo endotélio. A prostaciclina inibe a agregação plaquetária, vasodilatador. A aspirinaem baixas doses melhora o equilíbrio entre prostaciclina e prostaglandina. A ciclooxigenase presente nas plaquetas não é resintetizada, pois as plaquetas nãopossuem núcleo, logo não têm DNA. A ciclooxigenase sintetizada nas plaquetas já tema COX constitutiva, que uma vez inibida pela aspirina (inibe irreversivelmente aciclooxigenase) ela não mais funciona. Já no endotélio, as células endoteliais sintetizamnovas ciclooxigenases, de modo que se tem uma maior quantidade de COX sendoformada, do que sendo inibida pela aspirina. A aspirina tem demonstrado uma maiorsobrevida em vários pacientes envolvidos nos fatores de risco de tromboembolia.Há novos inibidores plaquetários, que são os inibidores da tromboxano sintetase, que éuma enzima da plaqueta que converte os endoperóxidos em tromboxano, porém osresultados clínicos obtidos com esses medicamentos não foram satisfatórios.

2.7 – Anticoagulantes Orais. Ticlopidina.

A ticlopidina é muito utilizada atualmente, normalmente em associação com a aspirina.Essa associação visa reduzir as doses da aspirina. A ticlopidina tem mecanismo de açãomuito diferente da aspirina.

202

2.7.1 – Anticoagulantes Orais. Mecanismo de ação.O ADP é um importante ativador da agregação plaquetária, que é liberado peloseritrócitos e pelas próprias plaquetas. Esse ADP se liga a receptores de ADP presentesna membrana das plaquetas. Os receptores de ADP são acoplados a proteína Gi. Aativação desses receptores promove o aumento do CA intracelular e a diminuição doAMPc, que são 2 efeitos extremamente importantes para ativar a agregação plaquetária.A ticlopidina apresenta como desvantagens a grande latência para o surgimento dosefeitos, que leva aproximadamente 1 semana. Ela é indicada na prevenção de acidentesvasculares em pacientes que já tiveram AVC isquêmico, síndrome isquêmica, infarto domiocárdio, angina estável, enfim todos os pacientes que têm placa de ateroma podemfazer uso clínico da ticlopidina associada com a aspirina. Outra indicação é parapacientes submetidos a angioplastia com ou sem implante de stent. A angioplastiaconsiste no aumento da luz de uma região obstruída no vaso, por uma estenose ou poruma placa de ateroma, através de um balonete. O stent é implantado na coronáriaimpedindo que ela faça uma reestenose. Quase 50% dos pacientes que eram submetidosa uma angioplastia tinham que ser submetidos a uma nova angioplastia em 6 meses,pois o vaso fazia uma reestenose, ou seja, a placa voltava a se formar. O uso daticlopidina e da aspirina veio melhorar muito a situação destes pacientes, poisatualmente se administra esses dois antiplaquetários antes da angioplastia e durante 1mês após o procedimento se faz uso da ticlopidina e se faz uso da aspirinaindependentemente, o que melhorou muito os resultados das angioplastias.2.7.2 – Anticoagulantes Orais. Efeitos adversos.Alterações gastrintestinais (náusea, vômito, diarreia), trombocitopenia e neutropenia.

2.7.3 – Anticoagulantes Orais. Clopidogrel.

Ë um análogo da ticlopidina, só que possui menor latência, é mais tolerável em relaçãoas alterações gastrintestinais e apresenta menor trombocitopenia e neutropenia, porémainda precisa ser avaliado, pois ele é muito menos utilizado que a ticlopidina. Aticlopidina precisa ser administrada 2 vezes ao dia, enquanto e o clopiclogrel 1vez aodia. 2.8 – Inibidores da glicoproteína plaquetária.Nas paredes das plaquetas existem os receptores chamados de glicoproteína Iib / IIIa(GPIIb/ IIIa), que são ativados por alguns fatores como fosfolipídios, tromboxano,trombina, colágeno . A ativação destes receptores favorece a agregação plaquetária efavorece também a ligação das plaquetas com o endotélio, via fator de Von Willebrand,que é sintetizado pelo endotélio. Então, se o receptor GPIIb / IIIa for inibido haveráredução da agregação plaquetária e redução da agregação das plaquetas com oendotélio.

O receptor GP é importante para a agregação plaquetária e ele também é um receptorpara fibrinogênio, que é convertido em fibrina. Este receptor vai se ligar aofibrinogênio na formação do coágulo, e também se ligara ao fator de Von Willebrandque está presente no endotélio.

203

O Reopro é a droga deste gênero mais utilizada, é extremamente caro. O Reopro é umanticorpo monoclonal contra o receptor GP. Sua indicação é para a angioplastia,embora não seja muito utilizado devido ao seu preço, ele também se associa a aspirinae a heparina. Apresenta como efeitos adversos: sangramento e trombocitopenia.

2.9 – USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS. Fundamentação científica parafixação de bases em um protocolo de URM. Principios de Vigilância Sanitária –Farmacovigilância.IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO:MEDICAMENTO FITOTERÁPICO.Nomenclatura botânica oficial: Allium sativum.Nomenclatura popular: Alho.Família: Alliaceae.Parte da planta utilizada: Bulbo.

Citar o nome comercial do medicamento.

Citar a denominação genérica do(s) princípio(s) ativo(s), utilizando a DenominaçãoComum Brasileira (DCB).

Para medicamentos fitoterápicos, informar espécie vegetal (Gênero + epíteto específico)para sua a denominação genérica, a família, a parte da planta utilizada e a nomenclaturapopular.

2.9.1 –APRESENTAÇÕES.

Citar apresentações comercializadas, informando:

- a forma farmacêutica;

- a concentração do(s) princípio(s) ativo(s), por unidade de medida ou unidadefarmacotécnica, conforme o caso;

- a quantidade total de peso, volume líquido ou unidades farmacotécnicas, conforme ocaso;

- a quantidade total de acessórios dosadores que acompanha as apresentações, quandoaplicável.

Citar via de administração, usando caixa alta e negrito.

Incluir a frase, em caixa alta e em negrito, “USO ADULTO”, “USO ADULTO EPEDIÁTRICO ACIMA DE___” ou “USO PEDIÁTRICO ACIMA DE ____”,indicando a idade mínima, em meses ou anos, para qual foi aprovada no registro o usodo medicamento. No caso de medicamentos sem restrição de uso por idade, conformeaprovado no registro, incluir a frase “USO ADULTO e PEDIÁTRICO”.

2.9.2 –COMPOSIÇÃO.Cada (forma farmacêutica) contém:Extrato XXX de Allium sativum. …………………………. XXX mg (padronizado em

204

XXX mg(XXX%) mg de alicina).

Para o(s) princípio(s) ativo(s), descrever a composição qualitativa, conforme DCB, equantitativa e indicar equivalência sal-base, quando aplicável.

Para os excipientes, descrever a composição qualitativa, conforme DCB.

Para formas farmacêuticas líquidas, quando o solvente for alcoólico, mencionar agraduação alcoólica do produto final.

Para medicamentos com forma farmacêutica líquida e em gotas, informar a equivalênciade gotas para cada mililitro (gotas/mL) e massa por gota (mg/gotas) .

Para medicamentos fitoterápicos, a composição do medicamento deve indicar a relaçãoreal, em peso ou volume, do derivado vegetal utilizado a correspondência emmarcadores e a descrição do derivado.

2.9.3 –INFORMAÇÕES AO PACIENTE:

1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?Coadjuvante no tratamento da hiperlipidemia e hipertensão arterial leve, além deauxiliar naprevenção da aterosclerose (OMS, 1998).2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA? Esse medicamento inibe as enzimas do fígado responsáveis pela produção docolesterol, além de possuir efeito vasodilatador (OMS, 1998).3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? Não deve ser utilizado em pacientes com hipertireoidismo. Em pacientes comcoagulopatias ou em tratamento com anticoagulantes. Não deve ser usado em pré oupós-operatórios, devendo sersuspenso por pelo menos 10 dias antes de procedimentos cirúrgicos. Pacientes comgastrite e/ouúlcera gastroduodenal não devem fazer uso do medicamento (PDR, 2000; GARCIA,1998; ALONSO, 1998).Pacientes com histórico de hipersensibilidade e alergia a qualquer um dos componentesda fórmula não devem fazer uso do produto. Este medicamento pode provocar aumento da contratilidade uterina, não devendo serusado durante a gravidez e amamentação, exceto sob orientação médica. Informe ao seumédico se ocorrer gravidez ou se iniciar amamentação durante o uso destemedicamento.

4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?De acordo com a categoria de risco de fármacos destinados às mulheres grávidas, estemedicamento apresenta categoria de risco C. Este medicamento não deve ser utilizadopor mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.Esse medicamento não pode ser utilizado em associação com anticoagulantes orais,heparina, agentes trombolíticos, antiagregantes plaquetários e antiinflamatórios não-

205

esteroidais, por aumentarem o risco de hemorragias (MICROMEDEX, 2007).Este medicamento, quando associado a inibidores da protease, pode reduzir asconcentrações séricas dessa classe, aumentando o risco de resistência ao antiretroviral efalhas no tratamento (GALLICANO et al. 2003; PISCITELLI et al., 2002). Além disso,pode diminuir a efetividade da clorzoxazona por induzir o seu metabolismo (GURLEYet al., 2002).

Incluir a frase, em negrito: “Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se vocêestá fazendo uso de algum outro medicamento.”

5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTEMEDICAMENTO?

Descrever os cuidados de conservação do medicamento.

Incluir as seguintes frases, em negrito: “Número de lote e datas de fabricação evalidade: vide embalagem.” “Não use medicamento com o prazo de validade vencido.Guarde-o em sua embalagem original.”

Incluir as seguintes frases, em negrito: “Antes de usar, observe o aspecto domedicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe algumamudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.”

Incluir a seguinte frase, em negrito: “Todo medicamento deve ser mantido fora doalcance das crianças.”

6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?Ingerir XXX (inserir o nome da forma farmacêutica), XXX vezes ao dia. (A dose diáriadeve estar entre 2,7 e 4,1 mg de alicina).

Descrever a posologia, incluindo as seguintes informações:

- dose para forma farmacêutica e concentração, expresso, quando aplicável, emunidades de medida ou unidade farmacotécnica correspondente em função ao tempo,definindo o intervalo de administração em unidade de tempo;

- a dose inicial e de manutenção, quando aplicável; - duração de tratamento; - vias deadministração.

Descrever o limite máximo diário de administração do medicamento expresso emunidades de medida ou unidade farmacotécnica correspondente.

Para os medicamentos isentos de prescrição médica, incluir a seguinte frase, em negrito:

“Siga corretamente o modo de usar. Em caso de dúvidas sobre este medicamento,procure orientação do farmacêutico. Não desaparecendo os sintomas, procureorientação de seu médico ou cirurgião-dentista.”

Conforme característica da forma farmacêutica, incluir a seguinte frase, em negrito:

“Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.” (para comprimidosrevestidos, cápsulas e compridos de liberação modificada e outras que couber) ou “Este

206

medicamento não deve ser cortado.” (para adesivos e outras que couber)

7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTEMEDICAMENTO?

Descrever a conduta necessária, caso haja esquecimento de administração (doseomitida), quando for o caso.

Orientar sobre a atitude adequada quando houver a possibilidade de síndrome deabstinência.

Incluir a seguinte frase, em negrito: “Em caso de dúvidas, procure orientação dofarmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.”

8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?Esse medicamento pode causar dor de cabeça, dores musculares, fadiga, vertigem(HOLZGARTNER et al, 1992), sudorese e aumentar o risco de sangramentos pós-operatórios(BERTHOLD et al, 1998), bem como reações alérgicas e asma (ASERO et al, 1998).Efeitos gastrintestinais, tais como desconforto abdominal, náuseas, vômitos e diarréiatambém são possíveis (JUNG et al, 1991). Odores corporais característicos de alhopodem ocorrer com o uso deste medicamento (JUNG et al, 1991).

Incluir as seguintes frases, em negrito: “Informe ao seu médico, cirurgião-dentista oufarmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.”

Substituir a frase anterior pela seguinte, quando se tratar de um medicamento novo,referente à molécula nova isolada ou em associação, no Brasil, em condições normaisde comercialização ou dispensação durante os cinco primeiros anos de comercialização:

“Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenhamindicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizadocorretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nessecaso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.”

Substituir a frase anterior pela seguinte, quando já houver passado o prazo dos cincoprimeiros anos para molécula nova isolada ou em associação, e incluí-la durante cincoanos de comercialização do medicamento com nova indicação terapêutica, nova via deadministração, nova concentração, nova forma farmacêutica e/ou nova associação nopaís:

“Atenção: este produto é um medicamento que possui __________ no país e, embora aspesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado eutilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis oudesconhecidos. Nesse caso, informe seu médico”. (incluindo no espaço: nova indicaçãoterapêutica, nova via de administração, nova concentração, nova forma farmacêuticae/ou nova associação, conforme o caso).

207

9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE AINDICADA DESTE MEDICAMENTO?Em caso de superdosagem, suspender o uso e procurar orientação médica de imediato.

Inserir as seguintes frases, em negrito:

“Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamentesocorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Liguepara 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.”

2.9.4 –DIZERES LEGAIS.

Informar a sigla “MS” mais o número de registro no Ministério da Saúde conformepublicado em Diário Oficial da União (D.O.U.), sendo necessários os 9 (nove) dígitosiniciais.

Informar o nome, número de inscrição e sigla do Conselho Regional de Farmácia doresponsável técnico da empresa titular do registro.

Informar o nome e endereço da empresa titular do registro no Brasil.

Informar o número do Cadastro Nacional de Pessoa Jurídica (CNPJ) do titular doregistro.

Inserir a expressão “Indústria Brasileira”, quando aplicável.

Informar o telefone do Serviço de Atendimento ao Consumidor (SAC), deresponsabilidade da empresa titular do registro.

Informar o nome e endereço da empresa fabricante, quando ela diferir da empresa titulardo registro, citando a cidade e o estado precedidos pela frase “Fabricado por:” einserindo a frase “Registrado por:” antes dos dados da detentora do registro.

Informar o nome e endereço da empresa fabricante, quando o medicamento forimportado, citando a cidade e o país precedidos pela frase “Fabricado por” e inserindo afrase “Importado por:” antes dos dados da empresa titular do registro.

Informar o nome e endereço da empresa responsável pela embalagem do medicamento,quando ela diferir da empresa titular do registro ou fabricante, citando a cidade e oestado ou, se estrangeira, a cidade e o país, precedidos pela frase “Embalado por:” einserindo a frase “Registrado por:” ou “Importando por:”, conforme o caso, antes dosdados da empresa titular do registro;

Informar, se descrito na embalagem do medicamento, o nome e endereço da empresaresponsável pela comercialização do medicamento, citando a cidade e o estadoprecedidos pela frase “Comercializado por” e incluindo a frase “Registrado por:” antesdos dados da detentora do registro.

É facultativo incluir a logomarca da empresa farmacêutica titular do registro, bem comodas empresas fabricantes e responsáveis pela embalagem e comercialização domedicamento, desde que não prejudiquem a presença das informações obrigatórias eestas empresas estejam devidamente identificadas nos dizeres legais.

208

Incluir as seguintes frases, quando for o caso:

"Uso restrito a hospitais” (para os medicamentos de uso restrito a hospitais);

"Venda sob prescrição médica" (para os medicamentos de venda sob prescriçãomédica);

“Siga corretamente o modo de usar, não desaparecendo os sintomas procure orientaçãomédica” (para os medicamentos vendidos sem exigência de prescrição médica);

"Uso sob prescrição médica." (para embalagens com destinação institucional);

"Venda proibida ao comércio." (para os medicamentos com destinação institucional).

Incluir as frases de restrições de venda, uso e dispensação previstas na norma específicapara produtos controlados.

Incluir, exceto nos textos de bula a serem submetidos eletronicamente à Anvisa, umadas seguintes frases, conforme o caso, em negrito:

“Esta bula foi aprovada pela Anvisa em (dia/mês/ano)” (informando a data depublicação da bula no Bulário Eletrônico).

“Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em(dia/mês/ano)” (informando a data de publicação da respectiva Bula Padrão no BulárioEletrônico com a qual a bula foi harmonizada e/ou atualizada).

Incluir símbolo da reciclagem de papel.2.10 – Reações adversas no de medicamentos.

As reações indesejáveis induzidas por medicamentos podem ser previsíveis ou não. Noprimeiro caso enquadram-se aquelas que podem ser antecipadas a partir dosconhecimentos da farmacologia geral da droga, nos aspectos farmacocinéticos efarmacodinâmicos da droga ou decorrente de interações medicamentosas, enquanto asimprevisíveis englobam as reações imunologicamente mediadas e as reaçõesidiossincrásicas.

Embora os medicamentos sejam formulados, indiscutivelmente sob critérios de proteçãoe segurança, convive-se com o risco associado ao seu uso. Motivos diversos expõem aspessoas a efeitos indesejados. A utilização de medicamentos em situações não indicadasou em circunstâncias que desrespeitem os critérios de uso racional pode provocar danos.É comum haver consequências como intoxicação.

Segundo a Organização Mundial de Saúde reação adversa a medicamento, ou RAM, équalquer efeito prejudicial ou indesejado que se apresente após a administração de dosesde medicamentos normalmente utilizadas no homem para profilaxia, diagnóstico outratamento de uma enfermidade. Seu conceito expressa o risco inerente de problemascom os medicamentos, quando usados corretamente. A possibilidade da prevenção éuma das diferenças marcantes entre as reações adversas e os erros de medicação. Areação adversa a medicamentos é considerada como um evento inevitável, ainda que seconheça a sua possibilidade de ocorrência, e os erros de medicação são por definição

209

preveníveis(ANACLETO, T.A. 2003, 2. OMS.. Genebra – 1972, 3.OTERO, M.J. 1999,OTERO, M.J.; DOMÍNGUEZ-GIL, 2000, Rosa, M.B.; PERINI, 2003).

Os profissionais de saúde são os mais aptos a identificar as reações adversas amedicamentos, devido à sua estreita relação com os pacientes. A participação ativadesses profissionais garante a efetividade da vigilância durante o período decomercialização dos medicamentos.

2.11 – Farmacovigilância e o URM.

Apesar do avanço da farmacovigilância no mundo, os efeitos nocivos, conhecidos ounão, de medicamentos comercializados ainda acarretam grande impacto à saúde dosindivíduos. Por esse motivo, torna-se de grande importância a utilização racional demedicamentos.

Assim o URM pode em tese atender com critérios a proteção à vida e a integridade dousuário, se concluirmos que as reações adversas a medicamentos constituem umproblema importante na prática do profissional da área da saúde. Sabe-se que essasreações são causas significativas de hospitalização, de aumento do tempo depermanência hospitalar e, até mesmo, de óbito. Além disso, elas afetam negativamente aqualidade de vida do paciente, influenciam na perda de confiança do paciente para como médico, aumentam custos, podendo também atrasar os tratamentos, uma vez quepodem assemelhar-se à enfermidades(Botlletí Groc, 2000, OBERG, KC., 1999).

No entendimento conclusivo dos pesquisadores HONIG, PK & CANTILENA, LR;QUINN DI & DAY RO; TEIXEIRA JUNIOR JF; THEIS JGW & KOREN G.;VASKO, MR & BRATER DC, as interações medicamentosas constituem um sérioproblema na prática médica e farmacêutica.

A incidência de reações adversas aumenta exponencialmente com o número de drogasadministradas e, isto é, em parte, devido às interações medicamentosas .

Deste modo, pacientes hospitalizados estão particularmente sujeitos a interaçõesmedicamentosas, uma vez que, estes recebem entre 10 e 13 medicamentos no curso deuma internação.

Pacientes em estado crítico, doentes crônicos, portadores de disfunções renais ehepáticas e idosos estão, também, sujeitos a interações medicamentosas graves, nãoapenas por utilizarem vários medicamentos, mas também pelas alterações funcionais ehomeostáticas específicas de cada grupo. Neste conceito podemos refletir a URM noconceito global de efeitos colaterais.

2.12 – Interações Medicamentosas. Informações para profissionais de saúde quebusca entender URM devem contar com programas de computadores que dentrode uma linha de inteligência artificial possa em milésimos de segundos informaremos riscos das interações medicamentosas que possa de forma objetiva leva a USOIRRACIONAL DE MEDICAMENTOS.

210

Aproveitamos aqui para indicar um site denominado“interacoesmedicamentosas.com.br” que dispõe de um aplicativo que oferece aosprofissionais de saúde um sistema de consulta online para conferir a ocorrência deinterações medicamentosas em uma prescrição.

No período entre janeiro de 2012 a setembro de 2015, o autor da presente monografiadesenvolveu estudos teóricos sobre URM e que o levaram a publicar 74 trabalhosacadêmicos, e aproximadamente uns 33 livros sobre o tema FARMACOLOGIACLÍNICA, neste período da pesquisa, encontramos importantes referenciasbibliográficas que objetiva proteger os pacientes de problemas decorrentes dasinterações medicamentosas, que é projetada para prover informações atualizadas sobre ainteração medicamento (x) medicamento, e medicamento (x) alimento de maneiraobjetiva e rápida.

Na Farmacologia Clínica refutamos de grande importância para fins de estudosdirecionados de URM, a interpretação dos dados.

Quando uma possível interação medicamentosa é avaliada, a principal preocupação é osignificado clínico desta interação, ou seja, quais alterações clínicas o paciente podeapresentar decorrente da interação. O significado clínico está relacionado com tipo emagnitude do efeito da interação, além disso, esta informação é útil para subsidiar anecessidade e intensidade do monitoramento do paciente ou mudanças na terapia para seevitar consequências adversas potencialmente importantes.

A maioria das interações sérias entre drogas envolve um dos quatro processosfarmacocinéticos: Absorção; Distribuição; Biotransformação; depuração renal. O rim possui duas funções básicas: função endócrina, apesar de não ser uma glândulaendócrina, e a homeostática, que constitui sua principal função. Existem estudos quesugerem que as estruturas renais responsáveis pela função endócrina do rim, seja aporção secretora que se se encontra principalmente no complexo justaglomerular,localizado no córtex renal.Função endócrina - Secreção de renina: Esta substância é responsável pela ativação dosistema Renina-angiotensina II através da ação enzimática sobre a reação detransformação de angiotensinogênio em angiotensina I, que por sua vez transforma-seem angiotensina II sob ação da enzima conversora de angiotensina (ACE) que tambématua hidrolizando a bradicinina.

A angiotensina II age modificando a ação renal da seguinte forma: Maior ação devasoconstricção das arteríolas eferentes no rim, aumentando a filtração glomerular;Ação sobre o córtex da adrenal, levando à produção de aldosterona. Esta, por sua vez, age nos túbulos renais estimulando a retenção e absorção de sódio.Por mecanismos osmóticos, a água também tem sua absorção aumentada. Por contapodemos sugerir que a consequência disso é o aumento da volemia e, então,hipertensão arterial.

211

Ação sobre as células mesangiais do glomérulo de forma a contraí-las. Então haverádiminuição da área de filtração glomerular com consequente redução da taxa defiltração glomerular (TGF).Secreção de 1.25 dihidroxi-calciferol - Também conhecida como Vitamina Dantirraquítica e colecalciferol. Sua estrutura possui como unidade fundamental oisopreno e é formada a partir da abertura de um dos anéis dociclopentanoperhidrofenantreno (colesterol), sendo assim classificado como um seco-esteroide. A vitamina D apresenta-se na forma de vitamina D2 (ergocalciferol) evitamina D3 (colecalciferol). O hergocalciferol é de origem vegetal e pode serpreparado comercialmente pela irradiação do ergosterol do levedo ou de esteróis deplantas, ao passo que o colecalciferol é de origem animal e é formado pela irradiaçãoultravioleta sobre o 7-desidrocolesterol. O 1.25 dihidroxi-calciferol é importante naabsorção de cálcio no túbulo renal e no depósito de cálcio no osso. A principal ação davitamina D é manter a homeostase de cálcio. Através dos VDRs (vitamin D receptor) demembranas aumenta o transporte de cálcio do meio extracelular para o intracelular emobiliza cálcio dos estoques intracelulares. É imprescindível à absorção de cálcio na luzintestinal e estimula a absorção ativa de fosfato e magnésio(Grudtner, V.S; Weingrill,P; Fernandes A.L., 1997).Secreção de eritropoetina, um fator de crescimento com ação única e específica deestimular a medula óssea a produzir glóbulos vermelhos. Esse hormônio tem suaprodução aumentada em condições de hipóxia.Função homeostática - Manutenção de um volume hídrico adequado (tonicidade). Talmanutenção ocorre em função da excreção de água e solutos, formando uma gradienteosmolar adequado entre os compartimentos intra e extracelulares; Regular aconcentração de íons como sódio, potássio, cloreto, bicarbonato, hidroxônio, magnésioe fosfato. Isto também ocorre com a ajuda da capacidade de excreção de água e solutos;Manutenção do pH, contando também com o auxílio do pulmão. O controle do pH nosangue deve-se à capacidade do rim de escretar H+ e reabsorver HCO-3; Manutençãoda concentração adequada de metabólitos (nutrientes), graças à capacidade dereabsorção presente nos túbulos renais impedindo que metabólitos, como glicose, sejameliminados pela urina; Eliminação de produtos do metabolismo como uréia, ácido úricoe timina graças à pela capacidade de excreção renal; Eliminação de drogas ousubstâncias tóxicas presentes nos alimentos.Clearence ou depuração plasmática geral - É o volume plasmático de onde foiremovida e excretada uma substância X por minuto. A depuração plasmática geral estárelacionada à “limpeza” do plasma levando à produção da urina. O glomérulo renalrecebe o plasma sanguíneo. Uma fração do plasma continua no sangue e sai pelaarteríola eferente e outra parte é filtrada no glomérulo, levando à produção da urina. A depuração renal é um fenômeno em que a fração filtrada do plasma é transformadaem filtrado glomerular e depois em urina. Sendo assim, em relação à concentraçãoplasmática, substâncias eliminadas pelo rim apresentam um clearance maior do que asnão eliminadas. Por outro lado, substâncias pouco ou não eliminadas na urina, como os

212

metabólitos em geral, possuem baixo clearance, uma vez que sua concentraçãoplasmática é superior à concentração de substâncias presentes na urina.

Clearance de x = fluxo urinário X concentração de x na urina / concentração de x no plasma.

Néfron - é a unidade funcional do rim e é subdividido em duas porções intimamenterelacionadas entre si: porção circulatória, composta de arteríola aferente, glomérulo earteríola eferente, e a porção urinária, composta de cápsula de Bowmann, túbulos renaise ducto coletor. A arteríola aferente abastece os capilares glomerulares, a partir dosquais forma-se um líquido livre de proteínas que escoa para o espaço de Bowmann,atravessando a barreira dos vasos glomerulares. Esse líquido é chamado de ultrafiltrado.O ultrafiltrado possui a mesma concentração que o plasma, exceto em relação àsproteínas. O ultrafiltrado atravessa passivelmente o capilar e chega ao espaço deBowmann, onde entra em contato com a cápsula de Bowmann e ganha os túbulosrenais, formando a urina. O capilar glomerular é formado por endotélio, membranabasal (constituída por 3 lâminas – rara interna, densa e rara externa – as quais possuemfenestrações permeáveis a solutos e água) e diafragma (estrutura circular com porospermeáveis a água e a solutos). A estrutura do capilar glomerular representa a barreiraatravessada pelo plasma, formando o ultrafiltrado. Como já citado anteriormente,apenas uma fração do plasma é filtrada. Além disso, existem substâncias que sãosecretadas diretamente nos túbulos renais sem serem anteriormente filtradas e há, ainda,substâncias que são total ou parcialmente reabsorvidas pelos túbulos renais,contribuindo pouco ou nada na composição final da urina.As consequências clínicas das interações medicamentosas farmacocinéticas sãoresultantes do aumento ou da diminuição dos efeitos terapêuticos ou tóxicos da drogaenvolvida. Para avaliar a importância das interações medicamentosas que afetam a absorçãogastrintestinal, é necessário distinguir as interações que alteram a velocidade deabsorção de outra droga daquelas que alteram a quantidade de droga absorvida. O deslocamento de uma droga de seu sítio de ligação proteica por outra pode resultarem alterações dos seus efeitos. Embora ocorram essas interações de deslocamento daligação, elas raramente apresentam importância clínica, a menos que outro mecanismoesteja presente ou em determinadas situações específicas. As interações que envolvem a biotransformação de drogas podem aumentar ou diminuira quantidade de droga disponível para a ação pela inibição ou pela induçãorespectivamente das enzimas biotransformadoras, principalmente das isoenzimas docitocromo P450. Os citocromos P40 participam da síntese de hormônios esteróides e da oxigenação decompostos endógenos. Citocromos P450 são necessários para converter colesterol emaldosterona e cortisol no córtex adrenal, testosterona nos testículos e estradiol nosovários(DEVLIN, Thomas M., 2003).Citocromo P450 (CYP, P450 ou e, CYP450) uma superfamília ampla em diversificaçõesde hemoproteínas sendo encontrada na bactéria, archaea e eukaryotas. O CitocromosP450 usam uma pletora de compostos exógenos e endógenos como substratos nas

213

reações enzimáticas. Geralmente elas formam parte de multicomponentes das cadeias detransferência de elétron, chamado de sistemas contendo P450(União Internacional deQuímica Pura e Aplicada)O conhecimento das vias específicas da biotransformação de uma droga, e dosmecanismos moleculares da indução ou da inibição enzimática, pode auxiliar noplanejamento de estudos de possíveis interações de uma droga. As drogas são eliminadas pela excreção urinária através de três mecanismos: filtraçãoglomerular, reabsorção tubular, e secreção tubular ativa. As interações mais importantes parecem ser aquelas que envolvem a competição pelasecreção tubular. A compreensão dos mecanismos fundamentais das interações medicamentosas não é útilsomente para prevenir a toxicidade ou efeitos adversos das drogas, mas também para oplanejamento de regimes terapêuticos seguros.2.12.1 – Importância clínica.Alguns estudos de URM, principalmente os que são direcionados para uso virtual deinformações na interação medicamentosa considera a importância clínica da interação, aponto de dar-lhe uma classificação de uma a cinco cruzes, nesta classificação sãoconsideradas a severidade do efeito da interação e a documentação (probabilidade deocorrência, conforme resultados de estudos clínicos) de acordo com o seguinte:

(+++++) São interações que podem produzir um evento grave para o paciente e que estejabem documentada (estabelecida, provável ou supeita).

(++++) São interações que produzir um evento de severidade moderada e que esteja bemdocumentada (estabelecida, provável ou supeita).

(+++) São interações que apesar de produzirem em evento de severidade mais leve estãobem documentadas (estabelecida, provável ou supeita).

(++) São interações que apesar de poderem levar a um efeito de severidade moderada ouaté grave, não estão bem documentadas (possível ou improvável).

(+) São interações que resultam em um efeito de severidade leve e que não estão muitobem documentadas (possível). Aqui também podem estar incluídas interações queresultam em efeito grave ou moderado, porém são improváveis de acordo com adocumentação existente.2.12.2 – Gravidade da interação.O potencial da gravidade ou severidade da interação é particularmente importante para adecisão sobre os riscos e benefícios de terapias com um ou mais medicamentos quepossam sofrer alguma interação medicamentosa ou sobre a necessidade de se utilizar umtratamento alternativo para o paciente. Com o ajuste da dose ou mudanças no esquemaposológico, os efeitos adversos de muitas interações podem ser dimininuídos ouevitados, porém em alguns casos pode ser necessário mudar ou suspender omedicamento objetivando uma terapia mais segura. Neste tópico a interação podereceber as seguintes definições:

Grave: Os efeitos podem ameaçar a vida do paciente ou ser capaz de resultar emsequelas permanentes.

214

Moderada: Os efeitos desta interação podem causar uma piora do estado clínicodo paciente que pode resultar na necessidade de tratamento adicional, hospitali-zação, ou se o paciente já estiver internado levar a um tempo maior de interna-ção.

Leve: Os efeitos nestes casos geralmente são pequenos e a consequência podeser um desconforto para o paciente que provavelmente não afetará a terapia demaneira significativa. Usualmente não há necessidade de tratamento adicional.

Início:Este tópico está relacionado com a velocidade de aparecimento do efeito da interação epode determinar a urgência com que as medidas preventivas devem ser tomadas para seevitar a consequência desta interação.

Primeiras 24 horas: O efeito da interação torna-se evidente em até 24 horas daadminstração dos medicamentos envolvidos. São necessárias ações imediataspara se evitar os efeitos desta interação.

Após 24 horas: São interações que o efeito leva mais tempo para ser produzido,podem se manifestar após vários dias e até semanas depois da adminstração domedicamento envolvido.

2.12.3 – Probabilidade de ocorrência.A probabilidade de ocorrência é definida com base na documentação disponível sobre ainteração e representa o grau de confiança que uma determinada interação possa resultarem uma resposta clínica no paciente. Este parâmetro representa à qualidade e asevidências na literatura que dão suporte a ocorrência da interação. Porém muitos fatorespodem influenciar se uma interação, mesmo que bem documentada, irá ocorrer em umpaciente específico. As interações podem receber os seguintes dizeres:

Estabelecida: Comprovada a ocorrência desta interação em estudos bem contro-lados. Exemplos: Alteração de um efeito farmacológico que tem sido demonstrado emestudos clínicos bem controlados.

Provável: Muito provavelmente, mas não comprovada clinicamente.Exemplos: Uma interação farmacocinética demonstrada em estudos clínicos bemcontrolados e com base nas mudanças que este interação causa nas concontra-ções plasmáticas do fármaco pode-se esperar que muito provavelmente esta inte-ração vai resultar em alterações da resposta clínica do paciente... ou ... Quandoexiste vários relatos de caso e o estudo clínico é impraticável, porém estudosbem controlados em animais confirma esta interação.

Suspeita: Pode ocorrer, já existe evidências, porém ainda necessita de mais estu-dos. Exemplos: Um interação farmacocinética demonstrada em estudos bem contro-lados com alterações siginificativas nas concentrações séricas da droga... ou ...Uma resposta clínica alterada tem sido relatada em vários relatos de casos.

215

Possível: Uma interação que pode ocorrer mas os dados disponíveis são muitolimitados. Exemplos: Embora uma interação farmacocinética ter sido demonstrada, as mu-danças são de tal magnitude que não é possível prever se irá ocorrer uma respos-ta clínica alterada... ou ... As evidências são divergentes quanto a ocorrência ounão de uma interação... ou ... Uma resposta farmacológica alterada é sugeridapor dados clínicos mlimitados.

Improvável: Duvidosa, não existe evidências que produza uma alteração clíni-ca. Exemplos: Uma interação farmacocinética demonstrada, porém com base namagnitude das alterações cinéticas, é improvável que ocorra alterações farmaco-lógicas relevantes... ou ... As informções disponíveis são de baixa qualidade ounão favorecem a existência da interação... ou ... Apesar de relatos da interação,estudos maiores bem controlados refutam a existência de interações clinicamen-te significativas.

2.12.3.1 – Efeito:Informações referentes aos efeitos farmacológicos da interação (por exemplo adiminuição dos efeitos anti-hipertensivos dos inibidores da ECA) e também os achadosclínicos (por exemplo sangramentos, arritmias). As interações podem resultar emsintomas de toxicidade ou em perda da eficácia terapêutica de um ou ambosmedicamentos. Em alguns casos a interação pode levar ao aparecimento de efeitos quenão são esperados com base na ação farmacológica de um ou outro fármaco quandoutilizados de maneira isolada. O risco e potencial de uma interação pode persistir porvários dias e até semanas depois da supensão do medicamento envolvido e, quando istoacontece, também é relatado nesta seção.2.12.3.2 –Mecanismo:Uma breve descrição do mecanismo envolvido na produção dos efeitos clínicos dainteração, seja farmacodinâmico (por exemplo a diminuição da sensibilidade dosreceptores) ou farmacocinéticos (por exemplo a inibição do metabolismo).2.12.3.2 –Sugestão de conduta:Esta seção fornece sugestões de conduta (por exemplo diminuir ou aumentar a dose deum medicamentos envolvido) para prevenir efeitos adversos decorrentes da interação.Parâmetros de monitoramento também são incluídos quando for apropriado assim comosugestões de possíveis terapias alternativas.2.12.4 –As consequências das interações.Quais podem ser os problemas relacionados às interações medicamentosas?Diminuição do nível plasmático, que leva a ineficácia do medicamento;Reações adversas, geralmente, relacionadas a toxicidade dos fármacos;Agravamento do quadro clínico do paciente;Dificuldades no diagnóstico e desequilíbrio de pacientes crônicos estabilizados;2.12.4.1 – O significado clínico das interações.

216

Para que devemos conhecer as interações medicamentosas?Muitos pacientes requerem uma terapia com várias drogas, frequentemente sob asupervisão de vários médicos, isto aumenta o risco de interações medicamentosasadversas importantes, o que ressalta a importância do conhecimento das interações e daidentificação precoce dos pacientes em risco. No capítulo III desta monografia o autor,apresenta uma pesquisa original de sua lavra, com dois estudos de casos, um em,Farmacologia Clínica do Sistema Gastroenterologia e outro, Mastologia(trabalhodesenvolvido com a orientação do Mestre Assuero Silva Meira do Departamento deFarmacologia e Fisiologia da Universidade Federal do Ceará, e professor daDisciplina Farmacologia Aplicada as Drogas Quimioterápicas, do Programa de Pós-Graduação da FACULDADE ATENEU).Recomendações para direcionamento em pesquisas de URM na Clínica Médica ou naAcademia. Primeiro devemos entender os conceitos diversos e conexos em relação aInteração medicamentosa, exemplos:

1. Conceitos tradicionais de interações medicamentosas;2. Conceitos importantes;3. Classificação das interações medicamentosas;4. Local de ocorrência;5. Mecanismo das interações;6. Risco clínico;7. Tempo de ocorrência;8. Tipos de associações;9. Sítio de absorção;10. Exemplos de interações ao nível do sítio de absorção;11. Sítio de ligação às proteínas plasmáticas;12. Interações ao nível do sítio de ação;13. Podem ser classificadas em quatro mecanismos;14. Principais interações no sítio de ação;15. Interação ao nível de metabolismo;16. Mecanismo de indução enzimática;17. Mecanismo de inibição enzimática;18. Sítio de excreção;19. Antibióticos com lítio;20. Aines (anti-inflamatórios não esteroidais) com lítio;21. Principais interações dos anticoncepcionais;22. Interações de fármacos injetáveis;23. Interação farmacoalimento;24. Fármacos cardiovasculares e suas interações.

2.12.4.1.1 – Defendemos que nos estudos preliminares do URM deve se observar edesenvolver protocolos direcionados.

217

Fundamentos.1. -Resumo.2. -Introdução.3. -Classificação das interações.4. -Interações físico-químicas.5. -Interações dinâmicas.6. -Interações cinéticas.7. -Absorção.8. -Distribuição.9. -Metabolismo.10. -Excreção.11. -Conclusões.12. -Referências.

Opções.1. -Medicamentos e gravidez.2. -Medicamentos e lactação.3. -Bulas.

2.13 – Efeitos Colaterais do tratamento.Os efeitos colaterais passam também peLo “UIM” - uso irracional de medicamentos.

Vejamos os dados apontados em diversas pesquisas acerca do uso irracional demedicamentos no Brasil, que são alarmantes. Aproximadamente um terço dasinternações ocorridas no país tem como origem o uso incorreto de medicamentos.Estatísticas do Sistema Nacional de Informações Tóxico-Farmacológicas (Sinitox)

da Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz) revelam que os medicamentos respondem por27% das intoxicações no Brasil, e 16% dos casos de morte por intoxicações sãocausados por medicamentos.

Contudo, o uso irracional de medicamentos não é uma prática exclusiva do Brasil, sendo, portanto, prática mundial. Abaixo, seguem informações da OMS

sobre este hábito que ocorre em muitos países:

. 25 a 70% do gasto em saúde, nos países em desenvolvimento, correspondem a medicamentos, em comparação a menos de 15% nos países desenvolvidos.

. 50 a 70% das consultas médicas geram prescrição medicamentosa.

. 50% de todos os medicamentos são prescritos, dispensados ou usados inadequadamente.

. 75% das prescrições com antibióticos são errôneas.

. 2/3 dos antibióticos são usados sem prescrição médica em muitos países.

. 50% dos consumidores compram medicamentos para um dia de tratamento.

218

. Cresce constantemente a resistência da maioria dos microorganismos causadores de enfermidades infecciosas prevalentes.

. 53% de todas as prescrições de antibióticos nos Estados Unidos são feitas para crianças de 0 a 4 anos.

. Os hospitais gastam de 15 a 20% de seus orçamentos para lidar com as complicações causadas pelo mau uso de medicamentos.

Diante do exposto, a OMS estabeleceu como seu grande desafio para a próxima década a melhoria na racionalidade do uso de medicamentos, havendo uma necessidade de promover a avaliação desse uso e vigiar o seu consumo.

Para os pesquisadores se aprofundarem na matéria recomendamos a referência:Organización Mundial de la Salud. Perspectivas políticas de la OMS sobremedicamentos Promoción del uso racional de medicamentos: componentes centrales.

O termo EFEITOS COLATERAIS é usado para descrever como o tratamento afeta o diaa dia do paciente. Esses efeitos adversos não ocorrem para todos e variam de acordocom o tipo da quimioterapia, da radioterapia e do local onde o paciente foi irradiado.Alopécia: perda temporária de cabelo. Algumas medicações quimioterápicas podemcausar queda de cabelo, porque bloqueiam o crescimento celular no folículo piloso queé responsável pela substituição dos fios. O cabelo volta a crescer após o tratamento.Lesão na boca: podem surgir feridas inflamatórias na boca (as famosas aftas bucais) e opaciente pode apresentar uma sensação de queimação ou dor na boca e na garganta. Estaé uma condição denominada estomatite. Com algumas medicações quimioterápicas, aquantidade de saliva na boca diminui no início do tratamento, aumentandoposteriormente.Náusea e vômito: o surgimento de náuseas e vômitos depende da dosagem e damedicação utilizada, variando de paciente para paciente. Para aqueles que apresentamesses efeitos colaterais, existe uma série de medicações antináusea, também conhecidascomo substâncias antieméticas, que podem ser prescritas pelo médico para preveni-losou minimizá-los.Efeitos na formação das células sanguíneas: como as células na medula óssea sedividem e se multiplicam rapidamente, ela sofre o efeito de muitas medicaçõesquimioterápicas e a hematopoese fica diminuído por certo período após o tratamento.Por essa razão, indivíduos em quimioterapia podem apresentar baixas contagens decélulas sanguíneas com os seguintes efeitos: maior possibilidade de infecção, devido àdiminuição na produção de glóbulos brancos; hematomas ou hemorragias, por causa dabaixa produção de plaquetas e anemia, devido à redução na produção de glóbulosvermelhos.

O fortalecimento das teorias e a prática do URM passa necessariamente não só pelaeducação sanitária, mas, basicamente pela Farmacovigilância ativa.

Um relatório concluído pela Organização das Nações Unidas (ONU) alerta as

219

autoridades sanitárias do mundo inteiro para o rápido tráfico de drogas lícitas(medicamentos controlados) pelas farmácias virtuais, que têm como principal forma deatuação os e-mails.

As autoridades brasileiras, executivo, judiciário e legislativo se pronuncia chamando aatenção de que a venda de medicamentos é muito mais grave do que se imagina, poisalém do tráfico, acumula outros graves problemas à saúde da população(Brandão,2004).

Os usuários de múltiplas drogas, os ex-pacientes que se tornam dependentes epermanecem fazendo uso de medicamentos, mesmo depois de terem concluído otratamento, e as pessoas que preferem a comodidade de receber produtos em casa e apreços baixos são os alvos do tráfico lícito pela internet, já rotulado de "cibertráfico" .

A farmacovigilância é o trabalho de acompanhamento do desempenho dosmedicamentos que já estão no mercado. As suas ações são realizadas de formacompartilhada pelas vigilâncias sanitárias dos estados, municípios e pela Anvisa.Embora sejam formulados para prevenir, aliviar e curar enfermidades, os produtosfarmacêuticos podem produzir efeitos indesejáveis, maléficos e danosos. Essadualidade, às vezes trágica, é significativa para a saúde pública e torna afarmacovigilância atividade indispensável à regulação sanitária em qualquer país. Afarmacovigilância protege as populações de danos causados por produtoscomercializados, por meio da identificação precoce do risco e intervenção oportuna.

2.14 – Atenção farmacêutica.

Atenção Farmacêutica é o conjunto de ações,, promovidas por um farmacêutico, emcolaboração com os demais profissionais de saúde, que visam promover o uso racionaldos medicamentos e a manutenção da efetividade e segurança do tratamento.

A Atenção Farmacêutica é uma prática centrada no paciente, a qual requer trabalhoconjunto do farmacêutico com o paciente e outros profissionais de saúde para promovera saúde e prevenir doenças.

A avaliação e monitorização do uso do medicamento são importantes neste contexto.Desenvolveu-se uma metodologia de educação sanitária para uso correto demedicamentos objetivando uma melhora na qualidade de vida do paciente, obtendo-seresultados clínicos positivos.

O termo Atenção Farmacêutica foi usado inicialmente no país, no meio da década de1990,quando foi o tema do XX Encontro Nacional de Estudantes de Farmácia, noRecife (LYRAJUNIOR; OLIVEIRA FILHO, 1997). Alguns anos mais tarde o termo foicitado em três diferentes publicações com compreensões diferentes, segundo o cenáriode pratica e sem levar emconta as características dos sistemas publico e privado desaúde (SANTOS , 1999; STORPIRTIS;RIBEIRO; MARCOLONGO, 2000; PICON;BELTRAME , 2001). Por este motivo, no ano de 2001, foi iniciado um processo dediscussão sobre as diversidades dos conceitos e das práticas profissionais no país, tendo

220

a frente a Organização Pan-Americana da Saúde (OPAS) e o Ministério da Saúde. Nomesmo ano, foi organizada uma oficina de trabalho para a apresentaçãode experiênciase reflexões sobre o tema, na cidade de Fortaleza (CE). Posteriormente, foram realizadasduas reuniões complementares, em Brasília.

2.15 – Farmacologia Clínica.

A farmacologia é, sem dúvida, umas das principais ferramentas para profissionais daárea de saúde, ou em sentido mais amplo, para todos os profissionais que necessitam oulidam diretamente e indiretamente com fármacos e medicamentos. A compreensão domodo com o qual os fármacos agem no organismo é de fundamental importância para omelhor emprego dos medicamentos.

Em sua fundamentação, a farmacologia compreende o entendimento histórico,propriedades físico-químicas, composição, bioquímica, efeitos fisiológicos, mecanismode ação, absorção, distribuição, biltra afirmação, excreção e terapêutica, relacionados asubstâncias químicas que conseguem alterar a função normal do organismo humano.

Atualmente a farmacologia é subdividida em vários ramos, essa classificação é feitacom base na evolução das técnicas e métodos farmacológicos. Dentre as subdivisões,destaque maior pode ser dado para a Farmacologia Básica, Farmacodinâmica,Farmacocinética e Farmacologia Clínica.

Na farmacologia básica são estudados os conceitos gerais de ação dos fármacos, comisso, são vistos os aspectos farmacocinéticos e farmacodinâmicos básicos a todos osfármacos, o objetivo é desenvolver os conhecimentos acerca do comportamento geral deação dos fármacos no organismo, em posse desse conhecimento a interpretação de umaresposta farmacológica fica mais facilitada, como também, o planejamento terapêuticopossa ser feito de forma mais racional.

A Farmacocinética estuda a correlação do organismo com o farmaco, ou seja, em qualponto ocorre a absorção, locais no qual o fármaco se acumula no organismo, rota debiotransformação e onde ocorre a sua excreção. A Farmacocinética é muito aplicadapara determinação adequada da posologia, reajuste posológico, interpretação de respostainesperada ou ausência de efeito, melhor compreensão da ação dos fármacos e usoracional de fármacos.

A farmacodinâmica estuda a correlação do fármaco com o organismo, quais processosfisiológicos são afetados pelos fármacos,, com isso pode-se afirmar que o foco dafarmacodinâmica é: local e mecanismo de ação, relação entre concentração e magnitudedo efeito, variação de efeitos e respostas. Combinado com a Farmacocinética, acompreensão das ações dos fármacos no organismo, são fundamentais para oplanejamento clínico da terapêutica.

221

O conhecimento da farmacologia esta alicerçado em diversos conceitos, o entendimentodestes facilita o entendimento desta ciência. Como alguns conceitos básicos, pode-secitar:

Fármaco: substancia química capaz de provocar algum efeito terapêutico noorganismo.

Medicamento: produto tecnicamente elaborado contendo um ou mais fármacos. Osoutros componentes do medicamento recebem a denominação de excipientes, os quaispodem ter as mais variadas funções, como melhorar o sabor, odor e até mesmo atuarcomo conservantes do mesmo; lembrando que do ponto de vista terapêutico o excipienteé inerte, não devendo também, interagir com o fármaco. Os medicamentos podem serclassificados em: magistrais, oficiais e oficinais; por sua vez, os medicamentos oficiaispor sua vez podem ser classificais em: referencia, similares e genéricos.

Remédio: qualquer tratamento faca bem a saúde do paciente, o conceito de remédio ébem mais amplo, envolvendo ate mesmo o medicamento.

Dose: quantidade de fármaco capaz de provocar alterações no organismo. Esta dosepode eficaz (DE), letal (DL), ataque ou de manutenção. A DE é dose capaz de produziro efeito terapêutico desejado, podendo ser classificada em mínima eficaz e máximatolerada. A DL por sua vez é a dose capaz de causar mortalidade. Em ambos os casos(DE e DL) a eficácia pode ser determinada em porcentagem, portanto, DE50 é a doseeficaz em 50% dos tecidos ou pacientes.

Índice terapêutico: relação entre a DL50 e a DE50, pode ser um indicativo dasegurança do fármaco.

Janela terapêutica: faixa entre a dose mínima eficaz e máxima eficaz

Posologia: estudo da dosagem, de como a dose deve ser empregada

Forma farmacêutica: forma de apresentação do medicamento: comprimidos,capsulas, xaropes..

Pró-droga: fármaco que necessita ser ativado no organismo para ação terapêutica.

Interação medicamentosa: efeito resultante da infeção entre dois fármacos, podendocomo resultado final ocorrer o aumento, redução ou atenuação do efeito farmacológicode ou mais fármacos envolvidos.

Efeito indesejado:efeito provocado pela ação do fármaco no organismo indiferente doplanejado. Pode se classificado em previsível e imprevisível. Os efeitos previsíveispodem se dividir em: toxicidade por superdosagem, efeito secundário (reação provocadapelo efeito principais do fármaco em um sítio diferente do alvo principal), efeitocolateral e interações medicamentosas. Por sua vez, o efeito imprevisível pode serdividido em: idiossincrático, alérgico e intolerância.2.16 – Uso Racional de Medicamentos.

Podemos eleger o dia 5 de maio como a data especial para a discussão profunda ereflexão sócio profissional do Uso Racional de Medicamento.

A prescrição de vários medicamentos para o tratamento de uma patologia, é uma prática

222

muito comum. Nos hospitais, a maioria dos pacientes pode receber várias drogassimultaneamente. Nos serviços clínicos, o número médio de drogas administradas apacientes durante uma hospitalização pode variar de 10 a 13, sendo que muitos podemreceber até muito mais. No caso dos pacientes ambulatoriais, além dos medicamentosprescritos, muitos costumam consumir analgésicos, medicamentos para resfriados,antiácidos, anticoncepcionais e outras drogas sem prescrição. Considerando ainda que amaioria das 50.000 especialidades farmacêuticas registradas na Divisão deMedicamentos, da Secretaria da Saúde, é constituída de medicamentos com váriosprincípios ativos, a probabilidade de interação entre os vários fármacos e modificaçãodos efeitos terapêuticos é muito alta.

Na prática clínica, muitas das interações medicamentosas têm importância relativa, compequeno potencial lesivo para os pacientes, porém há interações com efeitos colateraisgraves, podendo inclusive levar o paciente a óbito, o que ressalta a importância doconhecimento das interações e da identificação precoce dos pacientes em risco (OGA &BASILE, 1994).

Foi relatado em um estudo de STEEL et al (1981), que 36% de 815 pacientes admitidosem um hospital universitário apresentaram algum tipo de doença iatrogênica. Em 9%deles, o incidente foi considerado grave e em 2 % a doença iatrogênica provavelmentetenha contribuído para a morte do paciente. A exposição a medicamentos foi um fatorparticularmente importante em determinar complicações nos pacientes em estudo. Aindade acordo com estes autores as estimativas sobre a incidência de interações droga-drogaoscilaram de 3 a 5 %, para pacientes que recebiam poucos medicamentos; naqueles querecebiam entre 10 a 20 drogas, a incidência alcançada foi de até 20%.

O conhecimento dos mecanismos prováveis das interações medicamentosas é a únicamaneira do profissional de saúde estar bem preparado para analisar novos achados demodo sistemático. Para planejar um regime terapêutico adequado ao paciente, énecessário estar familiarizado com os princípios básicos das interações entre as drogas.

A automedicação traz riscos à saúde, pois a ingestão de substâncias de formainadequada pode causar reações como dependência, intoxicação e até a morte.

Como analisamos nos parágrafos anteriores, por exemplo, no PROTOCOLO DEUSO DE MEDICAMENTOS NA NEUROLOGIA. Citando para fins didáticos o

A Organização Mundial de Saúde diz que há uso racional de medicamentos quandopacientes recebem medicamentos apropriados para suas condições clínicas, em dosesadequadas às suas necessidades individuais, por um período adequado e ao menor custopara si e para a comunidade. Porém, o que se observa, mostra uma realidade bastantediferente. Pelo menos 35% dos medicamentos adquiridos no Brasil são feitos através deautomedicação. Os medicamentos respondem por 27% das intoxicações no Brasil e 16%dos casos de morte por intoxicações são causados por medicamentos. Além disso, 50%de todos os medicamentos são prescritos, dispensados ou usados inadequadamente, e oshospitais gastam de 15 a 20% de seus orçamentos para lidar com as complicações

223

causadas pelo mau uso dos mesmos. A proposta de alívio imediato do sofrimento, comoem um passe de mágica, é um apelo atraente, mas tem seu preço. Este preço nemsempre se restringe ao desembolso financeiro e pode ser descontado na própria saúde.Os requisitos para o uso racional de medicamentos são muito complexos e envolvemuma série de variáveis, em um encadeamento lógico. Para que sejam cumpridos, devemcontar com a participação de diversos atores sociais: pacientes, profissionais de saúde,legisladores, formuladores de políticas públicas, indústria, comércio, governo.

Todavia, o que tem sido observado no Brasil se contrapõe à proposta da OMS. SegundoBarros, pelo menos 35% dos medicamentos adquiridos no Brasil são feitos através deautomedicação. Entretanto, se o brasileiro tende a se automedicar, é também porque nãoencontra disponibilidade dos serviços de saúde mais acessíveis, precisa ficar horas emuma fila e, às vezes, esperar dias e até meses para ser atendido por um médico. O baixopoder aquisitivo da população e a precariedade dos serviços de saúde contrastam com afacilidade de se obter medicamentos, sem pagamento de consulta e sem receita médicaem qualquer farmácia, onde, não raro, se encontra o estímulo do balconista interessadoem ganhar uma comissão pela venda. Embora o alto consumo e o consumo demedicamentos de forma inadequada tenham sido observados também entre as camadasmais privilegiadas da sociedade, uma vez que essa prática se dá pela herança cultural, deforma instintiva sem qualquer base racional, pela facilidade de acesso, dentre outros.

Além disso, os médicos, muitas vezes, não têm acesso a informações completas arespeito da segurança dos fármacos. Parte deles sequer conhece o conjunto dospossíveis efeitos nocivos do que prescreve, ou não sabe identificar nem prevenircorretamente combinações perigosas entre as substâncias farmacológicas. Por outrolado, alguns pacientes ignoram os perigos de se misturar medicamentos e não declaramse já estão usando outros. Há também aqueles acompanhados por vários médicos, semque haja intercomunicações entre elesWorld Health Organization. 1987; Brasil.Ministério da Saúde.; Barros JAC. 1995; Barros JAC.1997; e Nascimento MC. 2003).

2.17 – URM – Antibióticos.

Perda da eficácia dos remédios

Há quase cinco anos foi proibida no País a venda de antibióticos sem prescrição médica.A decisão foi tomada em consequência do uso indiscriminado desses medicamentos,que contribui para o aumento da resistência de microorganismos e pode diminuir aeficácia dos tratamentos.

A venda de medicamentos tarjados também é proibida sem prescrição médica, devido àscontraindicações e possíveis efeitos colaterais graves. No caso dos complementosvitamínicos e minerais, cabe ao usuário realizar a ingestão de forma prudente, a partir daavaliação de um profissional de saúde, e não deve substituir os alimentos, nem seremconsiderados como dieta exclusiva.

224

No caso dos medicamentos não tarjados, a venda não exige a prescrição médica. Assubstâncias mais comuns são utilizadas para o tratamento de sintomas como resfriados,azia, má digestão, dor de dente e outros. Apesar desta baixa toxicidade, a utilização deveser feita com responsabilidade. Por isso, é essencial a leitura das instruções de uso antesdo consumo e, caso não haja melhora, o paciente deve procurar um médico.

E no ato da dispensação, seja nas farmácias privadas ou nos postos de saúde, ofarmacêutico é o profissional capacitado para prestar informações. Ele poderá tirardúvidas sobre o princípio ativo do produto, possíveis interações com outrosmedicamentos e alimentos e horários em que deve ser ingerido, além das orientaçõessobre como utilizá-los e guardá-los.

Rename.O Ministério da Saúde vem adotando várias iniciativas no sentindo de incentivar o usoracional de medicamentos. Cabe destacar a atualização permanente da Relação Nacionalde Medicamentos Essenciais (Rename), um instrumento oficial que norteia a definiçãodas políticas públicas para o acesso aos medicamentos no âmbito do Sistema de Saúdebrasileiro, e do Formulário Terapêutico Nacional, que contém informações científicas,sobre os fármacos constantes da Rename.

Além disso, o Ministério da Saúde instituiu o Comitê Nacional para a Promoção do UsoRacional de Medicamentos (CNPURM), para identificar e propor estratégias emecanismos de articulação, de monitoramento e de avaliação direcionados à promoçãodo URM, de acordo com os princípios e as diretrizes do SUS. “Sempre em consonânciacom as políticas nacionais de medicamentos e de assistência farmacêutica, visandoampliar e qualificar o acesso a medicamentos que atendam aos critérios de qualidade,segurança e eficácia”, observa José Miguel.

2.18 – Protocolos para URM na Medicina Especializada.

Ressaltando que é necessário que o medicamento seja prescrito adequadamente, naforma farmacêutica, doses e período de duração do tratamento; que esteja disponível demodo oportuno, a um preço acessível, e que responda sempre aos critérios de qualidadeexigidos; que se dispense em condições adequadas, com a necessária orientação eresponsabilidade, e, finalmente, que se cumpra o regime terapêutico já prescrito, damelhor maneira possível.

De acordo com a definição do uso racional de medicamentos proposta pela PolíticaNacional de Medicamentos, os requisitos para a sua promoção são muito complexos eenvolvem uma série de variáveis, em um encadeamento lógico. Para que sejamcumpridos, devem contar com a participação de diversos atores sociais: pacientes,profissionais de saúde, legisladores, formuladores de políticas públicas, indústria,comércio, governo.

O Ministério da Saúde do Brasil criou o Comitê Nacional para a Promoção do UsoRacional de Medicamentos por meio da Portaria nº 427/2007, o que vem a atender uma

225

recomendação da OMS. Fulcrado na Política Nacional de Medicamentos, Brasília -Ministério da Saúde, 2001, a Organização Mundial de Saúde (OMS) propõe que, para ouso racional de medicamentos, é preciso, em primeiro lugar, estabelecer a necessidadedo uso do medicamento; a seguir, que se receite o medicamento apropriado, a melhorescolha, de acordo com os ditames de eficácia e segurança comprovados e aceitáveis. OURM envolve a necessidade de desenvolver ações estratégicas para ampliar o acesso dapopulação à assistência farmacêutica e para melhorar a qualidade e segurança nautilização dos medicamentos. De uma maneira geral, as soluções propostas para reverterou minimizar este quadro devem passar pela educação e informação da população,maior controle na venda com e sem prescrição médica, melhor acesso aos serviços desaúde, adoção de critérios éticos para a promoção de medicamentos, retirada domercado de numerosas especialidades farmacêuticas carentes de eficácia ou desegurança e incentivo à adoção de terapêuticas não medicamentosas(Nascimento, 2003e Castro, 2000).

Sempre em mente que uso racional de medicamentos ocorre quando o paciente recebe omedicamento apropriado à sua necessidade clínica, na dose e posologias corretas, porum período de tempo adequado e ao menor custo para si e para a comunidade.

O que pode impedir a URM é a falta de acesso a um tratamento adequado; falta derecursos para aquisição; medicamentos de baixa qualidade (falhas na seleção,abastecimento, controle de qualidade); erros de medicação (dose, duração, posologiaerradas); falta de orientação quanto ao tratamento (baixa adesão, mau uso,inefetividade).

Uso Irracional é problema de saúde pública com grandes consequências econômicas.

No contexto do URM podemos entender que a prescrição Incorreta acarreta gastos de50 a 70% mais altos dos recursos governamentais destinados a medicamentos.

Principais problemas quanto ao uso de medicamentos: Sobreuso: (prescrição excessiva /uso exacerbado – injetáveis); Polimedicação ou polifarmácia: (para Atenção Básica 1 ou2 medicamentos por receita – OMS).

Uso incorreto de medicamentos: uso de um medicamento errado para uma condiçãoespecífica (antibióticos ou antidiarreicos para a diarreia infantil); uso de medicamentosde eficácia duvidosa (agentes antimotilidade para diarreia); emprego de fármacos desegurança questionável (dipirona); Uso de dose inapropriada (antibióticos).

Problemas de prescrição: Prescrição extravagante (barato X caro); Sobreprescrição(dose, tratamento, quantidade dispensada); Prescrição Incorreta (diagnóstico, redação daprescrição, sem ajustes necessários); Prescrição Múltipla (2 ou + medicamentos, quandoapenas um alcançaria o mesmo efeito); Subprescrição (dose, duração tratamentoinsuficientes).

Uso inapropriado de medicamentos – Consequências: Eventos adversos, podendo serletais (uso indevido de antibióticos, autoprescrição, automedicação).

226

Eficácia limitada (dose subterapêutica).

Resistência a antibióticos (sobreuso ou uso em doses subterapêuticas).

Farmacodependência (tranqüilizantes).

Risco de infecção (uso inapropriado de injetáveis).

2.19 – Aspectos legais da produção de medicamentos na República Federativa doBrasil.

Como marco referencial neste tópico podemos referenciar as normas: Lei nº 9.965, de27 de abril de 2000. Restringe a venda de esteróides ou peptídeos anabolizantes e dáoutras providências; Lei nº 9.787 de 10 de fevereiro de 1999. Altera a Lei nº 6.360, de23 de setembro de 1976, que dispõe sobre a vigilância sanitária, estabelece omedicamento genérico, dispõe sobre a utilização de nomes genéricos em produtosfarmacêuticos e dá outras providências; Lei nº 6.368, de 21 de outubro de 1976 - Dispõesobre medidas de prevenção e repressão ao tráfico ilícito e uso indevido de substânciasentorpecentes ou que determinem dependência física ou psíquica, e dá outrasprovidências.; Lei nº 6.360, de 23 de setembro de 1976. Dispõe sobre a vigilânciasanitária a que ficam sujeitos os medicamentos, as drogas, os insumos farmacêuticos ecorrelatos, cosméticos, saneantes e outros produtos, e dá outras providências.

Lei Federal número 8.080 de 1990. Essa lei é o primeiro marco legal de um processoque gerou distintas legislações relativas à assistência farmacêutica no âmbito do SUS.Ao final da década de 1990, foi criada a ANVISA. A partir daí, uma importante ondaregulatória modernizadora teve início. A área farmacêutica foi uma das mais fortementeatingidas.

A certificação de boas práticas já anteriormente estabelecida foi fortalecida e passou aser um dos pré-requisitos para o funcionamento da linha de produção da indústriafarmacêutica. Além da regulação nacional, o efeito regulatório de âmbito mundial,capitaneado pela OMS e pelas agências reguladoras dos países desenvolvidos, tem sidofundamental para a qualidade, segurança e eficácia dos medicamentos ofertados àpopulação e para a potencial internacionalização da produção brasileira.

O parque nacional farmacêutico precisou acelerar o esforço que já vinha fazendo para semodernizar. O Programa Nacional de Inspeção das Indústrias Farmacêuticas (PNIFF),criado em 1993, foi o primeiro passo na direção de uma regulação mais rigorosa. Oparque industrial privado se adequou com uma velocidade maior que o parque estatal.Este fato era esperado, pois as regras de investimento são diferentes e tinha-se, ainda,mais recentemente, a perda de mercado pela decisão de fragmentar as comprasgovernamentais. Assim, as necessárias medidas regulatórias, ao serem implantadas semuma contrapartida de investimento público na modernização do parque industrialestatal, acarretaram, praticamente no mesmo espaço de tempo, uma segunda crise defuncionamento do setor. Sem a contrapartida necessária para atender a um segmentoespecífico, os LPPF agregaram perdas e os orçamentos públicos contingenciados não

227

permitiram a recuperação dos prejuízos conhecidos. Houve então uma redução drásticada produção estatal.

A produção de um medicamento envolve claramente duas etapas, bem distintas eexecutadas por segmentos industriais com características diferenciadas: a produção dofármaco - ou IFA - e a produção do medicamento. Considerando a situação atual noBrasil, onde os custos de produção industrial são altos (entre outras razões pela políticafiscal, relações trabalhistas, infraestrutura e outros) e considerando que o setor demedicamentos é fortemente regulamentado, não é usual que um fármaco produzidointernamente tenha preço competitivo internacionalmente.

Alguns nichos específicos ainda ocorrem e mantêm em funcionamento algumas poucasindústrias de química fina. Esta situação pode se agravar de acordo com o andamento daregulação sanitária, em vias de ser aplicada pela ANVISA(MSH. p.1-3; WHO., 2010)

2.20 – Conclusão.

A discussão sobre o ensino para o Uso Racional de Medicamentos é uma estratégiamundial, que no Brasil tem apoio da Organização Pan-Americana da Saúde (Opas), doMinistério da Saúde (MS) e da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), emparceria com as principais universidades e centros de ensino e pesquisa do País.

Por isso, o ensino para o Uso Racional de Medicamentos ganhou espaço e respeito emmuitas universidades, entre docentes, discentes e profissionais da área da saúde. Deacordo com Wanmmacher, além do ensino voltado à prescrição racional, outrasestratégias para promover o Uso Racional de Medicamentos são a priorização demedicamentos essenciais e o estabelecimento de condutas pautadas pelas melhoresevidências contemporâneas disponíveis.

No desenvolver do projeto de pesquisa para a produção monográfica com fins dealmejar a titulação do autor, ficou evidente a necessidade da existência dePROTOCOLOS CIENTIFICOS NORMATIZADOS pelas Acadêmias Cientificas comfins de despertar a sociedade médica e farmacológica a participar das ações que possaresguardar a integridade física e emocional dos seus pacientes.

Hoje, médicos, farmacêuticos, farmacologistas clínicos, enfermeiros, odontólogo eoutros, além da sociedade, estão se sensibilizando pelo tema Uso Racional deMedicamentos, demonstrando seu interesse e uma nova visão com relação ao assunto.

A abordagem de incentivo ao estudo sobre Uso Racional de Medicamentos fornece aoacadêmico e ao profissional uma competência que é pouco enfatizada no ensino médicotradicional, já que se apropria de critérios de racionalidade para a tomada de decisão emsaúde. Geralmente, a forma como esse aprendizado ocorre é baseada na repetição dasexperiências prévias, adquiridas principalmente nas residências médicas.

Com a propalação dos valores jurídicos, sociais, políticos, e principalmente de saúdepública em relação a URM, com certeza em pouco tempo a sociedade científica

228

desenvolverar a implantação em seus cursos de formação regular, e ai os participantesda capacitação sobre Uso Racional de Medicamentos verão que esta abordagem deveser incorporada às atividades de Farmacologia de todos os cursos de Medicina, pois setrata de uma abordagem de ensino diferenciada, que estimula o aluno a aprender abuscar informações e a tomar decisões próprias, a partir do seu raciocínio clínico.Através dela, é possível que os alunos tenham uma visão mais abrangente do que éverdadeiramente uma prescrição médica, da racionalidade envolvida, bem como dosseus riscos e benefícios (Castro.,2000; Nascimento MC., 2003).

229

Capítulo III

230

O Capítulo III é constituído por um projeto de pesquisa original do autor tendo comoreferência: FACULDADE ATENEU - PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO SENSULATU - CURSO DE ESPECIALIZAÇÃO EM FARMACOLOGIA CLÍNICA.Disciplina Farmacologia Aplicada as Drogas Quimioterápicas. MSc. Assuero SilvaMeira. Estudos de Casos – Aparelho Digestivo. Especializando César Augusto Venâncioda Silva. Maio – 2014.

São dois casos. PRIMEIRO CASO - Trabalho Avaliativo. Tema da nossa avaliação.Observem que há alguns casos clínicos e doenças com os respectivos tratamentos(poliquimioterápicos). Na prática do URM devemos observar: 1. Para cada patologia,observar os medicamentos usados e então classificá-los: (a) quanto às principaisinterações farmacocinéticas (se houver); (b) mecanismo de ação (farmacodinâmica); (c)dizer a qual grupo de quimioterápico o medicamento pertence (antimetabólitos,derivados de plantas, anticorpo monoclonal; e (d) citar as principais reações adversasdestes medicamentos.Farmacologia dos Antineoplásicos.3 - Introdução.3. 1 - Mecanismos fisiopatológicos.O estudo dos mecanismos fisiopatológicos é fundamental na prática médica, poispermite à medicina, a elaboração de planos e estratégias tanto de tratamento quanto deprevenção de inúmeras doenças relacionadas ao ser humano. As estatísticas sugeremque uma das grandes dificuldades encontradas na relação médico e paciente, estácentrada na questão que muitas pessoas não costumam realizar consultas de formaconstante; de caráter preventivo, a população em geral realiza poucos exames, seprocedessem de forma diferente poderia na fase precoce da patologia contribuir deforma fundamental para a avaliação fisiopatológica. Quando falamos a respeito deexames preventivos, estamos levando em conta a necessidade de diagnósticos precoces;a Fisiopatologia, na compreensão do mecanismo de funcionamento do corpo em relaçãoàs doenças, pode nos indicar as possíveis fraquezas ou causas que nos levam adesenvolver determinada enfermidade. A Fisiopatologia estuda os distúrbios funcionais e significado clínico. A natureza dasalterações morfológicas e sua distribuição nos diferentes tecidos influenciam ofuncionamento normal e determinam as características clínicas, o curso e também oprognóstico da doença.3. 2 - Prognóstico.Conhecendo os mecanismos fisiopatológicos o profissional de saúde tem maiscondições técnicas de um prognóstico.Prognóstico em Medicina é conhecimento ou juízo antecipado, prévio, feito pelomédico, baseado necessariamente no diagnóstico médico e nas possibilidadesterapêuticas, segundo o estado a acerca da duração, da evolução e do eventual termo deuma doença ou quadro clínico sob seu cuidado ou orientação. É predição médica de

231

como doença x paciente evoluirá, e se há e quais são as chances de cura. Estudos deprognóstico são indispensáveis tanto para a equipe médica quanto para os pacientes,pois podem levar a decisões importantes sobre o curso de cada tratamento eprocedimento relevante à qualidade de vida e às tomadas de decisões. Não há, pois,credível prognóstico sem diagnóstico, o que, em qualquer caso, seria temeridade.Os estudos de prognóstico de cada doença tratam as questões clínicas de modosemelhante aos estudos de coorte(Em latim: Cohors, ou subdivisões) em relação afatores de risco. Realizam-se de modo que grupos de pacientes sejam escolhidos eacompanhados no tempo para aferição de seus desfechos clínicos. Recomenda-se a fielobservação quando da prática do Prognóstico que seja realizado sob a óptica do métodocientífico aceito, eventualmente em experimentos científicos controlados, ou, a rigor,totalmente controlados.O estudo dos mecanismos fisiopatológicos leva a um prognóstico estável da patologia epor consequência a possibilidade de sucessos na Terapia.Terapia (Em grego: θεραπεία - prestar cuidados médicos, tratar) ou terapêutica significao tratamento para uma determinada doença pela medicina tradicional, ou através deterapia complementar ou alternativa.Efeitos da terapia é consequência de um tratamento particular, o qual deve ser benéfico.Isto se torna oportuno se o resultado era esperado, inesperado, ou ainda umaconsequência involuntária do tratamento. O que diferencia um efeito terapêutico de umefeito colateral é uma questão tanto da natureza da situação em que um tratamento éutilizado e os objetivos do tratamento.Farmacoterapia é o tratamento de pacientes com medicamentos. Existe umavariabilidade genética dos indivíduos com relação às drogas específicas. Determinadosindivíduos podem reagir diferentemente ao mesmo tipo de medicamento, dependendode sua etnia ou outras variações genéticas. Nesse contexto, surge a ciência criada porF.Vogel em 1959, Farmacogenética (SALZANO, 1989). Fármaco deriva do termo grego phárn, que tanto pode significar veneno como remédio.Na terminologia farmacêutica fármaco designa uma substância química conhecida e deestrutura química definida dotada de propriedade farmacológica. Em termos correntes, apalavra fármaco designa todas as substâncias utilizadas em Farmácia e com açãofarmacológica, ou, pelo menos, com interesse médico. Por convenção, *substânciasinertes (como excipientes) não são consideradas fármacos (L. Nogueira Prista e col.,Tecnologia Farmacêutica, vol. I 6ª edição, 2003, Fundação Calouste Gulbenkian). Háuma grande confusão, portanto, sobre o uso de droga e fármaco. Os artigos científicosescritos em Inglês, o uso do termo "drug" está sendo usado na função de fármaco.Assim, o presente capítulo leva a uma diretriz: conhecer o diagnóstico para umprognóstico visando a atingir objetivos (para interagir) nos procedimentosfarmacoterápicos. Estudos de Casos.Farmacologia dos Antineoplásicos.Intervenção Analítica em Casos Clínicos.

232

3.3 - PRIMEIRO CASO CLÍNICO.Questão/Caso Clínico.Paciente FCOP, sem descrição de HDA ou dados avaliativos de ordem biopsicossocial,admitido em Clínica Especializada Oncológica, através de Clínico, tem uma consultaencaminhada para análise da Farmacologia Clínica, nos termos que segue. “Paciente de sexo masculino, 55 anos de idade apresenta fadiga crescente, perda de 7kg, sem dados mais esclarecedores, apresenta ainda anemia microcítica”.Submetido a uma Colonoscopia identificou uma massa na parte ascendente do cólon, e abiópsia revelou a presença de um câncer de cólon bem diferenciado. Classificou-se oCÂNCER em fase de estágio III - câncer de cólon. O cirurgião recomendou a recisãocirúrgica.3.4 - PRIMEIRO CASO CLÍNICO.Questão/Caso Clínico.Paciente FCOP, sem descrição de HDA ou dados avaliativos de ordem biopsicossocial,admitido em Clínica Especializada Oncológica, através de Clínico, tem uma consultaencaminhada para análise da Farmacologia Clínica, nos termos que segue. “Paciente de sexo masculino, 55 anos de idade apresenta fadiga crescente, perda de 7kg, sem dados mais esclarecedores, apresenta ainda anemia microcítica”.Submetido a uma Colonoscopia identificou uma massa na parte ascendente do cólon, e abiópsia revelou a presença de um câncer de cólon bem diferenciado. Classificou-se oCÂNCER em fase de estágio III – câncer de cólon. O cirurgião recomendou a umprocedimento cirúrgico.Solicitação ao Farmacologista Clínico para que(o analista especialista) informe:1 – Qual o prognóstico deste paciente? 2 – Ele deve receber quimioterapia adjuvante?Preliminares para fins didáticos.3.5 - Considerações.A palavra fadiga é usada cotidianamente para descrever uma série de males subjetivosintrínsecos que vão desde um estado genérico de letargia até uma sensação específica decalor nos músculos provocada pelo trabalho intenso. Fisiologicamente, "fadiga"descreve a incapacidade de continuar funcionando ao nível normal da capacidadepessoa. A fadiga é diferente da sonolência. De modo geral, sonolência é sentirnecessidade de dormir. A fadiga é uma falta de energia e motivação. Sonolência e apatia(sentimento de não se importar com o que acontece) podem ser sintomas concomitantescom a fadiga. A fadiga pode ser uma resposta normal e importante a esforço físico,tensão emocional, tédio ou falta de sono. Entretanto, ela também pode ser sinal de umadoença mental ou física mais grave. Quando a fadiga não melhora com sono suficiente,boa nutrição ou um ambiente pouco estressante, ela deve ser avaliada por um médico. Afadiga é um sintoma comum e geralmente não se deve a uma doença grave. O padrão dafadiga pode ajudar o médico a determinar a causa. Por exemplo, paciente acordadescansado pela manhã, mas rapidamente desenvolve fadiga com as atividades, vocêpode ter uma doença como hipotireoidismo. Por outro lado, se você acorda com um

233

baixo nível de energia e tem fadiga durante o dia todo, você pode estar deprimido.3.6 - Causas.Existem muitas causas possíveis para a fadiga, como:Anemia (incluindo anemia por carência de ferro); Depressão ou tristeza; Medicamentossedativos ou antidepressivos; Dor persistente; Distúrbios do sono como insônia, apneiaobstrutiva do sono ou narcolepsia; Hipotireoidismo ou hipertireoidismo; Uso de álcoolou drogas como cocaína ou narcóticos, principalmente com o uso regular; A fadigatambém pode ocorrer nas seguintes doenças:Doença de Addison; Anorexia ou outros distúrbios alimentares; Artrite, incluindo artritereumatoide juvenil; Doenças autoimunes, como lúpus eritematoso sistêmico; Câncer;Insuficiência cardíaca congestiva; Diabetes; Fibromialgia; Infecção, especialmente sefor de recuperação ou tratamento lentos, como endocardite bacteriana (infecção dosmúsculos ou válvulas do coração), infecções parasitárias, AIDS;tuberculose emononucleose; Doença renal; Doença hepática; Desnutrição.Certos medicamentos também podem causar sonolência ou fadiga, incluindo anti-histamínicos para alergias, medicamentos para pressão arterial, comprimidos paradormir, esteroides e diuréticos. Síndrome da fadiga crônica (SFC) é uma doença que começa com sintomas similaresaos da gripe e dura 6 meses ou mais. Ela é diagnosticada depois que todas as demaiscausas são descartadas. A maioria das pessoas com SFC não melhora muito com orepouso.3.7 -Fontes e referências.Bennett RM. Fibromyalgia and chronic fatigue syndrome. In: Goldman L, Ausiello D,eds. Cecil Medicine. 23rd ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier;2007: chap 295;Griggs RC, Jozefowicz RF, Aminoff MJ. Approach to the patient with neurologicdisease. In: Goldman L, Ausiello D, eds. Cecil Medicine. 23rd ed. Philadelphia, Pa:Saunders Elsevier;2007: chap 418; Robinson JA, Preston DC, Shapiro BE. Proximal,distal, and generalized weakness. In: Bradley WG, Daroff RB, Fenichel GM, JankovicJ, eds. Bradley Neurology in Clinical Practice. 5th ed. Philadelphia, Pa: ButterworthHeinemann Elsevier; 2008: chap 27.; Gandevia SC. (1992). "Some central andperipheral factors affecting human motoneuronal output in neuromuscular fatigue".Sports medicine (Auckland, N.Z.) 13 (2): 93-8. PMID 1561512; Hagberg M. (1981)."Muscular endurance and surface electromyogram in isometric and dynamic exercise".Journal of applied physiology: respiratory, environmental and exercise physiology 51(1): 1-7. PMID 7263402; Hawley JA, Reilly T. (1997). "Fatigue revisited". Journal ofsports sciences 15 (3): 245-6. PMID 9232549; Enoka RM, Stuart DG. (1992)."Neurobiology of muscle fatigue". J. Appl. Physiol. 72 (5): 1631-48. PMID 1601767;Gandevia SC, Enoka RM, McComas AJ, Stuart DG, Thomas CK. (1995)."Neurobiology of muscle fatigue. Advances and issues". Adv. Exp. Med. Biol. 384: 515-25. PMID 8585476; Kent-Braun JA. (1999). "Central and peripheral contributions tomuscle fatigue in humans during sustained maximal effort". European journal of appliedphysiology and occupational physiology 80 (1): 57-63. PMID 10367724; Edelman,

234

Gerald Maurice. 'The remembered present: a biological theory of consciousness'. NovaYork: Basic Books, 1989. ISBN 0-465-06910-X; Kelso, J. A. Scott. 'Dynamic patterns:the self-organization of brain and behavior'. Cambridge, Mass: MIT Press, 1995. ISBN0-262-61131-73.8 -Anemia microcítica.A anemia pode ser definida como uma redução nos níveis de hemoglobina no sangue.Entretanto, definir os níveis normais de hemoglobina não é tão simples, uma vez quecada pessoa possui concentrações adequadas para sua massa muscular ou tecidasmetabolicamente ativas. A Organização Mundial da Saúde (OMS), baseando-se em umestudo de âmbito mundial, estabeleceu parâmetros ou valores de referência parahemoglobina a fim de orientar a prática clínica, sendo eles: Hb>13 g/dl para homens,Hb>12 g/dl para mulheres e Hb>11 g/dl para grávidas e crianças de seis meses a seisanos (FAILACE, 2009; MATOS et al., 2008). Os índices hematimétricos, associados àscaracterísticas dos eritrócitos são indicadores importantes da natureza da anemia epermitem sua classificação em microcítica / normocítica / macrocítica (VCM) ehipocrômicas / normocrômicas (HCM). As anemias microcíticas e hipocrômicas são asmais prevalentes no mundo e sua causa é o descompasso entre a síntese de hemoglobinae a proliferação eritróide, tornando as hemácias menores pela falta de conteúdo em seuestroma elástico (OLIVEIRA; POLI NETO, 2004; GUALANDRO, 2000). Diversascausas podem levar a essa situação, como a deficiência de ferro para compor a síntesede hemoglobina, decorrida tanto da deficiência nutricional ou absortiva, quanto da perdacrônica de sangue. Além disso, anemias microcíticas e hipocrômicas também podem sercausadas pela perda de oferta de ferro à eritropoiese, como ocorre nas anemias dedoenças crônicas; pelos defeitos genéticos quantitativos na síntese de cadeiasglobínicas, como nas talassemias; e por defeitos na síntese da heme, caso da anemiasideroblástica congênita (FAILACE, 2009). Vê-se, portanto, que embora a carência deferro seja o principal motivo das anemias microcíticas e hipocrômicas, não é o único,sendo que existem diversas causas que podem induzir esse quadro clínico, cada umadelas com patogênese, prognóstico e tratamento inteiramente diferentes. Nesse contexto,se reveste de importância o diagnóstico diferencial dessas anemias, realizado através dopróprio eritograma, de exames que avaliam o metabolismo do ferro, da contagem dereticulócitos e da eletroforese da hemoglobina (NAOUM, 2001; MATOS et al., 2008).3.9 -Para análise didática.Anemia Microcítica: Entre as anemias microcíticas, a mais freqüente em todo mundo éa proveniente da deficiência de ferro. Para confirmação laboratorial deve ser realizada adosagem de ferro sérico, capacidade ferropéxica, ferritina sérica e transferrina. Atalassemia pode produzir um hemograma similar, mas não será discutido nessa análise.Outras anemias levam a microcitose como a anemia das doenças crônicas (em algunscasos); anemia sideroblástica(deficiência ou mutação na enzima ácido δ-aminolevulínico-sintase levando a uma produção insuficiente do grupamento heme noseritroblastos). O termo microcitose é utilizado quando há deficiência na síntese dehemoglobina, onde o estroma elástico retrai-se por falta de conteúdo. A hipocromia

235

também visível, não é apenas uma decorrência da micrositose; quando há insuficientesíntese de hemoglobina, diminui não só a quantidade total sintetizada por eritrócito, mastambém a concentração máxima que atinge. Abaixo está o algoritmo com protocolosugerido para o diagnóstico de anemias microcíticas- Figura 22Síntese: Na verdade, a anemia é a consequência final da deficiência de ferro, poisdevido à dinâmica de seu metabolismo, ela aparece somente após a extinção do estoquedo ferro – seja por absorção de ferro ingerido (desnutrição crônica, pouca ingestão dealimentos que contém ferro, como carne vermelha), por alterações orgânicas oufuncionais do trato gastrointestinal (verminose, gastrite atrófica, poliposes, hemorróidas,divertículos, neoplasias).

FONTE: LEWIS, BAIN & BATES, 2006.

Figura 22.

236

3.10 -Referência de pesquisa.GUALANDRO, Sandra F. M. Diagnóstico diferencial das anemias. Jornal Brasileiro deNefrologia, v. 22, supl. 5, p. 7 – 10, 2000; FAILACE, Renato (org). Hemograma:manual de interpretação. 5 ed. Porto Alegre: Artmed, 2009; MATOS, Januária F. et al.Índice de anisocitose eritrocitária (RDW): diferenciação das anemias microcíticas ehipocrômicas. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, v. 30, n. 2, 2008;NAOUM, Paulo César. Diagnóstico diferencial das anemias microcíticas ehipocrômicas. Revista Brasileira de Análises Clínicas, v. 43, n. 2, p. 160 – 162, 2011.;OLIVEIRA, Raimundo Antônio Gomes; POLI NETO, Adelino. Anemias e Leucemias:Conceitos Básicos e Diagnósticos por Técnicas Laboratoriais. São Paulo: Roca, 2004;LEWIS, S.M; BAIN, B. J.; BATES, I. Trad. Renato Failace. Hematologia prática Dacie& Lewis. 9. ed. Porto Alegre: Artmed, 2006.; FAILACE, R. Hemograma – Manual deInterpretação. 5.ed. Porto Alegre : Artmed, 2009.3.11 - Colonoscopia.

Figura 23.A colonoscopia é um exame que permite ao médico analisar o revestimento interno dointestino grosso e parte do delgado, correspondente ao reto e ao cólon. A colonoscopiaajuda a encontrar pólipos, tumores, inflamações, úlceras e outras alterações do órgão. Acolonoscopia hoje é tida como um dos principais métodos de rastreamento do câncer decólon e reto. Esse exame também recepciona outros nomes, exemplo, Colonoscopiavirtual. Exame a ser procedido por (colonoscopia) gastroenterologista ou umcolonoscopista. Esse exame é recomendado (colonoscopia) nas dúvidas e investigaçõesde campo: Procurar um câncer de cólon e reto ou pólipos; Procurar a causa de sanguenas fezes ou hemorragia retal; Analisar a causa de fezes escuras ou pretas; Encontrar acausa de uma diarreia crônica; Encontrar uma possível causa para anemia ferropriva;Analisar a causa de uma perda de peso inexplicável; Analisar o cólon após resultadosanormais de um exame de fezes; Acompanhar ou tratar a colite; Procurar a causa de dorde barriga crônica. A colonoscopia é contraindicada para pacientes com: Abdômenagudo perfurativo; Diverticulite aguda; Megacólon tóxico.

237

3.11 - Referência de pesquisa.Dalton Marques Chaves, médico endoscopista do Fleury Medicina e Saúde - Sociedade Brasileira de Coloproctologia. Sociedade Brasileira de Endoscopia Digestiva; American College of Gastroenterology6400 Goldsboro Road, Suite 200. Bethesda, MD 20817–5846. Phone: 301–263–9000Fax: 301–263–9025. Email: info@acg.gi.org. Internet: www.gi.org ; American Gastroenterological Association4930 Del Ray Avenue. Bethesda, MD 20814. Phone: 301–654–2055Fax: 301–654–5920. Email: member@gastro.org. Internet: www.gastro.org . American Society for Gastrointestinal Endoscopy1520 Kensington Road, Suite 202. Oak Brook, IL 60523. Phone: 1–866–353–ASGE (1–866–353–2743) or 630–573–0600. Fax: 630–573–0691. Email: info@asge.org. Internet: www.asge.org . International Foundation for Functional Gastrointestinal Disorders700 West Virginia Street, Suite 201. Milwaukee, WI 53204. Phone: 1–888–964–2001 or414–964–1799. Fax: 414–964–7176. Email: iffgd@iffgd.org. Internet: www.iffgd.org . National Cancer InstituteBG 9609 MCS 9760. 9609 Medical Center Drive. Bethesda, MD 20892. Phone: 1–800–4–CANCER (1–800–422–6237). Internet: www.cancer.gov; Society of American Gastrointestinal and Endoscopic Surgeons11300 West Olympic Boulevard, Suite 600. Los Angeles, CA 90064. Phone: 310–437–0544. Email: webmaster@sages.org. Internet: www.sages.org3.12 - Parte ascendente do cólon.

Figura 24.O cólon é a maior porção do intestino grosso, sendo, por vezes, estes termos utilizados

238

erradamente como sinônimos. O cólon é dividido em cólon ascendente, transverso,descendente e sigmóide. É responsável pela absorção da água das fezes, tornando-asconsistente. Este órgão pode ser alvo de várias doenças como adenomas,adenocarcinomas, diverticulose e colite ulcerosa, entre outras. Não sendoimprescindível à vida, pode ser completamente removido através de cirurgia, porémcom diminuição da qualidade de vida, passando o paciente a conviver com umaileostomia.

Figura 25. Ileostomia é um estoma constituído pelosegmento de intestino delgado chamado íleo. É confeccionada por cirurgia queexterioriza o íleo através da parede abdominal. É frequentemente efetuada nos casosintratáveis de colite ulcerosa, na doença de Crohn (enterite regional) e no carcinoma decólon. Pelo fato de ileostomia drenar constantemente conteúdo liquida intestinal, aabsorção de gordura e de vitamina B pode se apresentar reduzida. Perdas de sódio epotássio são aumentadas.

Figura 26.O cólon ascendente está no lado direito do abdome, e a dor localizada pode indicarcolite Thinkstock/Comstock/Getty Images. O cólon é um órgão importante no sistemadigestório. O órgão é dividido em ceco, cólon ascendente, cólon transverso, cólondescendente, sigmoide e reto. A dor nele pode ser causada por vários motivos,entretanto, a dor localizada na região ascendente tem como principal causa uma doençaconhecida como colite. A colite é caracterizada pela inflamação do cólon ascendente.3.13 - Biópsia.A biopsia ou biópsia (bios - vida, e opsis - aparência, visão) é um procedimentocirúrgico no qual se colhe uma amostra de tecidos ou células para posterior estudo emlaboratório, tal como a evolução de determinada doença crônica.

239

Indicações: Diagnóstico de doenças que provocam alterações morfológicas (neoplasia,hiperplasia); Diagnóstico diferencial por exclusão; Avaliar a extensão da lesão; Avaliar oresultado de um tratamento; Estabelecer o grau histológico de malignidade de neoplasia.Como complicações da biopsia, podem ocorrer agravamento de lesões neoplásicasmalignas devido ao excesso de manipulação, hemorragia, infecção e fistulização.3.13.1 - Tipos de biopsias: Externas pele e mucosas.Internas: punção às cegas, punção ecoguiada (órgãos maciços), endoscopias (órgãosocos).Extemporânea: perioperatória. Incisional: é retirada apenas uma parte da lesão. Biópsiaexcisional: é retirada a lesão inteira e, em caso de tumores malignos, retira-se a lesãocom uma margem de segurança de, aproximadamente, dois cm. Por aspiração:utilizando-se de seringa, retiram-se células de processos tumorais.3.14 - Referência Bibliográfica.http://ww5.komen.org/uploadedfiles/Content_Binaries/806-380a.pdfhttp://www.cancer.org/treatment/understandingyourdiagnosis/examsandtestdescriptions/forwomenfacingabreastbiopsy/breast-biopsy-biopsy-typeshttp://www.nlm.nih.gov/medlineplus/biopsy.htmlhttp://www.skincarephysicians.com/skincancernet/biopsy.htmlhttp://www.radiologyinfo.org/en/info.cfm?pg=biopgen3.15 - Câncer de cólon bem diferenciado. O intestino grosso corresponde à parte final do tubo digestivo, entre o intestino delgadoe o ânus e é dividido em cólon e reto. Já o intestino delgado se conecta ao cólon em umaregião chamada ceco. O cólon ainda pode ser dividido em 4 porções: cólon ascendente,que inclui o ceco e se localiza na parte direita do abdome; cólon transverso, queatravessa a parte superior do abdome da direita para esquerda; cólon descendente,localizado na parte esquerda do abdome; cólon sigmóide, que tem forma de S e seconecta ao reto, na parte inferior esquerda do abdome. O reto se localiza na cavidadepélvica, parte inferior do tronco. A parte final do reto é que se conecta ao ânus, por ondesaem às fezes. A principal função do intestino grosso é extrair água e sais minerais dosalimentos previamente digeridos, após passarem pelo estômago e pelo intestino delgado.O conteúdo fecal torna-se mais pastoso e sólido à medida que é conduzido ao longo docólon, sendo finalmente armazenado no reto, antes da evacuação. O câncer colorretal,também chamado de carcinoma, tem origem na camada interna do intestino grosso, acamada mucosa. O processo que leva à formação de um carcinoma pode levar váriosanos. Antes da transformação em carcinoma, a maioria dos tumores se origina a partirde pequenas lesões chamadas pólipos adenomatosos. Esses pólipos, apesar de benignos,são considerados precursores dos carcinomas colorretais. Portanto, uma das maneirasmais eficazes de evitar o aparecimento de câncer colorretal é por meio da remoção dospólipos por meio da colonoscopia. Os sintomas do câncer colorretal dependem dalocalização do tumor no intestino grosso, do tamanho do tumor em si, e se o tumor temse espalhado para outras partes do corpo. Os sintomas mais comuns do câncer colorretalsão o sangramento intestinal, a mudança do hábito intestinal e da forma das fezes, a dor

240

e distensões abdominais, emagrecimento e anemia. Como estes sintomas, bem como amaioria dos outros sintomas que podem estar presentes com o câncer, são sintomas deoutras doenças (como no caso da hemorróida e da doença diverticular), nenhuns dossintomas presenteados a seguir são específicos de câncer colorretal, e todos devemprocurar auxílio médico para fazer um diagnóstico correto dos sintomas.

Figura 27.Imagem endoscópica do câncer de cólon, identificado no cólon sigmóide, em conjuntocom doença de Crohn.

Figura 28.Adenocarcinoma invasivo (o tipo mais comum de câncer colorretal). Células cancerosasestão no centro e à esquerda inferior da imagem (em azul).Sintomas podem ser locais (presentes na região afetada pelo tumor primário), gerais(afetando o corpo inteiro), ou metastáticos (causados por metástases). O câncer do intestino grosso (câncer colorretal) é um dos tipos com maior incidência emtodo o mundo, principalmente nas regiões mais desenvolvidas. No Brasil é o segundotumor mais incidente em mulheres e o terceiro em homens (exceto os casos de câncer depele não melanoma). São estimados cerca de 32.600 novos casos em 2014. Somente àmedida que o tumor progride é que os sintomas tornam-se mais frequentes.As queixas mais comuns são: alteração do ritmo intestinal; dores abdominais; presençade sangue nas fezes; dor ao evacuar.Tanto os pólipos como os carcinomas em fases iniciais costumam quase não causarsintomas. Nesse sentido, o rastreamento é fundamental, já que tem como principalobjetivo detectar a doença em fase inicial, muitas vezes ainda antes da completatransformação em carcinoma invasor. Com isso as chances de cura se tornam muitomais elevadas. As recomendações atuais para o rastreamento do câncer colorretalincluem todas as pessoas acima dos 50 anos de idade, independentemente deapresentarem sintomas. No entanto, pacientes mais jovens, com histórico familiar decâncer, também devem ser avaliados. A colonoscopia é o principal exame para o

241

rastreamento do câncer colorretal. Consiste no estudo endoscópico do intestino grosso,ou seja, a introdução de uma câmera flexível pelo ânus. O exame é realizado sobsedação e requer um bom preparo do intestino por meio do uso de laxantes específicos.Durante a colonoscopia é possível detectar e remover, na maioria das vezes, os póliposintestinais. Outros exames também podem ser utilizados, mas a indicação deve serdiscutida de maneira individualizada entre médicos e paciente.3.16 - Estadiamento.Imediatamente após o diagnóstico de câncer de cólon ou reto, o próximo passo é arealização de exames para estadiamento da doença, que irão identificar a sua extensão.Nesses casos, estão incluídos os exames físicos, laboratoriais, radiografias, tomografias,exames de ressonância magnética e, algumas vezes, o PET-CT. A indicação e a sequência correta desses exames dependem da localização do tumor(cólon ou reto) e da suspeita de metástases. Todo o tratamento é planejado a partir doestadiamento, portanto não é correto iniciar o tratamento antes da identificação do graude estadiamento.Entre os principais fatores de risco dos tumores colorretais estão os hábitos de vidainadequados, como: dieta baseada em consumo excesivo de carne vermelha; rica emgorduras e pobre em fontes de fibras (frutas e verduras); falta de exercícios físicosregulares (sedentarismo); tabagismo; consumo exagerado de bebidas alcoólicas.Ter uma dieta balanceada, rica em frutas e verduras, praticar regularmente exercíciosfísicos e não fumar representam medidas de grande benefício para o controle daobesidade, de doenças cardiovasculares, e também do câncer, principalmente, quandoiniciadas na juventude. Apesar da maioria dos casos de câncer colorretal estar associada aos hábitos de vida,sabe-se que alguns tumores têm como causa fatores hereditários, ou seja, um risco quepode ser transmitido de geração em geração. A ocorrência de vários casos de câncer na família e de pólipos intestinais (pequenostumores benignos do intestino grosso), principalmente, antes dos 50 anos de idade,indicam uma possível causa hereditária para a doença. A opinião de um especialista é fundamental nestas situações, particularmente, emrelação ao diagnóstico e à abordagem dos tumores hereditários. As chamadas doenças inflamatórias intestinais são raras em suas formas mais severas,mas também apresentam um risco elevado para a ocorrência do câncer colorretal, apósalguns anos de evolução da doença. Estas doenças incluem a retocolite ulcerativainespecífica e a doença de Crohn. Também devem seguir esquemas específicos de acompanhamento para a detecçãoprecoce do câncer colorretal.

242

3.17 - Fase de estágio III - Câncer de cólon.

Ministério da SaúdeSecretaria de Atenção à Saúde

PORTARIA Nº 601, DE 26 DE JUNHO DE 2012.

Aprova as Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas do Câncer de Cólon eReto.

O Secretário de Atenção à Saúde, no uso das atribuições,

Considerando a necessidade de se estabelecerem parâmetros sobre o câncerde cólon e reto no Brasil e de diretrizes nacionais para diagnóstico,tratamento e acompanhamento dos indivíduos com estas doenças;Considerando que as Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas (DDT) sãoresultado de consenso técnico-científico e são formulados dentro derigorosos parâmetros de qualidade e precisão de indicação; Considerandoas sugestões dadas à Consulta Pública SAS No 26, de 25 de agosto de 2010;e Considerando a avaliação do Departamento de Atenção Especializada -Secretaria de Atenção à Saúde, resolve:

Art. 1º Ficam aprovadas, na forma do Anexo desta Portaria, as DiretrizesDiagnósticas e Terapêuticas - Carcinoma Colorretal.

§ 1º - As Diretrizes, objeto deste Artigo, que contêm o conceito geral docarcinoma colorretal, critérios de diagnóstico, tratamento e mecanismos deregulação, controle e avaliação, são de caráter nacional e devem serutilizadas pelas Secretarias de Saúde dos Estados e dos Municípios naregulação do acesso assistencial, autorização, registro e ressarcimento dosprocedimentos correspondentes.

§ 2º - É obrigatória a cientificação ao paciente, ou ao seu responsável legal,dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso deprocedimento ou medicamento preconizado para o tratamento do carcinomacolorretal.

§ 3º - Os gestores estaduais e municipais do SUS, conforme a suacompetência e pactuações, deverão estruturar a rede assistencial, definir os

243

serviços referenciais e estabelecer os fluxos para o atendimento dosindivíduos com a doença em todas as etapas descritas no Anexo destaPortaria.

Art. 2º Esta Portaria entra em vigor na data de sua publicação.

HELVÉCIO MIRANDA MAGALHÃES JÚNIOR

3.17.1 ANEXO - DIRETRIZES DIAGNÓSTICAS E TERAPÊUTICAS EMONCOLOGIA - CARCINOMA COLORRETAL

1. METODOLOGIA DE BUSCA E AVALIAÇÃO DA LITERATURA.

Foi realizada em 05/01/2012 uma busca na base eletrônica Medline, acessada viaPubMed, utilizando os descritores de interesse para câncer colorretal no adulto:(systematic review [ti] OR metaanalysis [pt] OR meta-analysis [ti] OR systematicliterature review [ti] OR (systematic review [tiab] AND review [pt]) OR consensusdevelopment conference [pt] OR practice guideline [pt] OR cochrane database syst rev[ta] OR acp journal club [ta] OR health technol assess [ta] OR evid rep technol assesssumm [ta]) OR ((evidence based[ti] OR evidence-based medicine [mh] OR bestpractice* [ti] OR evidence synthesis [tiab]) AND (review [pt] OR diseasescategory[ mh] OR behavior and behavior mechanisms [mh] OR therapeutics [mh] ORevaluation studies[pt] OR validation studies[pt] OR guideline [pt])) OR ((systematic[tw] OR systematically [tw] OR critical [tiab] OR (study selection [tw]) OR(predetermined [tw] OR inclusion [tw] AND criteri* [tw]) OR exclusion criteri* [tw]OR main outcome measures [tw] OR standard of care [tw] OR standards of care [tw])AND (survey [tiab] OR surveys [tiab] OR overview* [tw] OR review [tiab] OR reviews[tiab] OR search* [tw] OR handsearch [tw] OR analysis [tiab] OR critique [tiab] ORappraisal [tw] OR (reduction [tw]AND (risk [mh] OR risk [tw]) AND (death ORrecurrence))) AND (literature [tiab] OR articles [tiab] OR publications [tiab] ORpublication [tiab] OR bibliography [tiab] OR bibliographies [tiab] OR published [tiab]OR unpublished [tw] OR citation [tw] OR citations [tw] OR database [tiab] OR internet[tiab] OR textbooks [tiab] OR references [tw] OR scales [tw] OR papers [tw] ORdatasets [tw] OR trials [tiab] OR meta-analy* [tw] OR (clinical [tiab] AND studies[tiab]) OR treatment outcome [mh] OR treatment outcome [tw])) NOT (letter [pt] ORnewspaper article [pt] OR comment [pt]).

Entre 744 referências encontradas, as 388 mais recentes (últimos cinco anos) foramselecionadas para revisão, das quais foramincluídos 56 estudos clínicos e meta-análises; e não foram consideradas 128 revisõesnarrativas ou estudos opinativos; 126 estudos de ciência básica ou pré-clínica; 55 artigossobre doenças fora do escopo desta Diretriz; 13 textos sobre produtos sem registro naANVISA; e 10 estudos farmacoeconômicos de outros países.

244

3.18 - Referência Bibliográfica. Flossmann E, Rothwell PM. (2007). "Effect of aspirin on long-term risk of colorectalcancer: consistent evidence from randomised and observationalstudies". Lancet 369 (9573): 1603–13.DOI:10.1016/S0140-6736(07)60747-8. PMID17499602. PMID 17499602; Campbell CL, Smyth S, Montalescot G, Steinhubl SR.(2007). "Aspirin dose for the prevention of cardiovascular disease: a systematicreview". JAMA 297 (18): 2018–24.DOI:10.1001/jama.297.18.2018. PMID17488967. PMID 17488967; Agency for Healthcare Research and Quality (2007-03-05). Task Force Recommends Against Use of Aspirin and Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs to Prevent Colorectal Cancer. United States Department of Health& Human Services. Página visitada em 2014-05-07; Weingarten MA, Zalmanovici A,Yaphe J. (2005). "Dietary calcium supplementation for preventing colorectal cancer andadenomatous polyps". Cochrane database of systematic reviews (Online) (3):CD003548. DOI:10.1002/14651858.CD003548.pub3. PMID 16034903.; Wactawski-Wende J, Kotchen JM, Anderson GL, et al.. (2006). "Calcium plus vitamin Dsupplementation and the risk of colorectal cancer". N. Engl. J. Med. 354 (7): 684–96.DOI:10.1056/NEJMoa055222. PMID 16481636; Lappe JM, Travers-Gustafson D,Davies KM, Recker RR, Heaney RP. (2007). "Vitamin D and calcium supplementationreduces cancer risk: results of a randomized trial". Am. J. Clin. Nutr. 85 (6): 1586–91. PMID 17556697; NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology - Colon Cancer(version 1, 2008: September 19, 2007); DESCH CE, BENSON AB 3RD, SOMERFIELD

MR, ET AL.; AMERICAN SOCIETY OF CLINICAL ONCOLOGY. (2005). "Colorectal cancersurveillance: 2005 update of an American Society of Clinical Oncology practiceguideline" (PDF). J Clin Oncol 23 (33): 8512–9. DOI:10.1200/JCO.2005.04.0063. PMID 16260687; JEFFERY M, HICKEY BE, HIDER

PN. (2002). "Follow-up strategies for patients treated for non-metastatic colorectalcancer". Cochrane Database Syst Rev.DOI:10.1002/14651858.CD002200.CD002200; RENEHAN AG, EGGER M, SAUNDERS MP, O'DWYER ST. (2002). "Impact onsurvival of intensive follow up after curative resection for colorectal cancer: systematicreview and meta-analysis of randomised trials". BMJ 324 (7341): 831–8. DOI:10.1136/bmj.324.7341.813. PMID 11934773; FIGUEREDO A, RUMBLE RB,MAROUN J, ET AL.; GASTROINTESTINAL CANCER DISEASE SITE GROUP OF CANCER

CARE ONTARIO'S PROGRAM IN EVIDENCE-BASED CARE.. (2003). "Follow-up of patientswith curatively resected colorectal cancer: a practice guideline.". BMC Cancer 3:26. DOI:10.1186/1471-2407-3-26.

3.19. INTRODUÇÃO.

O câncer de cólon e reto abrange tumores malignos do intestino grosso. Tanto homenscomo mulheres são igualmente afetados, sendo uma doença tratável e frequentementecurável quando localizada no intestino (sem extensão para outros órgãos) por ocasião dodiagnóstico. A recorrência após o tratamento cirúrgico é um relevante evento clínico no

245

curso da doença, constituindo-se nestes casos, em geral, na causa primária de morte.Acredita-se que a maioria dos tumores colorretais origine-se de pólipos adenomatosos.Tais pólipos são neoplasias benignas do trato gastrointestinal, mas podem sofrermalignização com o tempo. O tipo histopatológico mais comum é o adenocarcinoma;outros tipos são neoplasias malignas raras, perfazendo 2% a 5% dos tumores colorretais,e requerem condutas terapêuticas específicas. Dependendo da arquitetura glandular,pleomorfismo celular e padrão da secreção de muco, o adenocarcinoma pode sercategorizado em três graus de diferenciação: bem diferenciado (grau I), moderadamentediferenciado (grau II) e mal diferenciado (grau III).

Estas Diretrizes compreendem a conduta diagnóstica e terapêutica geral para adultoscom adenocarcinoma de cólon, adenocarcinoma do reto ou carcinoma epidermoide doreto. O carcinoma epidermóde do reto é uma doença rara, agressiva, pouco representadaem estudos clínicos. As modalidades terapêuticas aqui recomendadas para esta doençasão as mesmas empregadas para o adenocarcinoma de reto.

A seleção do tratamento deverá ser adequada ao estadiamento clínico da doença(classificação TNM, disponível em: http://www.inca.gov.br/tratamento/tnm), capacidadefuncional (escala ECOG/Zubrod), condições clínicas e preferência do doente. Oshospitais credenciados para atendimento em oncologia devem, por sua responsabilidade,dispor de protocolo clínico institucional complementar, adequado a estas Diretrizes,destinado a orientar a tomada de decisão por doentes e médicos, avaliar e garantirqualidade na assistência, orientar a destinação de recursos na assistência à saúde efornecer elementos de boa prática médica.

3.20. CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL DE DOENÇAS EPROBLEMAS RELACIONADOS À SAÚDE (CID)

As condições clínicas compreendidas nestas Diretrizes são codificadas segundo a CID-10 como:

C18 Neoplasia maligna do cólon:

C18.0 Neoplasia maligna do ceco - válvula ileocecal;

C18.1 Neoplasia maligna do apêndice (vermiforme);

C18.2 Neoplasia maligna do cólon ascendente;

C18.3 Neoplasia maligna da flexura (ângulo) hepática(o);

C18.4 Neoplasia maligna do cólon transverso;

246

C18.5 Neoplasia maligna da flexura (ângulo)esplênica(o);

C18.6 Neoplasia maligna do cólon descendente;

C18.7 Neoplasia maligna do cólon sigmoide - excluijunção retossigmoide;

C18.8 Neoplasia maligna do cólon com lesão invasiva;

C18.9 Neoplasia maligna do cólon, não especificado.

C19 Neoplasia maligna da junção retossigmoide;

C20 Neoplasia maligna do reto.

3.21. DIAGNÓSTICO E ESTADIAMENTO.

O diagnóstico de câncer de cólon é estabelecido pelo exame histopatológico deespécime tumoral obtido através da colonoscopia ou do exame de peça cirúrgica.

A colonoscopia é o método preferencial de diagnóstico por permitir o exame de todo ointestino grosso e a remoção ou biópsia de pólipos que possam estar localizados fora daárea de ressecção da lesão principal, oferecendo vantagem sobre a colonografia portomografia.

O diagnóstico da doença por exame radiológico contrastado do cólon (enema opaco)deve ser reservado para quando não houver acesso à colonoscopia ou quando existircontraindicação médica para esse exame.

A investigação de possíveis metástases intra-abdominais e pélvicas deve ser feitaalternativamente por meio de exame ultrassonográfico, tomografia computadorizada ouressonância magnética, a critério médico.

A investigação de metástases pulmonares deve ser efetuada por meio de radiografiasimples de tórax ou tomografia computadorizada, também a critério médico.

Na suspeita de câncer retal pela história clínica é mandatória a realização de um exameproctológico (toque retal). A identificação correta do local da lesão e a possibilidade deobtenção de espécime para exame histopatológico fazem com que aretossigmoidoscopia (rígida ou flexível) seja sempre indicada na suspeita de câncerretal.

Nos casos confirmados da doença, a infiltração e extensão do tumor de reto devem ser

247

avaliadas quando possível pela ultrassonografia endorretal, que tem acuráciacomparável à tomografia computadorizada pélvica, ou pela ressonância magnética. Pelorisco de tumores sincrônicos do cólon, a colonoscopia deve ser realizada sempre quepossível antes do tratamento destes doentes.

O exame de tomografia computadorizada acoplada à tomografia por emissão depósitrons (PET-CT) é útil na investigação de doença metastática à distância em doentesde alto risco com tumor potencialmente ressecável, em particular nos casos de metástasehepática isolada.

Para o Ministério da Saúde, após estudo de avaliação da Tomografia de Emissão dePósitrons em aplicações oncológicas, a indicação de PET-CT é para detecção demetástase hepática exclusiva potencialmente ressecável de câncer corretal, estando emcurso um estudo de custo efetividade, como trâmite prévio à sua incorporação comoprocedimento na Tabela do SUS para a área de oncologia.

3.22. OPÇÕES TERAPÊUTICAS.

3.22.1. CIRURGIA.

3.22.1.1. CÂNCER DE CÓLON.

O tratamento padrão para o câncer de cólon localizado envolve a ressecção cirúrgica porvia aberta do tumor primário e linfonodos regionais.

A cirurgia por via laparoscópica em casos selecionados enseja a mesma taxa de sucessoterapêutico que a cirurgia por via convencional, havendo benefícios (redução medianade 1 dia na permanência hospitalar e menor uso de analgésicos) e riscos associados aoprocedimento (necessidade de conversão para cirurgia aberta em 1 a cada 5 casos).

A dissecção linfonodal seletiva baseada na retirada de linfonodo sentinela, para doentesclinicamente sem envolvimento nodal, confere informação prognóstica adicional, mas aausência de protocolos validados externamente e o curto tempo de seguimento dedoentes cujo tratamento cirúrgico foi individualizado pelos achados do método limitama aplicação clínica desta técnica - assim, tal procedimento deve ser restrito a protocolosclínicos experimentais.

A ressecção cirúrgica padrão deve visar margem distal livre de infiltração neoplásica,quando houver na peça operatória um limite de ressecção superior a 1,5 a 2,0 cm, comressecção de no mínimo 15 linfonodos.

A realização concomitante da “ooforectomia” pode ser reservada apenas para doentesmenopausadas. Havendo suspeita de comprometimento de órgãos ou estruturas vizinhas

248

à lesão, devese visar à ressecção completa em monobloco.

O tratamento cirúrgico pode ainda ser indicado com intenção curativa para casosselecionados de doentes com metástase hepática ou pulmonar ressecável, ou comfinalidade paliativa, sempre na dependência das condições do doente e da reservafuncional do órgão acometido.

Figura 29.

Dá-se o nome de ooforectomia ao ato operatório que consiste na retirada de um ou deambos os ovários (uni ou bilateral).

Os ovários ou gônadas são um par de órgãos em forma de amêndoa, do tamanho de umanoz média. Situam-se um de cada lado do útero, logo abaixo das trompas (tubas). Alémde conterem os óvulos - que se desenvolvem dentro dos folículos -, os ováriosproduzem alguns hormônios, sendo os principais estrogênio e progesterona, cujas açõessão fundamentais para a feminilidade, reprodução, viço de pele e mucosas, manutençãoda densidade mineral óssea e outros.

3.22.1.2. CÂNCER DE RETO.

O tratamento padrão para o câncer do reto é a ressecção cirúrgica do tumor primário.Excetuando-se lesões T1, passíveis de excisão local em casos selecionados, a cirurgiarequer a excisão total do mesorreto. A via de acesso laparoscópica permite a cirurgiacom resultados oncológicos equiparáveis à via aberta. Mesmo após cirurgia ótima, ataxa de recorrência local nesta doença justifica a realização de tratamentomultidisciplinar para os doentes com doença no estágio II e III. A quimiorradioterapiacomplementar pode ser administrada antes da cirurgia (neoadjuvante) para doentes coma doença classificada como em T3/T4 ou N1, ou após o procedimento cirúrgico(adjuvante) para doentes com doença em estágio II ou III.

3.22.2. QUIMIOTERAPIA.

A quimioterapia adjuvante está indicada para doentes com câncer colorretal no estágioIII e, excepcionalmente, no estágio II, a critério médico. Empregam-se esquemasterapêuticos, quimioterápicos, baseados em fluoropirimidina (5-fluorouracila ou

249

capecitabina - para casos em estágio II), associada ou não a oxaliplatina (para casos emestágio III). Não se encontra definido o papel da quimioterapia contendo bevacizumabeou cetuximabe no tratamento adjuvante do câncer de cólon.

O início do tratamento adjuvante deve ocorrer entre 4 e 6 semanas após à cirurgia,havendo evidência de que o ganho em termos de sobrevida reduz-se 14% a cada 4semanas de atraso, havendo porém algum benefício para tratamentos iniciados até 12semanas após o tratamento cirúrgico.

A quimioterapia prévia (pré-operatória) está indicada para doentes com câncer de retono estágio II ou III, associada à radioterapia. Empregam-se esquemas terapêuticosbaseados em fluoropirimidina. Não se encontra definido o papel da quimioterapiacontendo oxaliplatina, irinotecano, bevacizumabe ou cetuximabe na quimioterapiaprévia do câncer de reto.

A quimioterapia paliativa está indicada para doentes com câncer colorretal recidivadoinoperável ou com doença no estágio IV ao diagnóstico, a critério médico. Empregam-se esquemas terapêuticos baseados em fluoropirimidina, associados ou não aoxaliplatina, irinotecano, mitomicina C, bevacizumabe, cetuximabe ou panitumumabe,observando-se características clínicas do doente e condutas adotadas no hospital.

Em doentes com metástases hepáticas ressecáveis (número limitado de lesões,localização intra-hepática, ausência de envolvimento vascular, ausência ou mínimadoença metastática extra-hepática, reserva funcional hepática adequada), a ressecçãocompleta da doença hepática pode resultar em taxas de sobrevida em 5 anos de 25% a40%.

Doentes com metástases hepáticas irressecáveis e ausência ou mínima doençametastática extra-hepática podem se beneficiar de quimioterapia paliativa sistêmicabaseada em fluoropirimidina, contendo ou não oxaliplatina ou irinotecano, com objetivode reduzir ovolume tumoral e permitir a ressecção cirúrgica. Neste contexto, o uso de esquematerapêutico contendo cetuximabe ou bevacizumabe promoveu taxa de ressecabilidademaior que controles históricos (ou seja, não randomizados e comparativos), porém osignificado clínico em termos de benefícios clínicos duradouros ou ganho de sobrevidasão desconhecidos. Há limitada evidência sugerindo eficácia de métodos ablativostérmicos (micro-ondas, radiofrequência e crioterapia) nestes doentes.

A quimioterapia intra-arterial pode promover redução do risco de metástase hepática emaior sobrevida, enquanto no tratamento paliativo de metástases hepáticas promovemaior taxa de resposta e retarda a progressão da doença, mas há dúvidas seisoladamente oferece benefício adicional à quimioterapia sistêmica. Alguns doentes comcarcinomatose peritoneal podem se beneficiar de quimioterapia intracavitária após

250

cirurgia citorredutora máxima, havendo dúvida se tal conduta oferece vantagemadicional à quimioterapia paliativa sistêmica.

Muitos esquemas de quimioterapia sistêmica podem ser usados com finalidadepaliativa, contendo medicamentos tais como 5- fluorouracil, capecitabina, irinotecano,oxaliplatina, raltitrexede, bevacizumabe e cetuximabe, em monoterapia ou emassociação, por até três linhas de tratamento. A seleção do tratamento deve considerar ascaracterísticas fisiológicas e capacidade funcional individuais, perfil de toxicidade,preferências do doente e protocolos terapêuticos institucionais.

Recomenda-se que a quimioterapia paliativa de 1ª linha seja realizada para doentes comcapacidade funcional 0, 1 ou 2 na escala de Zubrod. Quando medicamente possível, otratamento deve ser feito com esquema contendo fluoropirimidina associada comoxaliplatina ou irinotecano - cloridrato de Irinotecano é indicado como agente único oucombinado no tratamento de pacientes com: Carcinoma metastático do cólon ou retonão tratado previamente; Carcinoma metastático do cólon ou reto cuja moléstia tenharecorrido ou progredido após terapia anterior com 5-fluoruracila; Neoplasia pulmonarde células pequenas e não-pequenas; Neoplasia de cólo de útero; Neoplasia de ovário;Neoplasia gástrica recorrente ou inoperável, estando ainda indicado para tratamentocomo agente único de pacientes com: Neoplasia de mama inoperável ou recorrente;Carcinoma de células escamosas da pele; Linfoma maligno.

Doentes em tratamento com esquema baseado em oxaliplatina, com benefícioantitumoral, mas que apresentem neuropatia periférica sintomática pode recebertratamento com 5-FU e ácido folínico como terapia de manutenção.

A adição de bevacizumabe à quimioterapia de 1ª linha com fluoropirimidina eoxaliplatina não resultou em benefício em termos de ganho de sobrevida para os doentestratados em um estudo primário, em que pese análise de subgrupo posterior (doentesmaiores de 65 anos), não planejada antes do experimento, e meta-análise de estudosnegativos sugerirem o contrário. Com esquemas contendo irinotecano, recomenda-se aassociação com fluoropirimidina por infusão prolongada ou em formulação oral. Não hádemonstração de vantagem em termos de ganho de sobrevida para a adição debevacizumabe à quimioterapia de 1ª linha com fluoropirimidina infusional eirinotecano. O uso do bevacizumabe associa se a um maior risco de perfuraçãointestinal, sangramento e isquemia cardíaca.

Recomenda-se que a quimioterapia paliativa de 2ª linha ou 3ª linha sejam realizadasapenas para doentes com capacidade funcional 0 ou 1 na escala de Zubrod, pois não háevidência científica de que o tratamento antineoplásico paliativo seja seguro ou eficazpara doentes com capacidade funcional 2.

251

O esquema quimioterápico deve ser selecionado segundo o esquema usadoanteriormente e o perfil de segurança e eficácia então observados.

O uso de quimioterapia paliativa contendo cetuximabe ou panitumumabe é de limitadaaplicação prática, restrita a doentes com capacidade funcional 0 ou 1, em 3ª linha dequimioterapia, com expressão tumoral do gene KRAS conhecida. Quando usada, deveser limitada aos doentes com tumores que apresentem expressão do gene KRAS natural,pois os doentes com tumores expressando KRAS mutado logram piores resultadosterapêuticos com o uso deste medicamento.

3.22.3. RADIOTERAPIA.

A radioterapia não é recomendada rotineiramente no tratamento pós-operatório dedoentes com câncer de cólon. Há limitada evidência sugerindo que doentes selecionadospoderiam ser beneficiados pela irradiação do leito tumoral em situações clínicasespecíficas (lesão T4, presença de perfuração ou obstrução intestinal e doença residualpós-operatória).

A decisão quanto à indicação da radioterapia adjuvante para doentes com câncer de retono estágio I deve considerar a extensão da neoplasia e o grau de diferenciaçãohistológica do tumor: tumor bem diferenciado (Grau I), restrito à submucosa, nãonecessita tratamento complementar; tumor moderadamente diferenciado (Grau II) ouque atinge a muscular própria se beneficia de radioterapia adjuvante; tumorindiferenciado (Grau III) ou que atinge gordura perirretal ou que apresenta invasãovascular é de indicação de quimioradioterapia.

A radioterapia é recomendada como parte do tratamento para doentes com câncer retalem estágio II ou III, consistindo na irradiação pélvica (45Gy a 55Gy) associada àquimioterapia com fluoropirimidina, ou na irradiação exclusiva abreviada (25Gy emcinco frações). O tratamento combinado não promove ganho de sobrevida ou maiorestaxas de resposta patológica e de preservação do esfíncter do que a radioterapiaabreviada.

3.23. OPÇÕES TERAPÊUTICAS POR ESTÁGIO CLÍNICO

3.23.1 CÂNCER DE CÓLON - Estágio 0 - Excisão local ou polipectomia, commargens livres. Ressecção segmentar do cólon, para lesões que não são passíveis deexcisão local. Estágio I - Ressecção segmentar do cólon, por via aberta oulaparoscópica. Estágio II - Ressecção segmentar do cólon, por via aberta oulaparoscópica. Quimioterapia adjuvante não é recomendada rotineiramente, podendo serempregada para casos selecionados (lesão T4, ressecção linfonodal insatisfatória outumor mal diferenciado). Recomenda-se apenas esquema terapêutico comfluoropirimidina, por não haver benefício em termos de ganho de sobrevida com a

252

adição de oxaliplatina, irinotecano, mitomicina C, bevacizumabe ou cetuximabe.

Estágio III: Ressecção segmentar do cólon, por via aberta ou laparoscópica.Quimioterapia adjuvante com esquema terapêutico baseado em fluoropirimidina eoxaliplatina. Esquemas contendo irinotecano, mitomicina C, bevacizumabe oucetuximabe não são recomendados, por não haver demonstração de vantagem clínicaem termos de ganho de sobrevida, quando comparados aos esquemas contendoapenas fluoropirimidina.

Estágio IV ou doença recidivada: Ressecção cirúrgica para lesões localmenterecidivadas, lesões obstrutivas ou hemorrágicas, metástase pulmonar ou metástasehepática, como procedimento primário ou após quimioterapia paliativa regional ousistêmica. Radioterapia paliativa, com finalidade antiálgica ou hemostática.Quimioterapia paliativa regional hepática ou sistêmica.

3.23.2. CÂNCER DO RETO. Estágio 0 - Polipectomia simples ou excisão local.Ressecção local transanal ou transcoccígea. Radioterapia externa e endocavitária.Estágio I: Ressecção ampla e anastomose término-terminal ou coloanal. Amputaçãoabdominoperineal do reto. Ressecção local transanal ou transcoccígea, seguida ou nãopor radioterapia ou radioquimioterapia.

Estágios II e III: Quimiorradioterapia prévia seguida por cirurgia radical. Excisãomesorretal total e ressecção anterior baixa ou amputação abdominoperineal.Quimiorradioterapia adjuvante após cirurgia radical. Quimioterapia adjuvante paracasos selecionados no estágio II (lesão T4, ressecção linfonodal insatisfatória ou tumormal diferenciado). Recomenda-se apenas esquemas terapêuticos baseados emfluoropirimidina, por não haver benefício em termos de ganho de sobrevida para aadição de oxaliplatina, irinotecano, mitomicina C, bevacizumabe ou cetuximabe.Quimioterapia adjuvante (casos em estágio III) com esquemas terapêuticos baseados emfluoropirimidina e oxaliplatina. Esquemas contendo irinotecano, mitomicina C,bevacizumabe, cetuximabe ou panitumumabe não são recomendados, por não haverdemonstração de vantagem clínica em termos de ganho de sobrevida quandocomparados aos tratamentos contendo apenas fluoropirimidina.

Estágio IV ou doença recidivada: Ressecção paliativa anterior baixa ou amputaçãoabdominoperineal. Ressecção de metástase hepática ou pulmonar. Quimiorradioterapiapaliativa. Quimioterapia paliativa. Radioterapia paliativa.

3.24. MONITORIZAÇÃO DO TRATAMENTO.

3.24.1. AVALIAÇÃO DA RESPOSTA TERAPÊUTICA.

A avaliação da resposta ao tratamento antineoplásico sistêmico deve ser feita pelos

253

critérios RECIST, sempre que aplicáveis: RC (resposta completa) = desaparecimentodas lesões-alvo; RP (resposta parcial) = redução de pelo menos 30% na soma do maiordiâmetro das lesões-alvo; PD (progressão de doença) = aumento de 20% ou mais nasoma do maior diâmetro das lesões alvo; DE (doença estável) = pequenas alterações quenão cumprem os critérios acima.

A quimioterapia deve ser suspensa, temporária ou definitivamente, na ocorrência de:Toxicidade clínica graus 3 e 4, conforme os parâmetros propostos por gruposcooperativos norte-americanos, de uso internacional; Redução da capacidade funcionaldo doente para os níveis 2, 3 ou 4 da escala de Zubrod; Ausência de resposta após o 4ºciclo de quimioterapia; A qualquer tempo, na evidência de progressão de doença; Faltade aderência ao tratamento; ou Manifestação voluntária do doente, após esclarecimentodos riscos envolvidos.

3.24.2. CRITÉRIOS DE INTERRUPÇÃO DO TRATAMENTO.

A quimioterapia deve ser suspensa, temporária ou definitivamente, na ocorrência de:Toxicidade clínica graus 3 e 4, conforme os parâmetros propostos por gruposcooperativos norte-americanos, de uso internacional; Redução da capacidade funcionaldo doente para os níveis 2, 3 ou 4 da escala de Zubrod; Ausência de resposta após o 4ºciclo de quimioterapia; A qualquer tempo, na evidência de progressão de doença; Faltade aderência ao tratamento; Manifestação voluntária do doente, após esclarecimentodos riscos envolvidos.

3.24.3. ACOMPANHAMENTO PÓS-TRATAMENTO.

O objetivo do seguimento de doentes com câncer colorretal tratado com intençãocurativa (estádio I, II ou III) é diagnosticar precocemente a recorrência da doença, oaparecimento de lesões pré-malignas ou de segunda neoplasia colorretal em momentooportuno para tratamento. Neste sentido, recomenda-se: Consultas médicas regulares, acada 3-6 meses, nos primeiros três anos após o tratamento; a cada seis meses até oquinto ano; e segundo indicação médica após este período; Dosagem sérica do CEA, acada três meses nos primeiros três anos após o término do tratamento, para doentestratados no estágio II ou III; Tomografia computadorizada do tórax e do abdome anualnos primeiros três anos; tomografia da pelve é recomendada para doentes com câncerretal que não receberam radioterapia; Colonoscopia, a se realizar pelo menos um anoapós a cirurgia; se normal, repetir a intervalos de 5 anos; se anormal, repetir em um ano.Doentes com maior risco para síndromes hereditárias associadas ao câncer colorretalnecessitam periodicidade mais frequente deste exame; Retossigmoidoscopia flexível,anual por cinco anos, indicada para doentes com câncer de reto no estádio II e III;doentes que não receberam irradiação pélvica necessitam ser avaliados semestralmentepor cinco anos.

254

Os exames a seguir não são recomendados rotineiramente no seguimento de doentescom câncer colorretal: hemograma e testes de função hepática; teste de sangue ocultonas fezes; radiografia de tórax; e PET-CT.

3.25. REGULAÇÃO/CONTROLE/AVALIAÇÃO PELO GESTOR.

Doentes com diagnóstico de câncer colorretal devem ser atendidos em hospitaishabilitados em oncologia e com porte tecnológico suficiente para diagnosticar, tratar erealizar o seu acompanhamento. Enquanto os doentes com diagnóstico de câncer decólon ou de junção retossigmoide podem ser atendidos em hospitais habilitados emoncologia com ou sem serviço de radioterapia, doentes com câncer de reto devem sertratados em hospitais habilitados em oncologia com serviço de radioterapia. Além dafamiliaridade que esses hospitais guardam com o estadiamento, o tratamento, o manejodas doses e o controle dos efeitos adversos, eles têm toda a estrutura ambulatorial, deinternação, de terapia intensiva, de hemoterapia, de suporte multiprofissional e delaboratórios necessária para o adequado atendimento e obtenção dos resultadosterapêuticos esperados.

A regulação do acesso é um componente essencial da gestão para a organização da redeassistencial e garantia do atendimento dos doentes, e muito facilita as ações de controlee avaliação. Estas incluem, entre outras: a manutenção atualizada do Cadastro Nacionaldos Estabelecimentos de Saúde (CNES); a autorização prévia dos procedimentos; omonitoramento da produção dos procedimentos (por exemplo, frequência apresentadaversus autorizada, valores apresentados versus autorizados versus ressarcidos); averificação dos percentuais das frequências dos procedimentos quimioterápicos em suasdiferentes linhas (cuja ordem descendente - primeira maior do que segunda maior doque terceira - sinaliza a efetividade terapêutica), entre outras. Ações de auditoria devemverificar in loco, por exemplo, a existência e a observância da conduta ou protocoloadotado no hospital; regulação do acesso assistencial; qualidade da autorização; aconformidade da prescrição e da dispensação e administração dos medicamentos (tipose doses); compatibilidade do procedimento codificado com o diagnóstico e capacidadefuncional (escala de Zubrod); a compatibilidade da cobrança com os serviçosexecutados; a abrangência e a integralidade assistenciais; e o grau de satisfação dosdoentes.

Exceto pela Talidomida para o tratamento de Mieloma Múltiplo e pelo Mesilato deImatinibe para a quimioterapia do Tumor do Estroma Gastrointestinal (GIST), daLeucemia Mieloide Crônica e Leucemia Linfoblástica Aguda cromossoma Philadelphiapositivo, o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde não padronizam nemfornecem medicamentos antineoplásicos diretamente aos hospitais ou aos usuários doSUS. Os procedimentos quimioterápicos da tabela do SUS não fazem referência aqualquer medicamento e são aplicáveisàs situações clínicas específicas para as quaisterapias antineoplásicas medicamentosas são indicadas. Ou seja, os hospitais

255

credenciados no SUS e habilitados em Oncologia são os responsáveis pelo fornecimentode medicamentos oncológicos que eles, livremente, padronizam, adquirem e fornecem,cabendo-lhes codificar e registrar conforme o respectivo procedimento.

Assim, a partir do momento em que um hospital é habilitado para prestar assistênciaoncológica pelo SUS, a responsabilidade pelo fornecimento do medicamentoantineoplásico é desse hospital, seja ele público ou privado, com ou sem fins lucrativos.

Os procedimentos radioterápicos (Grupo 03, Subgrupo 01) e cirúrgicos (Grupo 04 e osvários subgrupos por especialidades e complexidade) podem ser acessados, por códigodo procedimento ou nome do procedimento e por código da CID - ClassificaçãoEstatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à Saúde - para arespectiva neoplasia maligna, no SIGTAP - Sistema de Gerenciamento da Tabela deProcedimentos, Medicamentos e OPM do SUS, com versão mensalmentedisponibilizada em http://sigtap.datasus.gov.br/tabela-unificada/app/sec/inicio.jsp. Sãoos seguintes os procedimentos da tabela do SUS para a quimioterapia do carcinoma decólon ou do reto.

3.26. QUIMIOTERAPIA PALIATIVA - ADULTO

03.04.02.001-0 - Quimioterapia do adenocarcinoma de cólon avançado -1ª linha

03.04.02.002-8 - Quimioterapia do adenocarcinoma de cólon avançado - 2ª linha

03.04.02.009-5 - Quimioterapia do adenocarcinoma de reto avançado -1ª linha

03.04.02.010-9 - Quimioterapia do adenocarcinoma de reto avançado - 2ª linha

3.27. QUIMIOTERAPIA PRÉVIO (NEOADJUVANTE) - ADULTO 03.04.04.001-0 -Quimioterapia do adenocarcinoma de reto (prévia).

03.04.04.005-3 - Quimioterapia do carcinoma epidermoide de reto/canal anal/margemanal

3.28. QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE (PROFILÁTICA) – ADULTO.

03.04.05.002-4 - Quimioterapia de adenocarcinoma de cólon.

03.04.05.003-2 - Quimioterapia do adenocarcinoma de reto (adjuvante).

3.29. QUIMIOTERAPIA - PROCEDIMENTOS ESPECIAIS

03.04.08.004-7 - Quimioterapia intra-arterial.

256

03.04.08.006-3 - Quimioterapia intracavitária.

Para fins de avaliação e controle, deve ser considerada quimioterapia de 2ª linha todaquimioterapia antineoplásica paliativa realizada após uma quimioterapia paliativa inicial(1ª linha) não importa em que estabelecimento ou sistema de saúde tenha sido realizado.

3.29 - Referência Bibliográfica.

1 - Cordeiro F, Yamaguchi NH, Habr-Gama A, Cutait R, Reinan RJ, Abramoff R, et al.Diagnóstico, Estadiamento e Tratamento Cirúrgico e Multidisciplinar do CâncerColorretal. São Paulo: AMB/CFM, 2001. 12p.

2 - Hamilton SR, Aaltonen LA, eds. Pathology and Genetics of Tumours of theDigestive System. Lion: IARC 2000.

3 - BRASIL, Ministério da Saúde. Manual de Bases Técnicas da Oncologia - SIA/SUS -Sistema de Informações Ambulatoriais. 13 ed. Brasília: MS/SAS/DRAC/CGSI, 2011.110p.

4 - Rosman AS, Korsten MA. Meta-analysis comparing CT colonography, air contrastbarium enema, and colonoscopy. Am J Med. 2007 Mar;120(3):203-10 e4.

5 - Compton CC, Greene FL. The staging of colorectal cancer: 2004 and beyond. CACancer J Clin. 2004 Nov-Dec;54(6):295-308.

6 - Niekel MC, Bipat S, Stoker J. Diagnostic imaging of colorectal liver metastases withCT, MR imaging, FDG PET, and/or FDG PET/CT: a meta-analysis of prospectivestudies including patients who have not previously undergone treatment. Radiology.2010 Dec;257(3):674-84.

7 - Maas M, Rutten IJ, Nelemans PJ, Lambregts DM, Cappendijk VC, Beets GL, et al.What is the most accurate whole-body imaging modality for assessment of local anddistant recurrent disease in colorectal cancer? A meta-analysis : imaging for recurrentcolorectal cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2011 Aug;38(8):1560-71.

8 - Patel S, McCall M, Ohinmaa A, Bigam D, Dryden DM. Positron emissiontomography/computed tomographic scans compared to computed tomographic scans fordetecting colorectal liver metastases: a systematic review. Ann Surg. 2011;253(4):666-71.

9 - Ohtani H, Tamamori Y, Arimoto Y, Nishiguchi Y, Maeda K, Hirakawa K. A meta-analysis of the short- and long-term results of randomized controlled trials thatcompared laparoscopy-assisted and conventional open surgery for colorectal cancer. J

257

Cancer. 2011; 2: 425- 34.

10 - Ohtani H, Tamamori Y, Azuma T, Mori Y, Nishiguchi Y, Maeda K, et al. A meta-analysis of the short- and long-term results of randomized controlled trials thatcompared laparoscopy-assisted and conventional open surgery for rectal cancer. JGastrointest Surg. 2011 Aug;15(8):1375-85.

11 - van der Pas MH, Meijer S, Hoekstra OS, Riphagen, II, de Vet HC, Knol DL, et al.Sentinel-lymph-node procedure in colon and rectal cancer: a systematic review andmeta-analysis. Lancet Oncol. 2011 Jun;12(6):540-50.

12 - Chen SL, Bilchik AJ. More extensive nodal dissection improves survival for stagesI to III of colon cancer: a populationbased study. Ann Surg. 2006 Oct;244(4):602-10.

13. Chang GJ, Rodriguez-Bigas MA, Skibber JM, Moyer VA. Lymph node evaluationand survival after curative resection of colon cancer: systematic review. J Natl CancerInst. 2007 Mar 21;99(6):433-41.

14 - Galizia G, Lieto E, Orditura M, Castellano P, Imperatore V, Pinto M, et al. First-linechemotherapy vs bowel tumor resection plus chemotherapy for patients withunresectable synchronous colorectal hepatic metastases. Arch Surg. 2008Apr;143(4):352-8; discussion 8.

15 - Anwar S, Peter M, Dent J, Scott N. Palliative excisional surgery for primarycolorectal cancer in patients with incurable metastatic disease. Is there a survivalbenefit? A systematic review. Colorectal Dis. 2011 Sep 8.

16 - Antoniou A, Lovegrove RE, Tilney HS, Heriot AG, John TG, Rees M, et al. Meta-analysis of clinical outcome after first and second liver resection for colorectalmetastases. Surgery. 2007 Jan;141(1):9-18.

17 - Stillwell AP, Buettner PG, Ho YH. Meta-analysis of survival of patients with stageIV colorectal cancer managed with surgical resection versus chemotherapy alone. WorldJ Surg. 2010 Apr;34(4):797-807.

18 - Brouquet A, Abdalla EK, Kopetz S, Garrett CR, Overman MJ, Eng C, et al. Highsurvival rate after two-stage resection of advanced colorectal liver metastases: response-based selection and complete resection define outcome. J Clin Oncol. 2011;29(8):1083-90.

19 - Tanaka K, Ichikawa Y, Endo I. Liver resection for advanced or aggressivecolorectal cancer metastases in the era of effective chemotherapy: a review. Int J ClinOncol. 2011 Oct;16(5):452-63.

258

20 - Baik SH, Gincherman M, Mutch MG, Birnbaum EH, Fleshman JW. Laparoscopicvs open resection for patients with rectal cancer: comparison of perioperative outcomesand long-term survival. Dis Colon Rectum. 2011 Jan;54(1):6-14.

21 - Mamounas E, Wieand S, Wolmark N, Bear HD, Atkins JN, Song K, et al.Comparative efficacy of adjuvant chemotherapy in patients with Dukes' B versus Dukes'C colon cancer: results from four National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Projectadjuvant studies (C-01, C-02, C-03, and C-04). J Clin Oncol. 1999 May;17(5):1349-55.

22 - Wu X, Zhang J, He X, Wang C, Lian L, Liu H, et al. Postoperative adjuvantchemotherapy for stage II colorectal cancer: a systematic review of 12 randomizedcontrolled trials. J Gastrointest Surg. 2011 Mar;16(3):646-55.

23 - Gill S, Loprinzi CL, Sargent DJ, Thome SD, Alberts SR, Haller DG, et al. Pooledanalysis of fluorouracil-based adjuvant therapy for stage II and III colon cancer: whobenefits and by how much? J Clin Oncol. 2004 May 15;22(10):1797-806.

24 - Kuebler JP, Wieand HS, O'Connell MJ, Smith RE, Colangelo LH, Yothers G, et al.Oxaliplatin combined with weekly bolus fluorouracil and leucovorin as surgicaladjuvant chemotherapy for stage II and III colon cancer: results from NSABP C-07. JClin Oncol. 2007 Jun 1;25(16):2198-204.

25 - Andre T, Boni C, Navarro M, Tabernero J, Hickish T, Topham C, et al. Improvedoverall survival with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment instage II or III colon cancer in the MOSAIC trial. J Clin Oncol. 2009 Jul 1;27(19):3109-16.

26 - Biagi JJ, Raphael MJ, Mackillop WJ, Kong W, King WD, Booth CM. Associationbetween time to initiation of adjuvant chemotherapy and survival in colorectal cancer: asystematic review and meta-analysis. JAMA. 2011;305(22):2335-42.

27 - Latkauskas T, Paskauskas S, Dambrauskas Z, Gudaityte J, Saladzinskas S, TamelisA, et al. Preoperative chemoradiation vs radiation alone for stage II and III resectablerectal cancer: a metaanalysis. Colorectal Dis. 2010 Nov;12(11):1075-83.

28 - Pathak S, Jones R, Tang JM, Parmar C, Fenwick S, Malik H, et al. Ablativetherapies for colorectal liver metastases: a systematic review. Colorectal Dis.2011;13(9):e252-65.

29 - Tang JT, Wang JL, Fang JY. Meta-analysis: perioperative regional liverchemotherapy for improving survival and preventing liver metastases in patients withcolorectal carcinoma. J Dig Dis. 2010 Aug;11(4):208-14.

259

30 - Mocellin S, Pasquali S, Nitti D. Fluoropyrimidine-HAI (hepatic arterial infusion)versus systemic chemotherapy (SCT) for unresectable liver metastases from colorectalcancer. Cochrane Database Syst Rev. 2009(3):CD007823.

31 - Power DG, Kemeny NE. Role of adjuvant therapy after resection of colorectalcancer liver metastases. J Clin Oncol. 2010 May 1;28(13):2300-9.

32 - Wieser M, Sauerland S, Arnold D, Schmiegel W, Reinacher-Schick A. Peri-operative chemotherapy for the treatment of resectable liver metastases from colorectalcancer: A systematic review and meta-analysis of randomized trials. BMC Cancer.2010;10:309.

33 - Cao C, Yan TD, Black D, Morris DL. A systematic review and meta-analysis ofcytoreductive surgery with perioperative intraperitoneal chemotherapy for peritonealcarcinomatosis of colorectal origin. Ann Surg Oncol. 2009 Aug;16(8):2152-65.

34 - Zhao G, Gao P, Yang KH, Tian JH, Ma B. Capecitabine/oxaliplatin as first-linetreatment for metastatic colorectal cancer: a meta-analysis. Colorectal Dis.2010;12(7):615-23.

35 - Zhuang L, Bai J, Huang H, Tang C, Yang J, Zhou B, et al. Meta-analysis ofchemotherapy with irinotecan or oxaliplatin-involved regimen for untreated metastaticadvanced colorectal cancer. Oncol Res. 2010;18(9):437-44.

36 - Cassidy J, Saltz L, Twelves C, Van Cutsem E, Hoff P, Kang Y, et al. Efficacy ofcapecitabine versus 5-fluorouracil in colorectal and gastric cancers: a meta-analysis ofindividual data from 6171 patients. Ann Oncol. 2011;22(12):2604-9.

37 - Koukourakis GV, Zacharias G, Tsalafoutas J, Theodoridis D, Kouloulias V.Capecitabine for locally advanced and metastatic

colorectal cancer: A review. World J Gastrointest Oncol. 2011; 2( 8): 311- 21.

38 - Petrelli F, Cabiddu M, Barni S. 5-Fluorouracil or capecitabine in the treatment ofadvanced colorectal cancer: a pooledanalysis of randomized trials. Med Oncol. 2012Jun;29(2):1020-9.

39 - Chibaudel B, Maindrault-Goebel F, Lledo G, Mineur L, Andre T, Bennamoun M, etal. Can chemotherapy be discontinued in unresectable metastatic colorectal cancer? TheGERCOR OPTIMOX2 Study. J Clin Oncol. 2009 Dec 1;27(34):5727-33.

40 - Saltz LB, Clarke S, Diaz-Rubio E, Scheithauer W, Figer A, Wong R, et al.Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy

260

in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol. 2008 Apr20;26(12):2013-9.

41 - Galfrascoli E, Piva S, Cinquini M, Rossi A, La Verde N, Bramati A, et al.Risk/benefit profile of bevacizumab in metastatic colon cancer: a systematic review andmeta-analysis. Dig Liver Dis. 2011 Apr;43(4):286-94.

42 - Whyte S, Pandor A, Stevenson M, Rees A. Bevacizumab in combination withfluoropyrimidine-based chemotherapy for the first-line treatment of metastaticcolorectal cancer. Health Technol Assess. 2011;14(Suppl. 2):47-53.

43 - Ranpura V, Hapani S, Chuang J, Wu S. Risk of cardiac ischemia and arterialthromboembolic events with the angiogenesis inhibitor bevacizumab in cancer patients:a meta-analysis of randomized controlled trials. Acta Oncol. 2010 Apr;49(3):287-97.

44 - Hang XF, Xu WS, Wang JX, Wang L, Xin HG, Zhang RQ, et al. Risk of high-gradebleeding in patients with cancer treated with bevacizumab: a meta-analysis ofrandomized controlled trials. Eur J Clin Pharmacol. 2011;67(6):613-23.

45 - Oostendorp LJ, Stalmeier PF, Pasker-de Jong PC, Van der Graaf WT, OttevangerPB. Systematic review of benefits and risks of second-line irinotecan monotherapy foradvanced colorectal cancer. Anticancer Drugs. 2010 Sep;21(8):749-58.

46 - Clarke SJ, Yip S, Brown C, van Hazel GA, Ransom DT, Goldstein D, et al. Single-agent irinotecan or FOLFIRI as second-line chemotherapy for advanced colorectalcancer; results of a randomised phase II study (DaVINCI) and meta-analysis[corrected]. Eur J Cancer. 2011;47(12):1826-36.

47 - Vale CL, Tierney JF, Fisher D, Adams RA, Kaplan R, Maughan TS, et al. Doesanti-EGFR therapy improve outcome in advanced colorectal cancer? A systematicreview and meta-analysis. Cancer Treat Rev. 2011.

48 - Loupakis F, Cremolini C, Salvatore L, Schirripa M, Lonardi S, Vaccaro V, et al.Clinical impact of anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibodies in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: meta-analytical estimation andimplications

for therapeutic strategies. Cancer. 2011;118(6):1523-32.

49 - Petrelli F, Borgonovo K, Cabiddu M, Ghilardi M, Barni S. Cetuximab andpanitumumab in KRAS wild-type colorectal cancer:

a meta-analysis. Int J Colorectal Dis. 2011;26(7):823-33.

261

50 - Martenson JA, Jr., Willett CG, Sargent DJ, Mailliard JA, Donohue JH, GundersonLL, et al. Phase III study of adjuvant chemotherapy and radiation therapy comparedwith chemotherapy alone in the surgical adjuvant treatment of colon cancer: results ofintergroup protocol 0130. J Clin Oncol. 2004 Aug 15;22(16):3277-83.

51 - Bujko K, Nowacki MP, Nasierowska-Guttmejer A, Michalski W, Bebenek M, KryjM. Long-term results of a randomized trial comparing preoperative short-courseradiotherapy with preoperative conventionally fractionated chemoradiation for rectalcancer. Br J Surg. 2006 Oct;93(10):1215-23.

52 - Latkauskas T, Pauzas H, Gineikiene I, Janciauskiene R, Juozaityte E, SaladzinskasZ, et al. Initial results of a randomized controlled trial comparing clinical andpathological downstaging of rectal cancer after preoperative short-course radiotherapyor long-term chemoradiotherapy, both with delayed surgery. Colorectal Dis. 2012Mar;14(3):294-8.

53 - Ceelen W, Fierens K, Van Nieuwenhove Y, Pattyn P. Preoperative chemoradiationversus radiation alone for stage II and III resectable rectal cancer: a systematic reviewand meta-analysis. Int J Cancer. 2009 Jun 15;124(12):2966-72.

54 - Choi JH, Ahn MJ, Rhim HC, Kim JW, Lee GH, Lee YY, et al. Comparison ofWHO and RECIST criteria for response in metastatic colorectal carcinoma. Cancer ResTreat. 2005 Oct;37(5):290-3.

55 - BRASIL, Ministério da Saúde. Cuidados paliativos oncológicos: controle desintomas. Rio de Janeiro: INCA, 2001. 130p. 56 - Oken MM, Creech RH, Tormey DC,Horton J, Davis TE, McFadden ET, et al. Toxicity and response criteria of the EasternCooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol. 1982 Dec;5(6):649-55.

57 - Trotti A, Colevas AD, Setser A, Rusch V, Jaques D, Budach V, et al. CTCAE v3.0:development of a comprehensive grading system for the adverse effects of cancertreatment. Semin Radiat Oncol. 2003 Jul;13(3):176-81.

Conforme requestado (professor Assuero Silva Meira, requer que o analista informae)nos compete dizer qual o prognóstico deste paciente e se ele deve receber quimioterapiaadjuvante.3.30 -Empós o questionamento se posiciona nas respostas as questões.3.30.1 - Resposta.Ele deve sim receber quimioterapia adjuvante.A quimioterapia adjuvante indicada é 5-fluoracila + leucovorin + oxaliplatina.3.30.2 - Preliminares para fins didáticos.A quimioterapia é uma modalidade de tratamento que utiliza medicamentos específicospara a destruição das células cancerosas. Como atuam em diversas etapas do

262

metabolismo celular, as medicações alcançam as células malignas em qualquer parte doorganismo com o objetivo de diminuir ou cessar a atividade do tumor. A aplicação daquimioterapia é definida pelo médico oncologista e pode ser realizada durante ainternação ou em ambulatório. O tratamento quimioterápico pode contar com um únicomedicamento ou com a combinação de vários deles (mistura de drogas e doses), por viaintravenosa (na veia ou por catéteres) ou via oral (comprimidos ou cápsulas). Otratamento pode ser indicado como terapia exclusiva, adjuvante ou neoadjuvante. Aterapia exclusiva é quando o principal tratamento adotado para combater o câncer é o dequimioterapia. Adjuvante, é geralmente o tratamento complementar aplicado após otratamento primário, como a cirurgia, por exemplo. E neoadjuvante é o que precede acirurgia, utilizado para diminuir o tumor e a agressividade do procedimento. Em todosos casos, o tratamento é acompanhado pelo médico oncologista que avalia a eficácia daterapêutica adotada e decide, a partir dos resultados e das reações orgânicasapresentadas em cada paciente, a necessidade de adotar algum ajuste em relação aotratamento. Além da quimioterapia, existem outros medicamentos utilizados, comoantagonistas hormonais, anticorpos monoclonais e algumas modalidades da chamadaterapia alvo dirigida. O tratamento quimioterápico é complexo e pode ser mais oumenos agressivo, dependendo do tipo e da dosagem do medicamento aplicado. Issoporque ele interfere diretamente na produção de proteínas e bloqueia processosmetabólicos comuns ao tumor e aos tecidos sadios (como medula óssea, couro cabeludo,pele e mucosas). Por isso, durante este tipo de tratamento alguns efeitos colateraispodem ocorrer, variando em frequência e intensidade de pessoa para pessoa. Daí aimportância da análise do oncologista em relação a fatores como idade, sexo, peso,condição de saúde e histórico médico, para determinar a melhor conduta de tratamento.Sintomas mais comuns é anemia, fadiga, suscetibilidade a infecções (leucopenia), lesõesorais (mucosite), náuseas e vômitos, diarreia e queda de cabelo (alopecia). Algunsdesses efeitos são transitórios, podendo ocorrer apenas por alguns dias após a aplicaçãoda quimioterapia; outros podem durar um pouco mais ou, às vezes, persistir durantetodo o tratamento. Mas, a maioria deles cessa após o término das sessões. Em algunscasos os efeitos colaterais podem ser mínimos ou até inexistentes. Isso não significa quea quimioterapia não está fazendo efeito. É importante discutir todos os sintomas commédico que providenciará as orientações para aliviar grande parte dos efeitos colaterais.O tratamento do câncer colorretal é multidisciplinar, ou seja, envolve cirurgia,quimioterapia e, nos tumores do reto, também a radioterapia. A cirurgia é necessária empraticamente todos os casos e pode ser a única forma de tratamento, nas fases muitoiniciais, porém, nem sempre é a primeira forma de tratamento. A sequência correta ébaseada na localização do tumor e no estadiamento e deve ser muito bem planejada poruma equipe experiente. A cirurgia se baseia na remoção do segmento acometido dointestino grosso, com margens de segurança adequadas, incluindo a área de drenagemlinfática da região. Atualmente, muitas cirurgias para tratamento de câncer colorretalsão realizadas por videolaparoscopia, técnica que permite incisões menores erecuperação mais rápida. Em muitos casos de tumores do reto, pode ser necessária a

263

realização de uma colostomia ou ileostomia. Isso significa a exteriorização ("colocarpara fora") do intestino na parede abdominal para saída de fezes. Na grande maioria dasvezes, a colostomia ou a ileostomia são provisórias, mas às vezes pode ser definitiva. Anecessidade desse procedimento depende de vários fatores, sendo o principal deles aproximidade do tumor em relação ao ânus. Avanços nas técnicas cirúrgicas, assim comona radioterapia e na quimioterapia, têm permitido a ampliação das possibilidades depreservação da função evacuatória por via anal. Já os avanços no tratamento combinado,incluindo quimioterapia e radioterapia, permitem ampliar a indicação da abordagemcurativa, mesmo em casos avançados da doença. Para isso, é fundamental dispor de umenfoque multidisciplinar que envolve diversos especialistas, dentro de um centrooncológico especializado que oferecer a melhor estrutura para o tratamento.3.30.3 - Da medicação.Em relação à medicação devemos observar os seguintes critérios: (a) Quais às principaisinterações farmacocinéticas (se houver); (b) mecanismo de ação (farmacodinâmica); (c)dizer a qual grupo de quimioterápico o medicamento pertence (antimetabólitos,derivados de plantas, anticorpo monoclonal; e (d) citar as principais reações adversasdestes medicamentos.

3.30.3.1 - Fluoruracil 500mg C/5 ampolas- 10 ml – Fauldfluor.

Figura 30. Cotação em maio de 2014 – Preço máximo pesquisado: R$ 133,60, menor valor: R$91,80Fluorouracil é um medicamento de uso injetável ou tópico, que tem como substânciaativa a Fluouracila. Esse é um medicamento antineoplásico, que age impedindo adisseminação e auxiliando no tratamento de células cancerígenas.Indicações do Fluorouracil: Câncer de colón e reto; câncer de mama; câncer anal;câncer no pâncreas; câncer no estômago câncer de cabeça e pescoço; câncer de fígado;câncer de ovário; ceratose actínica.3.31 - Questão: Quais às principais interações farmacocinéticas.Interações medicamentosas de Fluoro-uracil - Interações medicamentosas resultando empotencialização da toxicidade foram relatadas em associação com a administraçãoconcomitante de 5-fluorouracil e outros agentes anticâncer (por exemplo, interferon alfa2a, ciclofosfamida, vincristina, metotrexato, cisplatina, adriamicina, levomisol ouleucovorin). Uma síndrome hemolítica-urêmica tem sido relatada após uso prolongadodo Fluoro-uracil ICN em combinação com mitomicina.

264

5-FU-Fluorouracil - Interações com nutrientes: A absorção do fluorouracil é reduzidaquando se administra junto alimentos, o ideal é administrá-lo entre as refeições. Diminuia absorção das vitaminas A, complexo B, ácidas fólicas e dos minerais potássios, cálcioe ferro.3.32 - Questão: Os mecanismos de ação (farmacodinâmica).Modula 5-FU inibe formação DNA e RNA. A era da quimioterapia para os tumores dotubo digestivo começou, no entanto, apenas nos anos 1960, com drogas do grupo dosantimetabolitos. Elas foram assim denominadas por interferirem direta ou indiretamentecom a síntese ou formação do DNA, afetando as enzimas celulares ou os substratos desistemas enzimáticos. Entre essas substâncias estão o metotrexate - de estrutura análogaà do ácido folínico - cuja ação é notada pela inibição do sítio ativo da enzimadehidrofolato redutase, necessária para a síntese do DNA, e o 5-fluorouracil, análogo dapirimidina, com ação inibidora reversível sobre a enzima timidina sintetase, que age nasíntese da timidina, uma das bases que entra na formação do DNA. Os medicamentos daclasse dos antimetabolitos estão agrupados em tipos, de acordo com a configuraçãoquímica, em:

1. Análogo do ácido folínico (metotrexate); 2. Análogo da pirimidina -(5-fluorouracil fluorodesoxiuridina e citarbine); 3. Análogo da purina Os demais estão na classe dos alquilantes, dos produtos

naturais e dos hormônios.

Os tipos principais, em cada uma das classes, exemplificando apenas os produtos quetem alguma ação sobre o câncer do trato digestivo estão na Tabela 1.

Classe Tipo Nome Ação

Antimetabólitos

análogo do ácidofolínicoanálogo dapirimidinaanálogo dapurina

*metotrexate*fluorouracil(5-FU)mercaptopurinathioguanina

modula 5-FUinibe formação DNA eRNA

Alquilantes

mostardanitrogenadametilaminassulfonadosnitrosureas

ciclofosfamida, etcthiotepabusulfan*BCNU; *CCNU e*metil-CCNU

Síntese do DNA e RNA

Produtosnaturais

alcalóides daVincaepifilotoxinasantibióticos

vincristina, vimblastina evindesineetoposidedoxorubicina,mitomicina-c ebleomicina

Ação específica - mitosefase S, inibeDNA(intercalação)síntese do DNA,fragmentação do DNA

Hormonios - - -

265

Miscelâniacomplexo complatina

*cisplatinaReage com DNA, inibeduplicação.

3.33 - Questão: A qual grupo de quimioterápico o medicamento pertence.Fluoruracila é empregada por via intravenosa em tumores sólidos. Produz respostasparciais (10 a 20% dos pacientes) em tumores metastáticos de cólon, trato gastrintestinalsuperior e mama. Topicamente pode ser aplicada em lesões cutâneas malignas ou pré-malignas. É comumente usada em conjunto com folinato de cálcio. É um fármaco dogrupo Antimetabólitos. Nesse grupo os fármacos apresentam estrutura similar acompostos existentes na natureza, como aminoácidos ou nucleosídeos. Os principaissubgrupos e representantes são: análogo do ácido fólico (metotrexato), análogos daspirimidinas (fluorouracila, floxuridina, idoxuridina), análogos de citidina (citarabina,gencitabina, capecitabina e azacitidina) e análogos das purinas (mercaptopurina,tioguanina, pentostatina, fludarabina e cladribina).Existem outros:

I. Metotrexato de sódio é o agente de escolha na leucemialinfocítica aguda em crianças. Também é usado em cori-ocarcinoma, linfoma não-Hodgkin e muitos tumores sóli-dos. A prevenção de mielossupressão e mucosite pode serfeita com folinato de cálcio. Além das propriedades anti-neoplásicas, apresenta benefício no tratamento de psoría-se, dermatomiosite, artrite reumatóide, granulomatose deWegener e doença de Crohn. Também inibe a reação derejeição a enxertos.

II. Citarabina é usada em monoterapia para induzir remis-são de leucemia mielocítica aguda. Também é empregadaem outros tipos de leucemia, Por via intratecal, está indi-cada em meningite leucêmica. É potente mielossupresso-ra.

III. Cladribina é usada em leucemia de células ciliadas empacientes com leucemia linfocítica crônica que não res-ponderam a tratamentos convencionais contendo umagente alquilante. Na primeira condição, 80% dos paci-entes respondem completamente a curso único de tera-pia320. Induz mielossupressão e neurotoxicidade graves.

IV. Mercaptopurina é indicada em leucemias agudas e doen-ça inflamatória intestinal.

V. Tioguanina é indicada em leucemias agudas e leucemiamielóide crônica.

266

3.34 - Questão: Citar as principais contra indicações reações adversas destesmedicamentos.Efeitos colaterais do Fluorouracil: Diarréia; vômito; náuseas; feridas na boca; falta deapetite; olhos lacrimejantes; sensibilidade à luz; alterações do paladar; gosto metálico naboca durante a administração do remédio; descoloração ao longo da veia pela qual amedicação é dada; anemia; infecções: sangramentos.Contraindicações do Fluorouracil: Gravidez de risco D(Risco D – Há evidências derisco em fetos humanos. Só usar se o benefício justificar o risco potencial. Em situaçãode risco de vida ou em caso de doenças graves para as quais não se possam utilizardrogas mais seguras, ou se estas drogas não forem eficazes); mulheres em fase delactação; hipersensibilidade ao Fluorouracil.Modo de uso do Fluorouracil: Uso injetável. Adulto: Administrar 7 a 12 mg por kg depeso corporal, durante 4 dias. Fazer um intervalo de 3 dias, e então administrar 7 a 10mg por peso corporal diariamente, durante 2 semanas. Não é recomendado usar amesma veia para aplicações seguidas.3.34 - Como Respostado acima os aspectos da quimioterapia adjuvante com indicaçãoda 5-fluoracila, passamos agora a: leucovorin e em seguida oxaliplatina.INTEREÇÃO LETAL PODE OCORRER na terapia de 5-fluoracila com a leucovorin.Antes uma reflexão do autor com base em ensaios clínicos de terceiros: “A leucovorinapode aumentar a toxicidade do 5-fluoruracila. Quando estas drogas sãoadministradas concomitantemente na terapia paliativa do câncer colorretalavançado, a dose de 5-fluoruracila deve ser menor do que a habitualmenteutilizada”.3.35 - Preliminares para fins didáticos.Leucovorin Cálcico Injetável – Indicações: após o uso de altas doses de metotrexato naterapia do osteossarcoma. A terapia com Leucovorin injetável é indicada para diminuir atoxicidade e amenizar os efeitos adversos dos antagonistas do ácido fólico, como ometotrexato, na terapia citotóxica; quando da eliminação diminuída do metotrexato e nasuperdosagem acidental. O Leucovorin injetável é indicado no tratamento da anemiamegaloblástica conseqüente à deficiência de ácido fólico quando a terapia por via oralnão é possível de ser utilizada. É também indicado na associação com 5-fluoruracila(5-FU) no tratamento paliativo de pacientes em estádio avançado de carcinomacolorretal, prolongando a sobrevida.3.36 - Questão: Quais às principais interações farmacocinéticas.Interações medicamentosas de Leucovorin Cálcico Injetável: o ácido fólico em grandesquantidades pode interferir com o efeito antiepiléptico do fenobarbital, da fenitoína e daprimidona, aumentando a freqüência de crises em crianças susceptíveis. Estudospreliminares em animais e em humanos têm demonstrado que pequenas quantidades deleucovorina, administrada por via sistêmica, penetram no líquido cérebro-espinhalprimariamente como 5-metiltetraidrofolato e, nos humanos, em concentrações bemmenores do que usualmente observadas de metotrexato após administração intratecal.Entretanto, altas doses podem reduzir a eficácia do metotrexato administrado por via

267

intratecal. A leucovorina pode aumentar a toxicidade da 5-fluoruracila. Uma vez que aleucovorina aumenta a toxicidade do fluoruracila na terapia combinada (leucovorina/5-fluoruracila) para câncer colorretal avançado, o tratamento deve ser feito sob asupervisão de médico experiente no uso de agentes antineoplásicos.

Figura 31.Imagem esquemática de uma medicação de fármacos pela via intratecal(Optimal use ofthe Ommaya reservoir in clinical oncology. Autores: Sundaresan N, Suite ND. DoctorsHospital, Columbia University College of Physicians and Surgeons.Oncology (WillistonPark). 1989 Dec 3)3.37 - Questão: Os mecanismos de ação (farmacodinâmica).O ácido fólico, por ser uma vitamina envolvida em um grande número de processosbioquímicos essenciais para a vida, tem também importante papel na oncologia,principalmente a partir da sua ação na metilação do DNA e na síntese de purinas epirimidinas. Causas genéticas ou de deficiência desta vitamina têm sido relacionadas aocâncer em vários estudos. Seu papel se estende e se prolonga desde a prevenção até otratamento do câncer, onde ele é largamente utilizado na forma do seu análogo químico,prejudicando o desenvolvimento do tumor e levando à sua subseqüente erradicação. Autilização do ácido fólico ou da sua forma reduzida na prevenção e durante, ou antes, dotratamento oncológico é descrito neste levantamento bibliográfico, que tem a intençãode somar esforços na direção do estabelecimento de estratégias intervencionistas quereduzam o risco de câncer e a toxicidade relacionada ao tratamento. O ácido fólico é aforma mais estável de folato, mas não é encontrada naturalmente em tecidos vivos;precisa ser reduzido in vivo, o que resulta em di-hidrofolato e tetrahidrofolato, pelaadição de átomos de hidrogênio no anel pirazina da pteridina, nas posições 7, 8 e 5, 6, 7e 8 respectivamente. Os folatos estão envolvidos em complexas vias e em um grandenúmero de processos bioquímicos essenciais para a vida, incluindo atuação comocofator para as enzimas implicadas na biossíntese de nucleotídeos, timidilato e reaçõesde metilação. A ingestão inadequada de folato tem sido implicada no desenvolvimentoou aumento de certos tipos de câncer, principalmente câncer colorretal, por ser a mucosaintestinal um tecido de alta renovação e, portanto dependente de suprimento de folatopara a correta composição e duplicação do DNA. As células neoplásicas possuemreceptores específicos de alta afinidade com folato, ancorados à membrana apical de

268

células epiteliais; por serem células de rápida replicação são também extremamentedependentes de um abundante suprimento de folato reduzido.3.37.1 - A IMPLICAÇÃO DO ÁCIDO FÓLICO NA ONCOGÊNESE: A inadequadaingestão de folato tem sido implicada no desenvolvimento ou aumento de certos tiposde câncer, principalmente do câncer colorretal e câncer de mama. Dentre osconstituintes de vegetais e frutas, o folato tem sido objeto de muitas pesquisas atuaissobre sua potencial ação quimiopreventiva. A renovação do tecido epitelial normalenvolve proliferação, migração, diferenciação e apoptose que, em conjunto, mantêm ahomeostase epitelial. A renovação celular acelerada não é desejável pela probabilidadeaumentada de ocorrer hiperplasia ou crescimento de células neoplásicas. O epitélio dotrato gastrointestinal é caracterizado por rápida renovação celular.Questão: A qual grupo de quimioterápico o medicamento pertence.O leucovorin é um medicamento antianêmico. Modo de uso: Anemia: 1mg por diaIM. Dose excessiva de ácido fólico: 2 a 15mg por dia VO. Câncer colo retal:20mg/m2 IV, juntamente com 5-fluorouracil por 5 dias.Questão: Citar as principais contra indicações reações adversas destes medicamentos.Testes laboratoriais: pacientes em tratamento com leucovorina/5-fluoruracila devem terhemograma com diferencial e contagem de plaquetas antes do início de cada ciclo.Durante os dois primeiros ciclos estes exames deverão ser realizados semanalmente, edepois uma vez a cada ciclo. Eletrólitos e testes de função hepática devem ser avaliadosantes de cada ciclo. Modificações na dosagem do fluoruracila devem ser instituídas deacordo com a gravidade dos efeitos tóxicos: diarréia ou estomatite moderada:leucócitos/mm3 (nadir): 1.000-1.900; plaquetas/mm3 (nadir): 25-75.000; 5-FU (dose):redução de 20%. Diarréia e/ou estomatite severa: leucócitos/mm3 (nadir): < 1.000;plaquetas/mm3 (nadir): < 25.000; 5-FU (dose): redução de 30%. Se não ocorrertoxicidade, a dose de 5-fluoruracila pode aumentar em 10%. O tratamento deve sersuspenso até que os leucócitos atinjam níveis de 4.000/mm3 e as plaquetas130.000/mm3. Se as contagens sangüíneas não alcançarem estes níveis em 2 semanas, otratamento deverá ser interrompido. Os pacientes devem ser acompanhados por examefísico antes de cada ciclo de tratamento e por exames radiológicos apropriados, quandonecessário. O tratamento deve ser interrompido quando há clara evidência de progressãotumoral. - Uso durante a gravidez: efeitos teratogênicos: não foram realizados estudosem animais de laboratório, não se sabendo se a leucovorina pode causar danos ao fetoou se pode afetar a capacidade de reprodução. A leucovorina deve ser administrada amulheres grávidas somente se absolutamente necessário. Leucovorina é inadequada naanemia perniciosa e outras anemias megaloblásticas secundárias à falta de vitaminaB12. Pode ocorrer remissão hematológica enquanto manifestações neurológicascontinuam a progredir. 3.38 - Aos médicos e farmacologista clínico, atenção: no tratamento da superdosagemde antagonistas do ácido fólico, a leucovorina deve ser administrada o mais rápidopossível, porque quanto maior for o intervalo de tempo menor será a eficácia daleucovorina. A monitoração da concentração sérica do metotrexato (MTX) é essencial

269

para se determinar a dose ideal e a duração do tratamento com leucovorina. Retardo naexcreção de MTX pode ser causado por acúmulo de fluido no terceiro espaço (ascite,derrame pleural), insuficiência renal ou hidratação inadequada. Nestas circunstâncias,altas doses de leucovorina ou administração prolongada são indicadas. Doses superioresàquelas recomendadas para uso oral devem ser administradas por via endovenosa.Devido à presença do álcool benzílico em certos diluentes utilizados na leucovorinacálcica injetável, quando doses maiores do que 10 mg/m2 são administradas, aleucovorina cálcica injetável deve ser reconstituída com água estéril própria parainjeção, USP e usada imediatamente. Em virtude da presença de cálcio na solução deleucovorina, não mais do que 160 mg de leucovorina deve ser injetada por viaendovenosa por minuto (16 ml de uma solução a 10 mg/ml ou 8 ml de uma solução a 20mg/ml por minuto). A leucovorina pode aumentar a toxicidade do 5-fluoruracila.Quando estas drogas são administradas concomitantemente na terapia paliativa docâncer colorretal avançado, a dose de 5-fluoruracila deve ser menor do que ahabitualmente utilizada. Embora os efeitos tóxicos observados em pacientes tratadoscom leucovorina e 5-fluoruracila sejam qualitativamente semelhantes aos observadosnaqueles tratados apenas com 5-fluoruracila, a toxicidade gastrintestinal(particularmente estomatite e diarréia) e mais freqüente e pode ser mais grave e/ouprolongada. A terapia com leucovorina/5-fluoruracila não pode ser instituída oucontinuada em pacientes com qualquer sintoma de toxicidade gastrintestinal, até suacompleta remissão. Pacientes com diarréia devem ser cuidadosamente observados atéa completa resolução do quadro clínico, uma vez que deterioração clínica rápidalevando à morte pode ocorrer. Em outro estudo utilizando altas doses semanais de 5-FU e leucovorina, observou-se que os pacientes mais idosos e/ou debilitadosapresentaram maior risco de toxicidade gastrintestinal grave.3.39 - Efeitos colaterais de Leucovorin Cálcico Injetável: sensibilizações alérgicas,incluindo reações tipo anafiláticas e urticária, têm sido descrita, tanto com aadministração oral quanto parenteral. Nenhuma outra reação adversa tem sido atribuídaao uso isolado de leucovorina.Efeitos colaterais de Leucovorin Cálcico Injetável: sensibilização alérgica, incluindoreações tipo anafilática e urticária, têm sido descrita, tanto com a administração oralquanto parenteral. Nenhuma outra reação adversa tem sido atribuída ao uso isolado deleucovorina.A posologia de Leucovorin Cálcico Injetável em câncer colorretal. Recomendam-se os esquemas terapêuticos:

1- Leucovorina é administrada na dose de 200 mg /m2 por infusão endovenosa len-ta, por no mínimo 3 minutos, seguida por 5-fluoruracila 370 mg/m2 endovenoso.

2- Leucovorina e administrada na dose de 20 mg/m2 por infusão endovenosa segui-da por 5 fluoruracila 425 mg/m2 endovenoso.

O tratamento é repetido diariamente por 5 dias. Este esquema de 5 dias pode serrepetido após intervalo de 4 semanas (28 dias) por dois ciclos e, então, repetido após 4 a5 semanas (28 a 35 dias) desde que o paciente tenha se recuperado completamente dos

270

efeitos tóxicos do ciclo anterior. Nos ciclos subseqüentes, a dose 5-fluoruracila deve serajustada de acordo com a tolerância do paciente ao ciclo anterior. A dose diária de 5-fluoruracila deve ser reduzida em 20% naquelas com moderada toxicidade hematológicaou gastrintestinal no ciclo anterior e em 30% nos que apresentaram toxicidade severa. Naqueles em que não houve efeito tóxico no último ciclo, a dose de 5-fluoruracila podeser aumentada em 10%. A dose de leucovorina não sofre alteração porque independe doefeito tóxico do ciclo anterior. Várias doses e esquemas terapêuticos de leucovorina/5-fluoruracila têm sido avaliadosem pacientes com câncer colorretal avançado e alguns destes regimes alternativospodem também ser eficazes no tratamento. Entretanto, pesquisa clínica adicional énecessária para confirmar a segurança e a eficácia destes regimes de tratamentoalternativos. Uso da leucovorina após terapia com alta dose de metotrexato: as recomendações para aterapia com leucovorina baseiam-se na dose de metotrexato de 12 a 15 g/m2administrada por via endovenosa por 4 horas (recomendo revisar a bula do metotrexatopara informações completas sobre posologia). A terapêutica com leucovorina na dose de 15 mg (aproximadamente 10 mg/m2) a cada 6horas por 10 doses, é instituída 24 horas após o início da infusão do metotrexato. Em caso de toxicidade gastrintestinal, com náuseas ou vômitos, prefere-se aadministração por via parenteral. A creatinina e os níveis séricos de metotrexato devemser monitorados pelo menos uma vez ao dia. A administração de leucovorina, hidrataçãoe alcalinização urinária (pH de 7,0 ou maior) devem ser mantidos até que o nível demetotrexato seja inferior a 5 x 10-8 M (0,05 micromolar). No tratamento com leucovorina a dose deverá ser ajustada ou a terapêutica prolongadade acordo com a recomendação de o esquema a seguir. Eliminação normal de metotrexato: nível sérico de metotrexato de aproximadamente 10micromolar 24 horas após a administração, 1 micromolar após 48 horas e menos de 0,2micromolar após 72 horas; doses de leucovorina e duração do tratamento: 15 mg VO,IM ou EV a cada 6 horas por 60 horas (10 doses iniciando 24 horas após o início dainfusão de metotrexato). Eliminação diminuída tardia de metotrexato: nível sérico de metotrexato permanecendoacima de 0,2 micromolar após 72 horas e mais de 0,05 micromolar após 96 horas daadministração; doses de leucovorina e duração do tratamento: 15 mg VO, IM ou EV atéo nível do metotrexato estar menor do que 0,05 micromolar. Eliminação diminuída precoce de metotrexato e/ou evidência de doença renal aguda:nível sérico de metotrexato de 50 micromolar ou mais após 24 horas ou 5 micromolarou mais 48 horas após a administração ou um aumento igual ou superior a 100% nosníveis séricos de creatinina 24 horas após a administração de metotrexato (ex., umaumento de 0,5 mg/dl para um nível de 1,0 mg/dl ou mais); doses de leucovorina eduração do tratamento: 150 mg EV a cada 3 horas, até o nível de metotrexato ser menorque 1 micromolar; em seguida 15 mg EV a cada 3 horas até que o nível do metotrexatoseja menor do que 0,05 micromolar.

271

Pacientes com eliminação inicial diminuída do metotrexato são mais susceptíveis adesenvolver insuficiência renal reversível. Além da terapia com leucovorina, énecessário manter estes pacientes bem hidratados, com alcalinização urinária ecuidadosa monitoração do equilíbrio hidroeletrolítico, até que os níveis séricos demetotrexato caiam abaixo de 0,05 micromolar e a insuficiência renal tenha sidorevertida. Alguns pacientes poderão apresentar alterações na eliminação de metotrexatoou na função renal após a administração de metotrexato, no entanto, menos severas doque as descritas anteriormente. Estas anormalidades podem ou não estar associadas àtoxicidade clínica significante.Se clinicamente a toxicidade for significante, a terapêutica com leucovorina deve serprolongada por mais 24 horas (total de 14 doses em 84 horas). Na possibilidade de opaciente ser medicado com outras drogas que interagem com o metotrexato(interferência na eliminação de metotrexato, ou no carreamento protéico), o uso destasdeve ser reavaliado quando alterações clínicas ou laboratoriais de toxicidade foremdetectadas. Eliminação prejudicada de metotrexato ou superdosagem inadvertida: aterapia com leucovorina deve começar o mais rápido possível após superdosagem. Leucovorina 10 mg/m2 deve ser administrado EV, IM ou VO a cada 6 horas até que onível sérico de metotrexato seja menor do que 10-8 M. Na toxicidade gastrintestinal,náuseas ou vômitos, a leucovorina deverá ser administrada por via parenteral. Os níveisséricos de creatinina e metotrexato devem ser determinados a cada 24 horas. Se acreatinina sérica em 24 horas aumentou 50% além do valor basal ou se o nível demetotrexato for superior a 5 x 10-6 M, ou se o nível de 48 horas for superior a 9 x 10-7M, a dose de leucovorina deve ser ajustada para 100 mg/m2 EV a cada 3 horas até onível de metotrexato reduzir a valores menores que 10-8 M. Hidratação (3 litros/dia) ealcalinização urinária com solução de bicarbonato de sódio são medidas empregadasconcomitantemente. A dose de bicarbonato deve ser ajustada para manter o pH urináriomaior ou igual a 7,0. Anemia megaloblástica devido à deficiência de ácido fólico: até 1mg diariamente. Não há evidência de que doses superiores a 1 mg ao dia tenham maioreficácia; alem disso, a perda de (*)folato na urina torna-se aproximadamente logarítmicaà medida que a quantidade administrada exceda a 1 mg. Cada frasco de 50 mg deLeucovorin injetável, quando reconstituído com 5 ml em diluente estéril, produz umasolução com concentração de leucovorina de 10 mg por ml. Leucovorin injetável nãocontém conservantes. Quando se utiliza diluente com álcool benzílico, a solução podeser utilizada em até 7 dias, no entanto, para doses não superiores a 10 mg/m2, devendoser reconstituída em água estéril para injeção, USP, e ser utilizada imediatamente.Devido ao cálcio contido na solução de leucovorina, não mais do que 160 mg deve seradministrada por via endovenosa por minuto (16 ml de uma solução de 10 mg/ml ou 8ml de uma solução de 20 mg/ml por minuto). Medicações de uso parenteral devem serinspecionadas visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração,sempre que a solução e o frasco assim o permitirem. - Superdosagem: quantiasexcessivas de leucovorina podem anular o efeito quimioterápico dos antagonistas doácido fólico.

272

3.40 - (*)Folato - O ácido fólico atua na formação de produtos intermediários dometabolismo, que por sua vez estão envolvidos na formação celular. Está presente nasíntese do DNA e RNA e também tem papel na formação e maturação das hemácias eleucócitos.

Deficiência de folato:Excesso de folato:

Alterações na morfologia nuclear celular, problemas de crescimento, anemia megaloblástica, glossite, distúrbios gastrointestinais.

Não há nenhum nível de toxidade conhecido.

Fontes: O folato é amplamente encontrado nos alimentos, sendo que suas principaisfontes são: fígado, feijão e vegetais frescos de folhas verde-escuras, especialmente obrócolis, espinafre e aspargo. Carne bovina magra e batata também são boas fontes.

3.41 - Recomendações Nutricionais de folato:

Idade µg /dia

Lactentes 0 a 6 meses 65

7 a 12 80

Crianças 1 a 3 anos 150

4 a 8 anos 200

Homens 9 a 13 anos 300

14 a 70 anos 400

> 70 anos 400

Mulheres 9 a 13 anos 300

14 a 70 anos 400

> 70 anos 400

Gravidez 600

Lactação 500

273

Fonte: Dietary Reference Intakes: Recommended Intakes for Individuals Vitamins,Food and Nutrition Board, Institute of Medicine, National Academies, 2004

Teor de folato em alguns alimentos:

Fonte mcg

Fígado bovino, 100g 339

Levedo, 1 colher de sopa 313

Espinafre, 1 xícara 262

Brócolis, 1 xícara 78

Alface, 1 xícara 76

Germe de trigo, 1 xícara 70

Farelo de trigo, 1 xícara 40

Repolho cru, 1 xícara 40

1 Banana 24

1 Gema de ovo 23

Leite, 1 xícara 12

3.42 - Referência Bibliográfica.

Vitamins in Human Health and Disease, T.K. Basu, J.W. Dickerson, CABInternational, 1996; Alimentos, Nutrição e Dietoterapia, L. Kathleen Maban, SylviaEscott-Stump, Ed. Roca, 1998; Tabela e Composição Química dos Alimentos,Guilherme Franco, Ed. Atheneu, 1999; Selhub J. Homocysteine metabolism. AnnuRev Nutr 1999;19:217-46.; Bailey LB, Gregory JF. Recent advances in nutritionalscience: folate metabolism and requirement. J Nutr 1999;129:779-82; Arruda VR,von Zuben PM, Chiaparini LC, Annichino-Bizzacchini JM, Costa FF. The mutationAla 677-Val in the methylene tetrahidrofolate reductase gene: a risk factor forarterial disease and venous thrombosis.Thromb Haemost 1997;77:818-21; FerriniMT, Borges VC, Marco D, Aguiar JE, Bottoni A, Waitzberg DL. Vitaminas. In:Waitzberg DL. Nutrição oral enteral e parenteral na prática clínica. 3a ed. SãoPaulo: Atheneu 2000. p. 95-115..3.43 - Estabelecidas às respostas para os aspectos da quimioterapia adjuvante comindicação da 5-fluoracila e leucovorin, finalizamos com oxaliplatina.Oxaliplatina – Indicações: Tratamento do câncer colorretal metastático em associação àsfluoropirimidinas. Oxaliplatina pode também ser administrada a pacientes que não

274

toleram fluoropirimidinas.3.44 - Questão: Quais às principais interações farmacocinéticas.Interações medicamentosas de Oxaliplatina: Devido à incompatibilidade com cloreto desódio e com soluções básicas (em particular o 5-fluoruracila e o trometanol),Oxaliplatina não deve ser misturada com essas substâncias ou administrada pela mesmavia venosa. Evitar o uso de materiais de administração intravenosa contendo alumínio.Não se observa in vitro deslocamento da Oxaliplatina de suas ligações proteicas poração das seguintes substâncias: eritromicina, salicilatos, granisetrona, paclitaxel evalproato de sódio. Foi constatada sinergia in vivo com o 5-fluoruracila, tanto nohomem como em animais de laboratório. Interferência em exames laboratoriais: não seconhece, até o presente.3.45 - Questão: Os mecanismos de ação (farmacodinâmica).Propriedades farmacodinâmicas: A Oxaliplatina pertence a uma nova classe de sais daplatina, na qual o átomo central de platina é envolvido por um oxalato e um 1,2-diaminociclohexano (“DACH”) em posição trans. A Oxaliplatina é um estéreo-isômero.Assim como outros derivados da platina, a Oxaliplatina atua sobre o DNA, através daformação de ligações alquil que resultam no surgimento de pontes inter eintrafilamentos. Desta forma ocorre a inibição da síntese e posterior formação de novasmoléculas nucléicas de DNA. A cinética de ligação da Oxaliplatina com o DNA ocorreno máximo em 15 minutos, enquanto que com a cisplatina essa ligação é bifásica, comuma fase tardia após 4 a 8 horas. No homem, observou-se presença dos complexos deinclusão nos leucócitos 1 hora após a administração. A replicação e posterior separaçãodo DNA são inibidas, da mesma forma que, secundariamente, é inibida a síntese doRNA e das proteínas celulares. A Oxaliplatina é eficaz sobre certas linhas de tumoresresistentes à cisplatina.

Figura 32.Reação entre cisplatina e DNA. A cisplatina se intercala no DNA estabelecendo umaligação coordenativa com duas bases de Guanina.

275

3.46 - Questão: A qual grupo de quimioterápico o medicamento pertence.

Figura 33.A cisplatina ou cis-diaminodicloroplatina (II) é um agente antineoplásico, citotóxico,relacionado com os alquilantes e desempenha um papel importante no tratamento dediversos tipos de cancro, sendo utilizado na maioria dos protocolos de tratamento dediversas neoplasias, como por exemplo: testículos, ovários, garganta, bexiga, esófago,entre outros. A cisplatina é um composto inorgânico, de coordenação planar, que contémum átomo central de platina rodeado por dois átomos. A cisplatina mostrou sermutagênica em culturas bacterianas e produz aberrações cromossômicas em células detecidos animais.3.47 - Questão: Citar as principais contraindicações reações adversas destesmedicamentos.Insuficiência renal severa. Hipersensibilidade conhecida a derivado da platina. O uso daOxaliplatina em pacientes portadores de fibrose pulmonar, neuropatia periférica,hepatopatias e nefropatias devem considerar o risco x benefício. tolerabilidadeneurológica deve ser objeto de especial atenção, sobretudo quando a Oxaliplatina éassociada a outros medicamentos com toxicidade neurológica potencial. A toxicidadedigestiva da Oxaliplatina (náuseas e vômitos) justifica o uso profilático e/ou terapêuticode antieméticos. Em caso de reação hematológica (neutrófilos < 1,5 x 109/l ouplaquetas < 75 x 109/l), o início do ciclo seguinte de tratamento deve ser adiado atérecuperação. A Oxaliplatina não demonstrou nefrotoxicidade, entretanto devido àinformação limitada sobre a tolerabilidade em pacientes nefropatas, deve ser avaliada arelação custo/benefício antes da utilização da Oxaliplatina em pacientes cominsuficiência renal moderada. Nesta condição a função renal deverá ser monitorada e adose ajustada de acordo com a toxicidade. Este medicamento não deve ser utilizado pormulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento. Proceder àavaliação do hemograma antes de iniciar o tratamento e antes de cada novo ciclo.Realizar exame neurológico antes do tratamento e repetir periodicamente.Reações adversas - Efeitos colaterais de Oxaliplatina: Sistema hematopoiético: Oxaliplatina é pouco hematotóxica. Quando em monoterapia,pode causar os seguintes efeitos indesejáveis: anemia, leucopenia, granulocitopenia etrombocitopenia, às vezes de grau 3 ou 4 (grau 4: neutrófilos < 500/mm3, plaquetas <25000/mm3, hemoglobina < 6,5 g %). A associação com 5-fluoruracila aumenta atoxicidade quanto à neutropenia e à trombocitopenia. Foram observados raros casos de

276

anemia hemolítica imune alérgica. Sistema digestivo: administrada em monoterapia, a Oxaliplatina pode causar mucosite,dor abdominal, anorexia, náuseas, vômitos e diarreia, algumas vezes graves podendogerar desidratação, hipocalemia, acidose metabólica e comprometimento renal ouhepático, principalmente quando associado com 5-fluoruracila. Os pacientes devem serorientados a informar imediatamente ao seu médico a ocorrência destas reações.Aconselha-se o uso profilático e/ou terapêutico de um antiemético potente.Sistema nervoso: observam-se com frequência neuropatias periféricas sensitivas,caracterizadas por parestesias das extremidades. Podem ser acompanhadas de cãibras,de disestesias da região peri-oral e laringe, podendo mesmo simular quadro clínico deespasmos de laringe sem substrato anatômico, reversível espontaneamente semsequelas. Tais manifestações são frequentemente provocadas ou agravadas portemperaturas baixas. As parestesias geralmente regridem entre os ciclos de tratamento,mas podem tornar-se permanentes e provocar distúrbio funcional após dose acumulada,geralmente superior a 800 mg/m2 (6 ciclos). A neurotoxicidade regride ou desapareceem mais de ¾ dos pacientes nos meses que se seguem à interrupção do tratamento. Aocorrência de parestesias espontaneamente reversíveis não requer adaptação da dose noseventuais novos ciclos de tratamento. Entretanto, aconselha-se adaptar a posologia daOxaliplatina em função da duração e gravidade dos sintomas neurológicos observados.O aumento do tempo de infusão nos ciclos subsequentes ajuda a reduzir a incidênciadestes sintomas. Em caso de parestesias persistentes entre dois ciclos, de parestesiasdolorosas e/ou de início de comprometimento funcional, recomenda-se reduzir em 25%a dose de Oxaliplatina (ou seja, 100 mg/m2); caso a sintomatologia se mantenha ou seagrave a despeito da redução da dose, aconselha-se interromper o tratamento. O critériodo médico, o tratamento poderá ser reiniciado na dose padrão ou com dose reduzidaapós regressão total ou parcial dos sintomas. Outros efeitos foram observados, em caráter excepcional: casos de disartria, neuriteóptica, surdez, febre, erupção cutânea e mal estar geral. No caso de sintomas comotosse não produtiva, dispneia, estertores ou presença radiológica de infiltrado pulmonar,a Oxaliplatina deve ser descontinuada até que a possibilidade de doença pulmonar sejadescartada. Não se constatou ocorrência de alopecia nem toxicidade auditiva, renal,hepática ou cardíaca por ocasião dos estudos clínicos.3.48 - Bibliografia Complementar.http://wps.prenhall.com/wps/media/objects/602/616516/Media_Assets/Chapter03/Text_Images/FG03_02-09UN.JPG. 23 de maio de 2014. GOODSELL, D. S. – The molecular perspective: cisplatin. The Oncologist. ISSN1083-7159. 11 (2006) 316-317.WIKIPEDIA – Cisplatina. http://en.wikipedia.org/wiki/Cisplatin. NATIONAL CANCER INSTITUTE -http://www.cancer.gov/Templates/drugdictionary.aspx?CdrID=39515. RANG, H. P., [et al.] – Farmacologia, tradução de Pharmacology, 5th ed. Elsevier(2004) p.797.

277

PATRICK, G.L. – An introduction to medicinal chemistry, 3º edição. Oxford UniversityPress (2005). p.509-510. SILVERMAN, R.B. – The organic chemistry of drug design and drug action. AcademicPress (1992). p.254-255. CHEMICAL & ENGINEERIN NEWS -http://pubs.acs.org/cen/coverstory/83/8325/8325cisplatin.html. Acedido em 11/10/06. DEBRA SHUWARGER -http://courses.cm.utexas.edu/archive/Fall1997/CH380L/student.papers/ds.html. Acedidoem 23 de maio de 2014. MITCH MILLER - http://www.chm.bris.ac.uk/motm/cisplatin/htmlonly/. 23 de maio de2014. KENNESAW STATE UNIVERSITY - http://chemcases.com/cisplat/cisplat08.htm.Acedido em 23 de maio de 2014. KENNESAW STATE UNIVERSITY - http://chemcases.com/cisplat/cisplat01.htm.Acedido em 23 de maio de 2014. LIU, S.M. - http://www2.mrc-lmb.cam.ac.uk/personal/sl/Html/Synthesis.html. Acedidoem 23 de maio de 2014. LIU, S.M. - http://www.ch.ic.ac.uk/local/projects/s_liu/Html/Frames.html. Acedido em23 de maio de 2014. THE PHARMACOGENETICS AND PHARMACOGENOMICS KNOWLEDGEBASE - http://www.pharmgkb.org/do/serve?objId=444&objCls=DrugProperties#proteinBindingData .FUERTESA, M.A. [et al] – Cisplatin biochemical mechanism of action: fromcytotoxicity to induction of cell death through interconnections between apoptotic andnecrotic pathways. Curr Med Chem. 10:3 (2003) 257-66.RCMs: Cisplatina APS – Farma-APS, Produtos Farmacêuticos, Lda; CisplatinaFARMOGENE Produtos Farmacêuticos, Lda; Cisplatina Faulplatin®. Acedidos em:www.simed.org. Acedido em 23 de maio de 2014.

Dando continuidade ao Capitulo III que é constituído por um projeto de pesquisaoriginal do autor tendo como referencia: FACULDADE ATENEU - PROGRAMA DEPÓS-GRADUAÇÃO SENSU LATU - CURSO DE ESPECIALIZAÇÃO EMFARMACOLOGIA CLÍNICA. Disciplina Farmacologia Aplicada as DrogasQuimioterápicas. MSc. Assuero Silva Meira. Estudos de Casos – Aparelho Digestivo.Especializando César Augusto Venâncio da Silva. Maio – 2014.

Como citados são dois casos clínicos.

Estudos de Casos – Mastologia. SEGUNDO CASO.

Farmacologia dos Antineoplásicos.

Intervenção Analítica em Casos Clínicos

278

O DOCENTE passou alguns questionamentos em torno de casos clínicos. Segue osegundo caso que deve observar a orientação do primeiro. Tema da nossa avaliação.Observem que há alguns casos clínicos e doenças com os respectivos tratamentos(poliquimioterápicos). 1. Para cada patologia, observar os medicamentos usados e entãoclassificá-los: (a) quanto às principais interações farmacocinéticas (se houver); (b)mecanismo de ação (farmacodinâmica); (c) dizer a qual grupo de quimioterápico omedicamento pertence (antimetabólitos, derivados de plantas, anticorpo monoclonal; e(d) citar as principais reações adversas destes medicamentos.

Estudos de Casos.

Farmacologia dos Antineoplásicos.

No caso anterior analisamos os conceitos básicos de Mecanismos fisiopatológicos ePrognóstico. Postulamos que os estudos de prognóstico de cada doença tratam asquestões clínicas de modo semelhante aos estudos de coorte em relação a fatores derisco. Concluindo que o estudo dos mecanismos fisiopatológicos leva a um prognósticoestável da patologia e por consequência a possibilidade de sucessos na Terapia. Efeitosda terapia é consequência de um tratamento particular, o qual deve ser benéfico.Ingressamos, na analise clínica farmacológica para estudar a Farmacoterapia(tratamento de pacientes com medicamentos) apontadas nos casos clínicos ofertadospara analise.

Assim, o presente trabalho leva a uma diretriz: conhecer o diagnóstico para umprognóstico visando a atingir objetivos (para interagir) nos procedimentosfarmacoterápicos.

Intervenção Analítica em Casos Clínicos

SEGUNDO CASO CLÍNICO.

Questão/Caso Clínico.Paciente MRAS, sem descrição de HDA ou dados avaliativos de ordem biopsicossocial,admitido em Clínica Especializada Oncológica, através de Clínico, tem uma consultaencaminhada para analise da Farmacologia Clínica, nos termos que segue. “Paciente desexo FEMENINO, 28 anos de idade apresenta um tumor de 1 cm na “fossasupraventricular direita. Biópsia revela doença de Hodgkin, e em análise cuidadosa oespecialista sugere um CÂNCER EM ESTÁGIO II da patologia.”O professor Assuero Silva Meira, requer que o analista (especialista) informe:1 – Que drogas são comuns no linfoma de Hodgkin?2 – Qual o prognóstico tendo em vista a quimioterapia?3.50 - Preliminares para fins didáticos.3.50.1- Considerações.

279

Inicialmente é bom esclarecer que a Doença de Hodgkin pode surgir em qualquer partedo corpo, e os sintomas da doença dependem da sua localização. Caso desenvolvam-seem linfonodos que estão próximos à pele, no pescoço, axilas e virilhas, os sintomasprovavelmente incluirão a apresentação de linfonodos aumentados e indolores nesteslocais. Se a doença ocorre na região do tórax, os sintomas podem ser de tosse, "falta dear" (dispnéia) e dor torácica. E quando se apresenta na pelve e no abdome, os sintomaspodem ser de plenitude e distensão abdominal. Outros sintomas da Doença de Hodgkinincluem febre, fadiga, sudorese noturna, perda de peso, e prurido ("coceira na pele"). A Doença ou Linfoma de Hodgkin é uma forma de câncer que tem origem nos (*)linfonodos (gânglios) do sistema linfático, um conjunto composto por órgãos, tecidosque produzem células responsáveis pela imunidade e vasos que conduzem estas célulasatravés do corpo. Esta doença pode ocorrer em qualquer faixa etária; no entanto, é mais comum na idadeadulta jovem, dos 15 aos 40 anos, atingindo maior freqüência entre 25 a 30 anos. Aincidência de novos casos permaneceu estável nas últimas cinco décadas, enquanto amortalidade foi reduzida em mais de 60% desde o início dos anos 1970 devido aosavanços no tratamento. A maioria dos pacientes com Doença de Hodgkin pode sercurada com tratamento atual. Pessoas com sistema imune comprometido, comoconseqüência de doenças genéticas hereditárias, infecção pelo HIV, uso de drogasimunossupressoras, têm risco um pouco maior de desenvolver Doença de Hodgkin.Membros de famílias nas quais uma ou mais pessoas tiveram diagnóstico da doençatambém têm risco aumentado de desenvolvê-la, mas não se deve pensar que é certo deacontecer.Quando o corpo é invadido por microrganismos, os linfócitos dos linfonodos, próximosao local da invasão, começam a se multiplicar ativamente para dar combate aosinvasores. Com isso, os linfonodos incham, formando as ínguas. É possível, muitasvezes, detectar um processo infeccioso pela existência de linfonodos inchados. (*)Os linfonodos ou gânglios linfáticos são pequenos órgãos perfurados por canais queexistem em diversos pontos da rede linfática, uma rede de ductos que faz parte dosistema linfático. Atuam na defesa do organismo humano e produzem anticorpos. Alinfa, em seu caminho para o coração, circula pelo interior desses gânglios, onde éfiltrada. Partículas como vírus, bactérias e resíduos celulares são fagocitadas peloslinfócitos e macrófagos existentes nos linfonodos. A linfa é um fluido transparente, que impregna o corpo, que é produzido quando osangue atravessa os vasos capilares e vaza para o corpo; os poros dos capilares sãopequenos e não permitem a passagem dos glóbulos vermelhos, mas deixam passar oplasma sanguíneo, contendo oxigênio, proteínas, glicose e glóbulos brancos. A linfa(*Ver NOTA DO AUTOR) é transportada pelos vasos linfáticos em sentidounidirecional e filtrada nos linfonodos (também conhecidos como nódulos linfáticos ougânglios linfáticos). Após a filtragem, é lançada no sangue, desembocando nas grandesveias torácicas. Ao contrário do sangue, que é impulsionado através dos vasos atravésda força do coração, a linfa depende exclusivamente da ação de agentes externos para

280

poder circular. Ao caminharmos, os músculos da perna comprimem os vasos linfáticos,deslocando a linfa em seu interior. A linfa bombeada pela ação muscular segue destaforma em direção ao abdome, onde será filtrada e eliminará as toxinas com a urina efezes. Outros movimentos corporais também deslocam a linfa, tais como a respiração,atividade intestinal e compressões externas, como a massagem. Permanecer por longostempos parado em uma só posição faz com que a linfa tenha a tendência a se acumularnos pés, por influência da gravidade, causando inchaço.

Figura 34.Nodus lymphoideus.Estrutura de um linfonodo. 1. Vaso linfático eferente 2. Sinus 3. Nodule 4. Cápsula 5.Medula 6. Válvula para prevenir o fluxo inverso 7. Vaso linfático aferente.Os órgãos e tecidos que compõem o sistema linfático incluem linfonodos, timo, baço,amígdalas, medula óssea e tecidos linfáticos no intestino. A linfa, um líquido claro quebanha estes tecidos, contém proteínas e células linfóides. Já os linfonodos (gânglios) sãoencontrados em todos as partes do corpo, principalmente no pescoço, virilha, axilas,pelve, abdome e tórax; produzem e armazenam leucócitos denominados linfócitos.Existem três tipos de linfócitos: os linfócitos B (ou células B), os linfócitos T (oucélulas T), e as células "natural killer" (células NK). O sistema linfático é uma redecomplexa de vasos e pequenas estruturas chamadas de nódulos linfáticos quetransportam o fluido linfático (linfa) dos tecidos de volta para o sistema circulatório. O sistema linfático é um importante componente do sistema imunológico, pois colaboracom glóbulos brancos para proteção contra bactérias e vírus invasores. O sistemalinfático possui três funções inter-relacionadas: (1) remoção dos fluidos em excesso dostecidos corporais, (2) absorção dos ácidos graxos e transporte subsequente da gordurapara o sistema circulatório e, (3) produção de células imunes (como linfócitos,monócitos e células produtoras de anticorpos conhecidas como plasmócitos). Os vasos linfáticos têm a função de drenar o excesso de líquido que sai do sangue ebanha as células. Esse excesso de líquido que circula nos vasos linfáticos e é devolvidoao sangue chama-se linfa. Cada um destes três tipos de células realiza uma funçãoespecífica no combate a infecções, e também têm importância no combate ao câncer.

281

1. As células B produzem anticorpos, que se ligam na superfície de certos tiposde bactérias e atraem células específicas do sistema imune e proteínas do san-gue, digerindo as bactérias e células estranhas ao normal.

2. As células T ajudam a proteger o organismo contra vírus, fungos e algumasbactérias. Também desempenham importante papel nas funções das células B.

3. As células NK têm como alvo as células tumorais e protegem contra uma lar-ga variedade de agentes infecciosos.

Pode-se distinguir a Doença de Hodgkin de outros tipos de linfoma em parte através doexame de amostras sob microscopia. O tecido obtido por biópsia de pacientes comDoença de Hodgkin apresenta células denominadas células de Reed-Sternberg, umahomenagem aos médicos que descreveram primeiramente estas alterações.

Figura 35.O sistema linfático humano.A Doença de Hodgkin surge quando um linfócito (mais freqüentemente um linfócito B)se transforma de uma célula normal em uma célula maligna, capaz de crescerdescontroladamente e disseminar-se. A célula maligna começa a produzir, noslinfonodos, cópias idênticas (também chamadas de clones). Com o passar do tempo,estas células malignas podem se disseminar para tecidos adjacentes, e, se não tratadas,podem atingir outras partes do corpo. Na Doença de Hodgkin, os tumores disseminam-se de um grupo de linfonodos para outros grupos de linfonodos através dos vasoslinfáticos. O local mais comum de envolvimento é o tórax, região também denominadamediastino.3.50.2- Linfonodos da cabeça e do pescoço.O aumento de um ou mais linfonodos é um achado extremamente comum na práticaclínica. Como regra, considera-se um linfonodo aumentado quando este é maior do que1 centímetro. Na maior parte das vezes, representa uma resposta adaptativa normal a umestímulo imunológico. No entanto, também pode significar uma doença inflamatória ouneoplásica grave. De fato, a enorme maioria dos pacientes com queixa delinfonodomegalia não apresenta uma doença grave subjacente. Em um estudo holandês

282

com 2.556 pacientes atendidos em serviço de atenção primária com queixa delinfonodomegalia, apenas 3,2% dos pacientes eventualmente necessitaram de biópsia delinfonodo e apenas 1,1% tinham doença neoplásica. Logo, o desafio na avaliaçãodiagnóstica é diferenciar de forma eficiente os poucos pacientes com doença grave dosmuitos pacientes com doença leve e autolimitada.Observem que na questão assim se define: “apresenta um tumor de 1 cm na fossasupraventricular direita. Biópsia revela doença de Hodgkin, e em análise cuidadosa oespecialista sugere um CÂNCER EM ESTÁGIO II da patologia.”Os linfonodos da cabeça e do pescoço são de grande importância clínica, considerando-se que as vias linfáticas constituem um dos principais meios de disseminação deprocessos infecciosos e de tumores malignos, além de que podem converter-se em focosinfecciosos ou neoplásicos. O conhecimento dos nódulos regionais é importante para sedeterminar quais linfonodos estarão possivelmente comprometidos, uma vez conhecidoo local de infecção ou tumor, ou ainda no diagnóstico de provável local desconhecido deum processo patológico, se o linfonodo ou o grupo deles for encontrado afetado. Odentista tem importante papel na profilaxia e diagnóstico precoce do câncer de boca.Para isso, ele deve ter conhecimento da drenagem linfática da boca e regiões vizinhas,tornando possível a interpretação clínica dos casos de linfadenopatias agudas oucrônicas e sua possível origem.3.50.3 - * NOTA DO AUTOR.A maior parte da linfa originária do palato atinge os linfonodos cervicais profundos,principalmente os júgulo-digástricos. O restante da linfa escoa para os linfonodosretrofaríngeos e submandibulares. Além disso, deve-se levar em consideração apossibilidade de que a linfa da região mediana do palato pode drenar para ambos oslados e a da região paramediana cruzar a linha mediana para o lado oposto.

Figura 36.

283

Figura 37.

Figura 38. RESUMO DA DRENAGEM LINFÁTICA DA FACE:

Linfonodos Drenam primariamente Sequencia da drenagemOccipitais Couro cabeludo e região

occipitalCervicais profundos.

Parotídeos Pele da região temporalanterior, glândula parótida,partes laterais da fronte epálpebras, parte posteriorda bochecha e parte da

Cervicais superficiais ecervicais profundos.

284

orelha externa.Mastóideos Pavilhão da orelha, couro

cabeludo acima e atrás daorelha.

Cervicais superficiais ecervicais profundos.

Submandibulares Superfície externa da face,dentes superiores einferiores e respectivasgengivas, com exceção dosincisivos inferiores egengiva vestibularadjacente, lábios superior einferior, com exceção partemédia do lábio inferior;partes anteriores dacavidade nasal e do palato,corpo e margens da língua,glândulas submandibular esublingual; soalho da boca ebochecha.

Cervicais profundossuperiores e depoisinferiores.

Submentonianos Pele do mento, parte médiado lábio inferior, ápice dalíngua, dentes incisivosinferiores e respectivagengiva vestibular, soalhoda boca.

Submandibulares ecervicais profundossuperiores e depoisinferiores.

Cervicais superficiais Lóbulo da orelha e zonacutânea adjacente.

Cervicais profundossuperiores; cervicaisprofundos inferiores.

Cervicais profundos Língua, parte posterior dopalato e da cavidade nasal,soalho da boca, bochecha,glândula parótida,submandibular esublingual, tonsila palatina.

Dos cervicais profundossuperiores aos cervicaisprofundos inferiores.

RESUMO DA DRENAGEM LINFÁTICA DE ÁREAS ESPECÍFICAS DA FACE:

Estruturas LinfonodosDentes superiores e inferiores Submandibulares, exceto incisivos

inferiores.Dentes incisivos inferiores Submentonianos.Gengiva vestibular da maxila Submandibulares

cervicais profundos (raras vezes)

285

Gengiva lingual da maxila Cervicais profundosSubmandibulares.

Gengiva da mandíbula:-Região incisiva vestibular:-Região incisiva língual:-Demais regiões:

submentonianossubmandibulares e/ou submentonianossubmandibulares

Lábio superior e porções laterais doinferior

Submandibulares

Parte média do lábio inferior SubmentonianosBochecha Submandibulares (a maior parte)

Cervicais profundos e raramente ossuperficiaisParotídeos (parte posterior)

Palato Cervicais profundos (júgulo-digástrico) (amaior parte)RetrofaríngeosSubmandibulares.

Língua: Ápice SubmentonianosMargens Submandibulares e

cervicais profundosCorpo (área central) Cervicais profundos D e E

(júgulo-omo-hióideo)Submandibulares

Raiz Cervicais profundos D e E(jugulo-digástrico)

Glândulas Parótida Parotídeos e cervicaisprofundos

Submandibulares Submandibulares ecervicais profundos

Sublingual Submandibulares ecervicais profundos

Soalho da boca SubmentonianossubmandibularesCervicais profundos

Tonsila palatina Cervicais profundos (júgulo-digástrico)

3.50.4 - Observação clínica.Apesar de a cavidade bucal permitir fácil inspeção, o câncer de boca é uma dasneoplasias malignas mais frequentes em nosso meio. A maioria das pessoas queprocuram tratamento em centros especializados já se encontra em estágios avançados dadoença, fase em que as possibilidades de cura estão muito reduzidas. Na realidade o

286

linfonodo tem a função de reter, nas malhas de sua rede, e fagocitar, pelos linfócitosproduzidos nele, células cancerosas, bactérias, vírus etc.3.50.5 – Diagnóstico.Utilizam-se vários tipos de exames para diagnosticar Doença de Hodgkin. Estesprocedimentos permitem determinar seu tipo específico, e esclarecer outras informaçõesúteis para decidir sobre a forma mais adequada de tratamento. A biópsia é consideradauma condução obrigatória para o diagnóstico de Doença de Hodgkin. Durante oprocedimento, remove-se uma pequena amostra de tecido para análise, em geral umgânglio linfático aumentado. Há vários tipos de biópsia:Biópsia excisional ou incisional - o médico, através de uma incisão na pele, remove umgânglio inteiro (excisional), ou uma pequena parte (incisional);Biópsia de medula óssea - retira-se um pequeno fragmento da medula óssea através deagulha. Esse procedimento não fornece diagnóstico da Doença de Hodgkin, mas éfundamental para determinar a extensão da disseminação da doença;Também são necessários exames de imagem para determinar a localização dastumorações no corpo. Radiografias são empregadas para detectar tumores no tórax;usando-se Tomografia Computadorizada, são obtidas imagens detalhadas do corpo sobdiversos ângulos. Já a Ressonância Magnética utiliza ondas magnéticas e de rádio paraproduzir imagens de partes moles e órgãos; e na (*)Cintigrafia com Gálio, umasubstância radioativa, ao ser injetada no corpo do paciente é atraída para locaisacometidos pela doença.

Figura 39.

Representação de uma imagem em falsa cor de uma secção do cérebro humano, baseadaem cintilografia, em tomografia de emissão de positrões.(*)A cintilografia (cintigrafia, gamagrafia, cintilograma ou cintigrama), é um método dediagnóstico por imagem da Medicina Nuclear. Na tela no computador, são geradas fotosou filmes da distribuição de um radiotraçador injetado no paciente que podem seranalisadas da forma visual ou quantitativa através de cálculos da concentração evelocidade de movimento desse radiotraçador. Neste exame são formadasprimariamente imagens funcionais (vê a função dos órgãos) em contraste com aradiologia geral em que são formadas imagens anatômicas (vê a forma dos órgãos). Oradiotraçador (ou radiofármaco) é geralmente a união de um radioisótopo (átomoemissor de onda eletromagnética do tipo raio gama que é o sinal para formação da

287

imagem) com um análogo de uma molécula fisiológica (traçador que é escolhido deacordo com o órgão e função a ser estudada). A radiação gama é uma ondaeletromagnética semelhante à luz visível, porém seu "brilho" ou cintilação é apenasvisto através de uma máquina chamada gama câmara que nos permite a visualização deimagens dos órgãos internos. Na Farmacologia, podemos citar entre os radioisótoposmais utilizados, destaca-se o Tc99m (tecnécio 99 meta-estável) devido às suaspropriedades físicas vantajosas, como tempo de meia de vida de 6,01 horas, decaimentopor emissão gama pura com fótons de 140 keV , facilidade de sua obtenção a partir doMo99 (Molibdênio 99), além de estados 1-6 de oxidação e vários modos decoordenação que permitem uma boa e prática ligação ao traçador. Para aprofundamentode conteúdo referenciamos a bibliografia: SITES RELACIONADOShttp://www.auntminie.com http://jnm.snmjournals.org http://www.nucmedinfo.comhttp://www.emedicine.com http://www.nejm.orghttp://www.nuclearmedcriciuma.com.br . REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICASZIESSMAN HA, O’Malley JP, THRALL JH. Nuclear medicine: the requisites. MosbyInc, 2006. METTLER FA, GUIBERTEAU MJ. Essentials of nuclear medicine imaging.Elsevier Health Sciences, 2005. SANDLER MP, COLEMAN RE, PATTON JA,WACKERS FJ, GOTTSCHALK A. Diagnostic Nuclear Medicine. Lippincott Willians& Wilkins, 2003.Além disso, são utilizados outros tipos de exames que ajudam a determinarcaracterísticas específicas das células tumorais nos tecidos biopsiados. Estes testes incluem:Estudos de citogenética para determinar alterações cromossômicas nas células;Imuno-histoquímica, nos quais anticorpos são usados para distinguir entre vários tiposde células cancerosas;Estudos de genética molecular, que são testes de DNA e RNA altamente sensíveis paradeterminar traços genéticos específicos das células cancerosas.3.50.6 – Classificação e Estadiamento.Ao diagnosticar a Doença de Hodgkin, ela é classificada (determina-se o tipo) e seuestágio é avaliado (é realizada uma pesquisa para saber se a doença se disseminou apartir do seu local de origem e em que intensidade). Esta informação é fundamental paraestimar o prognóstico do paciente e selecionar o melhor tratamento.3.50.6 – Classificação.Atualmente, para classificação da Doença de Hodgkin é mais utilizado o sistema dedesenvolvido pela Organização Mundial de Saúde em conjunto com um painel deespecialistas norte-americanos e europeus, denominado REAL (Revised EuropeanAmerican Lymphoma Classification ). Sob este sistema estas doenças são divididas deacordo com um número de características que, junto a outras informações, permitem aomédico estimar o prognóstico do paciente.3.50.7 – Estadiamento.O estadiamento dos tumores é uma ação essencial em qualquer diagnóstico de câncer,pois ao avaliar a extensão da doença determina todo o planejamento terapêutico e indica

288

o prognóstico do caso. Vários sistemas podem ser usados para o estadiamento dos casosde câncer, sendo que a Classificação TNM é a mais utilizada. Elaborada pela UICC -União Internacional contra o Câncer, a publicação foi traduzida pelo Instituto Nacionalde Câncer (INCA) e é aqui disponibilizada através do site do INCA.http://www.inca.gov.br/tratamento/tnm/http://www.inca.gov.br/tratamento/tnm/Após reunir todas as informações disponíveis nos testes diagnósticos, procede-se oestadiamento da doença, ou seja, determinar o quanto se disseminou. Existem quatroestágios, correspondendo o estágio I à doença mais limitada, e o estágio IV, a maisavançada. Também é agregada uma subdivisão destes estágios aos pacientes com certossintomas relacionados à doença, chamados sintomas B, tais como febre, sudoresenoturna, perda de peso significativa. Exemplo: se um paciente tem doença avançada(estágios III ou IV), e tem sintomas B, determina-se o estadiamento como IIIB ou IVB).3.50.8 – A avaliação do estágio.Antes de sugerir discussão em torno do tratamento devemos levar em consideração quea farmacoterapia principal depende do seguinte: Tipo de linfoma de Hodgkin (a maioriadas pessoas tem o linfoma clássico); Estágio (onde a doença se encontra); Se o tumortem mais de 10 cm; Idade do paciente e outros problemas médicos; Outros fatorescomo perda de peso, suores noturnos e febre; A avaliação do estágio é necessária para determinar o plano de tratamento.O estágio I indica que somente uma região de linfonodos está envolvida (por exemplo, olado direito do pescoço).O estágio II indica o envolvimento de duas áreas de linfonodos no mesmo lado dodiafragma (por exemplo, os dois lados do pescoço).O estágio III indica envolvimento de linfonodos de ambos os lados do diafragma (porexemplo, virilha e axila).O estágio IV envolve a propagação do câncer para fora dos linfonodos (por exemplo,medula óssea, pulmões ou fígado).O tratamento varia com o estágio da doença e a idade do paciente. O melhor tratamentodepende de cada indivíduo e deve ser discutido com um médico que tenha experiênciano tratamento dessa doença.Os estágios I e II (doença limitada) podem ser tratados com radioterapia local,quimioterapia ou uma combinação de ambas.O estágio III é tratado somente com quimioterapia ou uma combinação de radioterapia equimioterapia.O estágio IV (doença disseminada) é mais frequentemente tratado somente comquimioterapia.As pessoas com linfoma de Hodgkin que reincide depois do tratamento ou que nãoresponde ao tratamento podem receber quimioterapia de alta dosagem seguida de umtransplante autólogo de medula óssea (usando células tronco do próprio paciente).3.50.9 – Os tratamentos adicionais dependem dos demais sintomas. Eles podem incluir: Transfusão de derivados do sangue, como plaquetas ou hemácias,

289

para combater a baixa contagem de plaquetas e a anemia; Antibióticos para combater ainfecção, principalmente se houver febre.3.50.10 – Tratamento.O tratamento clássico da Doença de Hodgkin, em geral, consiste de poliquimioterapia,com ou sem radioterapia. Dependendo do estágio da doença no momento dodiagnóstico, pode-se estimar o prognóstico do paciente com o tratamento. O esquema dequimioterapia utilizado de rotina no INCA é denominado ABVD. Para os pacientes quesofrem recaídas (retorno) da doença, são disponíveis alternativas, dependendo da formado tratamento inicial empregado. As formas empregadas usualmente, e com indicaçõesrelativamente precisas, são o emprego de poliquimioterapia e do transplante de medula.3.50.11 – Após o tratamento.A radioterapia e os esquemas de quimioterapia empregados regularmente trazem riscospara os pacientes após o tratamento. Entre os mais importantes estão o desenvolvimentode outros tipos de câncer (mama, pulmão, tireóide, linfomas e leucemias) e possívelinfertilidade. No entanto, estes riscos não são suficientemente grandes a ponto de sequestionar o uso dessas formas de tratamento, visto que a Doença de Hodgkin é curávelse tratada adequadamente. Os pacientes devem ser seguidos continuamente após otratamento, com consultas periódicas cujos intervalos podem ir aumentandoprogressivamente.3.50.12 – Diante das preliminares acima elencadas, passamos a se posicionar em relaçãoà solicitação do MSc. Assuero Silva Meira (Federal University of Ceara - Department ofPharmacology and Phisiology) em função do SEGUNDO CASO CLÍNICO -Questão/Caso Clínico, apresentado da forma: “Paciente de sexo FEMENINO, 28 anosde idade apresenta um tumor de 1 cm na fossa supraventricular direita. Biópsia reveladoença de Hodgkin, e em análise cuidadosa o especialista sugere um CÂNCER EMESTÁGIO II da patologia.”Passamos a responder:3.50.12.1 – Que drogas são comuns no linfoma de Hodgkin?MOPP.ABVD.MOPP mais ABVD.Linfoma não Hodgkin.Difuso:Antraciclina CHOP(Ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisone).CHOP + rituximabe(anti-CD20).3.50.12.2 – Qual o prognóstico tendo em vista a quimioterapia?Evolução (prognóstico): A doença de Hodgkin é considerada um dos tipos mais curáveisde câncer, principalmente se for diagnosticado e tratado a tempo. Diferentemente deoutros tipos de câncer, a doença de Hodgkin muitas vezes pode ser curada mesmo emestágios mais avançados. Com o tratamento correto, mais de 90% das pessoas comlinfoma de Hodgkin de estágios I ou II sobrevivem por pelo menos 10 anos. Se a doençajá tiver se propagado, o tratamento será mais intenso, mas a porcentagem de pessoas que

290

sobrevive por 5 anos é de cerca de 90%. Os pacientes que sobrevivem até 15 anosdepois do tratamento têm maior probabilidade de falecer mais tarde por outra causa quenão a doença de Hodgkin. As pessoas com linfoma de Hodgkin cuja doença reincidedentro de um ano após o tratamento ou que não responde à terapia de primeira linha têmum prognóstico pior. É importante que os pacientes façam exames e diagnósticos porimagem periodicamente, durante anos depois do tratamento, para detectar sinais derelapso e verificar os efeitos em longo prazo dos tratamentos. 3.50.12.3 – Complicações.As complicações em longo prazo da quimioterapia ou da radioterapia incluem: Doençasda medula óssea; Cardiopatia; Incapacidade de se reproduzir (infertilidade); Problemaspulmonares; Outros tipos de câncer; Problemas de tireoide. A quimioterapia podeprovocar baixos níveis de células sanguíneas, o que pode levar a um maior risco dehemorragia, infecção e anemia. Para minimizar a hemorragia, aplique gelo e pressionequalquer sangramento externo. Use uma escova de dente e um barbeador elétrico suavepara a higiene pessoal.As infecções devem ser sempre levadas a sério durante o tratamento contra o câncer.Entre em contato com seu médico imediatamente se desenvolver febre ou outros sinaisde infecção. Planejar as atividades diárias com períodos de descanso programados podeajudar a prevenir a fadiga associada à anemia.3.50.12.4 – Requer ainda que(Tema da nossa avaliação. Observem que há alguns casosclínicos e doenças com os respectivos tratamentos (poliquimioterápicos), devemosexplicitar para a patologia, observar os medicamentos usados e então classificá-los: (a) quanto às principais interações farmacocinéticas (se houver); (b) mecanismo de ação (farmacodinâmica); (c) dizer a qual grupo de quimioterápico o medicamento pertence (antimetabólitos,derivados de plantas, anticorpo monoclonal; e (d) citar as principais reações adversas destes medicamentos.3.50.12.5 – Começamos com um questionamento. O que é Linfoma não-Hodgkin?Linfomas são neoplasias (crescimento das células) malignas que se originam noslinfonodos (gânglios), muito importantes no combate às infecções.

Figura 40. Ilustração do sistema linfático humano.Existem trinta ou mais subtipos de linfomas específicos, mas para simplificar a

291

classificação muitos oncologistas agrupam os vários subtipos de acordo com avelocidade média de crescimento e progressão do linfoma: muito lentamente (baixograu) ou muito rapidamente (alto grau ou agressivo). Os estudos clínicos e asmonografias farmacológicas, resultados de pesquisas vêm descrevendo quais os tiposespecíficos de linfoma, como progridem, e daí podem determinar a possibilidade deprogressão lenta ou rápida e os tipos de terapia necessários a esses subtipos. Aclassificação dos tipos específicos de linfoma leva em consideração o padrão da biópsiado linfonodo feita ao microscópio e o tipo celular predominante dos linfócitos (T ou B).O número de casos praticamente duplicou nos últimos 25 anos, particularmente entrepessoas acima de 60 anos por razões ainda não esclarecidas. Muitos pacientescostumam notar linfonodos aumentados no pescoço, axilas ou virilha. O aumento doslinfonodos é menos frequente próximo às orelhas, cotovelo, na garganta ou próximo àsamídalas.

3.50.12.6 – Farmacoterapia.

3.50.12.6 .1– MOPP.

MOPP é uma combinação de quimioterapia regime utilizado para tratar a doença deHodgkin . A sigla é derivada das drogas que compõem o esquema:M ustargen (também conhecido como mecloretamina, mustine, mostarda de azoto, ouMSD). O ncovin (também conhecido como Vincristina ou VCR).Rocarbazine P (também conhecido como Matulane ou Natulan).Rednisone P (também conhecido como Deltasone ou Orasone)

O tratamento é geralmente administrado em quatro ciclos de semana, muitas vezesdurante seis ciclos. MSD e VCR são administrados por via intravenosa , enquantoprocarbazina e prednisona são comprimidos tomados por via oral. Tratamentolinfoma de Hodgkin A mais recente é ABVD.

Estabelecidas às respostas para os aspectos da quimioterapia adjuvante comindicação para a patologia em comento, passamos a descrever, em relação aosmedicamentos as seguintes:

1. Questão: Quais às principais interações farmacocinéticas.

2. Questão: Os mecanismos de ação (farmacodinâmica)

3. Questão: A qual grupo de quimioterápico o medicamento pertence.

4. Questão: Citar as principais contraindicações reações adversas destesmedicamentos.

3.50.12.6 .2– Mostarda nitrogenada.

Incorporamos no texto os quesitos: Questão: Quais às principais interaçõesfarmacocinéticas. Questão: Os mecanismos de ação (farmacodinâmica). Questão: A

292

qual grupo de quimioterápico o medicamento pertence. Questão: Citar as principaiscontra indicações reações adversas destes medicamentos.

Nome genérico: Mecloretamina. Outros nomes: mostarda nitrogenada, Mustine,Mecloretamina Cloridrato.

3.50.12.6 .2.1 – Mecloretamina: manipulação magistral.

Mecloretamina (Mostarda Nitrogenada)............................................................................................................10 mg

Água Destilada q..s.p..............................................................................................50 mL

Preparo: Misturar os componentes da formulação. Em recipientes adequados, este produto deve ser armazenado sob refrigeração e protegido da luz. Para uso tópico.

Mecloretamina (Mostarda Nitrogenada).............................................................................................................10 mg

Cloreto de Sódio...................................................…..............................................240 mg

Água Destilada q..s.p........................................................................................................................50 mL

Preparo: Misturar os componentes da formulação. Em recipientes adequados, este produto deve ser armazenado em temperatura ambiente e protegido da luz. Para uso tópico.

Mecloretamina (Mostarda Nitrogenada)............................................................10 mg

Álcool Absoluto....................................................................................................................1 mL

Base de Pomada Aquaphor® q..s.p...........................................................................................................................100 g

Preparo: Este produto deve ser preparado em área classificada, seguindo protocolospara reconstituição de soluções de drogas citostáticas. Na capela de fluxo laminar,reconstituir com etanol. Cuidado: o cloreto de sódio pode precipitar. Retirar o volumenecessário e misturar os componentes da formulação. Em recipientes adequados, esteproduto deve ser armazenado em temperatura ambiente e protegido da luz, durante 7dias. A concentração obtida é de 0,01%. Para uso tópico(Clavijo MJL, Comes VB.Formulário Básico de Medicamentos Magistrales, 2ª Edición. España, 2007).

Mustargen é o nome comercial para Mecloretamina. O nitrogênio mostarda, Mustine eMecloretamina Cloridrato são outros nomes para Mustargen. Em alguns casos, osprofissionais de saúde podem utilizar o nome comercial Mustargen ou outros nomes demostarda nitrogenada, Mustine e Mecloretamina Cloridrato quando se refere ao nomedo medicamento genérico Mecloretamina.

293

3.50.12.6 .2.1.1 – M ustargen.

Figura 41

Tipo de droga: Mustargen é um anti-câncer ("antineoplásico" ou "citotóxica")medicamento de quimioterapia. Mustargen é classificado como um "agente alquilante."

O Mustargen é utilizado para se um terapêutico: parte dos esquemas de combinaçãono tratamento da doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin; quimioterapia paliativa emcâncer de pulmão e de mama; uma loção para lesões cutâneas de micose fungóide(linfoma cutâneo de células T).

Nos Estados Unidos se um medicamento foi aprovado para um uso, os médicos podemoptar por usar esse mesmo medicamento para outros problemas, se eles acreditam quepode ser útil, porém deve-se ter em mente que tais procedimentos é recomendáveis sediscutido em Comissões de Bioética com participação multidisciplinar, onde secontextualize a presença do farmacêutico, farmacologista clínico e médicospesquisadores.

Figura 42.

Uso do medicamento: uma injeção na veia (intravenosa IV). Mecloretamina é umvesicante. O vesicante é um produto químico que provoca danos dos tecidos e formaçãode bolhas se houve erro de administração na veia. A enfermeira ou o médico que aplicaesta droga deve ser cuidadosamente treinado. Se perceber um vermelhidão ou inchaçono local da aplicação durante a aplicação da mecloretamina o médico deveimediatamente intervir. O medicamento deve também no caso especifico ser usadocomo um solução diluída aplicada a lesões de pele micose fungóide. Não existe, ou o

294

autor não têm notícias se existe o medicamento na forma de pílula de mecloretamina. Oquantitativo de mecloretamina que o paciente vai receber depende de muitos fatores,incluindo a altura e peso, estado geral de saúde ou outros problemas de saúde, e do tipode câncer ou condição a ser tratada. O médico irá determinar a dose e horário.

3.50.12.6 .2.1.1.1 – Os efeitos colaterais da Mustargen:

O autor pesquisando em fontes bibliográficas alienígenas observou lembretesimportantes sobre os efeitos colaterais da Mustargen: A maioria das pessoas nãoexperimentam todos os efeitos secundários. Os efeitos colaterais são muitas vezesprevisíveis em termos de seu início e duração. Os efeitos colaterais são quase semprereversíveis e desaparecem após o tratamento está completo. Há muitas opções paraajudar a minimizar ou prevenir efeitos secundários. Não há qualquer relação entre apresença ou a gravidade de efeitos colaterais e a eficácia do medicamento. Os seguintesefeitos secundários são frequentes (ocorrem em mais de 30%) para os pacientes quetomam Mustargen: Baixa contagem do sangue. Os glóbulos brancos e vermelhos eplaquetas podem diminuir temporariamente. Isso pode colocar o paciente em maiorrisco de infecção, anemia e ou sangramento. Outros efeitos colaterais são relatados:Náuseas e vômitos. Normalmente, ocorrem nas primeiras 3 horas após a administraçãoda droga. O paciente deve ser medicado (anti-náusea antes de receber drogas). A perdade cabelo. Feridas na boca. Escurecimento das veias utilizadas para perfusão.Vermelhidão, ressecamento, irritação com o uso tópico. A perda de fertilidade. Ou seja,a capacidade de conceber uma criança pode ser afetada por mecloretamina. Essescritérios de prescrição reforço, em URM devem ser avaliados e discutidos com opaciente.

Entenda o efeito NADIR. Alterações nas células do sangue durante aQuimioterapia

Figura 43.Os quimioterápicos de modo geral atuam sobre as células em divisão. No entanto, ostecidos que não estão relacionados ao câncer podem sofrer com a quimioterapia, o quepode ser visto nos cabelos, unhas e no sangue. Cada agente quimioterápico tem seupotencial de toxicidade à medula estabelecida, sendo este considerado como um efeitocolateral. Exceção a este comentário é o caso dos cânceres do sistema hematológico e

295

linfático, no qual a toxicidade medular é considerada como efeito primário doquimioterápico, pois o câncer é do próprio sistema hematopoiético, (i.e Linfomas eleucemias). O sangue não apresenta células em divisão, mas é uma espécie de instantâneo tirado damedula óssea onde se encontram as células precursoras dos leucócitos (células brancasde defesa), eritrócitos (células vermelhas, que transportam oxigênio) e plaquetas (restoscelulares que estão associadas à coagulação). Logo após a infusão da quimioterapia, as células da medula entram em um processo deparada de divisão, porém como há células já prontas, como em uma linha de montagemde veículos, essas garantem a estabilidade do sangue por alguns dias. Porém, ao redordo 10o ao 14o dia após o início da quimioterapia, nota-se a queda na contagem dascélulas de forma mais intensa. Este período é conhecido pelos oncologistas como nadirde quimioterapia e representa o ponto mais baixo da curva de contagem de célulassanguíneas.

Síntese do Efeito Nadir: Significado ponto baixo, nadir é o ponto no tempo entre osciclos de quimioterapia em que você experimenta baixa contagem do sangue. Tempo doEfeito NADIR: início: 4 - 7 dias.

Nadir: 14 dias.

Perspectiva da Recuperação do Efeito NADIR: 21 dias.

Estes efeitos secundários são efeitos colaterais menos comuns (que ocorrem em cerca de10-29%) dos pacientes que receberam Mustargen: Feb re. Diarréia. Falta de apetite.Alterações do paladar (gosto metálico). Zumbido nos ouvidos (zumbido). Testessanguíneos anormais: aumento dos níveis de ácido úrico.

Efeitos tardios dos Mustargen: Há um pequeno risco de desenvolver um câncer dosangue, como leucemia depois de tomar mecloretamina. Porém, como este trabalho édestinado a cientistas e pesquisadores, não têm aqui alarde terrorista, e o médico comcerteza terá a competência técnica de avaliar os prós e contras deste medicamentoquando da sua prescrição. Nem todos os efeitos secundários estão listados aqui. Algunsque são raros, ocorrem em menos de 10% dos pacientes, não foram relacionados oumencionados. No entanto ao médico deve ser informado se o paciente sentir quaisquersintomas incomuns, para fins de Farmacovigilância.

ALERTA: Se o paciente durante o uso do medicamento apresentar algum dos seguintessintomas: Febre de 100,4 ° F (38 ° C) ou superior e calafrios (possíveis sinais deinfecção).

Outros sintomas, quando o paciente reclamar e for detectado devem requerer atençãomédica, mas não são uma emergência. Em pacientes no domicilio, informe ao seuprestador de cuidados de saúde no prazo de 24 horas de perceber qualquer dosseguintes:

296

1. Náuseas (interfere com a capacidade de comer e não aliviada com medicaçãoprescrita).

2. Vômitos (vômitos mais de 4-5 vezes em um período de 24 horas).

3. Diarréia (4-6 episódios em um período de 24 horas).

4. Hemorragia ou nódoas negras.

5. Fezes negras ou sangue nas fezes ou urina.

6. Extrema fadiga (incapaz de exercer atividades de autocuidado).

7. Feridas na boca (vermelhidão dolorosa, inchaço ou úlceras).

8. Inchaço, vermelhidão e / ou dor em uma perna ou braço e não o outro.

9. Os sinais de infecção, tais como vermelhidão ou inchaço, dor ao engolir, tossecom muco, ou dor ao urinar.

3.50.12.7 - Precauções:

1. Antes de iniciar o tratamento mecloretamina, certifique-se de que o médicoestar informado sobre quaisquer outros medicamentos que está a tomar (in-cluindo prescrição, over-the-counter, vitaminas, remédios de ervas, etc.)Não se prescreve aspirina ou produtos que contenham aspirina a menos queo seu médico após avaliação bioquímica e clínica entenda prudente.

2. Cuidado ao paciente que esteja recebendo qualquer tipo de imunização ouvacinação sem a aprovação de seu médico enquanto tomar mecloretamina.

3. Informe o seu profissional de saúde se o usuário da droga estiver gestanteou pode estar grávida antes de iniciar este tratamento. Gravidez categoriaD (mecloretamina pode ser perigoso para o feto. Mulheres que estão grávi-das ou engravidar devem ser avisados do risco potencial para o feto).

4. Para homens e mulheres: evitar copulação sem prevenção física para preve-nir engravidar, enquanto estiver usando mecloretamina. Os métodos debarreira de contracepção, como o preservativo, são recomendados. Aomédico e equipe de enfermagem recomenda-se essa abordagem.

5. É prudente não amamentar enquanto estiver a tomar este medicamento.

Dicas de autoatendimento:

1. Ocorrer inchaço ou vermelhidão no local de perfusão IV, aplicar gelo e notificaro seu médico imediatamente.

297

2. O paciente deve ser orientado a tomar em média pelo menos dois a três litros defluido a cada 24 horas, a menos que seja instruído de outra forma.

3. O paciente nessa fase por conta do suposto efeito NADIR deve evitar multidõesou pessoas com resfriados e aqueles que participam de eventos públicos, se aoretornar ou durante, estiver se sentindo bem com mau estar deve relatar se tiverfebre ou outros sinais de infecção imediatamente ao seu prestador de cuidadosde saúde.

4. Mantenha as mão sempre bem lavadas, e com frequência.5. Para ajudar a tratar / prevenir feridas na boca, o paciente deve ser orientado a

usar uma escova de dente macia, e enxaguar três vezes por dia, com 1/2 a 1 co-lher de chá de bicarbonato de sódio e / ou 1/2 a 1 colher de chá de sal misturadocom 8 onças de água.

6. Use um barbeador elétrico e uma escova macia para minimizar o sangramento.7. Evite esportes de contato ou atividades que possam causar ferimentos.8. Para reduzir a náusea, tomar medicamentos antináusea, conforme prescrito pelo

médico, e comer refeições pequenas e frequentes.9. Evitar a exposição solar. Usar FPS 15 (ou superior) protetor solar e roupas de

proteção.9.1 – O fator de proteção solar representa o tempo a mais que a pele fica pro-

tegida. Por exemplo, se a pele leva cinco minutos para sofrer os efeitos dosol, ao passar um protetor com fator de proteção solar 15, a pele fica pro-tegida por 15 vezes mais tempo (no caso, 75 minutos). O mesmo protetorsobre uma pele mais escura, que sofre os efeitos solares após sete minutos,protege por 105 minutos.

9.2 ALERTA: cuidado. Isso não quer dizer que o FPS 60 seja quatro vezesmais poderoso que o FPS 15, mas que ele protege por quatro vezes maistempo.

9.3 Mas o que é pele protegida? É aquela que, quando exposta ao sol, nãoapresenta danos visíveis como vermelhidão e queimaduras. Já a numera-ção dos protetores é uma convenção internacional regulamentada por ór-gãos reguladores de medicamentos, como a Anvisa NO Brasil e o FDA nosEUA. Os números são definidos em diversos testes. Um deles é o da dosemínima de eritema (DME), que é o tempo mínimo para a pele ficar verme-lha após a exposição. Basicamente, o FPS é determinado ao dividir aDME das pessoas que aplicaram protetor no teste pela DME das que nãopassaram. Assim surgem números como 2, 4, 8, 20, 50 etc. Porém algunsdeles vão sumir. No Brasil a Anvisa determinou que o FPS mínimo dispo-nível no mercado deve ser 6. A indústria tem brasileira deve se adaptar.

10. Em geral, a ingestão de bebidas alcoólicas deve ser reduzida ao mínimo ou total-mente evitada.

11. Nessa fase promova bastante descanso.12. O paciente deve manter uma boa nutrição e evitar a interação entre medicamen-

tos e alimentos para evitar o efeito positivo ou negativo da solução de continui-dade da terapia.

298

13. Se o paciente tiver sintomas ou efeitos colaterais, não deve o médico agir sozi-nho, recomenda-se discutir com sua equipe de saúde. Eles podem prescrever me-dicamentos e / ou oferecer outras sugestões que são eficazes na gestão de taisproblemas.

Monitoramento e testes:

O especialista deve alertar que o paciente vai ser avaliado regularmente pelo seuprofissional de saúde enquanto estiver a tomar mecloretamina, para monitorar efeitoscolaterais e verificar a sua resposta à terapia. Exames de sangue periódicos paramonitorar seu hemograma completo (CBC), bem como a função de outros órgãos (comoos rins e fígado) também serão ordenados pela equipe ou monocraticamente pelomédico que atende.

3.50.12.8 - FARMACODINÂMICA - Como Mustargen funciona: Tumores e cânceressão resultado de uma divisão celular descontrolada. Normalmente, a divisão celular éregulada por uma família de fatores de crescimento extracelulares, proteínas queinduzem as células em repouso a se dividir e, em alguns casos, a se diferenciar. Ocâncer pode ser caracterizado como uma doença de múltiplos estágios que transformamuma célula normal em câncer. É possível descrever três estágios principais: iniciação,promoção e progressão. Na iniciação verificam-se mutações devido a exposição acarcinôgenos , como compostos químicos , radiações X ou ultravioleta ou a vírus quealteram de modo irreversível a composição ou estrutura básica do componente nucleardo DNA. Na promoção o câncer envolve a alteração da expressão do gene, a expansãoclonal seletiva e a proliferação das células que sofrearam iniciação. A progressão écaracterizada por alterações moleculares adicionais, um aumento da massa tumoralprimária, desprendimento de células dessa massa entre outras ocorrências.

A capacidade de quimioterapia para matar as células cancerígenas depende da suacapacidade para impedir a divisão celular. Normalmente, as drogas funcionam pordanificar o DNA ou RNA que diz à célula como copiar-se na divisão. Se as células sãoincapazes de dividir, eles morrem. As drogas da quimioterapia que afetam as célulasapenas quando eles estão dividindo são chamados específicos do ciclo celular. Asdrogas da quimioterapia que afetam as células quando estão em repouso são chamadasde células-ciclo não específicas. O agendamento de quimioterapia é definido com baseno tipo de células, a taxa a que se dividem, e o tempo em que um determinadomedicamento, é provável que seja eficaz. É por isso que a quimioterapia é geralmenteadministrada em ciclos.

Quimioterapia Ciclos: Um ciclo de quimioterapia pode envolver quatro, cinco e até seistratamentos que podem levar até quatro meses. O médico irá monitorar os sintomas dopaciente e do tamanho do câncer. Se o tratamento não está a trabalhar, o número de

299

tratamentos pode ser encurtado ou os medicamentos podem ser alterados. O período detempo entre os tratamentos podem também ser alargada se ele se revela eficaz, quecause sintomas severos. O tempo extra dará a corpo mais tempo para se recuperar desessões anteriores.

Quimioterapia Medicamentos: Embora às vezes a quimioterapia pode ser tomada comouma pílula, é geralmente administrado por via intravenosa . Existem mais de 200medicamentos de quimioterapia que são utilizados em pelo menos, 50 combinações .

Alguns dos medicamentos mais comuns da quimioterapia são:

Paraplatin (carboplatina), cisplatina (cisplatina), Taxotere (docetaxel), adriamicina(doxorrubicina), VePesid(etoposídeo), Gemzar(gemcitabina), Ifex(ifosfamida),Camptosar(irinotecano), Taxol(paclitaxel), Altima(pemetrexed, Hycamtin(topotecano),Oncovir(vinblastina), Oncovin(vincristina) e Navelbine(vinorelbina). A cisplatina oucarboplatina combinado com outra medicação são geralmente os medicamentos iniciais.

A quimioterapia é mais eficaz a matar células que estão em divisão rápida. Infelizmente,a quimioterapia não sabe a diferença entre as células cancerosas e as células normais. Ascélulas "normais" vai voltar a crescer e ser saudável, mas, entretanto, ocorrer efeitoscolaterais. As células "normais" mais frequentemente afetadas pela quimioterapia são ascélulas do sangue, as células na boca, estômago e intestino, e os folículos capilares;resultando em baixa contagem de sangue, feridas na boca, náusea, diarréia e / ou perdade cabelo. Diferentes medicamentos podem afetar várias partes do corpo.

Mecloretamina é classificada como um agente de alquilação. Agentes alquilantes sãomais ativos na fase de repouso da célula. Estas drogas são ciclo celular não específica.Existem vários tipos de agentes de alquilação.

Exemplos:

Derivados de gás de mostarda: Mecloretamina, ciclofosfamida, clorambucil, melfalano,e ifosfamida.

1. Etileniminas: tiotepa e hexametilme. 2. Alquilsulfonatos: busulfan. 3. As hidrazinas e triazinas: altretamina, procarbazina, dacarbazina e temozolomi-

da. 4. Nitrosureias: Carmustine, Lomustina e Estreptozocina. Nitrosureias são únicos,

porque, ao contrário da maioria quimioterapia, podem atravessar a barreira san-gue-cérebro. Eles podem ser úteis no tratamento de tumores cerebrais.

5. Os sais metálicos: Carboplatina, Cisplatina, e oxaliplatina.

300

Nota: O presente artigo se vincula ao livro texto do autor denominado: que se encontrana editora para edição e publicação. O objetivo é contribuir com a formação do médico,farmacologista clínico e outros profissionais de saúde com fins de melhorar a qualidadedo atendimento ao cidadão enfermo no seguimento Cancerologia/Oncologia Médica. Asinformações contidas neste ENSAIO E NO LIVRO pretende ser útil e educativa, masnão é um substituto para o conselho médico. A PRÁTICA MÉDICA E A EDUCAÇÃOMÉDICA são distintas no aspecto legal mas, se incorporam na prática científica.

3.50.12.9 - Referência Bibliográfica.

3.50.12.9.1 - Generalista.

ALBERTS, B. et al. Biologia Molecular da Célula. 4ª ed. Porto Alegre: Artmed,2004.; ALMEIDA, Vera Lucia et al. Câncer e agentes antineoplásicos ciclo-celularespecíficos e ciclo-celular não específicos que interagem com o DNA: umaintrodução. Quim. Nova, Vol. 28, No. 1, 118-129, 2005; CAMPBELL, Mary K.Bioquímica. 3ª ed. Porto Alegre: Artmed, 2000.; FERRARI, Carlos K.B.; TORRES,Elizabeth A. F. S. Perspectivas da pesquisa em biologia molecular aplicada ànutrição. Interciência, 2002; 27.; JUNQUEIRA, L.C. CARNEIRO, J. BiologiaCelular e Molecular. 8ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara e Koogan, 2005.; LOPES,Aline A. et al. Principais genes que participam da formação de tumores. Revista deBiologia e Ciências da Terra, 2002; 2:; NELSON, David L.; COX, Michael, M.Lehninger Princípios de Bioquímica. 3ª ed. São Paulo: Sarvier, 2002.; POLLOCK, R.E. Manual de Oncologia Clinica. 8ª ed. São Paulo: Fundação Oncocentro de SãoPaulo, 2006 p.10; RIVOIRE W.A, et al. Bases Biologia molecular do câncer cervical.Rev BRAS de Saúde Materno Infantil 2006; 4: 179-84. Manual de MedicamentosCitostáticos (2014); Manual de Drogas Injetáveis, 3ª edição (2013); Manual deDrogas Citostáticas (2012); Fórmulas Farmacêuticas Extemporâneas (2012);Manual de Drogas Injetáveis, 2ª edição (2012); Manual de Drogas Injetáveis (2011);Oncohematologia: Manual de Diluição, Administração e Estabilidade deMedicamentos Citostáticos. (2010); Formulação Magistral para Oftalmologia (2008);Estabilidade de Medicamentos Injetáveis (2007); Manipulação Magistral deMedicamentos em Pediatria (2003); Manipulação Farmacêutica (2002);Manipulação Farmacêutica. Estabilidade de Formulações de Uso Hospitalar (2000).

3.50.12.9.2 - Específica. MUSTARGEN – BIBLIOGRAFIA.

MUSTARGEN – BIBLIOGRAFIA: 1 Calabresi, P. y Parks, R.E, Jr: Antiproliferativeagents and drugs used for immunosupression, en The Pharmacological Basis ofTherapeutics, L.S. Goodman y Gilman (edits), Macmillan, Nueva York, 6a. ed, 1980,p 1263 2 Kolygin, B.A: Combination chemotherapy of Hodgkin´s disease in children,Cancer Philadelphia 38: 1494-1497, Oct. 1976. 3 Young, R.C, DeVita, V.T. y Johnson,

301

R.E: Hodgkin´s disease in childhood, Blood 42: 163-174, Aug. 1973 4. Bass, B.H:Nitrogen mustard in the palliation of lung cancer, Brit. Med J. 1: 617-620, Feb. 27,1960. 5. Bonte, F.J, Storaasli, J.P. y Weisberger, A S: Comparative evaluation ofradioactive colloidal gold and nitrogen mustard in the treatment of serouse effusionsof neoplastic origin, Radiol. 67: 63-66, July 1956. 6. Fullerton, C.W. y Reed, P.I:Nitrogen mustard in treatment of pleural and peritoneal effusions, Can. Med Ass. J.79: 190-191, Aug. 1, 1958. 7. Harris, M.S: The use of chemotherapy for carcinoma ofthe lung, J. Int. Coll. Surg. 34: 666-673, Nov. 1960. 8. Hepper, N.G.G. y Carr, D.T:Intrapleural use of nitrogen mustard in malignant pleural effusion, Minn. Med 43:374-376, June 1960. 9. Levison, V.B: Nitrogen mustard in palliation of malignanteffusions, Brit. Med J. 1: 1143-1145, Apr. 22, 1961 10. Taylor, L: A technique forintrapleural administration of nitrogen mustard compounds, Amer. J. Med Sci. 233:538-541, May 1957. 11 Weisberger, A S: Direct instillation of nitrogen mustard in themanagement of malignant effusions, Ann. N.Y. Acad. Sci. 68: 1091-1096, Apr. 24,1958. 12 Weisberger, A S, Bonte, F.J. y Suhrland, L.G: Management of malignantserous effusions, Geriat. 11: 23-30, Jan. 1956. 13 Weisberger, A S, Levine, B. yStoraasli, J.P: Use of nitrogen mustard in treatment of serous effusions of neoplasticorigin, JAMA 159: 1704-1707, Dec. 31, 1958. 14. Brown, F.E. y Wright, H.K:Hypovolemia following intraperitoneal nitrogen mustard therapy, Surg. Gynecol. &Obstet. 121: 528-530, Sept. 1965. 15. Greenwald, E.S: Cancer chemotherapy, N.Y.Med J. 66: 2532-2548, Oct. 1, 1966. 16. Rohn, R.J. y Bond, W.H: Some indicationsforthe use of chemotherapy in neoplastic disorders, J. Ind. Med Ass. 50: 417-428,Apr. 1957. 17. National Institutes of Health, Division of Safety, in collaboration withClinical Center pharmacy and nursing staff, and National Cancer Institute:Recommendations for the Safe Handling of Parenteral Antineoplastic Drugs, NIHPublication No. 83-2621 18. AMA Council Report: Guidelines for handling paren-teral anti neoplastics, JAMA, March 15, 1985. 19. National Study Commission onCytotoxic Exposure - Recommendations for Handling Cytotoxic Agents. Solicítese aLouis P. Jeffrey, Sc. D, Director of Pharmacy Services, Rhode Island Hospital, 593Eddy Street, Providence, Rhode Island 02902, Estados Unidos. 20. ClinicalOncological Society of Australia: Guidelines and recommendations for safe handlingof antineoplastic agents, Med J. Australia 1: 426-428, 1983 21 Jones, R.B. y colabs:Safe handling of chemotherapeutic agents: A report from the Mount Sinai MedicalCenter, Calif. -A Cancer Journal for Clinicians, Sept/Oct 1983, pp 258-263 22American Society of Hospital Pharmacists: Technical assistance bulletin on handlingcytotoxic drugs in hospitals, Am J. Hosp Pharm. 42: 131-137, 1985. MERCK SHARP& DOHME DE MÉXICO, S. A de C. V. *MUSTARGEN® es marca registrada porMerck & Co, Whitehouse Station, N.J, U.SS 7417931 editado en febrero de 1997 Reg.Núm. 0031M81, SSA GEAR-304533/RM2000.

3.50.13 – Vincristina. Incorporamos no texto os quesitos: Questão: Quais às principaisinterações farmacocinéticas. Questão: Os mecanismos de ação (farmacodinâmica).

302

Questão: A qual grupo de quimioterápico o medicamento pertence. Questão: Citar asprincipais contra indicações reações adversas destes medicamentos.

Figuras 44, 45 e 46.

Vincristina é um alcalóide encontrado em certas apocináceas relacionadas à vinca. Afórmula é C46H56N4O10.

Figura 47.

Vincristina (INJETÁVEL).

Pobre absorção por via oral. Deixa a corrente circulatória rapidamente, cerca de 90% deuma dose intravenosa sendo distribuída aos tecidos após 15 a 30 minutos. Volume dedistribuição de 325 l/m2. Penetra pouco a barreira hematoencefálica. Liga-se em 75% aproteínas plasmáticas. A metabolização ocorre no fígado pelo citocromo P450(subfamilia CYP3A). Cerca de 80% são excretados por bile e fezes e 10 a 20 %, pelaurina. A meia vida final é de 24 horas. A Vincristina bloqueia a divisão celular(bloqueia a mitose), agindo especificamente na fase M da divisão celular. Pode tambéminterferir com o metabolismo de aminoácidos. O sulfato de vincristina é ummedicamento usado para combater o câncer. Sua ação deve-se principalmente à inibiçãoda multiplicação das células. O tratamento de neoplasias (tumores) envolve o uso emconjunto de diversos medicamentos. Assim, o sulfato de vincristina é frequentementeescolhido como parte do tratamento. É base nitrogenada naturalmente presente emínfimas quantidades na planta Catharanthus roseus (Vinca rosea Linn). É agenteantimitótico específico para a fase M e S do ciclo celular que impede a divisão mitóticadurante a metáfase ao se ligar à tubulina, impedindo sua polimerização para formar

303

microtúbulos do feixe mitótico. Interfere também na síntese protéica e de ácidosnucléicos por bloquear a utilização do ácido glutâmico. A interrupção da mitose leva amorte celular. Os microtúbulos também têm sido associados à fagocitose e outrasfunções do sistema nervoso central que também são interrompidas pela vincristina,explicando reações adversas a ela associadas.

Armazenagem Antes de Aberto: Temperatura entre 2-8ºC. Proteção à luz: necessária.

Aparência do pó seco: branco-amarelado. Injetável (solução) 1 mg/1 mL.TECNOCRIS.

Armazenagem Antes de Aberto. Temperatura entre 2-8ºC. Proteção à luz: necessária.

A Vincristina é um antineoplásico [alcaloide da vinca; inibidor mitótico].

SERVE: Leucemia linfocítica aguda; neuroblastoma; tumor de Wilms; câncer de mama;câncer de pulmão (de pequenas células); câncer de ovário (epitelial); câncer cervical;câncer colorretal; linfoma de Hodgkin; linfoma não-Hodgkin; rabdomiossarcoma;sarcoma de Ewing; osteossarcoma; melanoma maligno; tumor de ovário (de célulagerminativa); micose fungoide; púrpura trombocitopênica idiopática.

Uso: Uso Injetável: Exclusivamente por via intravenosa. Produto vesicante. Aadministração intratecal é fatal, realizar somente administração intravenosa. Por servesicante, evitar extravasamento durante a aplicação. Evitar contaminação ocular. Usarcom cuidado em idosos. Testes laboratoriais ainda não conclusivos demostrarammutagenicidade. Há relatos de azoospermia e amenorréia com seu uso. É necessáriomodificar a dosagem em pacientes com disfunção hepática ou que tenham doençaneuromuscular pré-existente. Efetuar a contagem de células sangüíneas antes deadministrar nova dose. Prevenir nefropatias do ácido úrico, utilizando alopurinol. Nãoadministrar a pacientes que estejam recebendo terapia de radiação. Profilaxia contraconstipação deve ser feita para pacientes em terapia com vincristina. Categoria de riscopara gestação fator D (FDA). Pode causar danos fetais quando administrada a mulheresgrávidas. Não se sabe se a droga é excretada no leite materno.

O ONCOVIN, após preparação conforme bula, tem uma concentração de 0,1 mg em 1mL. O TECNOCRIS, em solução já pronta, tem uma concentração de 1 mg em 1 mL.

QUANDO a solução for preparada para uso deve ser embalada e lacrada com asseguintes advertências:

NÃO RETIRAR A COBERTURA ATÉ ANTES DO USO. USO EXCLUSIVAMENTEPOR VIA INTRAVENOSA. FATAL SE ADMINISTRADA POR VIA INTRATECAL.

Via Intravenosa Direta: Vincristina (pó) (ONCOVIN) 1 mg.

Diluente: acompanha o produto (Solução Bacteriostática). Volume: 10 mL.

O diluente que acompanha o produto não deve ser utilizado em recém-nascidos (parauso em recém-nascidos reconstituir com 10 mL de Água Estéril para Injeção ou deCloreto de Sódio 0,9%) devido a uma possível toxicidade por álcool benzílico.

304

(Diluentes contendo álcool benzílico não são recomendados para preparação demedicamento para uso em neonatos, pois acidose metabólica, depressão do sistemanervoso central, problemas respiratórios, insuficiência renal, hipotensão, possíveisconvulsões e hemorragias intracranianas têm sido associados ao seu uso).

Reconstituído com 10 mL do diluente, o ONCOVIN dá uma concentração de 0,1mg/mL.

Aparência da solução reconstituída: incolor.

Estabilidade após reconstituição com Solução Bacteriostática: refrigeração (2-8ºC): 14dias, protegido da luz.

Estabilidade após reconstituição com Cloreto de Sódio 0,9% ou Água Estéril paraInjeção: uso imediato; não armazenar.

TEMPO DE INJEÇÃO: 1 minuto. DILUIÇÃO: Diluente: Água Estéril para Injeção ouCloreto de Sódio 0,9%. Volume: para concentração de 0,01 mg/mL a 1 mg/Ml.Estabilidade após diluição com Água Estéril para Injeção ou Cloreto de Sódio 0,9%:refrigeração (2-8ºC) 14 dias, protegido da luz.

TEMPO DE INJEÇÃO: 1 minuto. USO INJETÁVEL – DOSES: Adultos - 0,01 a 0,03mg por kg de peso, como dose única a cada 7 dias.

Adultos com Bilirrubina acima de 3 mg/100 mL. As doses devem ter uma redução de50%.

Idosos: Parecem mais propensos aos efeitos neurotóxicos.

Crianças: Acima de 10 kg de peso: 1,5 a a 2 mg por metro quadrado de superfíciecorporal, como dose única a cada 7 dias. Com 10 kg ou menos: 0,05 mg por kg depeso, como dose única a cada 7 dias.

Crianças com Bilirrubina acima de 3 mg/100 mL. As doses devem ter uma redução de50%.

CUIDADOS ESPECIAIS. Risco na Gravidez: Classe D: Há evidências de risco emfetos humanos. Só usar se o benefício potencial justificar o risco potencial, em situaçõesde risco de vida ou em casos de doenças graves para as quais não se possam utilizardrogas mais seguras, ou se estas drogas não forem eficazes.

Amamentação: Não se sabe se a Vincristina é excretada no leite. Pelo risco potencialpara o lactente, não amamentar.

Não Usar o Produto: Alergia à Vincristina ou aos alcaloides da vinca; infecçãobacteriana grave; forma desmielinizante da síndrome de Charcot-Marie-Tooth; poradministração intratecal; obstrução intestinal; íleo paralítico; pacientes recebendoradiações no fígado.

305

3.50.13.1 - Avaliar Riscos X Benefícios.

Depressão da medula óssea; neuropatia; doença neuromuscular; doença pulmonar;diminuição da função hepática; icterícia obstrutiva; tratamento anterior com drogacitotóxica ou radioterapia; infecção bacteriana; infecção viral (como herpes zoster ouvaricela); idosos.

Reação Mais Comum (ocorre em pelo menos 10% dos pacientes).

DERMATOLÓGICO: perda de cabelos.

Atenção ao Utilizar Outros Produtos - A Vincristina: pode diminuir a ação de: digoxina;vacina de vírus mortos; pode sofrer ou provocar aumento das reações adversas com:asparaginase; mitomicina C; doxorrubicina; vacinas de vírus vivos; pode aumentar astaxas de ácido úrico e exigir ajustes de doses de: alopurinol; colchicina; probenecida;sulfimpirazona.

OUTRAS CONSIDERAÇÕES IMPORTANTES: Tomar líquidos em abundânciadurante o tratamento; Evitar contato com pessoa portadora de infecção; Cuidado comesportes ou situações que possam provocar lesões; avisar o médico se ocorrersangramentos; Evitar vacinas; Tomar cuidado para evitar contato do produto com osolhos (causa grave irritação e até ulceração da córnea). Se ocorrer contato, lavar combastante água.

A queda de cabelos é reversível (eles voltam a crescer após o tratamento).

Acompanhamento laboratorial: testes de função do fígado; hematócrito; hemoglobina;plaquetas; leucócitos; ácido úrico.

3.50.13.2 - INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS.

O uso de sulfato de vincristina com os medicamentos a seguir relacionados deve serrealizado com muito cuidado, por esta razão deve o médico proceder uma visão deURM mais apurada:

1. Mitomicina C: pois poderá ocorrer broncoespasmo e dificuldade de respirar agu-da;

2. Itraconazol: pois poderá adiantar ou aumentar a gravidade dos efeitos adversosneuromusculares;

3. Nifedipino, carbamazepina, isoniazida, digoxina, varfarina;

4. Fenitoína: poderá ocorrer redução dos níveis da fenitoína no seu sangue;

5. Alopurinol, colchicina, probenecida, sulfimpirazona: pois poderá ocorrer aumen-to da concentração sérica de ácido úrico;

6. Asparaginase: pode ocorrer neurotoxicidade;

306

7. Bleomicina: o sulfato de vincristina facilita a ação da bleomicina.

3.50.14 - BIBLIOGRAFIA.

ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária). [online] Banco de Dados deMedicamentos. Disponível em: < http:// www.anvisa.gov.br/medicamentos/base>,( 2000); British Medical Association, Royal Pharmaceutical Society of Great Britain.British National Formulary 40. Great Britain: Bemrose Security Printing, 2000. 772p.; Dukes MNG, Aronson JK editors. Meyler’s Side Effects of Drugs. 14th ed.Amsterdam: Elsevier Science B. V., 2000.; Facts and Comparisons. Drug Facts andComparisons. 55th ed. St. Louis: Facts and Comparisons, 2001; Fuchs FD,Wanmacher L editors. Farmacologia Clínica. Fundamentos da TerapêuticaRacional. 2nd ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998; Lacy CF, ArmstrongLL, Goldman MP, Lance LL. Drug Information Handbook. 8th ed. Lexi-Comp Inc,American Pharmaceutical Association, 2000-2001. 1590 p.; McLean W & Ariano R:Evening Primrose Oil - Therapy of Polyunsaturated Fat Deficiency (Drug Consult).In: Hutchison TA & Shahan DR (Eds): DRUGDEX® System. MICROMEDEX, Inc.,Greenwood Village, Colorado (Edition expires [05/2002]).; Micromedex®Healthcare Series. MICROMEDEX, Inc., Greenwood Village, Colorado (110 expires[12/2001]). 2001; Sweetman S editor, Martindale: The Complete Drug Reference.London: Pharmaceutical Press. Electronic version, MICROMEDEX, GreenwoodVillage, Colorado, (Edition expires [05/2002]).; Trissel LA. Handbook on InjectableDrugs. 11st ed. Special Publishing Department of the American Society of Health-Sistem Pharmacists, 2001.; Zanini-Oga.[Online] Uso racional demedicamentos.Disponível em:<http://www.guiamed.com/cgilocal/freeformdb.search.v400.cgi>.( 2001).

3.50.15 - Procarbazina.

Incorporamos no texto os quesitos: Questão: Quais às principais interaçõesfarmacocinéticas. Questão: Os mecanismos de ação (farmacodinâmica). Questão: Aqual grupo de quimioterápico o medicamento pertence. Questão: Citar as principaiscontra indicações reações adversas destes medicamentos.

Procarbazina é uma droga de uso quimioterápico, classe agente alquilante, usadoprincipalmente na doença de Hodgkin e certos tipos de tumores cerebrais, tais como oglioblastoma multiforme. Ele atua através da formação de uma ligação covalente com oADN evitando assim a duplicação e o crescimento de células cancerosas. Émetabolizada e ativada no fígado e é conhecida por ter a capacidade de inibir amonoamina oxidase IMAO, aumentando assim os efeitos dos fármacossimpaticomiméticos, e antidepressivos tricíclicos e tiramina. Procarbazina também podecausar uma reação com o uso concomitante de álcool. Com o uso de procarbazina, podeaumentar o risco de desenvolvimento de certas leucemias, especialmente quando

307

combinado com a vincristina e prednisona. É comercializado sob os nomes de:Matulane (EUA), Natulan (Canadá e Itália), Indicarb (Índia).

O referido medicamento écomercializado com as denominaçõesabaixo nos seguintes países:

MATULANE® - Estados Unidos -800 South Frederick Avenue,Gaithersburg , MD 20877 (301) 847-1041; (301) 948-3194 (Fax)

NATULAN® - México(Av.Universidad Num. 902, Col. SantaCruz Atoyac, Mexico City, Mexico03310 - (52) (5) 7269600)

Espanha Cta Carabanchel AndaluciaS/N, Madrid, Spain E-28025

(34) (91), 5086240; (3) (91) 5084015

(Fax)

Austrália - 4-10 Inman Road, DeeWhy, Australia NSW 2099 (61) (2)94549000; (61) (2) 99813299 (Fax)

Reino Unido, África do Sul,Alemanha, Israel, Nova Zelândia,França, Itália,

Canadá - 2455 Meadowpine BolevardMisssissaauga, ON, Canada L5N 6L7- (905) 542-5555; (905) 542-7130(Fax),

Suíça, Bélgica, Noruega e Áustria

NATULANAR® - Suécia

Nombre: Procarbazina. Comercial: Matulane, Natulan ®. Estado: Aprobado.Tratamientos aprobados por los diferentes organismos públicos y agencias de regulaciónsanitárias. Tecnología: Convencional.

Figuras 48 e 49

Figuras 50, 51 e 52

[制剂]密暑，避光保存。

308

3.50.16 - References:Recommendations for the safe handling of parenteralantineoplastic drugs. Washington, DC: U.S. Government Printing OfficeNIHPublication No. 83-2621.; AMA Council Report. Guidelines for handling parenteralantineoplastics.; JAMA. Mar 15, 1985; 253:1590-1592.; National Study Commission onCytotoxic Exposure: Recommendations for handling cytotoxic agents. Available fromLouis P. Jeffrey, ScD, Director of Pharmacy Services, Rhode Island Hospital, 593 EddyStreet, Providence, Rhode Island 02902. Clinical Oncological Society of Australia:Guidelines and recommendations for safe handling of antineoplastic agents. Med J Aust.Apr 30, 1983; 1:426-428.; Jones RB, Frank R, Mass T: Safe handling ofchemotherapeutic agents: a report from the Mount Sinai Medical Center. CA. Sept-Oct1983; 33:258-263; ASHP technical assistance bulletin on handling cytotoxic drugs inhospitals. Am J Hosp Pharm. Jan 1985; 42:131-137.; Manufactured byAAIDevelopment ServicesAn aaiPharma Company1726 North 23rd St.; Wilmington, NC28405 for: Sigma-Tau Pharmaceuticals, Inc.16785-0204 MFS-3-02/04 Revised:February 2004 Printed In U.S.A.

3.50.17 - A procarbazina é uma substância antineoplásica, e no Brasil integra a RelaçãoNacional de Medicamentos Essenciais (RENAME). É clinicamente indicada para otratamento das fases III e IV da doença de Hodgkin e outros linfomas, e compõe oesquema terapêutico constituído das substâncias: mecloretamina, vincristina eprednisona. É ainda indicada no tratamento de tumores malignos cerebrais. O esquematerapêutico e sua freqüência devem ser estabelecidos pelo cancerologista, que monitoraa provisão da medula óssea, o hemograma, as aminotransferases, a bilirrubina e olactato desidrogenase. Com freqüência a procarbazina acomete as reações adversas:anemia, imunosupressão, amenorréia, pneumonite, estimulação do sistema nervosocentral, náusea, vômito, cansaço e fraqueza e raramente as reações: diarréia, neuropatiaperiférica, estomatite, escurecimento da pele, cefaléia, anorexia, hipotensão, depressãomental, alopecia e crise hipertensiva. A sua administração deve ser cuidadosa, emespecial, nos pacientes com insuficiência renal ou hepática, sendo contra-indicada se ocomprometimento for grave. É recomendado cuidados em pacientes comfeocromocitoma, epilepsia, doenças cardiovascular ou cerebrovascular. No Brasil, areferida substância sob o nome comercial de NATULANAR®, é comercializada pelaempresa EUROFARMA laboratórios Ltda. que a adquire da empresa farmacêuticaitaliana SIGMA-TAU, detentora da produção da matéria-prima.

http://www.anvisa.gov.br/medicamentos/essencial.htm

A prerrogativa da comercialização e distribuição do medicamento NATULANAR® pelaempresa EUROFARMA LABORATÓRIOS LTDA. é legalmente assegurada medianteformalização de contrato entre as empresas.

Em meados de dezembro de 2001, a empresa EUROFARMA LABORATÓRIOS LTDA.suspendeu a comercialização do medicamento NATULANAR® , alegando cisão docontrato com a empresa SIGMA-TAU.

309

A empresa EUROFARMA LABORATÓRIOS LTDA. informou tanto a AgênciaNacional de Vigilância Sanitária - ANVISA, como as entidades que agregam edefendem os pacientes portadores de cânceres, notificando-os da rescisão contratualcom a empresa SIGMA-TAU.

A ANVISA recomenda que os usuários ou as entidades que os representam, osestabelecimentos hospitalares públicos, privados ou filantrópicos, ou ainda, osprofissionais médicos, recorram às empresas importadoras credenciadas no país, paraprocederem a importação do medicamento dos países supracitados.

É importante salientar que as fases III e IV da doença de Hodgkin poderá ser, a critériomédico, tratadas através de esquemas terapêuticos alternativos. Na busca de dados paraa elaboração deste expediente encontramos uma importante informação dafarmacovigilância: A ANVISA E AS EMPRESAS se colocam à inteira disposição dapopulação usuária do medicamento e das suas entidades, para as orientações devidas, osinteressados devem entrar em contato com a Gerência-Geral de Medicamentos(GGMED) pelo e-mail medicamentos@anvisa.gov.br ou pelos telefones (61) 448-1203e 448-1205. No aspecto jurídico-administrativo de vigilância a ANVISA informa que asprovidências legais cabíveis foram deflagradas no sentido de contemplar a substânciaprocarbazina na relação dos fármacos para ser, em caráter excepcional, importados,conforme expressa-se a Resolução RDC nº 86/MS/ANVS, de 21 de Setembro de2000(REFERÊNCIAS: MICROMEDEX (R) Healthcare Series; BRASIL, Portaria MSN.º 507/99, DOU 19/5/99; MARTINDALE, The Extra Pharmacopoeia, 30ª ed. 1993, p.498).

3.50.18 - Interações.A Interação é um tipo de ação que ocorre entre duas ou mais entidades quando a ação deuma delas provoca uma reação da outra ou das restantes. Por oposição àunidirecionalidade do conceito de causalidade, a subjacente bidirecionalidade ou mesmointeratividade é essencial no conceito de Interação. O conceito de Interação englobadiversos valores semânticos específicos para diferentes áreas do conhecimento.Exemplo:Medicina e Farmacologia: as interações farmacológicas correspondentes à alteração doefeito de um fármaco por ação de outro; a interação farmacodinâmica que envolve asações de duas drogas uma sobre a outra; a interação farmacocinética que envolve aabsorção, distribuição, metabolismo e excreção de uma ou mais das drogas queinteragiram umas sobre as outras.

Assim, o medicamento procarbazina interage com:Agonistas de receptor de serotonina 5-HT 1D como: naratriptano , oeletriptano ou frovatriptano.

Alcalóides de Rauwolfia. Alfa-/Beta-Agonisti como fenilefrina. Alfa1-agonista. A2-agonistas (oftálmica).

310

Altretamine. Os antagonistas davitamina K (por exemplo, varfarina).Os antidepressivos tricíclicos. Anti-hipertensivos. Atomoxetine.BCG(Bacilo de Calmette e Guerin,sigla BCG, é um microrganismoatenuado, utilizado como um vacinacontra a tuberculose. Outros usos: OBacillus Calmette e Guérin tem sidousado para outros fins que avacinação tuberculose, EXEMPLOS:A vacinação contra a lepra : proteçãode 26% ; Vacinação contra a úlcera deBuruli, uma doença causada peloMycobacterium ulcerans; Terapiaantineoplásica, especialmente naterapia de carcinoma da bexiga;Tratamento sintomático da esclerosemúltipla – Referência de Ensaios:Setia MS, Steinmaus C, Ho CS,Rutherford GW, o papel do BCG naprevenção da hanseníase:. uma meta-análise na Lancet Infect Dis, vol. 6, n °3, 2006, pp. 162-70. DOI :10.1016/S1473-3099 (06) 70412-1 ,PMID 16500597; Tanghe, A., J.conteúdo, JP Van Vooren, F. Portaels eK. Huygen, A eficácia protetora deuma vacina de DNA que codificaantígeno 85A de Mycobacterium bovisBCG contra a úlcera de Buruli emInfect Immun, vol. 69, 2001, pp. 5403-11. DOI : 10.1128/IAI.69.9.5403-5411.2001; Um estudo randomizadode doxorrubicina e imunoterapiaintravesical com Bacilo Calmette-Guérin para o carcinoma de célulastransicionais da bexiga; Ristori L,Buzzi MG, Sabatini L, Giugni E, et al.,Utilização de Bacilo de Calmette-Guerin (BCG), em esclerose múltiplaem Neurology, vol. 53, No. 7, Outubro

de 1999, p. De 1588-1589.PMID10534275 ). Beta2- agonistas.Bupropiona. Buspirona.Carbamazepina. Cyclobenzaprine.Cyclobenzaprine. Dextrometorfano.Dextrometorfano. Dexmetilfenidato.Dexmetilfenidato. Echinacea. Etanol.Os inibidores de COMT. Glicosídeoscardíacos, como Digital. MAOI (MAO)inibidores. Seletivos da recaptação daserotonina inibidores SSRIs.Leflunomida. Levodopa. Linezolida.Lítio. Maprotiline. A meperidina.Metildopa. O metilfenidato. Amirtazapina. O natalizumab. OpióidesAnilidopiperidine como fentanil. Opropoxifeno. Sibutramina. Tapentadol.Tetrabenazine. Tetrahidrozolina.Tramadol. Trastuzumab. Vacinas.Alimento: devem ser evitadosalimentos que contêm tiramina( VerNota do Autor. A tiramina é umaamina derivada de " aminoácidotirosina , para a descarboxilaçãooxidativa catalisada por " enzimatirosina descarboxilase . É umfeniletilamina substituído.Amplamente presente no organismodos seres vivos, é sintetizado pordescarboxilação de tirosina como umresultado de processos de fermentaçãoou a decomposição das bactérias.Exemplos de alimentos ricos emtiramina são representados pelo queijotemperado, carne processada - carnescuradas e salsichas -, molho de soja,vinho tinto, peixe, chocolate , bananas,bebidas alcoólicas. É também uma dasprincipais substâncias que sãoreconhecidos efeitos relacionados coma ' embriaguez e as dores de cabeçaresultantes. É também uma molécula

311

responsável por algumas formas deintolerância alimentar. Ensaios depesquisas. Referência: Sigma Aldrich;rev. de 29.12.2010; TiraminaCONTENDO alimentos que podemcausar dor de cabeça . Arquivo doperíodo de 08-07 de 2010;intolerância alimentar . Arquivo doperíodo de 08-07 de 2010; PR. CrisesBieck, hipertensos com inibidores damonoamina oxidase reversíveis de?Resultados de estudos de interação emtiramina Psychiatr Prax, Suplemento1, agosto de 1989, p. 25-31. PMID2587674; Aldo Zangara, terapiamédica fundamentada, Pádua, PiccinNew Libraria de 2002, p.429. ISBN 88-299-1649-8).Suplementos contendocafeína, tirosina, triptofano, oufenilalanina.

O autor já desenvolve há dois anos uma pesquisa referencia em INTERAÇÕESMEDICAMENTOSA para o Projeto de Pesquisa USO RACIONAL DEMEDICAMENTOS – URM na Clínica Médica, e localizou entre várias especialidadesmédicas, a oncologia em particular, mais de 3.500 publicações científicas pesquisadasno Pubmed de janeiro de 2011, até a data de 25 de maio de 2014, abordando entreoutros assuntos, as interações medicamentosas do medicamento em comento. Citamosalgumas referências de ensaios:

MARQUEZ MEDINA, D. et alafectación com linfoma de Hodgkin deOséias: um caso de comunicaciónRevisión de la literatura y (enespañol). Oncologia (Barc.) [online].2004, vol.27, no.3 [2009-12-31 citado],p. 49-53. ISSN 0378-4835; DIAZBeveridge, R. Aparicio y URTASUN,J.. leucemias Agudas y síndromesmielodisplásicos secundariostratamiento à oncologia (en español).Uma. Med Interna (Madrid)[online].2003 vol.20, n.5 [2009-12-31citado], p. 43-54. ISSN 0212-7199;Matulane (cloridrato de procarbazina)em matulane.com. Acessado em 18 dejaneiro de 2011; Natulan emtorrinomedica.it. Acessado em 18 dejaneiro de 2011; INDICARB limitadoem hotfrog.in. Acessado em 18 dejaneiro de 2011; Natulan emtorrinomedica.it. Acessado em 18 dejaneiro de 2011; Maslovsky eu VolchekL, Blumental R, Ducach A, G Lugassy,síndrome neurológica paraneoplásicapersistente após a terapia bemsucedida da doença de Hodgkin emEur J. Haematol., Vol. 66, No. 1,Janeiro de 2001, p. 63-5. PMID11168510; Figueroa M, Gehlsen J,Hammond D, et al., a quimioterapia decombinação em refratário púrpura

trombocitopênica imunológica em N.Engl. J. Med., vol. 328, No. 17, Abrilde 1993, p.1226-9. DOI :10.1056/NEJM199304293281703 ,PMID 8464433; Procarbazina:Informações sobre Drogas Oferecidopela Lexi-Comp: Manual MerckProfessional; Floch M, [amanipulação de agentes antimicóticos.Precauções a serem tomadas] emSoins, 457-458, julho de 1985, p. 9-11.PMID 3851567; Aydin B, Patil M, NBekele, Wolff JE, Vincristina emglioma de alto grau em AnticancerRes., vol. 30, No. 6, junho de 2010, p.2303-10. PMID 20651384; Moser CE,Noordijk EM, van Glabbeke M, et al.,eficácia a longo prazo do regimeCHVmP / BV usado para linfomaagressivo não-Hodgkin em três ensaiosrandomizados IBPC em EurJ. Câncer,vol. 40, No. 4, março de 2004, p. . 474-80 DOI : 10.1016/j.ejca.2003.11.003 ,PMID 14962711; Atra A, Higgs E,Capra M, quimioterapia ChlVPP et alem crianças com a doença de HodgkinEstágio IV:. resultados do UKCCSGHD 8201 e HD 9201 estudos no Br J.Haematol., Vol.119, No. 3, Dezembrode 2002, p. 647-51. PMID 12437639;Schellong G, Brämswig JH, Hörnig-Franz I, Schwarze EW, Potter R,

Wannenmacher M, doença deHodgkin em crianças: tratamentocombinado para os estádios IA, IB eIIA.Resultados em 356 pacientes doGrupo de Estudos de Pediatriaalemão / austríaco, em Ann. Oncol., 5Suppl 2, 1994, pp. 113-5. PMID8204510; Desch CE, Lasala MR,Smith TJ, Hillner BE, o momentoideal de transplante autólogo demedula óssea em pacientes comdoença de Hodgkin após uma recaídaquimioterapia em J.Clin. Oncol., Vol.10, No. 2, February 1992, p. 200-9.PMID 1531067; Livro e CD-ROM dopacote, Pharmaceutical Press: Sean C.Sweetman, Martindale: Omedicamento de referência completa,Edição 35. ISBN 0-85369-704-3; Abase farmacológica da terapêutica, 11ed, McGraw Hill, 2006 - Brunton,Lazo, Parker, Goodman & Gilman..ISBN 0-07-142280-3; Bertram G.Katzung, farmacologia geral e clínicaPádua, Piccin, 2006. ISBN 88-299-1804-0 .

3.50.19 - Prednisona.

Incorporamos no texto os quesitos: Questão: Quais às principais interações farmacocinéticas.Questão: Os mecanismos de ação (farmacodinâmica). Questão: A qual grupo de quimioterápicoo medicamento pertence. Questão: Citar as principais contra indicações reações adversas destesmedicamentos. A prednisona é particularmente efetiva como uma imunossupressante e afetatudo do sistema imune. Então, podem ser usadas em doenças autoimunes, doenças inflamatórias(como asma severa, dermatite de sumagre-venenoso severo, lúpus eritematoso sistêmico, coliteulcerativa, artrite reumatóide, Doença de Crohn e Sarcoidose), várias doenças renais inclusivesíndromes nefrótica, e na prevenção e tratamento de rejeição em transplantes de órgãos.Prednisona também foi usada no tratamento de cefaleias. É utilizada no tratamento da formacutâneo-visceral de loxocelismo (picada por "aranha-marrom", gênero Loxoceles).

Transformada no fígado em prednisolona através da enzima tipo 1 da desidrogenase 11-beta-hidroxiesteroide. De 1 a 3 horas após a administração alcança picos plasmáticos e sua meia vidaplasmática é de aproximadamente 3 horas, sendo sua meia vida biológica de 12 a 36 horas nestecaso. Prednisolona é um fármaco pertencente ao grupo dos anti-inflamatórios esteroides. APrednisolona é um metabólito ativo da prednisona, logo, é um pró-fármaco (Os pró-fármacossão fármacos em sua forma inativa ou substancialmente menos ativas que quando administrados,sofrerão uma biotransformação in vivo, passando a produzir metabólitos ativos. Estes podemmelhorar a absorção ou a ação) que é metabolizado pelo fígado convertendo-se à formaesteroidal ativa. É indicado no tratamento de doenças que envolvam dor e inflamação. Seu nomesistemático (IUPAC) é 11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13-dimethyl-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one. Pode seradministrado por via oral, intramuscular (injetável) e ocular (colírio). É um fármaco de baixaatividade mineralocorticóide, podendo ser usada em vários casos de inflamação e doençasautoimune tais como: asma, colite, artrite reumatoide, esclerose múltipla, lúpus, Doença deCrohn, entre outras. Pode ser usado como uma droga imunossupressora em terapia detransplante de órgãos (Quím. Nova vol.22 n.1 São Paulo Jan./Feb. 1999. O processo delatenciação no planejamento de fármacos. ALLEN, L. S.; RONALD, C. T.; JEROME, C. B.;JAMES, G. D., III; MILOS, S. A. new prodrug of paclitaxel: synthesis of Protaxel. Anti-CancerDrugs, v.12, p. 305-313, 2001.)

Efeitos colaterais: Retenção de líquidos na face (rosto em forma de lua), Síndrome de Cushing,acne, constipação. Sua administração por mais de 7 dias causa uma supressão adrenal,diminuindo gradativamente o tamanho da glândula adrenal devido sua incapacidade de produzircorticosteróides e catecolaminas naturalmente. Por esta razão, pacientes que fazem usoprolongado desta droga não devem fazer uma parada abrupta, sendo necessário o desmame, ouseja, uma retirada lenta da prednisona, a qual varia de acordo com o tempo de tratamentorealizado, podendo levar dias, semanas ou meses. Uma retirada abrupta poderia levar a uma

insuficiência suprarrenal secundária, colocando em risco a vida do paciente.

Síntese.

A dose inicial de prednisona para adultos pode variar de 5 mg a 60 mg diários, dependendo dadoença em tratamento. A dose pediátrica, inicialmente, pode variar de 0,14 mg a 2 mg/kg depeso por dia, ou de 4 mg a 60 mg por metro quadrado de superfície corporal por dia,dependendo da doença em tratamento, segundo as mesmas considerações feitas para adultos, emvez de se adotar rigidez estrita aos índices indicados para idade ou peso corporal. Após aobtenção de resposta favorável, o médico poderá reduzir a dosagem pouco a pouco até atingir adose de manutenção, que é a menor dose com resposta clínica adequada. O médico poderáindicar o uso de prednisona em dias alternados.

Além dos efeitos já citados existem outros apontados em ensaios clínicos.

Efeitos Colaterais o medicamentos podem causar efeitos não desejados. Apesar de nem todosestes efeitos colaterais ocorrerem, o médico deve ser informado caso algum deles ocorra.

1. Alterações hidroeletrolíticas: Retenção de sódio, perda de potássio, aumento do pH san-guíneo e alcalose hipocalêmica (níveis baixos de potássio), retenção de fluidos, insufi-ciência das funções do coração em pacientes sensíveis, aumento da pressão arterial.

2. Alterações nos ossos e músculos: Fraqueza muscular, doença muscular, perda de massamuscular, miastenia gravi (piora da doença autoimune que causa fraqueza muscular mui-to intensa), osteoporose (diminuição do conteúdo de cálcio nos ossos), fraturas por com-pressão vertebral, necrose asséptica da cabeça do fêmur e do úmero, fratura patológica deossos longos, ruptura do tendão.ATENÇÃO: Diferenciar Fraqueza muscular, falta de ar, cansaço excessivo, dificuldadepara mastigar e engolir, visão dupla e pálpebras caídas. Essas condições tão diferentes –e muitas vezes comuns no dia a dia da maioria da população que vive sob uma intensarotina de estresse – podem ser sinais de miastenia gravis. Mesmo sem uso deste medica-mento. A miastenia gravis é uma resposta incorreta do sistema imunológico, que cria an-ticorpos contra os receptores de acetilcolina, substância liberada nas junções neuromus-culares, causando uma interrupção da comunicação entre nervos e músculos. A principalmusculatura atingida é a estriada, presente em quase todo o corpo. A fraqueza pode aco-meter todo o corpo, quando é chamada de generalizada – ocorre em 80% dos casos –, ouafetar somente os músculos oculares.

3. Alterações no estômago e intestino: Úlcera péptica com possível perfuração e hemorra-gia, pancreatite (inflamação no pâncreas), distensão abdominal, esofagite ulcerativa (in-flamação no esôfago).

4. Alteração (na pele: retarda na cicatrização, atrofia da pele fina e frágil; petéquias - man-cha vermelha, e equimoses mancha rosa); vermelhidão facial; sudorese (transpiração ex-cessiva); ausência de resposta em testes de pele; alergia na pele, como: dermatite alérgi-ca, urticária, edema angioneurótico (inchaço no rosto de origem alérgica).

5. Alterações no sistema nervoso: Convulsões; aumento da pressão dentro do crânio geral-mente após tratamento; tontura; dor de cabeça.

6. Alterações nas glândulas: Irregularidades menstruais; desenvolvimento de quadro clínicodecorrente do excesso de corticosteroide no organismo; supressão do crescimento fetalou infantil; insuficiência na produção de corticosteroide pela glândula suprarrenal, prin-cipalmente em casos de estresse (cirurgias, trauma ou doença); redução da tolerância aoscarboidratos; manifestação de diabetes mellitus que não havia se manifestado antes dotratamento; aumento da necessidade de insulina ou hipoglicemiantes orais em pacientesdiabéticos.

7. Alterações nos olhos: Catarata subcapsular posterior, aumento da pressão dentro dosolhos, glaucoma, exoftalmia (olhos saltados).

8. Alterações no metabolismo: Perda de proteína.9. Alterações psiquiátricas: Euforia, alterações do humor; depressão grave com manifesta-

ções psicóticas; alterações da personalidade; hiperirritabilidade; insônia.10. Outros efeitos colaterais: Reações de alergia ou semelhantes à alergia grave e reações do

tipo choque ou de pressão baixa.

Interações Medicamentosas. A droga deve ser prescrita com cuidado concomitante emassociação com os seguintes medicamentos:

1. Fenobarbital;2. Fenitoína;3. Rifampicina;4. Efedrina;5. Estrogênios (hormônios femininos);6. Diuréticos depletores de potássio;7. Glicosídeos cardíacos;8. Anfotericina B;9. Anticoagulantes cumarínicos;10. Ácido acetilsalicílico (usado em casos de hipoprotrombinemia);11. Hipoglicemiantes; e12. Hormônios do crescimento.

Usar prednisona com anti-inflamatórios não-esteroidais (como ácido acetilsalicílico) ou comálcool pode resultar em aumento da incidência ou gravidade da úlcera no estômago e duodeno. Aprednisona pode alterar o teste de nitroblue tetrazolium (Nitro cloreto de azul de tetrazólio)parainfecções bacterianas e produzir resultados falso-negativos.

ABVD é um regime de quimioterapia usada no tratamento de primeira linha de linfoma deHodgkin, suplantando o mais velho MOPP protocolo. É constituída por um tratamentosimultâneo com os fármacos de quimioterapia: Adriamicina(doxorrubicina/hydroxydaunorubicin, o H em CHOP); Bleomicina; Vimblastina; Dacarbazina(semelhante a procarbazina, a P em MOPP). Em 1964, alguns pesquisadores do InstitutoNacional do Câncer desenvolveu a primeira combinação de quimioterapia que curou um númerode pacientes que tiveram recidiva após padrão em regime de radioterapia. Esta combinação de

drogas foi chamado MOPP e foi, durante muito tempo, o tratamento padrão para a doença deHodgkin: Mustargen (mecloretamina, mostarda de azoto); Oncovin (Vincristina, VCR);Procarbazina (Matulane) e Prednisona (Deltasone, Orasone) já amplamente discutido nos itensanteriores.

Principalmente o MOPP foi substituído por outra quimioterapia de combinação chamada ABVD(adriamicina, bleomicina, vimblastina, dacarbazina), que é agora o esquema de quimioterapiapadrão para a doença de Hodgkin, nos Estados Unidos. No entanto, MOPP pode ser usado sehouver problemas pulmonares ou cardíacos presentes durante a terapia ou alergia a qualquer umdos medicamentos na combinação ABVD. Além disso, 30% a 40% das pessoas vão ter umarecaída após o tratamento com ABVD, o que exigirá tratamento 'resgate' com MOPP (AmericanCancer Society, 2009).

3.51 - DOXORRUBICINA.

Sinonímia: Hidroxidaunomicina.

Mecanismo de ação: É antibiótico citotóxico antraciclínico, isolado de culturas de Streptomycespeucetius, variedade caesius. Intercala-se na dupla hélice do DNA, formando complexo ternáriocom topoisomerase II e DNA. A estabilização do complexo de clivagem inibe nova ligação doDNA e provoca quebras na dupla hélice. Também inibe diretamente a topoisomerase II, interagecom as membranas celulares e mitocondriais, perturba a transmissão de sinais intracelulares eforma radicais livres. Finalmente, desencadeia o processo de morte celular por apoptose. Essasações fundamentam seu uso como antineoplásico. A doxorrubicina lipossomal, que é um sistemaalternativo de liberação da doxorrubicina, apresenta o mesmo mecanismo de ação. Lipossoma éuma vesícula microscópica composta de bicamada lipídica capaz de encapsular drogas ativas.

Indicações: Doxorrubicina convencional - Tratamento de leucemias linfoblástica aguda emieloblástica aguda, tumor de Wilms, neuroblastoma, mieloma múltiplo, sarcomas de tecidomole, osteossarcomas, carcinomas de bexiga, mama, ovário, tireóide, estômago e pulmão depequenas células, linfomas de Hodgkin e não-Hodgkin, sarcoma de Ewing e sarcoma de Kaposina SIDA.

Outras indicações não aprovadas pelo FDA: carcinomas de cabeça e pescoço, endométrio,fígado, útero e próstata.

Doxorrubicina lipossomal: Tratamento de sarcoma de Kaposi associado a síndrome daimunodeficiência adquirida em pacientes que não responderam ou não toleraram o esquemaquimioterápico anterior e no tratamento de carcinoma metastático de ovário em pacientesrefratários à terapêutica com paclitaxel e derivados da platina.

Contraindicações: Doxorrubicina convencional - Hipersensibilidade a doxorrubicinaconvencional ou lipossomal ou seus componentes. Insuficiência cardíaca congestiva grave.

Cardiomiopatia. Mielossupressão pré-existente. Pacientes que receberam tratamento prévio comdoses cumulativas completas de doxorrubicina, idarrubicina e/ou daunorrubicina.

Doxorrubicina lipossomal: Hipersensibilidade a doxorrubicina convencional ou lipossomal ouseus componentes.

3.52 - BLEOMICINA.

Mecanismo de ação: É antibiótico antineoplásico do grupo dos glicopeptídeos, isolado deculturas de Streptomices verticillus. Das trintas frações identificadas, são mais importantes asbleomicinas A2 e B2. Inibe a incorporação de timidina no DNA, inibindo a síntese deste; liga-seao DNA, causando quebras de suas hélices. Há inibição menor na síntese de RNA e proteínas. Éagente ciclo-específico, com maior efeito nas fases G2 e M do ciclo celular. Também possuiação esclerosante.

Indicações: Tratamento de carcinoma testicular, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin,carcinoma celular escamoso, melanomas, sarcomas. Tratamento esclerosante de derrame pleuralmaligno.

Contraindicações: Hipersensibilidade a sulfato de bleomicina e/ou aos componentes da fórmula,reação idiossincrásica, doença pulmonar grave.

Precauções: Pacientes com função pulmonar comprometida, insuficiência renal e/ou hepática,fumantes e idosos e crianças. Monitoramento cuidadoso após 1ª e 2ª doses, devido ao risco dereações idiossincrásicas. Recomenda-se a realização de radiografias pulmonares freqüentes.Procedimentos adequados para o manuseio e a exposição a antineoplásicos. Urina produzidaapós 72 horas do uso de bleomicina deve ser manuseada com roupas apropriadas. Recomenda-sedescontinuar a amamentação. É necessário ajuste de dose em insuficiência renal. Uso cautelosona gravidez. Categoria de risco para a gestação D (FDA).

Interações medicamentosas: Diminui efeito de: digoxina, fenitoína. Cisplatina aumenta efeito debleomicina (diminui sua eliminação).

Farmacocinética: A absorção por vias intramuscular e intrapleural produz nível séricocorrespondente a 30% do obtido com administração intravenosa. Administração por viasintraperitoneal e subcutânea induz níveis equivalentes aos da via intravenosa. O pico plasmáticoocorre 60 minutos após a administração intramuscular, com duração de 4 horas. A taxa deligação a proteínas é mínima (1%) e o volume de distribuição é de 22 L/m2. Não atravessa abarreira hematoencefálica. É metabolizada em fígado, rim, intestino, pele, pulmão. Aeliminação é bifásica, tendo a fase inicial meia-vida de eliminação de 1,3 a 2 horas e a faseterminal, de 9 a 30 horas, dependendo da função renal. Cerca de 50% a 70% do fármaco sãoeliminados na forma íntegra na urina. Não pode ser removida por diálise.

Aspectos farmacêuticos: O sulfato de bleomicina apresenta-se como pó branco ou brancoamarelado, muito higroscópio, e perde mais ou menos 3% do seu peso quando seco. Muitosolúvel em água, levemente solúvel em álcool diidratado e praticamente insolúvel em acetona eéter. Uma solução 0,5% em água tem pH 4,5 a 6,0. Conservar em recipientes fechados, ao abrigoda luz e sob temperatura entre 2-8 ºC. Sulfato de bleomicina perde potência quando armazenadaem recipientes de plástico, deve ser estocado em recipientes de vidro. Manter as ampolas sob-refrigeração (2 a 8º C) por 24 meses. Não usar depois de expirada a validade. Reconstituída emcloreto de sódio 0,9%, é estável por 24 horas; em glicose 5%, é menos estável. Prolongadainfusão de bleomicina deve ser feita em recipientes de vidro. A dose intravenosa deve seradministrada devagar, por tempo superior a 10 minutos.

3.53 - VIMBLASTINA.

Sinonímia: Vinca-leucoblastina.

Mecanismo de ação: É alcalóide da pervinca (Vinca rosea Linn.), considerada antineoplásicodependente do ciclo celular fase-específica, interrompendo as células em metáfase. O efeitocitotóxico é provavelmente facilitado pela ligação da droga à tubulina. Quando as células sãoincubadas com vimblastina, ocorre dissolução dos microtúbulos, o que ocasiona parada dadivisão celular em metáfase. Na ausência de fuso mitótico intacto, os cromossomas podemdispersar-se no citoplasma ou aglomerar-se, o que durante a mitose presumivelmente leva àmorte celular. Tanto células normais quanto malignas expostas sofrem alterações característicasde apoptose.

Indicações: Tratamento paliativo de carcinoma de mama que não responde a cirurgia e terapiahormonal. Tratamento de coriocarcinoma. Tratamento paliativo de sarcoma de Kaposi.Tratamento paliativo da doença de Letterer-Siwe (histiocitose disseminada). Tratamentopaliativo de linfoma histiocítico. Tratamento paliativo de linfoma de Hodgkin generalizado.Tratamento paliativo de linfoma linfocítico nodular ou difuso, diferenciado ou pobrementediferenciado. Tratamento paliativo de linfoma não-Hodgkin. Tratamento paliativo de micosefungóide. Tratamento paliativo de câncer de testículo avançado. Tratamento combinado decâncer de bexiga. Cistos dermóides. Tratamento de púrpura trombocitopênica idiopáticarefratária Tratamento de melanoma. Tratamento de câncer de próstata.

Contraindicações: Granulocitopenia. Infecções bacterianas. Administração intratecal.Hipersensibilidade à droga.

Precauções: Uso somente por via intravenosa. A administração intratecal geralmente resulta emmorte. Se houver administração intratecal inadvertida, as seguintes medidas devem ser tomadas:1) remover líquido cefalorraquidiano; 2) inserir cateter epidural no espaço subaracnóide acimado acesso lombar inicial e irrigar com solução de Ringer lactato (25 mL de plasma fresco deveser adicionado a cada litro da solução); 3) inserir dreno intraventricular ou cateter para continuara irrigação e a remoção do fluido, conectado a sistema fechado de drenagem. A solução de

Ringer lactato pode ser infundida a 150 mL/hora ou a 75 mL/hora quando plasma fresco éadicionado. O fluxo de infusão pode ser ajustado para manter o nível de proteína no fluidocerebroespinhal em 150 mg/dL.

Fator de risco D para gravidez. Há sugestão de dano fetal. Pode ocorrer azoospermia. Se aleucopenia for inferior a 2000 leucócitos/mm3, o paciente deve ser cuidadosamente monitorado.Aumenta a toxicidade na presença de insuficiência hepática. Evitar contato com os olhos.

Reações adversas: Alopecia; náusea e vômitos (30 a 60%); constipação; diarréia; estomatite;cólicas abdominais; anorexia e gosto metálico. Supressão da medula óssea; granulocitopenia etrombocitopenia com início em 4-7 dias, nadir em 7-10 dias e recuperação em 17 dias;hipertensão; fenômeno de Raynaud; depressão ; cefaléia; vertigens; rash; fotossensibilidade ;dermatite; hiperuricemia; íleo paralítico, retenção urinária; mialgia; parestesia ; dor mandibular;broncoespasmo. Extravasamento determina irritação e necrose local. Neurotoxicidade(neuropatia periférica, perda dos reflexos), cefaléia, fraqueza, retenção urinária e sintomasgastrintestinais, taquicardia, hipotensão ortostática e convulsões; colite hemorrágica.

Interações medicamentosas: Eritromicina, itraconazol, quinupristina/dalfopristina inibem ocitocromo P 450, aumentando a toxicidade de vimblastina, principalmente no uso de altas doses.Vacinas com agentes vivos podem induzir infecções graves e fatais. A associação commitomicina resulta em toxicidade pulmonar e broncoespasmo intenso em 3 a 6% dos pacientes,o que pode ocorrer em poucos minutos ou após algumas horas.

Diminui a biodisponibilidade de fenitoína, por reduzir a absorção gastrintestinal.

Zidovudina aumenta a toxicidade hematológica por ação supressora em medula óssea.

Farmacocinética: Administra-se por via intravenosa. Liga-se às proteínas plasmáticas de 98 a99,7%. Distribui-se aos tecidos, tendo volume de distribuição 27,3 L/kg. O metabolismo éhepático e mediado pelas isoenzimas do citocromo P 450, subfamília CYP 3 A. Apresentametabólito ativo – diacetil vimblastina. A excreção é renal (13,6-23,3%) e pelas fezes (10%). Ameia vida de eliminação é de 24,8 horas.

Aspectos farmacêuticos: Apresenta-se como pó cristalino ou amorfo, branco ou levementeamarelado, muito higroscópico, sem odor. Não perde mais que 15% de seu peso quando seco.Facilmente solúvel em água, praticamente solúvel em álcool e éter. O pó liofilizado para usocomercial ocorre como sólido branco amarelado; após a reconstituição, a solução é clara, tendopH de 3,5 a 5. O pKa é de 5,4 a 7,4. Armazenar protegido de luz e ar, em temperaturas que nãoexcedam 20 ºC. O liofilizado deve ser armazenado entre 2 e 8°C.

Reconstituição: com 10 mg de solução fisiológica com ou sem conservante ( álcool benzílico).

Estabilidade: a diluição com solução fisiológica deve ser usada imediatamente; com solução

bacteriostática é estável por 28 dias. Quando congelada a – 20ºC, mantém a estabilidade por 4semanas, na concentração de 20 microgramas/mL com solução fisiológica, glicose 5% e Ringer.Em seringas de polipropileno (10 mg/mL) é estável por 31 dias a 8°C e 23 dias a 21ºC,protegidas da luz; em concentração de 1 mg/mL é estável por 30 dias a 25°C, protegida da luz.

Incompatibilidades: furosemida, heparina sódica, cefepima, doxorrubicina.

3.54 - DACARBAZINA.

Sinonímia: DIC; DTIC; Imidazol carboxamida.

Mecanismo de ação: É análogo estrutural do 5-amino-imidazol-4-carboxamida, precursor nabiossíntese da purina. Atua como antineoplásico alquilante, formando íons metilcarbônicos queatacam grupos nucleofílicos do DNA e induzem entrecruzamentos nas hélices de DNA. Issoresulta na inibição das sínteses de DNA, RNA e proteínas. É necessária a ativação dadacarbazina no organismo. Atua em todas as fases do ciclo celular.

Indicações: Tratamento de melanoma maligno metastático, adenocarcinoma renal, sarcomas detecidos moles, fibrossarcomas, rabdomiossarcoma, carcinoma medular da tireoide,neuroblastoma, tumores sólidos e linfoma malignos, doença de Hodgkin.

Contraindicações: Hipersensibilidade à dacarbazina ou a componentes da fórmula.

Precauções: Pacientes com depressão da medula óssea, insuficiência renal e/ou hepática. Éimportante manter adequada alimentação e hidratação, cerca de 2-3 litros de líquidos por dia.Não ingerir álcool durante o tratamento e evitar exposição excessiva ao sol, usar sempre protetorsolar. É excretado no leite, recomenda-se descontinuar a amamentação. É necessário ajuste dedose para insuficiência renal e hepática. Evitar o extravasamento do fármaco. Categoria de riscopara a gestação: C (FDA).

Interações medicamentosas: Carbamazepina aumenta o metabolismo da dacarbazina,diminuindo seus efeitos terapêuticos. Levodopa tem sua eficácia diminuída quando administradajuntamente com dacarbazina.

Farmacocinética: Absorção oral é vagarosa e variável, pelo que é preferencialmenteadministrada por via intravenosa. O início da resposta ocorre de 18 a 24 dias. A taxa de ligação aproteínas é mínima (de 0-5%) e o volume de distribuição de 0,6 L/kg. Existe relativadistribuição para o líquido cerebroespinhal. É extensamente metabolizada no fígado aaminoimidazol-4-carboxamida (inativo) e adenina, hipoxantina, xantina e ácido úrico. Aeliminação é bifásica, tendo meia-vida inicial de 20-40 minutos e terminal de 5 horas. Aexcreção é renal e biliar, e cerca de 30% a 50% do fármaco são eliminados na forma íntegra porsecreção tubular.

Aspectos farmacêuticos: Apresenta-se como pó cristalino levemente amarelado com pesomolecular de 182,2. É levemente solúvel em água e álcool. Conservar as ampolas entre 2 e 8ºCna geladeira, protegidas da luz. Evitar contato com a pele e mucosas no manejo da substância.Há relatos de incompatibilidade com hidrocortisona succinato de sódio, mas é compatível com aforma hidrocortisona fosfato de sódio. Para preparar as reconstituições, usar 9,9 mL e 19,7 mLde água estéril para injeção para 100 mg e 200 mg, respectivamente. A solução contém 10mg/mL de dacarbazina, com pH de 3-4. Depois de reconstituída, a solução é estável por 96 horasà temperatura de 4 ºC e por 24 horas à temperatura ambiente. A solução pode ser diluída comglicose 5% ou cloreto de sódio 0,9%, sendo estável por 24 horas à temperatura de 4 ºC e por 8horas, à temperatura ambiente. A decomposição da solução é detectada pela mudança dacoloração de amarelo pálido para rosa. A dose intravenosa deve ser administrada em 15 á 30minutos e a infusão, protegida da luz.

3.55 - Literatura Suplementar.

1. Bayle-Weisgerber C, Lemereier N, Teillet F, et al.: Hodgkin's disease in children: resultsof therapy in a mixed group of 178 clinical and pathologically staged patients over 13years. Cancer 54:215-22, 1984.

2. Canellos GP: (Editorial) Bone marrow transplantation as salvage therapy in advancedHodgkin's disease: allogeneic or autologous. J Clin Oncol 3:1451-4, 1985.

3. Cramer P, Andrieu J-M: Hodgkin's disease in childhood and adolescence: results ofchemotherapy-radiotherapy in clinical stages IA-IIB. J Clin Oncol 3:1495-502, 1985.

4. Donaldson SS, Link MP: Combined modality treatment with low-dose radiation andMOPP chemotherapy for children with Hodgkin's disease. J Clin Oncol 5:742-9, 1987.

5. Ekert H, Waters KD, Smith PJ, et al.: Treatment with MOPP or Ch1VPP chemotherapyonly for all stages of childhood Hodgkin's disease. J Clin Oncol 6:1845-50, 1988.

6. Hoppe RT: The contemporary management of Hodgkin's disease. Radiology 169:274304,1988.

7. Jereb B, Tan C, Bretsky S, et al.: Involved field (IF) irradiation with or without chemo-therapy in the management of children with Hodgkin's disease. Med Pediatr Oncol12:325-32, 1984.

8. Lange B, Littman P: Management of Hodgkin's disease in children and adolescents. Can-cer 51:1371-7, 1983.

9. Lange B, Meadows A: Late effects of Hodgkin's disease treatment in children. CancerTreat Res 41:195-220, 1989.

10. Kaldor JM, Day NE, Clark EA, et al.: Leukemia following Hodgkin's disease. N Engl JMed 32:7-13, 1990.

11. Mauch PM, Weinstein H, Botnick L, et al.: An evaluation of long-term survival and treat-ment complications in children with Hodgkin's disease. Cancer 51:925-32, 1983.

12. Olweny CLM, Katangole-Mbidde E, Mire C, et al.: Childhood Hodgkin's disease inUganda: a ten-year experience. Cancer 42:787-92, 1978.

13. Valagussa P, Santoro A, Fossati-Bellani F, et al.: Second acute leukemia and other malig-nancies following treatment for Hodgkin's disease. J Clin Oncol 4:830-7, 1986.

O sucesso da combinação de 4 drogas MOPP - mecloretamina, vincristina (Oncovin),prednisolona e procarbazina - foi desenvolvido em 1964 e ainda é o tratamento standard com oqual outros esquemas devem ser comparados, no Brasil. Muitas variações do MOPP têm sidointroduzidas incluindo o COPP (ciclofosfamida em vez de mecloretamina), MVPP (vinblastina,em vez de vincristina) e MOPP-BLEO (adicionado à bleomicina). Nenhuma mostrousuperioridade ao MOPP. O esquema terapêutico ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vinblastinae dacarbazina-DTIC) foi comparado com o MOPP em 1974 e foi demonstrado ser igualmenteeficiente para atingir (± 80%) e sustentar a remissão (± 50%) em pacientes com doençaavançada ou recorrente. Os detalhes dos esquemas terapêuticos MOPP e ABVD estão no Quadro28.2.

Recentemente, a quimioterapia com ou sem doses baixas de campos envolvidos de radioterapiatem sido utilizada para tratar crianças com doença estádio I ou II. O uso da quimioterapia evita anecessidade de laparotomia para estadiamento e esplenectomia, como também o prejuízo docrescimento causado pela radioterapia. Todavia, 6 meses de MOPP causarão esterilidade namaioria dos meninos e em 20-50% das meninas. Também é responsável pelo menos por 2% dorisco do desenvolvimento de leucemia mielóide aguda quando utilizado após a radioterapia. Seismeses de ABVD não parecem causar leucemia ou infertilidade, mas aumenta o risco de prejuízocardiopulmonar. Atualmente, grupos cooperativos em todo o mundo estão investigando ascombinações de 3 cursos de ABVD e 3 cursos de MOPP ou até menos ciclos de diversascombinações derivadas de MOPP-ABVD, com ou sem radioterapia.

3.56 - Concluindo.

Para fortalecer as referências e discussões apontadas neste trabalho acadêmico, podemosconcluir que em relação ao câncer abordado, o Tratamento tem protocolos. Vários protocolospodem ser utilizados no tratamento. Protocolo para tratamento quimioterápico dos linfomas deHodgkin. Um dos primeiros protocolos, utilizados no tratamento de indivíduos com linfoma deHodgkin, foi o MOPP. Nos dias atuais têm-se vários protocolos como o ABVD, o C-MOPPABV,

o Stanford V, e o BEACOPP. Após os ciclos de quimioterapia o paciente pode ou não terindicação da utilização da radioterapia, a depender de cada caso.

1. Protocolo MOPP: O protocolo MOPP é constituído pelas drogas: Mecloretamina,Vincristina, Procarbazina e Prednisona. A mecloretamina e a Vincristina (oncovin)são administradas por via intravenosa. A Procarbazina e a Prednisona são adminis-tradas por via oral.

2. Protocolo ABVD: O protocolo ABVD é constituído pelas drogas: Adriamicina (Do-xorubicina), Bleomicina, Vimblastina e Dacarbazina. As quatro drogas constituintesdo protocolo ABVD, são administradas por via intravenosa.

3. Protocolo C-MOPPABV: O protocolo C-MOPPABV é constituído pelas drogas: Ci-clofosfamida, Mecloretamina, Vincristina, Procarbazina, Prednisona, Adriblastina,Belomicina e Vimblastina. ACiclofosfamida é administrada por via intravenosa.

4. Protocolo Stanford V: O protocolo Stanford V é constituído pelas drogas: Doxorru-bicina, Vimblastina, Mostarda nitrogenada, Vincristina, Bleomicina, Etoposide ePrednisona. A Prednisona é administrada por via oral.

5. Protocolo BEACOPP: O protocolo BEACOPP é constituído pelas drogas: Bleomici-na, Etoposido, Doxorrubicina, Ciclofosfamida, Vincristina, Procarbazina e Predni-sona.

325

Bibliografia dos Capítulos I e II

326

Bibliografia Geral

1. ANACLETO, T.A. Erros de dispensação em uma farmácia hospitalar de BeloHorizonte, Minas Gerais. 2003. 87f. Dissertação (Mestrado em CiênciasFarmacêuticas) – Escola de Farmácia, Universidade Federal de Minas Gerais,Belo Horizonte, 2003.

2. Abreu MHNG, Acurcio FA, Resende VLS. Utilização de psicofármacos porpacientes odontológicos em Minas Gerais, Brasil. Rev Panam Salud Publica2000; 7(1):17-23.

3. Acurcio FA, Guimarães MDC. Health care utilization and survival amongpatients with Aids in Belo Horizonte, Minas Gerais, Brasil. Cad Saúde Públ1998; 14(4): 811-20.

4. Acurcio FA, Perini E, Magalhães SMS, Caldeira KV, Vieira Filho JM, SantosMCF et al. Prescrições de medicamentos aviadas pela Secretaria Municipal deSaúde de Belo Horizonte/MG. In: Congresso da Organização de FarmacêuticosIbero-Latino Americanos, IX, e Fórum Internacional de MedicamentosGenéricos, 2000, Salvador. Resumos.P01, p.41.

5. Almeida Filho N, Rouquayrol MZ. Metodologia da pesquisa epidemiológica. In:Introdução à epidemiologia moderna. 2 ed. Belo Horizonte/Salvador/Rio deJaneiro, Coopmed/Apce/Abrasco: 79-101, 1992.

6. Almeida Filho N. Epidemiologia sem Números: uma introdução à ciênciaepidemiológica. Rio de Janeiro, Campus, 1989.

7. Alonso FG. Uso Racional de los Medicamentos. Medicina Clínica1990;94(16):628-32.

8. ARANCÍBIA, A.; CID, E.; DOMECQ, C.; PAULOS, C.; PEZZANI, M.;PINILLA, E.; ROJAS, M.; RUIZ, I.; VARGAS, M., org. Fundamentos deFarmácia Clínica. Santiago: Piade-Universidade de Chile, 1993.

9. ARAUJO, R.Q. Antibiótico-profilaxia em cirurgias ortopédicas: resultado daimplantação de um protocolo. São Paulo, 2000. 62p. [Dissertação de MestradoFaculdade de Ciências Médicas – Universidade Estadual de Campinas].

10. ARRAIS, P.S.D.; COELHO, H.L.L.; BATISTA, M.C.D.S; CARVALHO, M.L.;RIGHI, R.E.; ARNAU, J.M. Perfil da automedicação no Brasil. Rev. SaúdePública, São Paulo, v.31, n.1, p.71-77, 1997.

11. Alberts MJ. Hyperacute stroke therapy with tissue plasminogen activator. Am JCardiol. 1997;80:29D-34D.

12. Acto médico no Tema Net do [http://www.instituto-camoes.pt Instituto Camões].

13. A. Radzicka, R. Wolfenden (1995), "A proficient enzyme.", Science, 6(267), p.90-931

327

14. Adams R, Acker J, Alberts M, Andrews L, Atkinson R, Fenelon K, Furlan A, ale. Recommendations for improving the quality of care through stroke centersand systems: An examination of stroke center identification options - AmericanStroke Association. Stroke. 2002;33

15. AÏACHE, J. M., DEVISSAGUET, S., GUYOT-HERMANN, A. M.Biofarmacia. México : El Manual Moderno, 1983.

16. ARANCIBIA, A., RUIZ,I., et al. Fundamentos de Farmacologia Clínica.Santiago de Chile: PIADE, Facudad de Ciencias Económicas y Administrativasde la Universidad de Chile, 1993.

17. As Revistas. Projeto Memória. Página visitada em 3 de junho de 2012.

18. Associação Brasileira de Farmacêuticos.

19. Associação Nacional das Farmácias.

20. Associação de Farmácias de Portugal.

21. Assistência Farmacêutica: porque a saúde é sua!. Página visitada em 05/03/2009.

22. Associação Nacional de Farmacêuticos Magistrais.

23. Assistência Farmacêutica: porque a saúde é sua!. Acesso em 16 de setembro2012.

24. ASSISTÊNCIA FARMACÊUTICA NA ATENÇÃO BÁSICA. Acesso em 16 desetembro 2012.

25. Adams HP, Adams RJ, Brott T, del Zoppo GJ, Furlan A, Goldstein LB, al. e.Guidelines for the early management of patients with ischemic stroke: Ascientific statement from the stroke council of the american stroke association.Stroke. 2003;34:1056 - 1083.

26. Adams H, Adams R, del Zoppo G, Goldstein LB. Guidelines for the earlymanagement of patients with ischemic stroke: 2005 guidelines update. Ascientific statement from the stroke council of the American Stroke Association.Stroke. 2005;36:916 – 921

27. Alberts MJ. tPA in acute ischemic stroke: United States experience and issuesfor the future. Neurology. 1998;51:S53-S55.

28. ARNS PA, WEDLUND PJ and BRANCH RA Ajuste de medicações nainsuficiência Hepática. In: CHERNOW B. Farmacologia em Terapia Intensiva.Rio de Janeiro: Revinter,1993.484p. (p.67-95).

29. Adams HP, Brott TG, Furlan AJ, al. e. Guidelines for thrombolytic therapy foracute stroke: a supplement to the guidelines for the management of patients withacute ischemic stroke. Circulation. 1996;94:1167-1174.

30. Adams HP, Jr., del Zoppo G, Alberts MJ, Bhatt DL, Brass L, Furlan A, Grubb

328

RL, Higashida RT, Jauch EC, Kidwell C, Lyden PD, Morgenstern LB, QureshiAI, Rosenwasser RH, Scott PA, Wijdicks EF. Guidelines for the earlymanagement of adults with ischemic stroke: A guideline from the american heartassociation/american stroke association stroke council, clinical cardiologycouncil, cardiovascular radiology and intervention council, and theatherosclerotic peripheral vascular disease and quality of care outcomes inresearch interdisciplinary working groups: The american academy of neurologyaffirms the value of this guideline as an educational tool for neurologists. Stroke.2007;38:1655-1711

31. ALONSO, Jorge R.. Fitomedicina: Um curso para profissionais da área dasaúde.- 1. Ed.: Pharmabooks, 2008.

32. BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e InsumosEstratégicos. Departamento de Assistência Farmacêutica. Política Nacional dePlantas Medicinal e Fitoterápico. Brasília: Ministério da Saúde, 2009.

33. BEZERRA, D. S.; CARVALHO, A.L.M. Avaliação das características dosusuários com hipertensão arterial e/ou diabetes mellitus em uma Unidade deSaúde Pública, no município de Jaboatão dos Guararapes-PE, BRASIL. RevCiênc Farm Básica Apl.,v. 30, p. 69-73, 2009.

34. BRASIL. Ministério da Saúde. Política Nacional de Medicamentos.Brasília,2001.

35. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Políticas de Saúde. Departamento de Atenção Básica. Política Nacional de Medicamentos, 2001 [on line]. Brasília: Ministério da Saúde, 2001. (Série C. Projetos, Programas e Relatórios, n.25). [acesso em 15 abr. 2003] Disponível em:www.opas.org.br/medicamentos/site/UploadArq/pnm.pdf .

36. Bermudez J. Medicamentos: uma questão polêmica. Rev Ciência Hoje. 2000;27(161).

37. Barros JAC. Políticas farmacêuticas: a serviço dos interesses da saúde? Brasília:UNESCO; 2004.

38. Brandão A. Farmácia virtual pode trazer outros problemas à saúde, além dotráfico. Rev Pharm Bras 2004; (41):9.

39. BRASIL. Ministério da saúde. Política Nacional de Medicamentos. Brasil, 1998.

40. BARR, P. D. Hazards of modern diagnosis and therapy – the price we pay.Journal of American Medical Association, v. 159, n. 15, p. 1452-1456, 1955.

41. BATES, D. W, et al. Drug and adverse drug reactions. How worried should webe? Journal of American Medical Association, v. 279, n. 15, p.1216-1217, 1998.

42. BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução - RE nº 356, de

329

28 de fevereiro de 2002, publicada no DOU de 4/3/02.

43. Botlletí Groc, Barcelona: ICF, v.13, n.1, p.4, 2000.

44. Barnett HJM, Buchan AM. The imperative to develop dedicated stroke centers.JAMA. 2000;283:3125-3126

45. BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Alertas Federais. AlertasFederais. Alerta SNVS/Anvisa/Ufarm nº 5, de 1º de outubro de 2004 Vioxx® -Retirado do mercado mundial por riscos cardíacos, disponível em: http://www.anvisa.gov.br/farmacovigilancia/alerta/federal/2004/federal_5_04.htm>acesso em 2/6/05.

46. BORTOLETTO, M. E.; BOCHNER, R. Impacto dos medicamentos nasIntoxicações Humanas no Brasil. Cadernos de Saúde Pública, v.15, n.4, 1999.

47. BARROS, J.A.C. Propaganda de medicamentos: atentado á saúde? São Paulo:Hucitec-Sobravime, 1995. 222p.

48. BERMUDEZ, J.A.Z.; BONFIM, J.R.A. Medicamentos na reforma do setorsaúde. São Paulo: Sobravime; 1999. 239p.

49. BERQUÓ, L.S.; BARROS, A.J.D.; LIMA, R.C.; BERTOLDI, A.D. Utilizaçãode medicamentos para tratamento de infecções respiratórias na comunidade.Rev. Saúde Pública, São Paulo, v.38, n.3, p.358-364, 2004.

50. Blood Plasma Donation Centers Reviewed (em inglês) Bloodbanker.com.

51. BERTOLDI, A.D.; BARROS, A.J.D.; HALLAL, P.C.; LIMA, R.C. Utilização demedicamentos em adultos: prevalência e determinantes individuais. Rev. SaúdePública, São Paulo, v.38, n.2, p.228-238, 2004.

52. BRASIL. Decreto n. 1018, de 01 de outubro de 1996 Regulamenta a Lei nº9.294, de 15 de julho de 1996, que dispõe sobre as restrições ao uso e àpropaganda de produtos fumígenos, bebidas alcoólicas, medicamentos, terapiase defensivos agrícolas, nos termos do § 4º do art. 220 da Constituição. DiárioOficial da União; Brasília, 02 out 1996. Disponível em:http://www.anvisa.gov.br/legis/decretos/2018_96.htm Acesso em: 10 ago 2005.

53. BRASIL. Lei n. 6360, de 23 de setembro de 1976. Dispõe sobre a vigilânciasanitária a que ficam sujeitos os medicamentos, as drogas, os insumosfarmacêuticos e correlatos, cosméticos, saneantes e outros produtos, e dá outrasprovidências. Diário Oficial da União, Brasília, 24 set. 1976. Disponível em:http://www.anvisa.gov.br/legis/leis/6360_76.htm. Acesso em: 10 ago 2005.

54. BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária – ANVISA. O papel daANVISA na regulação de preços de medicamentos. Disponível em:http://www.anvisa.gov.br/ mercado/regula/index.htm>. Acesso em: 16 ago.

330

2002.

55. ______. Constituição 1988. Constituição Federal. Brasília - Senado Federal,1988.

56. ______. Lei Federal nº 8.080, de 19 de setembro de 1990. Dispõe sobre ascondições para promoção, proteção, recuperação da saúde, a organização e ofuncionamento dos serviços correspondentes e dá outras providências.Disponivel em: <http://www6.prefeitura.sp.gov.br/secretarias/saude/legislacao/0038>. 16 ago.1990a.

57. ______. Ministério da Saúde. Secretaria de Políticas de Saúde. Departamento deFormulação de Políticas de Saúde. Política Nacional de Medicamentos. Brasília,1999. 40p.

58. ______ Agência Nacional de Vigilância Sanitária – ANVISA. Monitoramento demercado. Disponível em: <http://www.anvisa.gov.br/mercado/monitora/index.htm>. Acesso em: 16 ago. 2002.

59. ______. Lei nº 6.360, de 23 de setembro de 1976. Dispõe sobre a vigilânciasanitária a que ficam sujeitos os medicamentos, as drogas, os insumosfarmacêuticos e correlatos, cosméticos, saneantes e outros produtos, e dá outrasprovidências. Diário Oficial [da] República Federativa do Brasil, Brasília, DF,24 set. 1976. Seção 1, p. 12647.

60. BRASIL. Lei n.10167, de 27 de dezembro de 2000. Altera dispositivos da Lei nº9.294, de 15 de julho de 1996, que dispõe sobre as restrições ao uso e àpropaganda de produtos fumígenos, bebidas alcoólicas, medicamentos, terapiase defensivos agrícolas. Diário Oficial da União; Brasília, 28 dez 2000.Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/legis/leis/10167_00.htm Acesso em:10 ago 2005.

61. BRASIL. Portaria n. 507, de 23 de abril de 1999. Publica a revisão da Relaçãonacional de Medicamentos Essenciais - RENAME, que acompanha esta Portaria.Diário Oficial da União, Brasília, 04 maio 1999. Disponível em: http://e-legis.bvs.br/leisref/public/search.php Acesso em: 10 ago 2005.

62. BRASIL. Resolução RDC n.102, de 30 de novembro de 2000. Aprova oRegulamento sobre propagandas, mensagens publicitarias e promocionais eoutras práticas cujo objeto seja a divulgação, promoção ou comercialização demedicamentos de produção nacional ou importados, quaisquer que sejam asformas e meios de sua veiculação, incluindo as transmitidas no decorrer daprogramação normal das emissoras de rádio e televisão. Diário Oficial da União,Brasília, 01 dez 2000. Disponível em:http://www.anvisa.gov.br/legis/resol/102_03.htm Acesso em: 10 agosto 2005.

331

63. BARROS, J. A. C. Programa de medicamentos essenciais – por quê? Paraquem? o caso brasileiro. In: CONGRESSO.

64. BRASILEIRO DE SAÚDE COLETIVA, 7., 2000, Salvador. Livro deResumos... Salvador: ABRASCO, 2000. v.5, suplemento, p. 412.

65. _________. Propaganda de medicamentos: atentado à saúde? São Paulo:HUCITEC/SOBRAVIME, 1995.

66. BERMUDEZ, J. Remédios: saúde ou indústria? A Produção de Medicamentosno Brasil. Rio de Janeiro: Relume Dumará, 1992.

67. BERMUDEZ, J. A. Z. Indústria farmacêutica, Estado e sociedade. São Paulo:HUCITEC, 1995.

68. BONFIM, J. R. A.; MERCUCCI, V. L. (Org.). A Construção da Política deMedicamentos. São Paulo: HUCITEC/Sobravime, 1997. 381p.

69. BRICKS, L.F.; LEONE, C. Utilização de medicamentos por crianças atendidasem creches. Rev. Saúde Pública, São Paulo,v.30, n.6, p.527-535, 1996.

70. Brasil. Lei nº 5.991 de 17 de dezembro de 1973. Dispõe sobre o controlesanitário do comércio de drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos, eda outras providências [on line]. Diário Oficial da União. Brasília, 19 dez. 1973. [acessoem 19 fev. 2002]. Disponível em: http://e-legis.anvisa.gov.br/leisref/public/showAct.php

71. Brasil. Lei nº 9.787 de 10 de fevereiro de 1999. Altera a Lei nº 6.360, de 23 desetembro de 1976, que dispõe sobre a vigilância sanitária estabelece o medicamentogenérico, dispõe sobre a utilização de nomes genéricos em produtos farmacêuticos e dáoutras providências. Diário Oficial da União. Brasília, 10 fev. 1999. [acesso em 19 fev.2002]. Disponível em: http://e-legis.anvisa.gov.br/leisref/public/showAct.php?id=16622&word

72. Beria JU. Prescrição de Medicamentos. In: Duncan BB, Schmidt MI, GiuglianiERJ. Medicina Ambulatorial: condutas de atenção primária baseadas emevidências. 3ª ed. Porto Alegre: Artmed, 2004. p.143-9.

73. Brasil. Ministério da Saúde. Política Nacional de Medicamentos. Brasília:Ministério da Saúde; 2001.

74. Barros JAC. Propaganda de medicamentos: atentado à saúde? São Paulo:Hucitec/Sobravime; 1995.

75. Barros JAC. A atuação dos balconistas de farmácia ajudando a promover o usoracional de medicamentos? J Bras Med 1997; 73(2):120-127.

76. CIPOLLE, R. J; STRAND, L. M; MORLEY, P. C. Pharmaceutical CarePractice. New York: McGraw-Hill, 1998. 359 p.

77. Choi DW. Methods for antagonizing glutamate neurotoxicity. Cerebrovasc Brain

332

Metab Rev 1990 , 2 : 105-147.

78. COUCH, N. P, et al. The high cost of low-frequency events. The anatomy andeconomics of surgical mishaps. The New England Journal of Medicine, v. 304,n.11, p. 634-637, 1981.

79. CASTRO MS, Chemello C, Pilger D, Contribuição da atenção farmacêutica notratamento de pacientes hipertensos. Rev Bras Hipertens vol.13,n.3,p.198-202,2006.

80. CEARÁ. Secretaria de Saúde. Método Dáder: guia de seguimentofarmacoterapêutico. Fortaleza, 2003.

81. CELS, I.C.; ESTELA, A.C.; RIBA, R.F.; ESTEBAN, L.S.; BONAL, J.;GAMUNDI, M.C. Documentación y evaluación de las intervencionesfarmacéuticas. Barcelona: Ediciones Mayo, 2000.

82. CIPOLLE, R. J.; STRAND, L. M.; MORLEY, P. C.; FRAKES, M. Resultadosdel ejercicio de la Atencion Farmacéutica. Pharmaceutical Care España, n. 2, p.94- 106, 2000.

83. CORRER, C. J.; PONTAROLO, R.; FERREIRA, L. C. e B., MARTIN ,S. A.Riscos de problemas relacionados com medicamentos em pacientes de umainstituição geriátrica. Rev. Bras. Cienc. Farm., v.43, n.1, p. 55-62, 2007.

84. CAPELLÀ, D. Descriptive tools and analysis. In: Castro, C.G.S.O.,Coord. Estudos de utilização de medicamentos:noções básicas. Rio de Janeiro:Fiocruz, 2000. 90p.

85. CONFERÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA. SANITÁRIA. RelatórioFinal. Brasilia: Ministério da Saúde, 2001.

86. CONFERÊNCIA NACIONAL DE ASSISTÊNCIA. FARMACÊUTICA.Relatório Final. Brasília: Ministério da Saúde, 2003.

87. CORDEIRO, H. A indústria da saúde no Brasil. 2. ed. Rio de Janeiro:Graal/CEBES, 1980.

88. COSENDEY, M.A.E. et al. Assistência farmacêutica na atenção básica de saúde:a experiência de três estados brasileiros. Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro,v.16, p.171- 182, jan.-mar. 2000.

89. CARVALHO, P.R.A.; CARVALHO, C.G.; ALIEVI, P.T.; MARTINBIANCHO,J.; TROTTA, E.A. Identificação de medicamentos "não apropriados paracrianças" em prescrições de unidade de tratamento intensivo pediátrica. J. Ped.,São Paulo, v.79, n.5, p.397-402, 2003

90. CASTILHO, L.S.; PAIXÃO, H.H.; PERINI, E. Prescrição de medicamentos deuso sistêmico por cirurgiões-dentistas, clínicos gerais. Rev. Saúde Pública, SãoPaulo, v.33, n.3, p.287-294, 1999.

333

91. CASTRO, M.S.; PILGER, D.; FERREIRA, M.B.C.; KOPITTKE, L. Tendênciasna utilização de antimicrobianos em um hospital universitário, 1990-1996. Rev.Saúde Pública, São Paulo, v.36, n.5, p.553-558, 2002.

92. CASTRO, C.G.S.O., coord. Estudos de utilização de medicamentos: noçõesbásicas. Rio de Janeiro: Fiocruz, 2000. 90 p.

93. COELHO FILHO, J.M.; MARCOPITO, L.F.; CASTELO, A. Perfil de utilizaçãode medicamentos por idosos em área urbana do nordeste do Brasil. Rev. SaúdePública, São Paulo, v.38, n.4, p.557-564, 2004.

94. CROZARA, M.A. Estudo do consumo de medicamentos em hospitalparticular. São Paulo, 2001. 133 p. [Dissertação de Mestrado – Faculdade deCiências Farmacêuticas – Universidade de São Paulo].

95. CUNHA, M.C.N.; ZORZATTO, J.R.; CASTRO, L.L.C. Avaliação do uso demedicamentos na Rede Pública Municipal de Saúde de Campo Grande/MS. Rev. Bras. Ciênc. Farm., São Paulo, v.38, n.2, p.215-227, 2002.

96. Conselho Federal de Farmácia da Paraíba. Congresso da Fefas será realizado emPorto Alegre. Página visitada em 04/05/2009.

97. CONSELHO REGIONAL DE FARMÁCIA DO RIO DE JANEIRO. SeminárioRegional Sobre Ensino Farmacêutico. Página visitada em 28/04/2009.

98. Conselho Federal do Rio de Janeiro. Perguntas & Respostas. Página visitada em04/05/2009.

99. Carlos Drummond de Andrade - Biografia. Veja. Página visitada em 29 desetembro de 2008.

100. COORDENADORIA DE ASSISTÊNCIA FARMACÊUTICA DASECRETARIA DE SAÚDE DO ESTADO DO CEARÁ - COASF/SESA.Acesso em 16 de setembro 2012.

101. Conselho Federal de Farmácia do Brasil.

102. Cade JFJ. Lithium salts in the treatment of psychotic excitement. Med JAust 1949; 2:349-52 apud Almeida Filho N, Rouquayrol MZ. Introdução àepidemiologia moderna. 2 ed. Belo Horizonte/Salvador/Rio de Janeiro,Coopmed/Apce/Abrasco, 1992.

103. Capellà D, Laporte JR. Métodos empregados em estudos de utilização demedicamentos. In: Laporte JR, Tognoni G, Rozenfeld S. Epidemiologia doMedicamento. Princípios gerais. São Paulo/Rio de Janeiro, Hucitec/Abrasco: 95-113, 1989.

104. Chemin, S.M. & Mura, J.D.P. Tratado de Alimentação, Nutrição eDietoterapia. 1ed. São Paulo: Roca, 2007.

105. Carvalho E.A. Godelier. São Paulo, Ática, 1981.

334

106. Chaves A. Estudios de utilización de medicamentos: conceptos. In:Bermudez JAZ, Bonfim JRA. Medicamentos e a reforma do setor saúde. SãoPaulo, Hucitec/Sobravime: 101-10, 1999.

107. Congresso Nacional CPI - Indústria Farmacêutica. Relatório Final.Brasilia, 1980.

108. Cordeiro H. A indústria da saúde no Brasil. 2 ed. Rio de Janeiro, Graal,1985.

109. Creag TH. The use of cohort studies in pharmacoepidemiology. In:Strom BL, Velo G. Drug epidemiology and post-marketing surveillance. NewYork, Plenum Press: 53-58, 1992.

110. DRUG INFORMATION FOR THE HEATH CARE PROFESSIONAL.21 ed. Massachusetts: Micromedex Thomson Healthcare, 2002. 3 V.

111. Dawson EB. et al. The mathematical relationship of drinking waterlithium and rainfall to mental hospital admission. Dis.Nerv. Syst 1970; 31: 811-20 apud Almeida Filho N, Rouquayrol MZ. Introdução à epidemiologiamoderna. 2 ed. Belo Horizonte/Salvador/Rio de Janeiro,Coopmed/Apce/Abrasco, 1992.

112. Dupuy JG, Karsenty S. A Invasão Farmacêutica. Rio de Janeiro, Graal,1979.

113. Devlin, Thomas M.. Manual de Bioquímica. [S.l.: s.n.], 2003. ISBN 85-212-0313-6

114. DATASUS. Sistemas de informação sobre mortalidade (sim). Ministérioda Saúde. 2005 6.

115. FAUS DÁDER, M. J.; FERNANDEZ-LLIMÓS, F.; MARTINEZROMERO, F. Programa dader de implantación del seguimiento del tratamientofarmacológico. Ars pharmaceutica, v. 43, p. 175-184, 2002.

116. Figueiredo AM. A constituição profissional da medicina homeopática nainteração com a medicina alopática. Belo Horizonte, UFMG, 1994. (Dissertação,Mestrado)

117. Frazer P, Doll R. Geographic variations in the epidemic of asthmadeaths, Br J Preven Soc Med 1971; 25: 34-6. apud Strom BL, Velo G. Drugepidemiology and post-marketing surveillance. New York, Plenum Press, 1992.

118. Fuchs FD, Wannmacher L. Conduta Terapêutica Embasada emEvidências. Rev Ass Med [periódico na internet]. 2000. 46(3) [acesso em 17 out.2008]; 237-241. Disponível em:www.scielo.br/pdf/ramb/v46n3/3083.pdf

119. Fitzgerald J. Estratégias para o Uso Racional de Medicamentos.[Trabalho apresentado no 2º Congresso Brasileiro Sobre Uso Racional de

335

Medicamentos; 15 - 18 out. 2007; Florianópolis, SC]

120. Fundamentos Farmacológico-Clíncos dos Medicamentos de uso corrente- Jorge Bermudez (Diretor da ENSP/ FIOCRUZ),Gonzalo Vecina Neto (Diretor-Presidente da ANVISA).

121. FETROW, C. W. & AVILA J. R. Manual de Medicina Alternativa para oProfissional. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan. 2000. 743 p.

122. FLEMING, S. T. Complications, adverse events and iatrogenesis:classifications and quality of care measurement issues. Clinical Performanceand Quality Health Care, v. 4, n. 3, p. 137-147, 1996.

123. FRANCA FILHO, J. B. Perfil dos farmacêuticos e farmácias em SantaCatarina: indicadores de estrutura e processo. Rev. Bras. Cienc. Farm., vol.44,n.1, p. 105- 113, 2008

124. Fernández Llimós F, Martínez- Romero F, Faus MJ. Manual deacompanhamento farmacoterapêutico. GIAF-UGR, 2003.

125. FEBRAFARMA. Sufoco Geral. Rev Indústria Farmacêutica. v.jan/fev,n.4, 2004. Disponível em:http://www.febrafarma.org.br/areas.php?area=pu&secao=18&modulo=materias. Acesso em: 10 ago 2005.

126. FONSECA, M.R.C.C.; FONSECA, E.; BERGSTEN-MENDES, G.Prevalência do uso de medicamentos na gravidez: uma abordagemfarmacoepidemiológica. Rev. Saúde Pública, São Paulo, v.36, n.2, p.205-212,2002.

127. FIRMINO, F. C. & BINSFELD, P. C. Biodiversidade Brasileira comofonte de medicamentos para o SUS. São Paulo. 2012. Disponível em: <http://www.cpgls.ucg.br/6mostra/artigos/SAUDE/FABIANA%20COSTA%20FIRMINO.pdf> . Acesso em 10 Out. 2012.

128. FUCHS, F.D. e WANNMACHER, L. Farmacologia Clínica –Fundamentos da Terapêutica Racional, 2 ed., Rio de Janeiro: GuanabaraKoogan, 1998.

129. Ginsberg MD.Emerging strategies for the treatment of ischemic braininjury. In Molecular and Cellular approaches to the treatment of ischemic braindisease, vol 71. Waxman SG. New York. Raven Press; 1993:207-237.

130. Graham GD. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke inclinical practice: A meta-analysis of safety data. Stroke. 2003;34:2847- 2850

131. Grotta JC, Burgin WS, Mitwalli A, al. e. Intravenous tissue-typeplasminogen activator therapy for ischemic stroke : Houston experience 1996-2000. Arch Neurol. 2001;58:2009-2013.

132. GRUPO DE INVESTIGACIÓN EN ATENCIÓN FARMACÉUTICA;

336

GRUPO DE INVESTIGACIÓN EN FARMACOLOGÍA APLICADA YFARMACOTERAPIA; GRUPO DE INVESTIGACIÓN EN FARMACOLOGIADE PRODUCTOS NATURALES. Segundo Consenso de Granada sobreProblemas Relacionados con Medicamentos, Ars Pharmaceutica, 175-184,2002.

133. Graça, L. (2000).A Medicina Pré-Industrial: O Acto Médico Indivisível.

134. Grimshaw JG, Russell IT. Effect of Clinical Guidelines on MedicalPractice: A Systematic Review of Rigorous Evaluations (Efecto de lasDirectrices Clínicas sobre la Práctica de la Medicina: Una Revisión Sistemáticade Evaluaciones Rigurosas). Lancet, 1993;342:1317–1322 .

135. Grudtner, V.S; Weingrill, P; Fernandes A.L. Aspectos da absorção nometabolismo de cálcio e vitamina D. Ver. Bras. Reumatol-vol 37- 1997.

136. GILLIES, H.C., ROGERS, H.J., SPECTOR, R.G., TROUCE,J.R.Farmacologia Clínica, 2ed., Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1989.

137. GOODMAN & GILMAN, A. As Bases Farmacológicas da Terapêutica.9 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1996.

138. Hogerzeil HV. Promoting Rational Prescribing: An InternationalPerspective (Promoción del Recetado Racional: Una Perspectiva Internacional).British Journal of Clinical Pharmacology, 1995;39:1–6.

139. Hogerzeil HV, et al. Field Tests for Rational Drug Use in TwelveDeveloping Countries (Pruebas sobre el Terreno para el Uso Racional deMedicamentos en Doce Países en vías de Desarrollo). Lancet, 1993;342:1408–1410.

140. http://drnelson.utmem.edu/CytochromeP450.html

141. Hakim AM. The cerebral ischaemic penumbra. Can J Neurol Sci1987; 14: 557 – 559.

142. Hacke W, Kaste M, Fieschi C, ET AL. Randomized Double-blindplacebocontrolled Trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplasein acute ischaemic stroke (ECASS II). Lanet 1998; 352: 1245-1251.

143. Hacke W, Kaste M, Fieschi C, ET AL. Intravenous thrombolysiswith recombinant tissue plasminogen activator for acute hemisferic stroke.The European Cooperative Acute Stroke Study. JAMA 1995; 274: 1017 –1025

144. Heuschmann PU, Berger K, Misselwitz B, Hermanek P, Leffmann C, al.e. Frequency of thrombolytic therapy in patients with acute ischemic stroke andthe risk of in-hospital mortality - the German stroke registers study group.Stroke. 2003;34:1106-1113.

337

145. HEPLER, C. D.; STRAND, L. M. Oportunidades y Responsabilidadesem Atención Farmacéutica. Pharmaceutical Care España, v. 1, p. 35-47, 1999.

146. HEPLER, C. D.; STRAND, L M. Oportunidades y responsabilidades enatenció farmacéutica. Pharm Care Esp., v. 1, n. 1, p.35-47, 1999.

147. Howard Hugues Media Institute, The Structural Biology Program,"RNA, The Enzyme" http://www.hhmi.org/annual99/a255.html

148. Henri,V.. (1902). "Theorie generale de l'action de quelques diastases".Compt. rend. hebd. Acad. Sci. Paris 135: 916-919.

149. HONIG, PK & CANTILENA, LR Polypharmacy. Clin. Pharmacokinet.V.26,n.2, p.85-90,1994.

150. http://www.slideshare.net/Love_Pharmacy/histria-da-farmcia-no-brasil

151. http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/ead3728047457adc87c7d73fbc4c6735/pacientes.pdf?MOD=AJPERES.

152. http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/e306e30047457b5b8829dc3fbc4c6735/lista+06-07-2012+LISTA+DE+MED+REFER%C3%8ANCIA11_b.pdf?MOD=AJPERES

153. http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/c090d580474591ac999fdd3fbc4c6735/lista+06-07-2012+LISTA+DE+MED+REFER%C3%8ANCIA11_a.pdf?MOD=AJPERES

154. http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/2e6206804745886991f3d53fbc4c6735/Microsoft+Word+-+RDC+n+47-09_bulas_vers%C3%A3o+republicada.pdf?MOD=AJPERES

155. http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/553b22004ab4c2fdb230f64600696f00/MANUAL+Medicamentos+205x180.pdf?MOD=AJPERES

156. http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/9c1b1480474592119a6fde3fbc4c6735/Cidadao+-+Novas+regras.pdf?MOD=AJPERES

157. HAAK, H. Padrões de consumo de medicamentos em dois povoados daBahia (Brasil). Rev. Saúde Pública, São Paulo, v.23, n.2, p.143-151, 1989.

158. HENSLEY, S. Prescriptions costs become harder to swallow. Providersand payers get a big dose of reality with explosive spending and patient demandfor new drugs. Mod. Health., Chicago, v.29, n.23, p. 30-34, 1999.

159. http://www.usinadeletras.com.br/exibelotexto.phtml?cod=189&cat=Ensaios

160. http://www.dn.pt/inicio/interior.aspx?content_id=1000399&page=-1

338

161. KLAASSEN, C.D. Princípios de toxicologia. In: GILMAN, A.G. et al.Goodman e Gilman: as bases farmacológicas da terapêutica. 7. ed. Rio deJaneiro: Guanabara Koogan, 1985. p.1045-1052. [ Links ]Apud:MARTINS, D. I. Farmacovigilância e Reações adversas aos medicamentos(RAMs). Mundo Saúde, São Paulo, v.24, n.2, p.106-109, 2000.

162. Katzan IL, Furlan AJ, Lloyd LE, al. e. Use of tissue-type plasminogenactivator for acute ischemic stroke: the Cleveland experience. JAMA.2000;283:1145-1150.

163. Kwan J, Hand, P., Sandercock, P. A systematic review of barriers todelivery of thrombolysis for acute stroke. Age Ageing. 2004;33:116-121.

164. KATZUNG, B.G. Farmacologia Básica & Clínica 6 ed. Rio de Janeiro:Guanabara Koogan, 1995.

165. Kothari R, Hall K, Brott T, Broderick J. Early stroke recognition:Developing an out-of-hospital nih stroke scale. Acad Emerg Med. 1997;4:986-990.

166. Kidwell CSS, S.; Eckstein, M.; Weems, K.; Saver, J.L. Identifying strokein the field. Prospective validation of the los angeles prehospital stroke screen(lapss). Stroke 31. 2000;31:71-76.

167. K.T. Koch,J.J. Piek,R.J. de Winter,G.K. David,K. Mulder,K.I. Lie. Short‐term (4hours)observation after elective coronary angioplasty. Am J Cardiol., 80(1997), pp. 1591-1594. Medline. 8

168. K.T. Koch,J.J. Piek,M.H. Prins,R.J. de Winter,K. Mulder,K.I. Lie. Triageof patients for short term observation after elective coronary angioplasty. Heart.,83 (2000), pp. 557-563. Medline

169. LYRA JUNIOR, D.P.; MARCELLINI, P.S.; PELA, I. R. Effect ofpharmaceutical care intervention on blood pressure of elderly outpatients withhypertension. Rev. Bras. Cienc. Farm., v.44, n.3, p. 451-457, 2008.

170. Laing R, Hogerzeil HV, Ross-Degnan D. Ten Recommendations toImprove the Use of Medicines in Developing Countries (Diez Recomendacionespara Mejorar el Uso de Medicinas en los Países en vías de Desarrollo). HealthPolicy and Planning, 2001;16(1):13–20.

171. LAPORTE, J.R.; TOGNONI, G.; ROSENFELD, S. Epidemiologia domedicamento: princípios gerais. São Paulo: HUCITEC-ABRASCO, 1989. 293p.

339

172. LENZ, W. Thalidomide: facts and inferences. In: LAPORTE, J.R.;TOGNONI, G.; ROSENFELD, S. Epidemiologia do medicamento: princípiosgerais. São Paulo: HUCITEC-ABRASCO, 1989. p.43-55.

173. LIEBER, N.S.R. Política de medicamentos. Mundo Saúde, São Paulo, v.24, n.1, p.45-50, 2000.

174. LOYOLA, A.I.F.; UCHOA, E.; GUERRA, H.L.; FIRMO, J.O.A.;LIMA-COSTA, M.F. Prevalência e fatores associados a automedicação:resultados do projeto Bambuí. Rev. Saúde Pública, São Paulo, v.36, n.1, p.55-62,2002.

175. LUIZA, V.L.; CASTRO, C.G.S.O.; NUNES, J.M. Aquisição demedicamentos no setor público: o binômio qualidade – custo. Cad. SaúdePública, Rio de Janeiro, v.15, n.4, p.769-776, 1999.

176. LUNDE, P.K.M. Drug and product selection – in essential part of thetherapeutic benefit/risk ratio strategy? Apud: LAPORTE, J.R.; TOGNONI, G.;ROSENFELD, S. Epidemiologia do medicamento: princípios gerais. São Paulo:HUCITEC-ABRASCO, 1989. 293p.

177. LEITE, J. P. V. Fitoterapia: Bases Científicas e Tecnológicas/JoãoPaulo Viana Leite (editor).-- São Paulo : Editora Atheneu, 2009.

178. Laporte, J-R., Tognoni, G., Rozenfeld, S. Epidemiologia domedicamento. Princípios Gerais. São Paulo/Rio de Janeiro, Hucitec/Abrasco,1989.

179. Laurell AC, Blando AB, Duarte AH. El desarollo urbano y los patronesde consumo de produtos farmaceuticos: una encuesta en diferentes grupossociales de México, DF. Salud Pública de México 1977;19(3):397-410.

180. Leenhardt M. O Mito. Religião e Sociedade 1987;14(1):88-98.

181. Lefèvre F. O Medicamento como Mercadoria Simbólica. São Paulo,Cortez, 1991.

182. Lévi-Strauss C. O Pensamento Selvagem. São Paulo, Cia. EditoraNacional/ Ed. USP, 1970.

183. LORENZI, H. & MATOS, F. J. A. Plantas Medicinais no Brasil:nativas e exóticas – 2. ed. Nova Odessa, SP: Instituto Plantarum, 2008.

184. MACEDO, B.S.; GARROTE C.F.D.; OLIVEIRA, N.D.; SAHIUM, M.;SILVA, R.R.L.; SOUSA, C. Projeto de implantação de atenção farmacêutica apacientes portadores de diabetes Mellitus tipo 2 em programa de saúde dafamília. Revista Eletrônica de Farmácia. v. 2, p. 116-118, 2005.

185. Marler JR, Jones PW, Emr M. Proceedings from a national symposiumon rapid identification and treatment of acute stroke. Bethesda, M d: National

340

Institutes of Health/NINDS. 1997.

186. Morgenstern LB, Staub L, Chan W, Wein TH, Bartholomew LK, al. e.Improving delivery of acute stroke therapy: The ttl temple foundation strokeproject. Stroke. 2002;33:160-166.

187. MACHADO, R.M.C; FREITAS, E.L; PEREIRA, M.L; OLIVEIRA,D.R. Implementação da Atenção Farmacêutica na Universitária. Anais do 7ºEncontro de Extensão da Universidade Federal de Minas Gerais, 2004.

188. MARCONDES, J.A.M,; LIBERMAN B.; LIBERMAN S. e THONSENY .L. G, Cap. 34. p.390 In: CARVALHO FILHO, E.T e PAPALÉO NETTO, M.(ORG). Geriatria. Fundamentos, Clínica e Terapêutica 2ª ed, São Paulo:Atheneu, 2005.

189. Mielke O, Wardlaw JM, Liu M Thrombolysis, different doses, routes ofadministration and agents for acute ischaemic stroke Review The CochraneLibrary Collaboration 2009

190. Multicenter Acute Stroke Trial-Italy (MAST-1) Group. Randomisedcontrolled Trial of streptokinase, aspirin, and combination of both in treatmentof acute ischemic stroke. Lancet 1995; 346: 1509-1514.

191. Multicenter Acute Stroke Trial-Europe Study Group. Thrombolytictherapy with streptokinase in acute ischemic stroke. N Engl J Me 1996; 335:145-150.

192. MORI, A.L.P.M.; Heimann , J. C.; DÓREA, E. L.; BERNIK, M. M. S.;Storpirtis ,S. Pharmaceutic guidance to hypertensive patients at USP UniversityHospital: effect on adherence to treatment. Braz. J. Pharm. Sci. , v. 46, n. 2, p.353-362, 2010.

193. MARTINDALE: The complete drug reference. 32 ed. London:Pharmaceutical Press, 1999.

194. MEDICATION teaching manual : the guide to patient drug information.Bethesda: American Society Of Health-System Pharmacist. 1998. 1253p.

195. MEDICINES in pregnancy. 3 ed. Canberra: Australian GovernmentPublishing Service. 1996. 59p.

196. MENGUE, S.S.; SCHENKEL, E.P.; DUNCAN, B.B.; SCHMIDT, M.I.Uso de medicamentos por gestantes em seis cidades brasileiras. Rev. SaúdePública, São Paulo, v.35, n.5, p.415-420, 2001.

197. MOSEGNI, G.B.G.; ROZENFELD, S.; VERAS, R.P.; VIANNA,C.M.M. Avaliação da qualidade do uso de medicamentos em idosos. Rev. SaúdePública, São Paulo, v.33, n.5, p.437-444, 1999.

198. MOTA, D.M.; MARQUES, R.F.O.M.; FERNANDES, M.E.P. AFarmácia comunitária, a automedicação e o farmacêutico: projeções para oséculo XXI. Mundo Saúde, São Paulo, v.24, n.2, p. 98-105, 2000.

341

199. NASCIMENTO, M.C. A centralidade do medicamento na terapêuticacontemporânea. Rio de Janeiro, 2002. 138 p. [Tese de Doutorado em SaúdeColetiva. Instituto de Medicina Social - Universidade do Estado do Rio deJaneiro].

200. NEWS.MED.BR, 2007. Atualizada a Lista de Medicamentos Genéricosde Uso Controlado. Disponível em:<http://www.news.med.br/p/saude/10478/atualizada-a-lista-de-medicamentos-genericos-de-uso-controlado.htm>. Acesso em: 20 set. 2015.

201. NASCIMENTO, M.C. Medicamentos: ameaça ou apoio à saúde?:vantagens e perigos do uso de produtos da indústria farmacêutica maisconsumidos no Brasil: vitaminas, analgésicos, antibióticos e psicotrópicos. Riode Janeiro: Vieira e Lent, 2003, 200p.

202. NASCIMENTO, A. Ao persistirem os sintomas, o medico deverá serconsultado: Isto é regulação? São Paulo: Sociedade Brasileira de Vigilância deMedicamentos, 2005. 152p.

203. NELSON, B. IMS HEALTH Forecasts 7.8 percent Annual Growth inKey Latin America Pharmaceutical Markets through 2005. Disponível em:http://www.imshealth.com/ims/portal/front/articleC/0,2777,6266_3665_1003659,00.html. Acesso em: 10 ago 2005.

204. OBERG, KC. Adverse drug reactions. American Journal ofPharmaceutical Education, v.63, p.199-204, 1999.

205. ORGANIZACION MUNDIAL de la SALUD El monitoreo de laseguridad de los productos medicinales. Guía para el estabelecimento yfuncionamiento de Centros de Farmacovigilância, Buenos Aires,1997.

206. OMS - ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD. Lafarmacovigilância: garantia de seguridade em el uso de los medicamentos.Perspectivas políticas de la OMS sobre medicamentos, p. 1-6, 2004.

207. Organización Mundial de la Salud - OMS. International drug monitoring:the role of national centers. Genebra: OMS, 1972.

208. OTERO, M.J. et al. Evitabilidad de los acontecimientos adversosinducidos por medicamentos detectados en un servicio de urgencias. Rev. Clin.Esp., Madrid, v.199, n.12, p.20-29, 1999.

209. OTERO, M.J.; DOMÍNGUEZ-GIL, A. Acontecimentos adversos pormedicamentos: una patologia emergente. Farm. Hosp., Salamanca, v.24, n.3,p.258-266, 2000.

210. OPAS/ OMS, Consenso brasileiro de atenção farmacêutica- Proposta.Brasília; 2002.

211. OPAS / OMS Reconstruir a unidade da Assistência Farmacêutica comoum dos pilares essências das políticas em saúde. Termo de referência. Brasília:

342

OPAS / OMS, 2003.

212. Organización Mundial de la Salud. Boletín de Medicamentos Esenciales,1997;23:10.

213. Ordem dos Farmacêuticos de Portugal.

214. Os perigos da automedicação (18/01/2009). Acesso em 16 de setembro2012.

215. O Brasil se entope de remédios. Acesso em 16 de setembro 2012.

216. Organización Mundial de la Salud. Criterios Éticos para la Promoción deMedicamentos. Ginebra, OMS, 1988.

217. Organización Mundial de la Salud. Guía de la Buena Prescripción.Ginebra, OMS, 1994.

218. Organización Mundial de la Salud. How to Develop and Implement aNational Drug Policy (Cómo Desarrollar y Aplicar una Política FarmacéuticaNacional), 2ª ed. Ginebra, OMS, 2001.

219. Organización Mundial de la Salud. Cómo Investigar el Uso deMedicamentos en los Servicios de Salud. Indicadores Seleccionados del Uso deMedicamentos). Ginebra, OMS; 1993.

220. Organización Mundial de la Salud. WHO Medicines Strategy:Framework for Action in Essential Drugs and Medicines Policy 2000–2003(Estrategia de Medicinas de la OMS: Marco de Acción para MedicamentosEsenciales y Política Farmacéutica 2000–2003). Ginebra, OMS, 2000.(WHO/EDM/2000.1).

221. Organización Mundial de la Salud. WHO Model Formulary (FormularioModelo de la OMS). Ginebra, OMS, 2002.

222. Organización Mundial de la Salud. The Rational Use of Drugs. Report ofthe Conference of Experts (El Uso Racional de Medicamentos. Informe de laConferencia de Expertos). Ginebra, OMS, 1985.

223. Organización Mundial de la Salud. Teacher’s Guide to Good Prescribing(Guía del Profesor para la Buena Prescripción). Ginebra, OMS, 2001.(WHO/EDM/PAR/2001.2).

224. Organización Mundial de la Salud. The Selection and Use of EssentialMedicines (Selección y Uso de los Medicamentos Esenciales), Informe delComité de Expertos de la OMS, que incluye la 12ª Lista Modelo deMedicamentos Esenciales). Ginebra, OMS, 2002 (en preparación).

225. PROVIN, M.P.; CAMPOS, A. P.;NIELSON, S. E.O; AMARAL, R.G .Atenção Farmacêutica em Goiânia: Inserção do farmacêutico na EstratégiaSaúde da Família. Saude soc. , v. 19 , n. 3, p. 717-724, 2010.

343

226. PAOLUCCI AA, TAVARES FILHO HÁ e SOUZA DB InsuficiênciaRenal Crônica (IRC). . In: ROCHA, MOC, PEDROSO, ERP, FONSECA, JGM,SILVA, OA Terapêutica Clínica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998.1309p. (p.1168-1193).

227. PEARSON, TF, PITTMAN, DG, LONGLEY, JM, GRAPES, T,VIGLIOTTI, DJ, MULLIS, SR. Factors associated with preventable adversedrug reactions. Am J Hosp Pharm., v.51, p.2268-2271, 1994.

228. PEDROSO ERP & SANTOS AGR. Peculiaridades Terapêuticas doPaciente Idoso. In: ROCHA, MOC, PEDROSO, ERP, FONSECA, JGM, SILVA,OA Terapêutica Clínica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998. 1309p.(p.84-108).

229. Projeto de lei - PL 7.073/2006. Situação: Transformado na Lei Ordinária12842/2013. Origem: PLS 268/2002. Identificação da Proposição. Autor -Senado Federal - Benício Sampaio - PPB/PI. Apresentação - 21/12/2006.Ementa: Dispõe sobre o exercício da medicina. Explicação da Ementa: Define aárea de atuação, as atividades privativas e os cargos privativos de Médicoresguardadas as competências próprias das diversas profissões ligadas à área desaúde. Projeto chamado de "Ato Médico".http://www.camara.gov.br/proposicoesWeb/fichadetramitacao?idProposicao=339409

230. Projeto de lei - PL 7.073/2006. http://www.camara.gov.br/proposicoesWeb/prop_mostrarintegra;jsessionid=FEB4155A5E4C70BAE0588DEB80A6F1AE.proposicoesWeb1?codteor=432204&filename=PL+7703/2006

231. PROBER, C. Fármacos Antimicrobianos que afetam a síntese deproteínas celulares. In: KALANT, H, ROSCHLAU, WHE. Princípios deFarmacologia Médica. Rio de Janeiro: Guanaba Koogan, 1991. 687p. (p. 457-465)

232. PASSIANOTTO, M.M.; VILA, R.R.I.S.M.; STORPIRTIS, S.; JÚNIOR,A.F. Estudo de utilização de antimicrobianos de uso restrito no HospitalUniversitário da Universidade de São Paulo empregando doses diárias definidas.Rev. Med. HU-USP, São Paulo, v.8, n.1, p.5-12, 1998.

233. PEPE, V.L.E.; CASTRO, C.G.S.O. A interação entre prescritores,dispensadores e pacientes: informação compartilhada como possível benefícioterapêutico. Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro, v.16, n.3, p.815-822, 2000.

234. PEREIRA, I.M.T.B.; PENTEADO, R.Z.; MARCELO, V.C. Promoção dasaúde e educação em saúde: uma parceria saudável. Mundo Saúde, São Paulo,v.24, n.1, p.39-43, 2000.

344

235. Pulsinelli W. - The ischemic penumbra in stroke. Sci Am Sci Med 1995,Jan / Feb : 16-25.

236. QUINN DI & DAY RO Clinically Important Drug Interactions. In:SPEIGHT, TM & HOLFORD, NHG Avery’s Drug Treatment, 4nd ed.Barcelona: Adis International, 1997. 1852p. (p.301-338).

237. REMÉDIOS: a solução é simples. O Estado de São Paulo, São Paulo, 20jul. 1999. Caderno A, p.3

238. RIBEIRO, E. Avaliação do uso de um instrumento educativo parasolicitação de albumina humana em um hospital universitário de São Paulo. SãoPaulo, 2002. 186p. [Tese de Doutorado. Faculdade de Ciências Farmacêuticas.Universidade de São Paulo].

239. RUIZ, I. Estudios de utilización de medicamentos. Apud: CASTRO,C.G.S.O. de. Estudos de utilização de medicamentos – noções básicas. Rio deJaneiro: Fiocruz, 2000.

240. ROWLAND, M., TOZER, T.N. Clinical Pharmacokinetics – Conceptsand Applications. 3 ed. Philadelphia: Williams & Wilkins, 1995.

241. RAMIREZ, V. H. Grupo de investigación en atención farmacéutica;grupo de investigación en farmacología aplicada y farmacoterapia; grupo deinvestigación en farmacologia de productos naturales. Segundo Consenso deGranada sobre Problemas Relacionados con Medicamentos, Ars Pharmaceutica,p.175-184, 2002

242. RATES, S.M.K. Promoção do uso racional de fitoterápicos: umaabordagem no ensino de Farmacognosia. Revista Brasileira deFarmacognosia. 11: 57-69, 2001.

243. Rosa, M.B.; PERINI, E. Erros de medicação: quem foi? Rev. Assoc.Med. Bras., São Paulo, v.49, n.3, p.335-341, jul./set. 2003.

244. RCGP-Royal College of General Practitioners. Oral contraceptives andhealth. London, Pitman, 1974 apud Strom BL, Velo G. Drug epidemiology andpost-marketing surveillance. New York, Plenum Press, 1992.

245. Rouquayrol MZ, Almeida Filho N. Desenhos de pesquisa emepidemiologia. In: Epidemiologia e Saúde. 5 ed. Rio de Janeiro, Medsi: 149-170, 1999.

246. RAJCHGOT P & MACLEOD SM Farmacologia Perinatal. In:KALANT, H, ROSCHLAU, WHE.Princípios de Farmacologia Médica. Rio deJaneiro: Guanabara Koogan, 1991. 687p. (p.561-566).

247. RANG, H,P, DALE, M,M, RITTER, J,M. Farmacologia. Rio de Janeiro:Guanabara koogan, 1997. 692p. (627-650).

345

248. RAVEL R Análise Laboratorial de Substâncias Terapêuticas e Tóxicas.In: Laboratório Clínico. Aplicações clínicas dos dados laboratoriais. 6 ed , Riode Janeiro: Guanabara Koogan,1997,616p.(535-556)

249. RAWLINS,MD, THOMAS, SHL. Mechanisms of adverse drugreactions. In: DAVIES, DM, FERNER, RE, GLAVILLE, H. Davies´s Textbookof adverse drug reactions. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1998. 971p. (p.40-64).

250. 38. RCGP-Royal College of General Practitioners. Oral contraceptivesand health. London, Pitman, 1974 apud Strom BL, Velo G. Drug epidemiologyand post-marketing surveillance. New York, Plenum Press, 1992.

251. 39. Rouquayrol MZ, Almeida Filho N. Desenhos de pesquisa emepidemiologia. In: Epidemiologia e Saúde. 5 ed. Rio de Janeiro, Medsi: 149-170, 1999.

252. ROZENFELD, S. Farmacovigilância: elementos para a discussão eperspectivas.Cadernos de Saúde Pública, v.14, n.2, p.237-263, 1998.

253. RUIZ JG & LOWENTHAL DT Geriatric Pharmacology. In: MUNSONPL Principles of Pharmacology Basic Concepts & ClinicalApplications. NewYork: Chapman Hall,1995. 1789p. (1717-1726).

254. SANTOS, M.R.C. Profissão farmacêutica no Brasil: história, ideologia eensino. Ribeirão Preto: Holos Editora, 1999.

255. SHARON, M. H. Herb-Drug Interaction Handbook. New York: ChurchStreet Books. 2000. 287 p.

256. Schellinger PD, Flebach JB, Hacke W. Imaging-based decision makingin thrombolytic therapy for ischaemic stroke. Present status. Stroke 2003; 34:575 – 583.

257. Sherman DG, Atkinson RP, Chippendale T, ET AL. Intravenous ancrodfor treatment of acute ishemic stroke: the STAT study: a randomized controlledTrial. Stroke Treatment with Ancrod Trial. JAMA. 2000 May 10; 283(18): 2395-403.

258. Sociedade Brasileira de Doenças Cerebrovasculares ( SBDCV ).Brazilian consensus for the thrombolysis in acute ischemic stroke. ArqNeuropsiquiatr 2002 Sep; 60 (3-A): 675-80.

259. Sackett DL, Straus SE, Richardson WS, Rosenberg W, Haynes RB.Medicina Baseada em Evidências: prática e ensino. 2ª ed. Porto Alegre: Artmed;2003

260. STELL, K., et al. Iatrogenic illness on a general medical service at auniversity hospital. The New England Journal of Medicine, v. 304, n. 11, p. 6,1981.

346

261. Segurança e preditores de sucesso da alta hospitalar no mesmo dia apósintervenção coronária percutânea eletiva. Fabio Conejo, Henrique BarbosaRibeiro, André Gasparini Spadaro, Roger Renault Godinho, Sandro M. Faig,Camila Gabrilaitis, Mariana Y. Okada, Alexandre Spósito, Carlos Vinícius

Espirito‐Santo, Marcelo Jamus Rodrigues, J. Carlos Teixeira Garcia, Pedro

Gabriel Melo de Barros e Silva, Valter Furlan, Expedito E. Ribeiro. Rev BrasCardiol Invasiva. 2015;23:42-7. Resumo - Texto Completo – PDF.

262. SILVEIRA, R.C.C.P.; MENDES, K.D.S.; GALVÃO, C. M. Revisãointegrativa: método de pesquisa para a Incorporação de evidências na saúde e naenfermagem. Texto Contexto Enfermagem, v. 17, n. 4, p. 758-764,2008.

263. Schwamm LH, Pancioli A, Acker III JE, et al. Recommendations for theestablishment of stroke systems of care – Recommendations from the AmericanStroke Association’s Task Force on the Development of stroke systems. Stroke.2005; 36: 690-703.

264. Stroke unit trialist’s collaboration. Organized inpatient (stroke unit) carefrom stroke. Cochrane review on cd-rom. Oxford, England: Cochrane Library,Internet Update. 1999

265. Sociedade Brasileira de Farmácia Hospitalar.

266. Sociedade Espanhola de Farmácia Hospitalar.

267. SHARGEL, L., and YU, A.B.C., Applied Biopharmaceutics andPharmacokinetics, 2 ed. Rio de Janeiro: Prentice-Hall do Brasil Ltda, 1985.

268. SANTEL, J.P. Projecting future drug expenditures. Am. J. Health-Syst.Pharm., Bethesda, v.15, n.57 (2), p.129-38, 2000

269. SANTI, V. de. Medicamentos: verso e reverso da propaganda. PontaGrossa: UEPG, 1999. 114p

270. . SOCIEDADE BRASILEIRA DE VIGILÂNCIA DEMEDICAMENTOS; ACCIÓN INTERNACIONAL PARA LA SALUD DAAMÉRICA LATINA Y EL CARIBE. O que é uso racional de medicamentos?São Paulo: HUCITEC-ABRASCO; 2001. 128p.

271. SIMÕES, M.J.S.; FARACHE FILHO, A. Consumo de medicamentos emregião do estado de São Paulo (Brasil), 1985. Rev. Saúde Pública, São Paulo,v.22, n.6, p.494-499, 1988.

272. SOCIEDADE BRASILEIRA DE VIGILÂNCIA DEMEDICAMENTOS; ACCIÓN INTERNACIONAL PARA LA SALUD DA

347

AMÉRICA LATINA Y EL CARIBE. O que é uso racional de medicamentos?São Paulo: HUCITEC-ABRASCO, 2001. 128p.

273. Sacket DL, Haynes RB, Gent M, Taylor, D.W. Compliance. In: InmanWHW. Monitoring for drug safety. 2 ed. Lancaster, MTP: 471-83, 1986.

274. Sahlins M. Cultura e Razão Prática. Rio de Janeiro, Zahar, 1979.

275. Santos MR. Do Boticário ao Bioquímico: as transformações ocorridascom a profissão farmacêutica no Brasil. Rio de Janeiro, Ensp/Fiocruz, 1993.(Dissertação, Mestrado)

276. Shapiro AK. The Placebo Effect in the History of Medical Treatment:Implications for Psychiatry. Am. J. Psychiat. 1959;116:298-304.

277. Shapiro S. The epidemiological evaluation of drugs. Acta Med Scand1983; Suppl.683:23-7.

278. Shapiro S, Slone D, Laporte JR. A estratégia de casos e controles emfarmacovigilância. In: Laporte JR, Tognoni G, Rozenfeld S. Epidemiologia doMedicamento. Princípios gerais. São Paulo/Rio de Janeiro, Hucitec/Abrasco:207-224, 1989.

279. Simões MJS, Farache Filho A. Consumo de medicamentos em região doestado de São Paulo (Brasil). Rev Saúde Pública 1988;22(6):494-9.

280. Sjöström L, Rissanen A, Andersen T, Bolcrin M, Golay A, KoppeschaarHPF et al. Randomised placebo-controlled trial of orlistat for weight loss andprevention of weight regain in obese patients. Lancet 1998; 352:167-72.

281. Sangue, Você e o seu. Autor: Bernardes, Heloisa. Editora: HLB. Te-mas: Medicina, Anatomia, Saúde

282. Sangue nas doenças sistêmicas, O. Autor: Greaves, Michael Edito-ra: Manole Temas: Medicina, Anatomia, Hematologia

283. Stallones RA. A review of the epidemiologic studies of toxic shocksyndrome. Annals of Internal Medicine 1982; 96:917 apud Strom BL, Velo G.Drug epidemiology and post-marketing surveillance. New York, Plenum Press,1992.

284. Stolley PD. Asthma mortality: why the United States was spared naepidemic of deaths due to asthma. Am Rev Resp Dis 1972; 105:883-90 apudStrom BL, Velo G. Drug epidemiology and post-marketing surveillance. NewYork, Plenum Press, 1992.

285. Stolley PD. The use of case-control studies in pharmacoepidemiology.In: Strom BL, Velo G. Drug epidemiology and post-marketing surveillance. NewYork, Plenum Press: 49-52, 1992.

286. Strom BL. What is pharmacoepidemiology?. In: Pharmacoepidemiology.

348

2 ed. Chichester, John Wiley & Sons:3-13, 1994.

287. Strom BL. Study designs available for pharmacoepidemiology studies.In: Pharmacoepidemiology. 2 ed. Chichester, John Wiley & Sons:15-27, 1994.

288.

289. The ATLANTIS, ECASS, and NINDS rtPA Study Group Investigators.Association of outcome with early stroke treatment: pooled analysis ofATLANTIS, ECASS, and NINDS rtPA stroke trials. Lancet. 2004;363:768-74.

290. The national institute of neurological disorders and stroke rt-pa strokestudy group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl JMed. 1995;333:1581-1587.

291. Tratado de Fisiologia Médica, Nona Edição, 1999 - Guyton/Hall

292. Tratado de Fisiologia Aplcada à Ciências da Saúde, Quarta Edição, 1999- Douglas

293. The national institute of neurological disorders and stroke rt-pa strokestudy group (ninds). Generalized efficacy of t-pa for acute stroke: Subgroupanalysis of the ninds t-pa stroke trial. Stroke. 1997;28:2119- 2125

294. TEIXEIRA JUNIOR JF. Interações Medicamentosas. In: ROCHA,MOC, PEDROSO, ERP, FONSECA, JGM, SILVA, OA Terapêutica Clínica. Riode Janeiro: Guanabara Koogan, 1998. 1309p. (p.130-136).

295. THEIS JGW & KOREN G. Maternal e Fetal Clinical Pharmacology. In:SPEIGHT, TM & HOLFORD, NHG Avery’s Drug Treatment, 4nd ed. Barcelo-na: Adis International, 1997. 1852p. (75-126).

296. Técnicas modernas em banco de sangue e transfusão - Autor: Figuei-redo, José Eduardo Ferreira de Editora: Revinter Temas: Medicina, Anatomia,Hematologia

297. TEIXEIRA, J.J.V.; LEFÈVRE, F. A prescrição medicamentosa sob aótica do paciente idoso. Rev. Saúde Pública, São Paulo, v.35, n.2, p.207-213,2001.

298. Temporão, JG. A Propaganda de Medicamentos e o Mito da Saúde. Riode Janeiro, Graal, 1979.

299. Tognoni G, Laporte JR. Estudos de utilização de medicamentos e defarmacovigilância. In: Laporte JR, Tognoni G, Rozenfeld S. Epidemiologia doMedicamento. Princípios gerais. São Paulo/Rio de Janeiro, Hucitec/Abrasco: 43-56, 1989.

300. União Internacional de Química Pura e Aplicada. Compêndio deTerminologia Química Edição da internet. Danielson P. (2002). "Thecytochrome P450 superfamily: biochemistry, evolution and drug metabolism in

349

humans". Curr Drug Metab 3 (6): 561-97. PMID 12369887.

301. VASKO, MR & BRATER DC. Interações de Drogas. In: CHERNOWB. Farmacologia em Terapia Intensiva. Rio de Janeiro: Revinter,1993.484p.(p.3-28).

302. VIDOTTI, C.C.F.; HOEFLER, R.; SILVA, E.V.; BERGSTEN-MENDES,G. Sistema brasileiro de informação sobre medicamentos – SISMED. Cad.Saúde Pública, Rio de Janeiro, v.16, n. 4, p.1121-1126, 2000.

303. VILARINO, J.F.; SOARES, I.C.; SILVEIRA, C.M.; RÖDEL, A.P.P.;BORTOLI, R; LEMOS, R.R. Perfil da automedicação em município do Sul doBrasil. Rev. Saúde Pública, São Paulo, v.32, n.1, p.43-49, 1998.

304. WEIDERPASS, E.; BÉRIA, J.U.; BARROS, F.C.; VICTORA, C.G.;TOMASI, E.; HALPERN, R. Epidemiologia do consumo de medicamentos noprimerio trimestre de vida em centro urbano do Sul do Brasil. Rev. SaúdePública, São Paulo, v.32, n.4, p.335-344, 1998. [ Links ]

305. WORLD HEALTH ORGANIZATION. Report of the WHO expertcommitee on national drug policies – Contribution to updating the WHOguidelines for developing national drug policies, WHO – Oslo, 1988.

306. WORLD HEALTH ORGANIZATION. The state of world health: lifeexpectancy, health expectancy, 1997. Disponível em: www.who.int/whr. Acessoem: 8 maio 2003.

307. WORLD HEALTH ORGANIZATION/ Who Collaborating Centre ForDrug Statistics Methodology. Guidelines for DDD. Oslo: WHO – Oslo, 1993a. [ Links ]Apud: CASTRO, C.G.S.O., coord. Estudos de utilização demedicamentos: noções básicas. Rio de Janeiro: Fiocruz, 2000. 90p.

308. WORLD HEALTH ORGANIZATION. The world health report 2006 -working together for health. Disponível em:http://www.who.int/whr/2006.Acesso em: 14 de setembro de 2006.

309. World Health Organization. The rational use of drugs: report of theconference of experts. Nairobi 1985 Jul 25-29. Geneva: WHO; 1987.

310. WALKER, R., EDWARDS, C. (ed.), Clinical Pharmacy andTherapeutics New York: Churchill Livingston, 1994.

311. WORLD HEALTH ORGANIZATION - WHO. WHO Model Formulary. 2002.

Available from:<www.who.int/medicines/organization/par/who_model_formulary.html>. Cited:21 Oct. 2002. ISBN 9241545593.

312.

350

World Health Organization. The rational use of drugs: report of the conference ofexperts. Nairobi

351

ANEXOS

352

ANEXO I - ATO MÉDICO

Presidência da República

Casa Civil

Subchefia para Assuntos Jurídicos

LEI Nº 12.842, DE 10 DE JULHO DE 2013.

http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/_Ato2011-2014/2013/Lei/L12842.htm

Mensagem de veto.

http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/_Ato2011-2014/2013/Msg/VEP-287.htm

Vigência

http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/_Ato2011-2014/2013/Lei/L12842.htm#art8

Dispõe sobre o exercício da Medicina.

A PRESIDENTA DA REPÚBLICA Faz saber que o Congresso Nacional decreta e eusanciono a seguinte Lei:

Art. 1o O exercício da Medicina é regido pelas disposições desta Lei.

Art. 2o O objeto da atuação do médico é a saúde do ser humano e das coletividadeshumanas, em benefício da qual deverá agir com o máximo de zelo, com o melhor de suacapacidade profissional e sem discriminação de qualquer natureza.

Parágrafo único. O médico desenvolverá suas ações profissionais no campo da atençãoà saúde para:

I - a promoção, a proteção e a recuperação da saúde;

II - a prevenção, o diagnóstico e o tratamento das doenças;

III - a reabilitação dos enfermos e portadores de deficiências.

Art. 3o O médico integrante da equipe de saúde que assiste o indivíduo ou acoletividade atuará em mútua colaboração com os demais profissionais de saúde que acompõem.

Art. 4o São atividades privativas do médico:

353

I - (VETADO);

II - indicação e execução da intervenção cirúrgica e prescrição dos cuidados médicospré e pós-operatórios;

III - indicação da execução e execução de procedimentos invasivos, sejam diagnósticos,terapêuticos ou estéticos, incluindo os acessos vasculares profundos, as biópsias e asendoscopias;

IV - intubação traqueal;

V - coordenação da estratégia ventilatória inicial para a ventilação mecânica invasiva,bem como das mudanças necessárias diante das intercorrências clínicas, e do programade interrupção da ventilação mecânica invasiva, incluindo a desintubação traqueal;

VI - execução de sedação profunda, bloqueios anestésicos e anestesia geral;

VII - emissão de laudo dos exames endoscópicos e de imagem, dos procedimentosdiagnósticos invasivos e dos exames anatomopatológicos;

VIII - (VETADO);

IX - (VETADO);

X - determinação do prognóstico relativo ao diagnóstico nosológico;

XI - indicação de internação e alta médica nos serviços de atenção à saúde;

XII - realização de perícia médica e exames médico-legais, excetuados os exameslaboratoriais de análises clínicas, toxicológicas, genéticas e de biologia molecular;

XIII - atestação médica de condições de saúde, doenças e possíveis sequelas;

XIV - atestação do óbito, exceto em casos de morte natural em localidade em que nãohaja médico.

§ 1o Diagnóstico nosológico é a determinação da doença que acomete o ser humano,aqui definida como interrupção, cessação ou distúrbio da função do corpo, sistema ouórgão, caracterizada por, no mínimo, 2 (dois) dos seguintes critérios:

I - agente etiológico reconhecido;

II - grupo identificável de sinais ou sintomas;

III - alterações anatômicas ou psicopatológicas.

§ 2o (VETADO).

§ 3o As doenças, para os efeitos desta Lei, encontram-se referenciadas na versãoatualizada da Classificação Estatística Internacional de Doenças e ProblemasRelacionados à Saúde.

§ 4o Procedimentos invasivos, para os efeitos desta Lei, são os caracterizados porquaisquer das seguintes situações:

354

I - (VETADO);

II - (VETADO);

III - invasão dos orifícios naturais do corpo, atingindo órgãos internos.

§ 5o Excetuam-se do rol de atividades privativas do médico:

I - (VETADO);

II - (VETADO);

III - aspiração nasofaringeana ou orotraqueal;

IV - (VETADO);

V - realização de curativo com desbridamento até o limite do tecido subcutâneo, sem anecessidade de tratamento cirúrgico;

VI - atendimento à pessoa sob risco de morte iminente;

VII - realização de exames citopatológicos e seus respectivos laudos;

VIII - coleta de material biológico para realização de análises clínico-laboratoriais;

IX - procedimentos realizados através de orifícios naturais em estruturas anatômicasvisando à recuperação físico-funcional e não comprometendo a estrutura celular etecidual.

§ 6o O disposto neste artigo não se aplica ao exercício da Odontologia, no âmbito desua área de atuação.

§ 7o O disposto neste artigo será aplicado de forma que sejam resguardadas ascompetências próprias das profissões de assistente social, biólogo, biomédico,enfermeiro, farmacêutico, fisioterapeuta, fonoaudiólogo, nutricionista, profissional deeducação física, psicólogo, terapeuta ocupacional e técnico e tecnólogo de radiologia.

Art. 5o São privativos de médico:

I - (VETADO);

II - perícia e auditoria médicas; coordenação e supervisão vinculadas, de forma imediatae direta, às atividades privativas de médico;

III - ensino de disciplinas especificamente médicas;

IV - coordenação dos cursos de graduação em Medicina, dos programas de residênciamédica e dos cursos de pós-graduação específicos para médicos.

Parágrafo único. A direção administrativa de serviços de saúde não constitui funçãoprivativa de médico.

Art. 6o A denominação de “médico” é privativa dos graduados em cursos superiores deMedicina, e o exercício da profissão, dos inscritos no Conselho Regional de Medicinacom jurisdição na respectiva unidade da Federação.

355

Art. 7o Compreende-se entre as competências do Conselho Federal de Medicina editarnormas para definir o caráter experimental de procedimentos em Medicina, autorizandoou vedando a sua prática pelos médicos.

Parágrafo único. A competência fiscalizadora dos Conselhos Regionais de Medicinaabrange a fiscalização e o controle dos procedimentos especificados no caput, bemcomo a aplicação das sanções pertinentes em caso de inobservância das normasdeterminadas pelo Conselho Federal.

Art. 8o Esta Lei entra em vigor 60 (sessenta) dias após a data de sua publicação.

Brasília, 10 de julho de 2013; 192o da Independência e 125o da República.

DILMA ROUSSEFF

Guido Mantega

Manoel Dias

Alexandre Rocha Santos Padilha

Miriam Belchior

Gilberto Carvalho

Este texto não substitui o publicado no DOU de 11.7.2013

356

ANEXO II - ATO MÉDICO

Presidência da República

Casa Civil

Subchefia para Assuntos Jurídicos

LEI Nº 12.842, DE 10 DE JULHO DE 2013.

http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/_Ato2011-2014/2013/Lei/L12842.htm

Mensagem de veto.

http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/_Ato2011-2014/2013/Msg/VEP-287.htm

Vigência.

http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/_Ato2011-2014/2013/Lei/L12842.htm#art8

MENSAGEM Nº 287, DE 10 DE JULHO DE 2013. .

Senhor Presidente do Senado Federal,

Comunico a Vossa Excelência que, nos termos do § 1º do art. 66 da Constituição, decidivetar parcialmente, por contrariedade ao interesse público, o Projeto de Lei nº 268, de2002 (nº 7.703/06 na Câmara dos Deputados), que “Dispõe sobre o exercício daMedicina”.

Ouvidos, os Ministérios da Saúde, do Planejamento, Orçamento e Gestão, da Fazenda ea Secretaria Geral da Presidência da República manifestaram-se pelo veto aos seguintesdispositivos:

Inciso I do caput e § 2º do art. 4º

I - formulação do diagnóstico nosológico e respectiva prescrição terapêutica;

§ 2º Não são privativos do médico os diagnósticos funcionais, cinésio-funcional,psicológico, nutricional e ambiental, e as avaliações comportamentais e das capacidadesmental, sensorial e perceptocognitiva.

Razões dos vetos.

O texto inviabiliza a manutenção de ações preconizadas em protocolos e diretrizesclínicas estabelecidas no Sistema Único de Saúde e em rotinas e protocolos consagrados

357

nos estabelecimentos privados de saúde. Da forma como foi redigido, o inciso Iimpediria a continuidade de inúmeros programas do Sistema Único de Saúde quefuncionam a partir da atuação integrada dos profissionais de saúde, contando, inclusive,com a realização do diagnóstico nosológico por profissionais de outras áreas que não amédica. É o caso dos programas de prevenção e controle à malária, tuberculose,hanseníase e doenças sexualmente transmissíveis, dentre outros. Assim, a sanção dotexto poderia comprometer as políticas públicas da área de saúde, além de introduzirelevado risco de judicialização da matéria.

O veto do inciso I implica também o veto do § 2º, sob pena de inverter completamente oseu sentido. Por tais motivos, o Poder Executivo apresentará nova proposta quemantenha a conceituação técnica adotada, porém compatibilizando-a com as práticas doSistema Único de Saúde e dos estabelecimentos privados.

Os Ministérios da Saúde, do Planejamento, Orçamento e Gestão e a Secretaria Geral daPresidência da República opinaram, ainda, pelo veto aos dispositivos a seguir transcrito:

Incisos VIII e IX do art. 4º -

VIII - indicação do uso de órteses e próteses, exceto as órteses de uso temporário;

IX - prescrição de órteses e próteses oftalmológicas;

Razões dos vetos.

Os dispositivos impossibilitam a atuação de outros profissionais que usualmente jáprescrevem, confeccionam e acompanham o uso de órteses e próteses que, por suasespecificidades, não requerem indicação médica. Tais competências já estão inclusivereconhecidas pelo Sistema Único de Saúde e pelas diretrizes curriculares de diversoscursos de graduação na área de saúde. Trata-se, no caso do inciso VIII, dos calçadosortopédicos, das muletas axilares, das próteses mamárias, das cadeiras de rodas, dosandadores, das próteses auditivas, dentre outras. No caso do inciso IX, a OrganizaçãoMundial da Saúde e a Organização Pan-Americana de Saúde já reconhecem o papel deprofissionais não médicos no atendimento de saúde visual, entendimento este que vemsendo respaldado no País pelo Superior Tribunal de Justiça. A manutenção do texto teriaum impacto negativo sobre o atendimento à saúde nessas hipóteses.

Incisos I e II do § 4º do art. 4º -

I - invasão da epiderme e derme com o uso de produtos químicos ou abrasivos;

II - invasão da pele atingindo o tecido subcutâneo para injeção, sucção, punção,insuflação, drenagem, instilação ou enxertia, com ou sem o uso de agentes químicos oufísicos;

Razões dos vetos.

Ao caracterizar de maneira ampla e imprecisa o que seriam procedimentos invasivos, osdois dispositivos atribuem privativamente aos profissionais médicos um rol extenso deprocedimentos, incluindo alguns que já estão consagrados no Sistema Único de Saúde a

358

partir de uma perspectiva multiprofissional. Em particular, o projeto de lei restringe aexecução de punções e drenagens e transforma a prática da acupuntura em privativa dosmédicos, restringindo as possibilidades de atenção à saúde e contrariando a PolíticaNacional de Práticas Integrativas e Complementares do Sistema Único de Saúde. OPoder Executivo apresentará nova proposta para caracterizar com precisão taisprocedimentos.

Incisos I, II e IV do § 5º do art. 4º -

I - aplicação de injeções subcutâneas, intradérmicas, intramusculares e intravenosas, deacordo com a prescrição médica;

II - cateterização nasofaringeana, orotraqueal, esofágica, gástrica, enteral, anal, vesical,e venosa periférica, de acordo com a prescrição médica;

IV - punções venosa e arterial periféricas, de acordo com a prescrição médica;

Razões dos vetos.

Ao condicionar os procedimentos à prescrição médica, os dispositivos podem impactarsignificativamente o atendimento nos estabelecimentos privados de saúde e as políticaspúblicas do Sistema Único de Saúde, como o desenvolvimento das campanhas devacinação. Embora esses procedimentos comumente necessitem de uma avaliaçãomédica, há situações em que podem ser executados por outros profissionais de saúdesem a obrigatoriedade da referida prescrição médica, baseados em protocolos doSistema Único de Saúde e dos estabelecimentos privados.

Inciso I do art. 5º -

I - direção e chefia de serviços médicos;

Razões dos vetos.

Ao não incluir uma definição precisa de ‘serviços médicos’, o projeto de lei causainsegurança sobre a amplitude de sua aplicação. O Poder Executivo apresentará umanova proposta que preservará a lógica do texto, mas conceituará o termo de forma clara.

Essas, Senhor Presidente, as razões que me levaram a vetar os dispositivos acimamencionados do projeto em causa, as quais ora submeto à elevada apreciação dosSenhores Membros do Congresso Nacional.

Este texto não substitui o publicado no DOU de 11.7.2013.

359

ANEXO III – Medicamentos Genéricos.

Presidência da República

Casa Civil

Subchefia para Assuntos Jurídicos

LEI Nº 9.787, DE 10 DE FEVEREIRO DE 1999

http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/LEIS/L9787.htm

Altera a Lei no 6.360, de 23 de setembro de 1976, que dispõe sobre a vigilânciasanitária, estabelece o medicamento genérico, dispõe sobre a utilização de nomesgenéricos em produtos farmacêuticos e dá outras providências.

O PRESIDENTE DA REPÚBLICA Faço saber que o Congresso Nacional decreta e eusanciono a seguinte Lei:

Art. 1o A Lei no 6.360, de 23 de setembro de 1976, passa a vigorar com as seguintesalterações:

Art. 3o ............................................................................

XVIII – Denominação Comum Brasileira (DCB) – denominação do fármaco ouprincípio farmacologicamente ativo aprovada pelo órgão federal responsável pelavigilância sanitária;

XIX – Denominação Comum Internacional (DCI) – denominação do fármaco ouprincípio farmacologicamente ativo recomendada pela Organização Mundial de Saúde;

XX – Medicamento Similar – aquele que contém o mesmo ou os mesmos princípiosativos, apresenta a mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração,posologia e indicação terapêutica, preventiva ou diagnóstica, do medicamento dereferência registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária, podendodiferir somente em características relativas ao tamanho e forma do produto, prazo devalidade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículos, devendo sempre seridentificado por nome comercial ou marca;

XXI – Medicamento Genérico – medicamento similar a um produto de referência ouinovador, que se pretende ser com este intercambiável, geralmente produzido após aexpiração ou renúncia da proteção patentária ou de outros direitos de exclusividade,comprovada a sua eficácia, segurança e qualidade, e designado pela DCB ou, na sua

360

ausência, pela DCI;

XXII – Medicamento de Referência – produto inovador registrado no órgão federalresponsável pela vigilância sanitária e comercializado no País, cuja eficácia, segurança equalidade foram comprovadas cientificamente junto ao órgão federal competente, porocasião do registro;

XXIII – Produto Farmacêutico Intercambiável – equivalente terapêutico de ummedicamento de referência, comprovados, essencialmente, os mesmos efeitos deeficácia e segurança;

XXIV – Bioequivalência – consiste na demonstração de equivalência farmacêutica entreprodutos apresentados sob a mesma forma farmacêutica, contendo idêntica composiçãoqualitativa e quantitativa de princípio(s) ativo(s), e que tenham comparávelbiodisponibilidade, quando estudados sob um mesmo desenho experimental;

XXV – Biodisponibilidade – indica a velocidade e a extensão de absorção de umprincípio ativo em uma forma de dosagem, a partir de sua curva concentração/tempo nacirculação sistêmica ou sua excreção na urina."

Art. 57 ..............................................................................

Parágrafo único. Os medicamentos que ostentam nome comercial ou marca ostentarãotambém, obrigatoriamente com o mesmo destaque e de forma legível, nas peçasreferidas no caput deste artigo, nas embalagens e materiais promocionais, aDenominação Comum Brasileira ou, na sua falta, a Denominação Comum Internacionalem letras e caracteres cujo tamanho não será inferior a um meio do tamanho das letras ecaracteres do nome comercial ou marca."

Art. 2o O órgão federal responsável pela vigilância sanitária regulamentará, em aténoventa dias:

Art. 2o O órgão federal responsável pela vigilância sanitária regulamentará, no prazode cento e oitenta dias, contado a partir de 11 de fevereiro de 1999: (Redação dada pelaMedida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

I - os critérios e condições para o registro e o controle de qualidade dos medicamentosgenéricos;

II - os critérios para as provas de biodisponibilidade de produtos farmacêuticos emgeral;

III - os critérios para a aferição da equivalência terapêutica, mediante as provas debioequivalência de medicamentos genéricos, para a caracterização de suaintercambialidade;

IV - os critérios para a dispensação de medicamentos genéricos nos serviçosfarmacêuticos governamentais e privados, respeitada a decisão expressa de nãointercambialidade do profissional prescritor.

361

Art. 3o As aquisições de medicamentos, sob qualquer modalidade de compra, e asprescrições médicas e odontológicas de medicamentos, no âmbito do Sistema Único deSaúde – SUS, adotarão obrigatoriamente a Denominação Comum Brasileira (DCB) ou,na sua falta, a Denominação Comum Internacional (DCI).

§ 1o O órgão federal responsável pela vigilância sanitária editará, periodicamente, arelação de medicamentos registrados no País, de acordo com a classificaçãofarmacológica da Relação Nacional de Medicamentos Essenciais – Rename vigente esegundo a Denominação Comum Brasileira ou, na sua falta, a Denominação ComumInternacional, seguindo-se os nomes comerciais e as correspondentes empresasfabricantes.

§ 2o Nas aquisições de medicamentos a que se refere o caput deste artigo, omedicamento genérico, quando houver, terá preferência sobre os demais em condiçõesde igualdade de preço.

§ 3o Nos editais, propostas licitatórias e contratos de aquisição de medicamentos, noâmbito do SUS, serão exigidas, no que couber, as especificações técnicas dos produtos,os respectivos métodos de controle de qualidade e a sistemática de certificação deconformidade.

§ 4o A entrega dos medicamentos adquiridos será acompanhada dos respectivos laudosde qualidade.

Art. 4o É o Poder Executivo Federal autorizado a promover medidas especiaisrelacionadas com o registro, a fabricação, o regime econômico-fiscal, a distribuição e adispensação de medicamentos genéricos, de que trata esta Lei, com vistas a estimularsua adoção e uso no País.

Parágrafo único. O Ministério da Saúde promoverá mecanismos que assegurem amplacomunicação, informação e educação sobre os medicamentos genéricos.

Art. 5o O Ministério da Saúde promoverá programas de apoio ao desenvolvimentotécnico-científico aplicado à melhoria da qualidade dos medicamentos.

Parágrafo único. Será buscada a cooperação de instituições nacionais e internacionaisrelacionadas com a aferição da qualidade de medicamentos.

Art. 6o Os laboratórios que produzem e comercializam medicamentos com ou semmarca ou nome comercial terão o prazo de seis meses para as alterações e adaptaçõesnecessárias ao cumprimento do que dispõe esta Lei.

Art. 7o Esta Lei entra em vigor na data de sua publicação.

Brasília, 10 de fevereiro de 1999; 178o da Independência e 111o da República.

FERNANDO HENRIQUE CARDOSO

José Serra

Este texto não substitui o publicado no D.O.U. de 11.2.1999

362

ANEXO IV – Medicamentos Genéricos.

Presidência da República

Casa Civil

Subchefia para Assuntos Jurídicos

LEI Nº 9.787, DE 10 DE FEVEREIRO DE 1999

http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/LEIS/L9787.htm

http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/decreto/D3181.htm

DECRETO No 3.181, DE 23 DE SETEMBRO DE 1999.

Regulamenta a Lei no 9.787, de 10 de fevereiro de 1999, que dispõe sobre a VigilânciaSanitária, estabelece o medicamento genérico, dispõe sobre a utilização de nomesgenéricos em produtos farmacêuticos e dá outras providências.

O PRESIDENTE DA REPÚBLICA, usando da atribuição que lhe confere o art. 84,inciso IV, da Constituição, e, tendo em vista o disposto no art. 57, da Lei no 6.360, de23 de setembro de 1976 e no art. 4o, da Lei no 9.787, de 10 de fevereiro de 1999,

DECRETA:

Art. 1o Constarão, obrigatoriamente, das embalagens, rótulos, bulas, prospectos, textos,ou qualquer outro tipo de material de divulgação e informação médica, referentes amedicamentos, a terminologia da Denominação Comum Brasileira - DCB ou, na suafalta, a Denominação Comum Internacional - DCI.

Art. 2o A denominação genérica dos medicamentos deverá estar situada no mesmocampo de impressão e abaixo do nome comercial ou marca.

Art. 3o As letras deverão guardar entre si as devidas proporções de distância,indispensáveis à sua fácil leitura e destaque, principalmente, no que diz respeito àdenominação genérica para a substância base, que deverá corresponder à metade dotamanho das letras e caracteres do nome comercial ou marca.

Art. 4o O cartucho da embalagem dos medicamentos, produtos dietéticos e correlatos,que só podem ser vendidos sob prescrição médica, deverão ter uma faixa vermelha emtoda sua extensão, no seu terço médio inferior, vedada a sua colocação no rodapé docartucho, com largura não inferior a um quinto da maior face total, contendo os dizeres:"Venda sob prescrição médica".

363

Art. 5o Quando se tratar de medicamento que contenha uma associação ou combinaçãode princípios ativos, em dose fixa, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária, por atoadministrativo, determinará as correspondências com a denominação genérica.

Art. 6o É obrigatório o uso da denominação genérica nos formulários ou pedidos deregistro e autorizações relativas à produção, comercialização e importação demedicamentos.

Art. 7o Os laboratórios que atualmente produzem e comercializam medicamentos comou sem marca ou nome comercial terão o prazo de quatro meses para as alterações eadaptações necessárias ao cumprimento do disposto na Lei no 9.787, de 10 de fevereirode 1999, e neste Decreto.

Parágrafo único. O medicamento similar só poderá ser comercializado e identificadopor nome comercial ou marca.

Art. 8o A Agência de Vigilância Sanitária, regulamentará os critérios de rotulagemreferentes à Denominação Comum Brasileira - DCB em todos os medicamentos,observado o disposto nos arts. 3o e 5o deste Decreto.

Art. 9o Este Decreto entra em vigor na data de sua publicação.

Art. 10. Fica revogado o Decreto no 793, de 5 de abril de 1993.

Brasília, 23 de setembro de 1999; 178o da Independência e 111o da República.

FERNANDO HENRIQUE CARDOSO

José Serra

Este texto não substitui o publicado no D.O.U. de 24.9.1999

364

ANEXO V – Medicamentos Genéricos.

Presidência da República

MINISTÉRIO DA SAÚDE

AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA

RESOLUÇÃO Nº 391, DE 9 DE AGOSTO DE 1999(*). DO 221-E, de 19/11/1999.O Diretor-Presidente da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso de suasatribuições legais que lhe confere o artigo 73, item IX, do Regimento Interno aprovado pelaResolução nº 1, de 26 de maio de 1999, e considerando: que a Lei nº 9.787, de 10 defevereiro de 1999 estabeleceu as bases legais para a instituição do medicamento genérico noPaís; que a mesma Lei, em seu art. 2º, determina a sua regulamentação pelo órgão federalresponsável pela vigilância sanitária; que a implantação do medicamento genérico no País éprioridade da política de medicamentos do Ministério da Saúde; a necessidade de assegurara qualidade, segurança e eficácia do medicamento genérico e garantir sua intercambialidadecom o respectivo produto de referência, Resolve:Art. 1º Aprovar o Regulamento Técnico para Medicamentos Genéricos.Art. 2º Determinar que, para o registro de medicamentos genéricos, as empresasinteressadas cumpram na íntegra os dispositivos deste regulamento.Parágrafo único. Caso não tenha havido ainda, a divulgação oficial por parte da ANVS, deum medicamento referência qualquer, as empresas interessadas em registrar o seu genéricocorrespondente, deverão formular questionamento por escrito à ANVS, que fará a indicaçãosolicitada e incluirá em uma próxima lista, que será publicada para conhecimento de todos.Art. 3º Determinar que somente poderão realizar os testes necessários para as provas deBioequivalência de que trata este Regulamento, as empresas devidamente autorizadas pelaANVS para esta finalidade. Parágrafo único. As empresas interessadas na execução destes testes deverão providenciarseu cadastramento junto à ANVS e cumprir com os requisitos legais pertinentes à suaatividade.Art. 4º Esta Resolução entra em vigor na data da sua publicação.

GONZALO VECINA NETO

365

SUBANEXOS AO ANEXO V – Medicamentos Genéricos.

MINISTÉRIO DA SAÚDE

AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA

ANEXOREGULAMENTO TÉCNICO PARA MEDICAMENTOS GENÉRICOS

1. ABRANGÊNCIA As provas de biodisponibilidade dos medicamentos em geral e as provas debioequivalência, a aferição da equivalência terapêutica, o registro, a intercambialidade ea dispensação dos medicamentos genéricos, regem-se por este regulamento.1. DEFINIÇÕES 2.1 Alternativas Farmacêuticas - são medicamentos que contém a mesma moléculaterapeuticamente ativa, ou seu precursor, mas não necessariamente na mesmaquantidade, forma farmacêutica, sal ou éster. Devem cumprir, individualmente, com asespecificações atualizadas da Farmacopéia Brasileira e, na ausência destas, com as deoutros códigos autorizados pela legislação vigente ou, ainda, com outros padrõesaplicáveis de qualidade, relacionados à identidade, dosagem, pureza, potência,uniformidade de conteúdo, tempo de desintegração e velocidade de dissolução, quandofor o caso.2.2 Biodisponibilidade - indica a velocidade e a extensão de absorção de um princípioativo em uma forma de dosagem, a partir de sua curva concentração/tempo nacirculação sistêmica ou sua excreção na urina.2.3 Denominação Comum Brasileira (DCB) – denominação do fármaco ou princípiofarmacologicamente ativo aprovada pelo órgão federal responsável pela vigilânciasanitária.2.4 Denominação Comum Internacional (DCI) – denominação do fármaco ouprincípio farmacologicamente ativo recomendada pela Organização Mundial da Saúde.2.5 Equivalentes Farmacêuticos - São medicamentos que contém o mesmo fármaco,isto é, mesmo sal ou éster da mesma molécula terapeuticamente ativa, na mesmaquantidade e forma farmacêutica, podendo ou não conter excipientes idênticos. Devemcumprir com as mesmas especificações atualizadas da Farmacopéia Brasileira e, naausência destas, com as de outros códigos autorizados pela legislação vigente ou, ainda,com outros padrões aplicáveis de qualidade, relacionados à identidade, dosagem,pureza, potência, uniformidade de conteúdo, tempo de desintegração e velocidade dedissolução, quando for o caso.2.6 Medicamento - produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, comfinalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico. É uma formafarmacêutica terminada que contém o fármaco, geralmente em associação comadjuvantes farmacotécnicos.

366

2.7 Medicamentos Bioequivalentes - são equivalentes farmacêuticos ou alternativasfarmacêuticas que, ao serem administrados na mesma dose molar, nas mesmascondições experimentais, não apresentam diferenças estatísticamente significativas emrelação à biodisponibilidade.2.8 Medicamento Genérico - medicamento similar a um produto de referência ouinovador, que pretende ser com este intercambiável, geralmente produzido após aexpiração ou renúncia da proteção patentária ou de outros direitos de exclusividade,comprovada a sua eficácia, segurança e qualidade, e designado pela DCB ou, na suaausência, pela DCI.2.9 Medicamento Inovador - medicamento apresentando em sua composição ao menosum fármaco ativo que tenha sido objeto de patente, mesmo já extinta, por parte daempresa responsável pelo seu desenvolvimento e introdução no mercado no país deorigem, e disponível no mercado nacional.2.10 Medicamento de Referência - medicamento inovador registrado no órgão federalresponsável pela vigilância sanitária e comercializado no País, cuja eficácia, segurança equalidade foram comprovadas cientificamente junto ao órgão federal competente, porocasião do registro.2.11 Medicamento Similar - aquele que contém o mesmo ou os mesmos princípiosativos apresenta a mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração,posologia e indicação terapêutica, preventiva ou diagnóstica do medicamento dereferência registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária, podendodiferir somente em características relativas ao tamanho e forma do produto, prazo devalidade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículos, devendo sempre seridentificado por nome comercial ou marca.3. CRITÉRIOS E CONDIÇÕES PARA O REGISTRO E O CONTROLE DEQUALIDADE DOS MEDICAMENTOS GENÉRICOSO processo de registro de medicamentos genéricos submetido à Agência Nacional deVigilância Sanitária (ANVS) será composto por três etapas:3.1 Primeira etapa: pré-submissão 3.1.1 A empresa deverá apresentar projeto contendo:Fórmula padrão, processo e equipamentos utilizados na fabricação do medicamento.

1. Protocolo detalhado de estudo de estabilidade, conforme Anexo I. 2. Métodos analíticos empregados.

3. Protocolo de estudo de equivalência farmacêutica, indicando o medicamento dereferência, com a descrição dos ensaios a serem realizados. 4. Protocolo de estudo de bioequivalência, conforme critérios para realização dosestudos de bioequivalência (Item 5 deste regulamento), apresentado de acordo com oAnexo II. Nos casos em que não se aplica a realização de tais estudos, conforme AnexoV, apresentar justificativa técnica que fundamente tal isenção. 3.1.2 Para medicamentos genéricos fabricados fora do País, todos os itens acimarelacionados deverão ser apresentados, sendo que o estudo de bioequivalência deve serrealizado utilizando-se como referência o medicamento indicado pela ANVS.

367

3.1.3 Após aprovação do projeto, a empresa será autorizada a fabricar três lotes domedicamento contendo, no mínimo, 100.000 unidades farmacotécnicas para as formasfarmacêuticas sólidas de uso oral. Para as demais formas farmacêuticas serão exigidoslotes de, no mínimo, dez por cento do lote industrial.3.1.4 No caso de medicamento já registrado no Ministério da Saúde, destinado aoregistro e comercialização como medicamento genérico, as exigências anteriorespoderão ser atendidas retrospectivamente, com resultados obtidos no máximo nosúltimos dois anos, desde que comprovada à validação do(s) método(s) analítico(s) e doprocesso de fabricação utilizados, assim como a conformidade com as normasespecíficas vigentes. Nestes casos, a empresa deverá apresentar:1. Cópias de três dossiês completos, consecutivos, de produção e controle de qualidade. 2. Validação dos métodos analíticos empregados, conforme Anexo III. 3. Dados de estabilidade dos respectivos lotes, contemplando o prazo de validadeestabelecido. 4. Protocolo de estudo de equivalência farmacêutica, indicando o medicamento dereferência, com a descrição dos ensaios a serem realizados. 5. Protocolo de estudo de bioequivalência, conforme critérios para realização dosestudos de bioequivalência (Item 5 deste regulamento), apresentado de acordo com oAnexo II. Nos casos em que não se aplica a realização de tais estudos, apresentarjustificativa técnica que fundamente tal isenção. 3.1.5. Na impossibilidade de cumprimento de qualquer dos itens anteriores, a empresadeverá cumprir com a(s) respectiva(s) exigência(s) do item 3.1.1.3.2 Segunda etapa: solicitação de registro - a empresa deverá apresentar a seguintedocumentação:3.2.1 Aspectos legais1. Comprovante de depósito bancário em duas vias (original e cópia), devidamenteautenticadas e/ou carimbadas, ou comprovante de isenção, quando for o caso. 2. Cópia de Licença de Funcionamento da empresa e/ou Alvará Sanitário atualizado. 3. Cópia da Autorização de Funcionamento da empresa publicada no Diário Oficial daUnião (DOU). 4. Certificado de Responsabilidade Técnica emitido pelo Conselho Regional deFarmácia. 5. Certificado de Boas Práticas de Fabricação e Controle (BPFC) emitido pela ANVSpara a linha de produção na qual o medicamento, objeto de registro, será fabricado. 3.2.2 Aspectos técnicos3.2.2.1 Formulários de Petição FP1 e FP2.3.2.2.2 Relatório Técnico, que deverá conter:a) Dados Geraisa.1) Caracterização física e físico-química de todos os componentes da fórmulacontemplando, entre outros, ponto de fusão, solubilidade, pKa, impurezas,polimorfismo, forma física (amorfa/cristalina), solvatação (solvato/hidrato/anidro) equiralidade.

368

a.2) Forma farmacêutica.a.3) Fórmula indicando os componentes por dose ou, quando possível, por grama,mililitro, unidade padrão internacional, relação sal/base e excessos utilizados.a.4) Função que as substâncias desempenham na fórmula.a.5) Via de administração (no caso de formas farmacêuticas líquidas descrever odosador incluído na embalagem, quando houver).a.6) Instruções de uso, quando for o caso.a.7) Indicações, finalidade ou uso a que se destina.a.8) Contraindicações.a.9) Efeitos colaterais.a.10) Reações adversas.a.11) Restrições ou cuidados que devem ser considerados.a.12) Precauções e advertências.a.13) Interação medicamentosa e alimentar.a.14) Alteração nos exames clínicos laboratoriais.a.15) Superdosagem: sinais, sintomas e condutas.a.16) Prazo de validade.a.17) Cuidados de conservação.b) Dados de Farmacodinâmicab.1) Mecanismo(s) de ação.b.2) Posologia (doses máximas e mínimas).b.3) Justificativa das doses indicadas.b.4) Índice terapêutico.c) Dados de Farmacocinética c.1) Absorção.c.2) Distribuição.c.3) Biotransformação.c.4) Excreção.3.2.3 Aspectos de produção e controle3.2.3.1 Produção a) Fórmula mestre, de acordo com legislação vigente, incluindo:a.1) Descrição completa da fórmula, designando os componentes conforme a DCB, DCIou a denominação descrita no Chemical Abstract Substance (CAS), respeitando-se estaordem de prioridade.a.2) A quantidade de cada substância deverá ser expressa no sistema métrico decimal ouunidade padrão, indicando sua função na fórmula e a respectiva referência deespecificação de qualidade, descrita na Farmacopéia Brasileira ou, na ausência desta,em outros códigos oficiais autorizados pela legislação vigente.b) Validação do processo produtivo contemplando os três lotes autorizados na etapa depré-submissão.c) A reprodutibilidade de resultados entre o lote utilizado no estudo de bioequivalência eos lotes produzidos subseqüentemente, deve ser verificada empregando-se métodos

369

descritos na Farmacopéia Brasileira ou outros compêndios reconhecidos pela legislaçãovigente. Caso contrário, pode-se utilizar os métodos e especificações propostos nodossiê de registro do medicamento, realizando-se, quando couber, estudo de correlaçãoin vitro-in vivo que considere as características de solubilidade e de permeabilidade dofármaco.c.1) O estudo de correlação in vitro–in vivo refere-se ao estabelecimento de uma relaçãoracional entre parâmetros físico-químicos e biológicos de uma determinada formafarmacêutica. Os parâmetros biológicos mais empregados são ASCo-t e Cmax,calculados após a administração do medicamento aos voluntários. Por sua vez, aspropriedades físico-químicas mais utilizadas são aquelas obtidas nos estudos dedissolução de fármacos a partir de suas formas de administração: porcentagem defármaco dissolvido em condições específicas ou perfil de dissolução do fármaco emfunção do tempo.3.2.3.2 Controle de qualidade3.2.3.2.1 Matéria-primaa) Excipientesa.1) Excipientes descritos em compêndios oficiais: citar referência bibliográfica.a.2) Excipientes não descritos em compêndios oficiais: apresentar especificações emétodos de análise adotados.b) Fármacob.1) Fármacos descritos em compêndios oficiais: informar as empresas fabricantes e arota de síntese; descrever as especificações, os métodos analíticos utilizados e aidentificação e quantificação e limites de seus principais contaminantes, de acordo coma rota de síntese da matéria-prima, além da relação dos solventes utilizados no processo.b.2) Fármacos não descritos em compêndios oficiais: informar as empresas fabricantes ea rota de síntese; descrever as especificações, os métodos analíticos devidamentevalidados e a identificação e quantificação e limites de seus principais contaminantes,de acordo com a rota de síntese da matéria-prima, além da relação dos solventesutilizados no processo.b.3) Será aceita a indicação de, no máximo, três empresas fabricantes do fármaco desdeque os parâmetros anteriormente citados sejam informados no processo de registo.Nestes casos, os fármacos dos três fabricantes deverão cumprir integralmente com asespecificações adotadas para o fármaco com o qual o medicamento foi desenvolvido etestado in vivo. Não será exigido novo estudo de bioequivalência quando demonstrada acorrelação in vitro-in vivo, quando couber. Os resultados dos estudos in vitroempregando parâmetros de dissolução serão aceitos desde que fundamentadoscientificamente. 3.2.3.2.2 Material de acondicionamento e embalagema) Descrever as especificações e os métodos analíticos utilizados.3.2.3.2.3 Medicamentoa) Especificações e métodosa.1) Produtos farmacopéicos: descrever as especificações e os métodos analíticos

370

utilizados, destacando-se, quando for o caso, o(s) ensaio(s) in vitro que assegure(m) areprodutibilidade da biodisponibilidade lote–a–lote, desde que comprovada a correlaçãoin vitro-in vivo.a.2) Produtos não farmacopéicos: descrever as especificações e os métodos analíticosutilizados, devidamente validados, destacando-se ensaio(s) in vitro que assegure(m) areprodutilibidade da biodisponibilidade lote–a–lote, quando for o caso e desde quecomprovada a correlação invitro-in vivo; as especificações de qualidade devemcontemplar aspectos relevantes à sua eficácia e segurança.b) Equivalência farmacêuticab.1) A empresa deverá comprovar a equivalência farmacêutica em relação aomedicamento de referência, mesmo nos casos previstos no Anexo V, utilizando, quandocouber, monografia atualizada da Farmacopéia Brasileira ou, na ausência desta, deoutros códigos autorizados pela legislação vigente. Os resultados devem serapresentados conforme modelo de relatório de equivalência farmacêutica (Anexo IV).c) Estabilidadec.1) Apresentar resultados e avaliação do estudo de estabilidade acelerada dos três lotesproduzidos mediante autorização na fase de pré-submissão, de acordo com o protocoloaprovado. Os medicamentos classificados no item 1.3, da fase de pré-submissão,deverão apresentar dados de estabilidade, contemplando o prazo de validadeestabelecido.c.2) Os medicamentos genéricos importados a granel deverão apresentar os resultados eavaliação do teste de estabilidade, no acondicionamento final de comercialização,realizados de acordo com o Anexo I.c.3) A avaliação dos resultados do estudo de estabilidade deve destacar a projeção doprazo de validade e condições de armazenamento e distribuição recomendadas.3.2.4 Aspectos biofarmacotécnicosa) Resultados e avaliação do estudo de bioequivalência, cujo protocolo foi aprovado nafase de pré-submissão, realizado com um dos lotes produzidos para realização do testede estabilidade.3.2.5 Aspectos de rotulagem e bulaa) Os dizeres de rotulagem e bula devem ser equivalentes aos do medicamento dereferência, estando de acordo com a legislação vigente; enviar disquete e duas viasimpressas.3.3 Terceira etapa: pós-registro 3.3.1 Informações que a empresa deverá enviar após a publicação do registro:a) A indicação da distribuição dos primeiros lotes de fabricação (no mínimo 3), para aANVS que, a seu critério, fará apreensão para análises de controle.b) Resultados e avaliação final do estudo de estabilidade de longa duração dos três lotesproduzidos mediante autorização na fase de pré-submissão, de acordo com o protocoloaprovado.c) Declaração do prazo de validade e condições de armazenamento e distribuiçõesdefinitivas.

371

d) Relatório de incidência de reações adversas e ineficácia terapêutica. 3.3.2 Modificações que necessitam de aprovação prévia para implementação:a) Inclusão de novo fabricante do fármacob) Alterações dos principais contaminantes em decorrência da alteração da rota desíntese do fármaco.c) Alterações na fórmula e/ou material de acondicionamento e embalagem.d) Mudanças no local de fabricação, área de produção e de equipamentos utilizados.e) Aumento ou diminuição do tamanho de lote.f) Alterações no processo produtivo.3.3.2.1 A empresa deverá apresentar FP1 e FP2 acompanhados da documentaçãoexigida pela legislação vigente (item 3.2.1), incluindo relatório técnico relativo aosaspectos inerentes às alterações propostas.3.3.3 Efeitos da alimentação sobre a absorção:a) Estudos de bioequivalência que avaliem o efeito da alimentação sobre a absorção defármacos poderão ser requeridos na fase pós-registro. 4. CRITÉRIOS PARA PROVAS DE BIODISPONIBILIDADE DEMEDICAMENTOS EM GERALAs provas de biodisponibilidade de medicamentos deverão ser apresentadas de acordocom o Anexo II.4.1 Medicamento inovadora) Para registro de medicamento inovador, a empresa deverá apresentar estudo debiodisponibilidade, exceto para as soluções injetáveis administradas por via intravenosae para qualquer medicamento não destinado a efeito sistêmico.b) No caso de medicamentos inovadores disponíveis no mercado, a empresa deverácomprovar a biodisponibilidade, quando for o caso. Não será exigido novo estudoquando demonstrada a correlação in vitro-in vivo, quando couber. Nestes casos, serãoaceitos estudos in vitro empregando-se parâmetros de dissolução.4.2 Medicamento similara) Para registro de medicamento similar, a empresa deverá apresentar estudo debiodisponibilidade, exceto para os medicamentos que se enquadrem nas situaçõesprevistas no Anexo V.b) No caso de medicamentos similares disponíveis no mercado, a empresa deveráapresentar estudos de biodisponibilidade conforme cronograma estabelecido pelaANVS, de acordo com o risco sanitário, exceto para os medicamentos que seenquadrem nas situações previstas no Anexo V.4.3 Etapas do estudo de biodisponibilidade 4.3.1 Etapa clínicaa) Os medicamentos a serem submetidos ao estudo de biodisponibilidade deverão,inicialmente, ser analisados segundo sua monografia inscrita na Farmacopéia Brasileirae, na falta desta, em outros códigos autorizados pela legislação vigente.b) Geralmente, o estudo de biodisponibilidade é realizado através da quantificação dofármaco ou do metabólito ativo na circulação (freqüentemente em plasma ou soro), ou

372

através de sua quantificação na urina, quando justificado.c) O estudo de biodisponibilidade é do tipo aberto, aleatório, cruzado, onde osvoluntários recebem os medicamentos teste e de referência (medicamento administradopor via intravenosa ou, quando não for indicado, uma solução oral do fármaco) emocasiões separadas (períodos), em esquema de dose simples ou múltipla. O intervaloentre os períodos deverá ser de, no mínimo, cinco meias-vidas de eliminação dofármaco, ou do metabólito, quando o mesmo for ativo.d) O cronograma de coleta das amostras deverá contemplar um tempo igual ou superiora 3 – 5 vezes a meia-vida de eliminação do fármaco, ou do metabólito, quando o mesmofor ativo.e) O número mínimo de voluntários sadios deverá ser de 12, do sexo masculino (excetopara os casos em que o medicamento seja indicado apenas para mulheres), com idadeentre 18 e 50 anos e capazes de fornecer seu consentimento livre e esclarecido. A ANVSpoderá exigir um número maior de voluntários para fármacos que apresentam grandevariabilidade. f) O peso dos voluntários deverá estar em um limite de ± 10% do peso consideradonormal, levando-se em consideração a altura e estrutura física.g) Deve-se evitar indivíduos fumantes e com histórico de abuso de álcool ou drogas.Caso sejam incluídos fumantes, os mesmos devem estar identificados.h) Medicamentos citotóxicos devem ser testados em pacientes voluntários, portadoresda patologia para a qual o medicamento é indicado, com seu consentimento livre eesclarecido ou de familiares e médico assistente, em caso de impossibilidade do mesmo.i) O investigador deve preencher um formulário de Registro de Eventos Adversos erelacionar os procedimentos adotados para controle ou tratamento dos mesmos.j) O Projeto de Pesquisa, o Protocolo Experimental e o Termo de Consentimento Livre eEsclarecido devem ser submetidos a um Comitê de Ética em Pesquisa (CEP)credenciado no Comitê Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP) do Conselho Nacionalde Saúde/MS.l) Os voluntários participantes dos estudos clínicos, que necessitem de confinamento,deverão permanecer em local apropriado que atenda às Boas Práticas de Clínica (BPC),sob a responsabilidade de um médico. 4.3.2. Etapa analíticaa) Todas as etapas do estudo deverão ser realizadas de acordo com as normasinternacionais de Boas Práticas de Laboratório (BPL).b) Os métodos analíticos devem ser validados, conforme Anexo III.c) Estudos de estabilidade do fármaco nos líquidos biológicos devem ser realizados,conforme item 3 do Anexo I.d) O protocolo analítico deverá conter os critérios para reanálise das amostras. Não maisdo que 20% das amostras poderão ser reanalisadas.e) A perda de amostras em qualquer etapa do processo analítico deverá ser justificada.f) A análise das amostras poderá ser efetuada nas seguintes condições: sem réplica, emduplicata ou triplicata. Para análise de amostras em duplicata, deve-se utilizar o valor

373

médio, e para triplicata, a média dos dois valores mais próximos.4.3.3 Análise dos resultados4.3.3.1 Os parâmetros farmacocinéticos serão obtidos das curvas de concentraçãosanguínea do fármaco versus tempo e analisados para determinação dabiodisponibilidade.4.3.3.2 Os seguintes parâmetros farmacocinéticos devem ser determinados:a) Área sob a curva de concentração sanguínea versus tempo, calculada pelo método dostrapezóides, do tempo zero ao tempo t (ASC0–t), onde t é o tempo relativo à últimaconcentração determinada experimentalmente.b) Área sob a curva de concentração sanguínea versus tempo, calculada do tempo zeroao tempo infinito (ASC0–inf), onde ASC0–inf = ASC0–t + Ct/lλ, onde Ct é a últimaconcentração do fármaco determinada experimentalmente e λz é a constante deeliminação da fase terminal. A ASC0–t deve ser igual ou superior a 80% da ASC0–inf .c) O pico de concentração máxima (Cmax) do fármaco e/ou metabólito e o tempo paraatingir este pico (Tmax) devem ser obtidos diretamente sem interpolação dos dados.d) A depuração (D), o volume aparente de distribuição (Vd) e a meia–vida deeliminação (t1/2) do fármaco e/ou metabólito também devem ser determinados, emboranão haja necessidade de tratamento estatístico.e) Para estudos que empregam doses múltiplas devem ser determinados os seguintesparâmetros: e.1) ASC0– t calculado no intervalo de dose (t ) no estado de equilíbrio.e.2) Cmax e Tmax, obtidos sem interpolação de dados.e.3) Concentração mínima do fármaco (Cmin), determinada no final de cada intervalo dedose do estado de equilíbrio.e.4) Concentração média do fármaco no estado de equilíbrio (C* = ASC0– t /t ).e.5) Grau de flutuação no estado de equilíbrio [GF = (Cmax – Cmin)/C* x 100].f) No caso de estudos com doses múltiplas deve-se comprovar que o estado deequilíbrio foi alcançado após a administração dos medicamentos teste e de referência.g) A biodisponibilidade absoluta (F) do medicamento deverá ser determinada ecorresponde à fração da dose administrada do fármaco efetivamente absorvida. Écalculada através da relação entre a área sob a curva (ASC0–inf) obtida apósadministração do medicamento teste (Te) por via extravascular e a ASC0–inf obtida apósadministração do medicamento de referência (R) por via intravenosa. Caso aadministração intravenosa não seja possível, pode-se empregar uma solução contendo ofármaco administrada por via oral. O cálculo de F é efetuado através da seguintefórmula:

F(%) = ASC0–inf(Te) x Dose (R) x 100 ASC0–inf (R) Dose (Te)

5. CRITÉRIOS PARA PROVAS DE BIOEQUIVALÊNCIA DEMEDICAMENTOS GENÉRICOS

374

As provas de bioequivalência de medicamentos genéricos deverão contemplar trêsetapas: clínica, analítica e estatística, e devem ser apresentadas de acordo com o AnexoII.5.1 Etapa clínicaa) Os medicamentos teste e de referência a serem submetidos ao estudo debioequivalência deverão, inicialmente, ser analisados segundo sua monografia inscritana Farmacopéia Brasileira e, na falta desta, em outros códigos autorizados pelalegislação vigente, seguindo protocolo de equivalência farmacêutica (Anexo IV). Adiferença de teor do fármaco entre os medicamentos teste e de referência não deve sersuperior a 5% (cinco por cento).b) No caso de medicamentos genéricos com várias dosagens, com a mesma formafarmacêutica e formulações equivalentes, o estudo de bioequivalência poderá serrealizado apenas com uma das dosagem.c) O estudo de bioequivalência geralmente é realizado através da quantificação dofármaco ou do metabólito ativo na circulação (freqüentemente em plasma ou soro) ouatravés de sua quantificação na urina, quando justificado. Alternativamente, o estudopoderá ser realizado comparando medidas farmacodinâmicas.d) O estudo de bioequivalência é do tipo aberto, aleatório, cruzado, onde os voluntáriosrecebem os medicamentos teste e de referência em ocasiões separadas (períodos), emesquema de dose simples ou múltipla.e) O número de períodos e de seqüências do estudo será determinado em função donúmero de medicamentos em análise, de forma a assegurar a validade estatística. Ointervalo entre os períodos deverá ser de, no mínimo, cinco meias-vidas de eliminaçãodo fármaco ou do metabólito, quando o mesmo for ativo.f) Em geral, emprega-se a quantificação do fármaco em amostras de sangue, plasma ousoro. O cronograma de coleta das amostras deverá contemplar um tempo igual ousuperior a 3 – 5 vezes a meia-vida de eliminação do fármaco ou do metabólito, quandoo mesmo for ativo.g) A bioequivalência entre o medicamento teste e de referência também poderá serdeterminada pela quantificação do fármaco em amostras de urina, porém somente serápermitido quando justificado.h) O número de voluntários sadios deverá sempre assegurar poder estatístico suficientepara garantir a confiabilidade dos resultados do estudo de bioequivalência. O númeromínimo de voluntários é, geralmente, igual a 24 indivíduos, com idade entre 18 e 50anos e capazes de fornecer seu consentimento livre e esclarecido.

i) De acordo com o medicamento, os estudos poderão ser conduzidos com voluntáriosdo sexo masculino, feminino ou ambos, sendo que neste último caso, o número de ho-mens e de mulheres deverá ser igual.

j) O peso dos voluntários deverá estar em um limite de ± 10% do peso consideradonormal para homens e mulheres, levando-se em consideração a altura e estrutura física.

375

l) Deve-se evitar indivíduos fumantes e com histórico de abuso de álcool ou drogas.Caso sejam incluídos fumantes, os mesmos devem estar identificados.

m) Medicamentos citotóxicos devem ser testados em pacientes voluntários, portadoresda patologia para a qual o medicamento é indicado, com seu consentimento livre eesclarecido ou de familiares e médico assistente, em caso de impossibilidade do mesmo.n) O investigador deve preencher um formulário de Registro de Eventos Adversos erelacionar os procedimentos adotados para controle ou tratamento dos mesmos.o) O Projeto de Pesquisa, o Protocolo Experimental e o Termo de Consentimento Livree Esclarecido devem ser submetidos a um Comitê de Ética em Pesquisa (CEP)credenciado no Comitê Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP) do Conselho Nacionalde Saúde/MS.p) Os voluntários participantes dos estudos clínicos, que necessitem de confinamento,deverão permanecer em local apropriado que atenda as Boas Práticas de Clínica (BPC),sob a responsabilidade de um médico. 5.2 Etapa analíticaa) Todas as etapas do estudo deverão ser realizadas de acordo com as normasinternacionais de Boas Práticas de Laboratório (BPL).b) Os métodos analíticos devem ser validados, conforme Anexo III.c) Estudos de estabilidade do fármaco nos líquidos biológicos devem ser realizados,conforme item 3 do Anexo I.d) O protocolo analítico deverá conter os critérios para reanálise das amostras; não maisdo que 20% das amostras poderão ser reanalisadas.e) Deve-se justificar qualquer perda de amostra.f) A análise das amostras poderá ser efetuada nas seguintes condições: sem réplica, emduplicata ou triplicata. Para análise de amostras em duplicata, deve-se considerar o valormédio e para triplicata os dois valores mais próximos.g) Todas as determinações com valores menores do que o LQ, deverão ser consideradasiguais a zero, para os cálculos estatísticos.5.3 Etapa estatística5.3.1. Metodologia geral5.3.1.1 Os parâmetros farmacocinéticos serão obtidos das curvas de concentraçãosanguínea do fármaco versus tempo, e analisados estatisticamente para determinação dabioequivalência.5.3.1.2 Os seguintes parâmetros farmacocinéticos devem ser determinados:a) Área sob a curva de concentração sanguínea versus tempo, calculada pelo método dostrapezóides, do tempo zero ao tempo t (ASC0–t), onde t é o tempo relativo à últimaconcentração determinada experimentalmente.b) Área sob a curva de concentração sanguínea versus tempo, calculada do tempo zeroao tempo infinito (ASC0–inf), onde ASC0–inf = ASC0–t + Ct/lλz, onde Ct é a últimaconcentração do fármaco determinada experimentalmente e /λz é a constante deeliminação da fase terminal. A ASC0–t deve ser igual ou superior a 80% da ASC0–inf .

376

c) O pico de concentração máxima (Cmax) do fármaco e/ou metabólito e o tempo paraatingir este pico (Tmax) devem ser obtidos diretamente sem interpolação dos dados.d) A depuração (D), o volume aparente de distribuição (Vd) e a meia–vida deeliminação (t1/2) do fármaco e/ou metabólito também devem ser determinados, emboranão haja necessidade de tratamento estatístico.e) Para estudos que empregam doses múltiplas devem ser determinados os seguintesparâmetros: e.1) ASC0– t calculado no intervalo de dose (τ) no estado de equilíbrio.e.2) Cmax e Tmax, obtidos sem interpolação de dados.e.3) Concentração mínima do fármaco (Cmin), determinada no final de cada intervalo dedose do estado de equilíbrio.e.4) Concentração média do fármaco no estado de equilíbrio (C* = ASC0– t /t ).e.5) Grau de flutuação no estado de equilíbrio [GF = (Cmax – Cmin)/C* x 100].f) Para avaliação da bioequivalência devem ser empregados os parâmetros ASC0–t , Cmax

e Tmax .g) No caso de estudos com doses múltiplas deve-se comprovar que o estado deequilíbrio foi alcançado após a administração dos medicamentos teste e de referência.5.3.2. Análise estatísticaa) Deve-se realizar análise de variância (ANOVA) dos parâmetros farmacocinéticosASC0–t e Cmax para avaliar os efeitos de sequência (grupo), de voluntários, de período ede tratamento.b) Para um estudo que emprega uma única dose dos medicamentos teste e de referência,a ANOVA é geralmente realizada com os dados de ASC0–t e Cmax transformadoslogaritmicamente. A distribuição dos dados transformados aproxima-se mais a umadistribuição normal em relação aos dados não transformados.c) Deve-se empregar para análise de ASC0–t e Cmax , dois testes t unicaudais, com nível

de significância de = 0,05, construindo-se um intervalo de confiança (IC) de 90% paraa razão entre as médias dos valores obtidos com os medicamentos teste e referência,para cada um destes parâmetros, utilizando-se dados transformados logaritmicamente.Tmax será analisado como diferença individual: teste – referência, construindo-se umintervalo de confiança (IC) de 90%, utilizando-se teste não paramétrico.d) Dois medicamentos serão considerados bioequivalentes quando o IC de 90% para arazão entre as médias de ASC0–t e de Cmax estiver compreendido entre 80 e 125%. Outroslimites de IC de 90% poderão ser aceitos mediante justificativas científicas. Quandoclinicamente relevante Tmax deverá também ser considerado.e) Programas estatísticos validados podem ser utilizados.f) Quando necessário, modelos estatísticos apropriados, dependendo do tipo de estudode bioequivalência (por exemplo, de doses múltiplas) devem ser empregados.g) No caso de voluntários que apresentem comportamento discrepante (outliers) nosparâmetros de absorção, em relação aos demais voluntários, sua exclusão do estudodeverá ser justificada. Deverão ser apresentados os resultados do estudo com e sem ainclusão de seus dados.

377

6. PRESCRIÇÃO E DISPENSAÇÃO DE MEDICAMENTOS GENÉRICOSAs exigências descritas neste capitulo, somente terão efeito a partir da existência do(s)medicamento(s) genérico(s) da forma da Lei 978/99, registrado junto à ANVS/MS edisponibilizado ao consumo.6.1 Prescrição

a) No âmbito do Sistema Único de Saúde – SUS, as prescrições pelo profissionalresponsável adotarão obrigatoriamente as determinações a Denominação ComumBrasileira – DCB, ou, na sua falta, a Denominação Comum Internacional – DCI.b) Nos serviços privados de saúde, a prescrição ficará a critério do profissionalresponsável, podendo ser realizada sob nome genérico ou comercial, que deveráressaltar, quando necessário, as restrições à intercambialidade.c) No caso do profissional prescritor decidir pela não intercambialidade de suaprescrição, esta manifestação deverá ser efetuada por item prescrito, de forma clara,legível e inequívoca devendo ser feita de próprio punho, não sendo permitida quaisquerforma de impressão, colagem de etiquetas, carimbos ou outras formas automáticas paraesta manifestação.6.2 Dispensaçãoa) Será permitida ao profissional farmacêutico a substituição do medicamento prescrito,exclusivamente, pelo medicamento genérico correspondente, salvo restrições expressaspelo profissional prescritor. b) Nestes casos, o profissional farmacêutico deve indicar a substituição realizada naprescrição, apor seu carimbo onde conste seu nome e número de inscrição do ConselhoRegional de Farmácia, datar e assinar.c) Nos casos de prescrição utilizando nome genérico, somente será permitida adispensação do medicamento de referência ou de um genérico correspondente.d) E dever do profissional farmacêutico explicar detalhadamente a dispensaçãorealizada ao paciente ou usuário, bem como fornecer toda a orientação necessária aoconsumo racional do medicamento genérico.e) A substituição genérica deverá ser baseada na relação de medicamentos genéricosaprovados pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária e cujos registros tenham sidopublicados no Diário Oficial da União.

f) A relação de medicamentos genéricos deverá ser divulgada pela ANVS através dosmeios de comunicação.

378

ANEXO IGUIA PARA A REALIZAÇÃO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE1 Tipos de Estudo1.1 Estudo de estabilidade aceleradaSão os estudos destinados a aumentar a velocidade de degradação química emodificação física de uma substância e/ou alterações de características de formafarmacêutica, usando condições forçadas de armazenamento, com o propósito demonitorar as reações de degradação e prever o prazo de validade nas condições normaisde armazenamento.1.2 Estudo de estabilidade de longa duração

São validações dos experimentos em relação às características físicas, químicas, bioló-gicas e microbiológicas do produto, durante e depois do prazo de validade esperado.

2 Procedimentos2.1. Amostragem2.1.1. Para fins de autorização: três lotes1. Os lotes amostrados deverão conter, 100.000 unidades farmacotécnicas para asformas farmacêuticas sólidas de uso oral. 2. Para as demais formas farmacêuticas será exigido lotes de, no mínimo, dez por centodo lote industrial. 3. Os lotes deverão ser fabricados com diferentes números de lote de princípio ativo. 2.1.2. Devem constar no estudo, todos os detalhes sobre o lote:Número de lote Tamanho do lote Condições de armazenamentoResultado dos EnsaiosData de FabricaçãoTipo de Material de AcondicionamentoNúmero de Amostras testadas por loteNúmero de Amostras analisadas por período2.1.3 O estudo deve ser executado com o medicamento em seu acondicionamentooriginal de comercialização. 2.2 Condições dos ensaios2.2.1 O estudo de estabilidade acelerada deve ser realizado a 40 ± 2 oC / 75 ± 5% deumidade relativa (UR), durante seis meses, com análises em 0, 30, 60, 90, e 180 dias,ou a 50 ± 2 ºC / 90% ± 5% de UR durante três meses, com análise em 0, 30, 60 e 90dias. 2.2.2 O estudo de estabilidade de longa duração deve ser realizado a 30 ± 2 oC / 70 ±5% de UR, durante o período em que se pretende comprovar a estabilidade do produto.Neste caso, no primeiro ano, as amostras devem ser analisadas nos tempos 0, 3, 6, 9 e12 meses, e depois deste período uma vez ao ano.

379

2.2.3 Para medicamentos cujo fármaco seja sensível ao calor e que requeiramarmazenamento em condições alternativas de temperatura mais baixa, os estudos deestabilidade acelerada deverão ser conduzidos, no mínimo, a 15 oC acima datemperatura recomendada para armazenamento. Este estudo deve ser conduzido por seismeses, em condições de umidade relativa apropriadas. Outras condições serão aceitasmediante justificativa.2.2.4 Considerações especiais podem ser necessárias para medicamentos que podemsofrer alterações físicas e/ou químicas devido a baixa temperatura; por exemplo,suspensões ou emulsões que possam sedimentar; cremes, óleos ou preparações semi-sólidas que possam apresentar alterações de viscosidade; e, preparações líquidas quepossam gerar problemas de precipitação, por exemplo, soluções concentradas.2.2.5 Quando o produto é acondicionado em recipientes que representam uma barreirapara o vapor de água (ampola, frasco-ampola, seringas preenchidas), não há necessidadede realizar armazenamento em condições de alta umidade relativa. Baixa umidaderelativa pode afetar de modo adverso produtos líquidos acondicionados em embalagenssemi-permeáveis (soluções em bolsas plásticas, gotas nasais em frascos plásticos, eassemelhados). Nestes casos o estudo de estabilidade acelerado deve ser realizadotambém nestas condições.2.2.6 O protocolo do estudo deve contemplar avaliações físicas, químicas, físico-químicas, biológicas e microbiológicas, quando for o caso. Deve-se avaliar, também, apresença ou formação qualitativa e quantitativa de sub-produtos e/ou produtos dedegradação, utilizando-se metodologia adequada. 3 Disposições Gerais3.1 – Os ensaios de Estabilidade Acelerada permitem estabelecer um período de vidaútil provisório. Devem ser complementados com Estudos de Longa Duração realizadosnas condições de armazenamento determinadas para o produto. Formam parte de umprograma de estabilidade.3.2 Os resultados dos Estudos de Estabilidade de Longa Duração se empregam para:a) estabelecer o período de vida útil;b) confirmar o período de vida útil projetada;c) recomendar as condições de armazenamento3.3 Os Estudos de Estabilidade Acelerada para a determinação do período de vida útil eas condições de armazenamento, podem ser aceitos provisoriamente por um período de6 meses ou 3 meses, em situações drásticas, como requisito para o registro de umproduto farmacêutico.3.4 Vencido o período definido como provisório, o período de vida útil deve serconfirmado mediante a apresentação de um Estudo de Estabilidade de Longa Duração.3.5 O período de vida útil se determina sempre de acordo com as condições dearmazenamento.3.6 Se os lotes de um determinado produto apresentam diferentes perfis de estabilidade,o período de vida útil proposto deve ser aquele baseado no lote menos estável.3.7 Pode ser estabelecido um período de vida útil tentativo de 24 meses quando:

380

a) o princípio ativo é considerado estável;b) os estudos realizados de acordo com o protocolo resultarem positivos;c) existem dados indicativos de que as formulações similares têm um período de vidaútil de 24 meses ou mais;d) houver continuidade dos Estudos de Longa Duração até alcançar o período de vidaútil.3.8 Os produtos que contenham princípios ativos menos estáveis ou formulações nãoadequadas para o armazenamento a altas temperaturas, deverão ter um Estudo de LongaDuração mais prolongado. Neste caso o período de vida útil proposto não deve excederduas vezes o período coberto pelo Estudo de Longa Duração.3.9 Depois de avaliar a estabilidade, o produto pode ser rotulado de acordo com asseguintes condições de armazenamento:a) manter a temperatura ambiente (15ºC a 30ºC)b) manter entre 2ºC e 8ºC, sob refrigeraçãoc) manter abaixo de 8ºC, sob refrigeraçãod) manter congelado (-5ºC a 20ºC)e) manter abaixo de –18ºC3.10 As informações adicionais tais como: a) proteger da luz; e, b) manter em lugarseco, devem-se incluir, sempre e quando não seja para ocultar problemas deestabilidade.3.11 Em caso de produtos que requeiram reconstituição ou diluição deve constar operíodo pelo qual o produto mantém a sua estabilidade depois da reconstituição, emcondições de armazenamento determinadas.3.12 Os estudos devem ser realizados utilizando o diluente especificado parareconstituição do produto ou, se existir mais de um, com aquele que estime obter oproduto reconstituído menos estável, nas condições de temperaturas mais desfavoráveis.

381

MINISTÉRIO DA SAÚDE

AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA

ANEXO II

GUIA PARA PROTOCOLO E RELATÓRIO TÉCNICO DE ESTUDO DEBIODISPONIBILIDADE OU DE BIOEQUIVALÊNCIA1 Título do projeto2 Investigador principal (pesquisador responsável) 3 Investigador clínico (deve ser obrigatoriamente um profissional médico)4 Número e data do protocolo5 Objetivo do estudo6 Delineamento do estudo6.1 Tipo

6.2 Medicamentos teste e de referência (descrição, número do lote, data de fabrica-ção, prazo de validade, etc)

6.3 Posologia6.4 Local e forma de confinamento dos voluntários 6.5 Horários de jejum e de alimentação 6.6 Cronograma de coleta das amostras6.7 Procedimentos para manipulação das amostras6.8 Métodos analíticos7 População do estudo7.1 Descrição detalhada (sexo, idade, peso, altura)7.2 Seleção de voluntários:7.2.1 Avaliação Clínica (História médica e exame físico)7.2.1. Exames clínicos laboratoriais: eletrocardiograma, exames hematológicos,bioquímicos (incluindo provas de função hepática e renal), sorológicos (Hepatite B,Hepatite C, HIV), beta HCG (para as mulheres) e urina tipo I.7.3 Critérios de inclusão7.4 Critérios de exclusão7.5 Restrições e proibições: antes, durante e após o estudo7.6 Critérios para descontinuação ou retirada de voluntários do estudo.8 Reações adversas e procedimentos de emergência9 Considerações éticas9.1 Princípios básicos - devem seguir as resoluções vigentes do Conselho Nacional deSaúde-Ministério da Saúde (CNS/MS), que regulamentam as normas de pesquisa emseres humanos.9.2 Parecer do Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) credenciado no Comitê Nacional deética em Pesquisa (CONEP) do CNS/MS.

382

10 Instalações 11 Análise dos dados11.1 Validação do procedimento analítico11.2 Tratamento estatístico12 Apêndices12.1 Amostras de retenção12.2 Inventário dos medicamentos utilizados no estudo12.3 Modelo de termo de consentimento livre e esclarecido12.4 Formulário de Registro de Eventos Adversos.12.5 Lista de randomização13 Os documentos a serem submetidos à ANVS, juntamente com o relatório técnico doestudo de bioequivalência são:13.1 Dados dos estudos de validação13.2 Curvas de calibração e respectivas equações13.3 Validação das corridas analíticas13.4 Série completa dos cromatogramas de 20% dos voluntários, com curvas decalibração e controles de qualidade13.5 Todos os POP, dados originais, cálculos de concentração e reanálise de amostras.14 Toda documentação apresentada, referente a fase analítica deve ser assinada peloresponsável.

383

MINISTÉRIO DA SAÚDE

AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA

ANEXO III

GUIA PARA VALIDAÇÃO DE MÉTODOS ANALÍTICOS

1 Considerações geraisa) A validação deve garantir, através de estudos experimentais, que o método atenda àsexigências das aplicações analíticas, assegurando a confiabilidade dos resultados. Paratanto, deve apresentar precisão, exatidão, linearidade, sensibilidade e especificidadeadequados à análise. Desse modo, é importante ressaltar que todos os equipamentos emateriais devem apresentar-se devidamente calibrados e os analistas dever serqualificados e adequadamente treinados.b) Deve-se utilizar padrões farmacopéicos. Serão admitidos estudos utilizando padrõessecundários desde que seja comprovada sua certificação.c) Para os estudos de biodisponibilidade e bioequivalência deve-se utilizar padrãointerno, sempre que métodos cromatográficos forem utilizados. Deve-se justificar aimpossibilidade de sua utilização.

1.1 Precisãoa) A repetibilidade do método é verificada através de, no mínimo, 9 (nove)determinações contemplando o limite de variação do procedimento ou seja, 3 (três)concentrações, baixa, média e alta, com 3 (três) réplicas cada ou por 6 (seis)determinações considerando-se a concentração média correspondente a 100% doesperado.b) A precisão deve ser determinada em um mesmo dia (precisão intra-dia) e em diasdiferentes (precisão inter-dias).c) Pode ser expressa como desvio padrão relativo ou coeficiente de variação (CV%),não se admitindo valores superiores a 15%.,

precisão = cv%= desvio padrão concentração média determinada

1.2 Exatidão a) A exatidão do método deve ser determinada após o estabelecimento da linearidade,limite de variação e da especificidade do mesmo, sendo verificada através de, nomínimo, 9 (nove) determinações contemplando o limite de variação do procedimento ouseja, 3 (três) concentrações, baixa, média e alta, com 3 (três) réplicas cada . Os ensaiosdevem ser realizados um mesmo dia (exatidão intra-dia) e em dias diferentes (exatidãointer-dias).b) A exatidão é expressa pela relação entre a concentração média determinadaexperimentalmente e a concentração teórica correspondente.

384

Exatidão = concentração média experimental x 100% concentração teórica1.3 Curva de Calibração/Linearidade a) Recomenda-se que sua determinação seja realizada através da análise de amostrasextraída da matriz apropriada, no mínimo, 5 (cinco) concentrações diferentes.Procedimentos alternativos devem ser justificados.b) Quando houver linearidade, os resultados devem ser analisados por métodosestatísticos apropriados como, por exemplo, o cálculo de regressão linear pelo métododos mínimos quadrados. Deve-se apresentar as curvas obtidas (experimental e aresultante do tratamento matemático), o coeficiente de correlação linear e o interceptoda reta.

1.4 Intervalos das curvas de calibraçãoa) O intervalo da curva de calibração deriva do estudo de linearidade do método edepende do objetivo de sua aplicação. As amostras analisadas dentro do intervalo dacurva de calibração devem apresentar linearidade, exatidão e precisão compatíveis.b) Especificações mínimas para a curva de calibração:b.1) Análise de fármacos e medicamentos: 80 - 120% da concentração teórica.b.2) Uniformidade de conteúdo: 70 - 130% da concentração teórica.b.3) Teste de dissolução: ± 20% além do intervalo especificado. b.4) Determinação de impurezas: do nível de impureza esperado até 120% do limitemáximo especificado . Quando apresentarem importância toxicológica ou efeitosfarmacológicos inesperados, os limites de quantificação e detecção devem seradequados às quantidades de impurezas a serem controladas.

1.5 Especificidade/seletividadea) Nos estudos de especificidade de métodos para determinação do teor do fármaco,procede-se analisando-se solução padrão do mesmo, em presença de quantidadesconhecidas de possíveis interferentes (impurezas/excipientes/produtos de degradação),demonstrando-se que os resultados não são afetados pela presença de tais componentes.Para tanto, compara-se os resultados com aqueles obtidos a partir do ensaio de soluçõessemelhantes isentas do fármaco. Para testes de determinação de impurezas deve-sedemonstrar, também, a separação individual dos interferentes relevantes.b) Na ausência de padrão do produto de degradação, sub-produto ou impureza, aespecificidade do método pode ser determinada comparando-se os resultados de análisedas amostras contendo tais componentes com os resultados de análise das mesmasamostras utilizando-se outro método bem caracterizado e validado. Quando apropriado,nestes casos, deve-se submeter as amostras a condições de estresse: luz, calor, umidade,hidrólise e oxidação.

1.6 Limite de quantificação (LQ)

385

a) Estabelecido através da análise de soluções contendo concentrações decrescentesdo fármaco até o menor nível determinável com precisão e exatidão aceitáveis. Podeser expresso pela equação:

LQ=DP X 10 iconde: DP = desvio padrão do intercepto com o eixo do Y de várias curvas de calibraçãoconstruídas contendo concentrações do fármaco próximas ao suposto limite dequantificação. O desvio padrão pode ainda ser obtido a partir da análise de umapropriado número de amostras do branco; ic = inclinação da curva de calibração.b) Pode-se, também, utilizar a razão de 5:1 entre o sinal e o ruído da linha de base,devendo-se especificar o método utilizado para determinação do LQ.1.7 Limite de detecção (LD)

a) Estabelecido através da análise de soluções de concentrações conhecidas e decres-centes do fármaco, até o menor nível detectável. Recomenda-se que o LD seja de 2 a 3vezes superior ao ruído da linha de base. Pode ser expresso pela equação:

LD=DP X 3,3ic

onde: DP = desvio padrão do intercepto com o eixo do Y de várias curvas de calibraçãoconstruídas contendo concentrações do fármaco próximas ao suposto limite de quanti-ficação. O desvio padrão pode ainda ser obtido a partir da análise de um apropriadonúmero de amostras do branco; ic = inclinação da curva de calibração.

1.8 Robusteza) A avaliação da robustez deve ser considerada durante a fase de desenvolvimento dométodo. Constatando-se suscetibilidade a variações nas condições analíticas, estasdeverão ser adequadamente controladas ou precauções devem ser incluídas noprocedimento.Exemplo de variações:- Estabilidade das soluções analíticas- Tempo de extraçãoVariações típicas em cromatografia líquida:- Influência da variação de pH da fase móvel- Influência da variação da composição da fase móvel- Diferentes colunas (diferentes lotes e/ou fabricantes)- Temperatura- Velocidade de fluxoVariações típicas em cromatografia gasosa:- Diferentes colunas (diferentes lotes e/ou fabricantes)

386

- Temperatura- Velocidade de fluxo2 Considerações específicas relevantes aos estudos de estabilidadea) O método analítico empregado deve ser indicador de estabilidade, demonstrandoespecificidade e sensibilidade para os produtos de degradação eventualmente formadosnão sendo, necessariamente, o mesmo empregado no teste de determinação do teor.

b) O método analítico para realização do estudo de estabilidade deverá ser validadoobservando os parâmetros de exatidão, precisão, linearidade, limite de detecção, limi-te de quantificação, especificidade, limite de variação e robustez. Esta validação deve-rá ser realizada em presença dos sub-produtos e/ou produtos de degradação. Na au-sência de padrões, deve-se submeter as amostras a condições de estresse: luz, calor,umidade, hidrólise e oxidação.

1. 3 Estudo de Estabilidade do fármaco em líquidosbiológicos

a) A estabilidade do fármaco em líquidos biológicos depende de suas propriedadesquímicas, da matriz biológica e do material de acondicionamento utilizado. A estabili-dade determinada, para um tipo matriz e de material de acondicionamento especificosnão podem ser extrapolados para outros.b) A determinação de estabilidade devem utilizar um conjunto de amostras, preparadasa partir de uma solução estoque recente do fármaco em análise adicionado a uma matrizbiológica isenta de interferência.3.1 Estabilidade de curta duração3.1.1 Estabilidade em ciclos de congelamento e descongelamento.a) Deve-se testar a estabilidade do fármaco durante três ciclos de congelamento e des-congelamento utilizando-se, no mínimo, três amostras das concentrações baixa e altadeterminadas na validação do método analítico nas seguintes condições: as amostrasdevem ser congeladas a –20 °C, ou outra temperatura indicada para o armazenamento(por exemplo, -70 ºC e mantidas por 24 horas, sendo então submetidas ao descongela-mento à temperatura ambiente. Quando completamente descongeladas, as amostras de-vem ser novamente congeladas a – 20 °C, por 12 a 24 horas , e assim, sucessivamente,até completar os três ciclos. 3.1.2 Estabilidade no tempo e condições de análisea) O fármaco deve permanecer estável durante o tempo de análise. Para verificaçãodessa propriedade utiliza-se, no mínimo, três amostras das concentrações baixa e altadeterminadas na validação do método analítico. Cada uma delas será submetida ao des-congelamento natural, a temperatura ambiente, e mantida nesta condição pelo tempomáximo esperado para duração do ensaio. b) Em caso de utilização de equipamentos que empregam sistemas automáticos deamostragem/injeção que podem apresentar recurso de controle de temperatura ( porexemplo refrigeração ), deve-se realizar estudo de estabilidade do fármaco, na amostra

387

processada para análise, incluindo o padrão interno, na temperatura sob a qual o testeserá realizado.3.2 Estabilidade de longa duraçãoa) O tempo de armazenamento para o estudo de estabilidade longa duração deve ex-ceder o intervalo de tempo compreendido entre a coleta da primeira amostra e a análiseda última, de acordo com o cronograma apresentado no protocolo de estudo de bioequi-valência ou de biodisponibilidade.b) A temperatura utilizada no teste deve reproduzir a recomendada para armazenamen-to das amostras, normalmente igual a –20 ºC. Os resultados devem ser comparados coma média daqueles verificados no primeiro dia do estudo. Para verificação dessa proprie-dade utiliza-se, no mínimo, três amostras das concentrações baixa e alta determinadasna validação do método analítico3.3 Estabilidade das soluções-padrãoa) A estabilidade das soluções-padrão do fármaco e de padrão interno no liquido bioló-gico, à temperatura ambiente deve ser avaliada a partir de, no mínimo, seis horas apóssua preparação.b) Tais soluções, devem ser refrigeradas ou congeladas por sete a quatorze dias, ou ou-tro período apropriado.c) Os resultados desse teste devem ser comparados com aqueles obtidos utilizando-sesoluções recentemente preparadas do fármaco e padrão interno no líquido biológico.3.4 Análise estatística dos resultadosa) Qualquer que seja o método estatístico utilizado para avaliar os resultados dos estu-dos de estabilidade, este deverá estar descrito claramente no procedimento operacionalpadrão (POP).

2. 4 Considerações especificas relevantes para métodos bioanálíticos

4.1 Validação pré-estudo4.1.1 Especificidadea) Analisar amostras da matriz biológica (sangue, plasma, soro, urina, ou outra) obtidasde seis indivíduos, sendo quatro amostras normais, uma lipêmica e uma hemolisada, sobcondições controladas referentes ao tempo, alimentação e outros fatores importantespara o estudo. Cada amostra branco deve ser testada utilizando o procedimento e ascondições cromatográficas e espectrofotométricas propostas. Os resultados devem sercomparados com aqueles obtidos com solução aquosa do analito, em concentraçãopróxima ao LQ.b) Qualquer amostra branco que apresentar interferência significativa no tempo deretenção do fármaco, metabólito ou padrão interno, deve ser rejeitada. Caso uma oumais das amostras analisadas apresentarem tal interferência, novas amostras de outrosseis indivíduos devem ser testadas. Caso uma ou mais das amostras deste grupoapresentarem interferência significativa no tempo de retenção do fármaco, o métododeve ser alterado visando eliminá-la.c) Os interferentes podem ser componentes da matriz biológica, metabólitos, produtos

388

de decomposição e medicamentos utilizados concomitantemente ao estudo. Ainterferência da nicotina, cafeína, produtos de venda isenta de prescrição e metabólitosdeve ser considerada sempre que necessário.d) Caso o método seja destinado à quantificação de mais de um fármaco, cada um deveser injetado separadamente para determinar os tempos de retenção individuais eassegurar que impurezas de um fármaco não interfiram na análise do outro.4.1.2 Curva de calibração/linearidadea) Deve-se construir uma curva de calibração para cada fármaco utilizando-se mesmamatriz biológica proposta para o estudo. A curva de calibração deve incluir a análise daamostra branco (matriz biológica isenta de padrão do fármaco e do padrão interno), daamostra zero (matriz biológica mais o padrão interno) e de cinco a oito amostrascontendo padrão do fármaco e padrão interno, contemplando o limite de variaçãoesperado (80% da concentração mais baixa e 120% da concentração mais alta que sepretende analisar), inclusive o LQ.b) Fatores a serem considerados na avaliação da curva de calibração:b.1) Desvio menor ou igual a 20% (vinte por cento) em relação a concentração nominalpara o LQb.2) Desvio menor ou igual a 15 % (quinze por cento) em relação à concentraçãonominal para as outras concentrações da curva de calibração. b.3) No mínimo quatro de seis concentrações da curva de calibração devem cumprircom os critérios anteriores, incluindo o LQ e a maior concentração da curva decalibração.b.4) O coeficiente de correlação linear deve ser igual ou superior a 0,95.4.1.3 Limite de quantificaçãoa) Nenhuma interferência significativa deve ser apresentada pela amostra branco notempo de retenção do fármaco. O LQ deve ser no mínimo cinco vezes superior aqualquer interferência da amostra branco no tempo de retenção do fármaco.b) O pico de resposta do fármaco no LQ deve ser identificável e reprodutível comprecisão de 20% (vinte por cento) e exatidão de 80 (oitenta por cento)-120% (cento evinte por cento).4.1.4 Precisãoa) Recomenda-se, no mínimo, a análise de três concentrações (baixa, média e alta)dentro da faixa de limite esperado, realizando-se pelo menos cinco réplicas. O CV nãodeve exceder 15% (quinze por cento), exceto para o LQ, para o qual se admite valoresmenores ou igual a 20% (vinte por cento). Deve-se realizar análises em um único dia eem vários dias (ensaios intra-dia e inter-dias), conforme descrito no item 1 deste anexo.4.1.5 Exatidão

a) Determina-se pela análise de amostras contendo quantidades conhecidas de fárma-co, em de três concentrações (baixa, média e alta) dentro da faixa de limite esperado,realizando-se pelo menos cinco réplicas. O desvio não deve exceder 15% (quinze por

389

cento), exceto para o LQ, para o qual se admite valores menores ou iguais a 20% (vintepor cento). As análises devem ser realizadas em um único dia e em vários dias.

4.1.6 Recuperaçãoa) A recuperação mede a eficiência do procedimento de extração de um métodoanalítico dentro de um limite de variação. Porcentagens de recuperação próximas a100% são desejáveis, porém, admite-se valores menores, por exemplo, de 50 a 60%,desde que a recuperação seja precisa e exata. Este teste deve ser realizado comparando-se os resultados analíticos de amostras extraídas a partir de três concentrações (baixa,média e alta) com os resultados obtidos com soluções padrão não extraídas, querepresentam 100% de recuperação.4.2 Controle de qualidade (CQ)4.2.1 CQ do limite de quantificação (CQ-LQ): mesma concentração de LQ4.2.2 CQ de baixa concentração (CQB): menor ou igual 3 x LQ4.2.3 CQ de média concentração (CQM): aproximadamente a média entre CQB e CQA4.2.4 CQ de alta concentração (CQA): 75 a 90% da maior concentração da curva decalibração4.3 Critérios de aceitaçãoO método analítico é considerado validado quando cumpre com os seguintes critérios:4.3.1 Precisão: os CVs calculados a partir de matrizes biológicas obtidas no mínimo, detrês indivíduos, para CQB, CQM e CQA devem ser menores ou iguais a 15%, emenores ou iguais a 20% para CQ-LQ.4.3.2 Exatidão: deve apresentar valores compreendidos dentro de mais ou menos 15%do valor nominal para CQB, CQM e CQA, e de mais ou menos 20% para CQ-LQ,calculados a partir de matrizes biológicas obtidas de, no mínimo, três indivíduos.4.3.3 Sensibilidade: a menor concentração da curva de calibração pode ser aceita comoo LQ do método quando o CV para CQ-LQ, calculado a partir de matrizes biológicasobtidas de, no mínimo, três indivíduos, for inferior ou igual a 20%.4.3.4 Especificidade: a resposta de picos interferentes no tempo de retenção do fármacodeve ser inferior a 20% da resposta do LQ. A resposta de picos interferentes no tempode retenção do fármaco e do padrão interno devem ser inferiores, respectivamente, a20% e 5% da resposta na concentração utilizada.4.3.5 Com o método analítico validado, sua precisão e exatidão devem ser monitoradascontinuamente para assegurar desempenho satisfatório. Para atingir este objetivo, seisamostras de controle de qualidade (duas CQB, duas CQM e duas CQA) devem seranalisadas, juntamente com as demais amostras, a intervalos adequados, dependendo donúmero total de amostras. Os resultados das amostras do CQ servirão de base paraaceitação ou rejeição da corrida analítica. No mínimo, quatro de seis amostras de CQpodem apresentar desvio de mais ou menos 20% do seu respectivo valor nominal. Duasde seis amostras de CQ podem estar fora destes limites, mas não para a mesmaconcentração.

390

MINISTÉRIO DA SAÚDE

AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA

ANEXO IV

GUIA PARA MODELO DE RELATÓRIO DE ESTUDO DEEQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA

Os estudos de equivalência farmacêutica devem apresentar:1. Descrição dos medicamentos teste e de referência, de acordo com a FarmacopéiaBrasileira ou outros códigos autorizados pela legislação vigente ou ainda outros padrõesaplicáveis aos quais os mesmos serão submetidos.1. Nome 2. Fabricante (somente para o medicamento de referência) 3. Forma farmacêutica 4. Fármaco (sal, éster, etc) 5. Dose declarada 6. Apresentação 7. Via de administração 8. Data de fabricação e prazo de validade 2. Laudo analítico2.1 Deverá ser emitido por laboratório especializado que cumpre com as Boas Práticasde Laboratório (BPL) e que empregue métodos analíticos descritos no dossiê de registrodo medicamento.2.2 O laudo deverá especificar os respectivos métodos analíticos.

391

Ministério da Saúde. ANVISA – ANEXO V

MINISTÉRIO DA SAÚDE

GUIA PARA ISENÇÃO ESTUDOS DE BIOEQUIVALÊNCIA1. Para alguns medicamentos, incluindo soluções parenterais, a intercambialidade éadequadamente assegurada pela implementação das Boas Práticas de Fabricação.2. Porém, para classes de produtos biológicos, como as vacinas, soros, produtosderivados do plasma e do sangue humano, e produtos obtidos por biotecnologia, oconceito de intercambialidade depende, também, de outras considerações, requerendo,em alguns casos, estudos clínicos que comprovem sua eficácia terapêutica.3. Desse modo, estudos de bioequivalência não são necessários para os seguintes tiposde medicamentos:

3.1 Medicamentos cujo fármaco apresenta alta solubilidade e alta permeabilidade,com biodisponibilidade absoluta (F) superior a 90% (noventa por cento) e dissolução, apartir da forma farmacêutica, maior que 85% em até 15 minutos, empregando-se 900mL de HCl 0,1M, utilizando-se 100 rpm para o uso de cesto e 50 rpm para o uso de pás.

3.1.1. Neste contexto, é considerados fármaco de alta solubilidade em água aquele que,na maior dosagem por forma farmacêutica, for completamente solúvel em 250 ml decada um dos três tampões farmacopeicos na faixa de pH 1 a 8, a 37º C ± 0,5(preferentemente, pH 1,0 ; 4,6 e 6,8).3.1.2 A permeabilidade (Pe, em centímetros por segundo) é definida como apermeabilidade efetiva do fármaco à parede de jejuno humano e inclui a resistênciaaparente ao transporte de massa na membrana intestinal. Fármacos de altapermeabilidade são, geralmente, aqueles que são estáveis nas condições do tratogastrintestinal e que apresentam biodisponibilidade absoluta maior que 90%, ou aquelespara os quais essa propriedade foi determinada experimentalmente.3.2 Medicamentos administrados por via parenteral (intravenosa, intramuscular,subcutânea ou intratecal), como soluções aquosas que contêm o mesmo fármaco, namesma concentração em relação ao medicamento de referência e, essencialmente, osmesmos excipientes em concentrações comparáveis.3.3 Soluções de uso oral que contêm o mesmo fármaco, na mesma concentração emrelação ao medicamento de referência e que não contém excipientes que afetem amotilidade gastrintestinal ou a absorção do fármaco.3.4 Gases.3.5 Pós para reconstituição que resultem em solução que cumpra com os requisitos (3.2)e (3.3).3.6 Soluções aquosas óticas ou oftálmicas que contêm o mesmo fármaco, nas mesmasconcentrações em relação ao medicamento de referência e, essencialmente, os mesmosexcipientes em concentrações comparáveis.3.7 Medicamentos de uso tópico, não destinado a efeito sistêmico, contendo o mesmo

392

fármaco, na mesma concentração em relação ao medicamento de referência e,essencialmente, os mesmos excipientes em concentrações comparáveis.3.8 Produtos inalatórios ou sprays nasais que são administrados com ou semdispositivo, apresentados sob forma de solução aquosa e contendo o mesmo fármaco, namesma concentração em relação ao medicamento de referência e, essencialmente, osmesmos excipientes em concentrações comparáveis.3.9 Medicamentos de uso oral cujos fármacos não sejam absorvidos no trato gastro-intestinal.4. Para os medicamentos classificados nos itens (3.6), (3.7) e (3.8), é responsabilidadedo fabricante do medicamento genérico demonstrar que os excipientes utilizados sãoessencialmente os mesmos e que estão presentes em quantidades comparáveis àquelasdo medicamento de referência.4.1 Caso esta informação não possa ser fornecida pelo fabricante, a mesma deverá sersolicitada à autoridade sanitária.

393

MINISTÉRIO DA SAÚDE

AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA

ANEXO - VIPRIMEIRA LISTA DE MEDICAMENTOS DE REFERÊNCIA

FARMACO PRODUTOREFERÊNCIA

LABORATÓRIO CLASSE TERAPÊUTICA

Acetato deMedroxiprogesterona

Provera® Pharmacia & Up-John

Gestágeno

Ácido Valpróico Depakene® Abbott AnticonvulsivanteAlopurinol Zyloric® Glaxo Wellcome AntigotaAmicacina Novamin® Bristol Myers AntibacterianoAminofilina Aminofilina® Novartis BroncodilatadorAmoxicilina Amoxil® SmithKline

BeechamAntibacteriano

Ampicilina Amplacilina® Wyeth AntibacterianoArtemeter Paluter ® Rhodia AntimaláricoAtenolol Atenol® Zeneca Anti-hipertensivoAzatioprina Imuran® Glaxo Wellcome ImunossupressorBenzilpenicilinaBenzatina

Benzetacil® Wyeth Antibacteriano

BenzilpenicilinaProcaína+BenzilpenicilinaPotássica

Wycillin® Wyeth Antibacteriano

Captopril Capoten® Bristol Myers Anti-hipertensivo/ IECACarbamazepina Tegretol® Novartis Anticonvulsivo e antihipnóticoCarbidopa+levodopa Sinemet® Prodome AntiparksonianoCefalexina Keflex® Ely Lilly AntibacterianoCefazolina Kefazol® Ely Lilly AntibacterianoCeftazidima Fortaz® Glaxo Wellcome AntibacterianoCeftriaxona Rocefin® Roche AntibacterianoCetoconazol Nizoral® Jansen Cilag AntimicóticoCiclofosfamida Genuxal® Asta Médica AntineoplásicoCiclosporina Sandimmun® Novartis ImunossupressorCiprofloxacino Cipro® Bayer AntibacterianoCisplatina Platiran® Bristol Myesrs AntineoplásicoCitarabina Aracytin® Pharmacia &

UpJohnAntineoplásico

Citrato de Tamoxifeno Tamoxifen Wyeth AntineoplásicoClaritromicina Klaricid® Abbott AntibacterianoClindamicina Dalacin - c® Pharmacia &

UpJohnAntibacteriano

Clofazimina Lanprene® Novartis Antimicobacteriano

394

Clomifeno Clomid® Medley Indutor de ovulação Clonazepam Rivotril® Roche AnticonvulsivanteCloridrato deClonidina

Atensina® BoehringerIngelheim

Anti – hipertensivo

Cloridrato deDiltiazem

Cardizen® BoehringerIngelhein

Antiarritmico/vasodilatador

Cloridrato deDoxorrubicina

Adriblastina® Pharmacia & UpJohn

Antineoplásico

Cloridrato deHidralazina

Apresolina® Novartis Anti-hipertensivo

Cloridrato deLidocaína

Xylocaína® Astra Anestésico local

Cloridrato deVerapamil

Dilacoron® Knoll Antiarrítmico/antihipertensivo

Dlozapina Leponex® Novartis AntipsicóticoDactinomicina Cosmegen® Merck Sharp AntineoplásicoDexametasona Decadron® Prodome CorticóideDiazepam Valium® Roche AnsiolíticoDidanosina Videx® Bristo Myers AntiviralDigoxina Digoxina® Glaxo Wellcome CardiotônicoDinitrato deIsossorbida

Isordil® Wyeth Antianginoso

Doxiciclina Vibramicina® Pfizer AntibacterianoEspironolactona Aldactone® Searle DiuréticoEstavudina Zeritavir® Bristol Myers AntiviralEstearato deEritromicina

Pantomicina® Abbott Antibacteriano

EstrogêniosConjugados

Premarin® Wyeth Terap hormonal menopausa

Etoposido Vespesid® Bristol Myers AntineoplásicoFenitoina Hidantal® Hoechst Marion AnticonvulsivanteFenobarbital Gardenal® Rhodia AnticonvulsivanteFenoximetilpenicilina Pen-ve-oral® Bristol Myers AntibacterianoFitomenadiona Kanakion® Roche Anti hemorrágicoFluconazol Zoltec® Pfizer Anti micóticoFluoruracila Fluoro-Uracil® Pharmaway AntineoplásicoFurosemida Lasix® Hoechst Marion DiuréticoGentamicina Garamicina® Schering Plough AntibacterianoHaloperidol Haldol® Janssen Cilag AntipsicóticoHeparina Sódica Liquemine® Roche AnticoagulanteImipramina Tofranil® Novartis AntidepressivoLamivudina Epivir® Glaxo Wellcome AntiviralLevotiroxina Synthroid® Knoll Hormônio tireoideMefloquina Lariamar® Roche Antimalárico Mercaptopurina Puri-Methol® Glaxo Wellcome AntineoplásicoMesilato de Saquinavir Invirase® Roche Antivirótico

395

Metotrexato Metrotex® Rhodia AntineoplásicoMetronidazol Flagyl® Rhodia Antiprotozoário

/antiparasitárioMinociclina Minomax® Wyeth AntibacterianoNelfinavir Viracept® Roche antiviralNifedipino Adalat® Bayer VasodilatadorNitrofurantoina Macrodantina® Schering Plough Antiinfecciosos para vias

urináriasOfloxacino Floxtat® Janssen AntibacterianoOxacilino Staficilin-N® Bristol Myers AntibacterianoOxitocina Sintocinon® Hoechst Marion Estimulante uterinoPiridostigmina Mestinon® Roche AntimiastênicosPraziquantel Cestox® -

Cisticid®Merck Trat. Parasitoses intestinais

Prazozina Minipress® Pfizer AntihipertensivoPrednisona Meticorten® Schering Plough CorticóideProcarbazina Dacarb® Akzo Organon AntineoplásicoPropiltiuracila Propiltiuracil® Searle AntitireóideoRifampicina Rifaldin® Hoechst Marion AntibacterianoSalbutamol Aerolin® Glaxo Wellcome BroncodilatadorSulfametoxazol +Trimetoprima

Bactrim® Roche Antibacteriano

Sulfato de Bleomicina Blenoxane® Bristol Myers AntineoplásicoSulfato de Indinavir Crixivan® Merck Sharp AntiviralSulfato de Protamina Protamina® Roche AntihemorrágicoTartarato deMetoprolol

Lopressa® Novartis Antihipertensivo

Testosterona Durateston® Akzo Organon AndrógenoTrinitrato deNitroglicerina

NitrodermTTS®

Novartis Antianginoso

Vancomicina Vancocina® Ely Lilly AntibacterianoVarfarina Marevan® Glaxo Wellcome AnticoagulanteVimblastina Velban® Ely Lilly AntineoplásicoVincristina Oncovin® Ely Lilly AntineoplásicoZalcitabina Hivid® Roche AntiviralZidovudina Retrovir® Glaxo Wellcome Antiviral (*)Republicada por ter saído com incorreção, do original, no DO nº 152-E de10/8/99, Seção 1, Pág.62

396

ANEXO VI – Medicamentos Genéricos.

Presidência da República

MINISTÉRIO DA SAÚDE

AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA

313. RESOLUÇÃO RDC N.º 45, DE 12 DE MARÇO DE 2003.Dispõe sobre o Regulamento Técnico de Boas Práticas de Utilização das SoluçõesParenterais (SP) em Serviços de Saúde. A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso da atribuiçãoque lhe confere o art. 11, inciso IV, do Regulamento da ANVISA, aprovado peloDecreto 3.029, de 16 de abril de 1999, c/c o § 1° do art. 111 do Regimento Internoaprovado pela Resolução nº 593 de 25 de agosto de 2000, em reunião realizada em 6 demarço de 2003, ANVISA. considerando a necessidade de implementar ações que venham contribuir para amelhoria da qualidade da assistência à saúde; considerando que compete à Agência Nacional de Vigilância Sanitária prestarcooperação técnica às Vigilâncias Sanitárias Estaduais, Municipais e do DistritoFederal, a fim de orientá-las para o exato cumprimento e aplicação das diretrizesestabelecidas pela legislação sanitária pertinente; considerando a necessidade de disponibilizar informações técnicas aos estabelecimentosde saúde, assim como aos órgãos de vigilância sanitária, sobre a utilização das soluçõesparenterais em Serviços de Saúde e a fiscalização; Adota a seguinte Resolução de Diretoria Colegiada e eu, Diretor-Presidente Substituto,determino a sua publicação: Art. 1º Aprovar o Regulamento Técnico de Boas Práticas de Utilização das SoluçõesParenterais (SP) em Serviços de Saúde e seus anexos: Anexo I - Boas Práticas de Aquisição, Recebimento, Armazenamento, Distribuição eDispensação das SP. Anexo II - Boas Práticas de Preparo e Administração das SP. Anexo III - Investigação de Eventos Adversos Anexo IV - Disposições transitórias. Art. 2º A inobservância ou desobediência ao disposto nesta Resolução configurainfração de natureza sanitária, na forma da Lei nº 6.437, de 20 de agosto de 1977,sujeitando o infrator às penalidades previstas na legislação vigente.

397

Art. 3º Esta Resolução de Diretoria Colegiada entra em vigor na data de sua publicação. CLAUDIO MAIEROVITCH PESSANHA HENRIQUES

MINISTÉRIO DA SAÚDE

AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA

ANEXOREGULAMENTO TÉCNICO DE BOAS PRÁTICAS DE UTILIZAÇÃO DASSOLUÇÕES PARENTERAIS EM SERVIÇOS DE SAÚDECAPÍTULO I HISTÓRICOO Regulamento Técnico de Boas Práticas de Utilização das Soluções Parenterais emServiços de Saúde foi elaborado a partir de trabalho conjunto de técnicos da ANVISA eprofissionais de entidades de áreas representativas, que foram convidadas para elaboraro documento inicial. A proposta de Regulamento Técnico elaborada foi levada à Consulta Pública em marçode 2001. As sugestões à Consulta Pública foram enviadas por entidades representativas tais comoABIMO - Associação Brasileira da Indústria de Artigos e Equipamentos Médicos,Odontológicos, Hospitalares e de Laboratórios; ABRASP - Associação Brasileira dosProdutores de Soluções Parenterais; COREN-SP - Conselho Regional de Enfermagemdo Estado de São Paulo; COFEN - Conselho Federal de Enfermagem; CFF - ConselhoFederal de Farmácia; UFPR -Universidade federal do Paraná e ainda técnicos eespecialistas de diferentes áreas que contribuíram individualmente. As sugestões enviadas foram consolidadas pelos técnicos da ANVISA, que contaramcom consultoria específica sobre o tema, e que posteriormente foram discutidas emevento organizado pela ANVISA em maio de 2002, reunindo os representantes dasinstituições que as enviaram, representantes das diferentes unidades componentes daGGTES - Gerência Geral de Tecnologia em Serviços de Saúde: UTORG - Unidade deTecnologia da Organização; UCISA - Unidade de controle de Infecção em Serviços deSaúde e UINFS - Unidade de Infra-estrutura de Serviços, além de outras entidadesconsideradas pela ANVISA como de participação necessária. Após amplas discussões, as sugestões pertinentes foram incorporadas ao texto doRegulamento Técnico, tendo sido produzido assim documento final consensual sobre oassunto. O presente documento é o resultado das discussões que definiram os requisitosnecessários às Boas Práticas de Utilização das Soluções Parenterais em Serviços deSaúde. CAPÍTULO II - ABRANGENCIA Este Regulamento se aplica a todos os estabelecimentos de saúde voltados a prática deutilização de soluções parenterais. CAPÍTULO III - REGULAMENTO TÉCNICO DE BOAS PRÁTICAS DE

398

UTILIZAÇÃO DAS SOLUÇÕES PARENTERAIS (SP) EM SERVIÇOS DE SAÚDE 1. OBJETIVO Este Regulamento Técnico fixa os requisitos mínimos exigidos para utilização deSoluções Parenterais - SP, a fim de assegurar que tais produtos, quando administrados,sejam seguros e eficazes. 2. REFERÊNCIAS 2.1. ABNT - Associação Brasileira de Normas Técnicas - NBR 14041 1998 - Equipo deInfusão Estéril e de Uso Único. - NBR IEC 60.601 -2- 24 - Prescrições Particulares paraSegurança de Bombas e Controladores de Infusão 2.2. BELTRAN, Joaquim Ronda. Distribuición de Medicamentos en Dosis Unitárias emlos Hospitales. In: Symposium Intenacional; Envasado de Medicamentos in DosisUnitárias, Alicante, 1976. 2.3. BOUCHAR. Vicent E. J. RUGGIERO. John S. - Drug Distribuition in Hospitals;Four Case Studies. S. Pittisburg -Ca. 2.4. BRASIL. Lei n 8078, de 11 de setembro de 1990. Código de Defesa doConsumidor. Diário Oficial da União da República Federativa do Brasil, Brasília, v.128, n. 176, supl., p. 1, 12 de set. 1990. 2.5. BRASIL. Ministério da Previdência e Assistência Social. Central de Medicamentos- CEME. Almoxarifados centrais de medicamentos: manual de recomendações paraprojetos de construção. Brasília, 1984. 2.6. BRASIL. Ministério da Saúde. Normas e Manuais Técnicos: Lavar as Mãos -Informações para Profissionais de Saúde. Série A . Brasília, Centro de Documentação,1989. 2.7. BRASIL. Ministério da Saúde. Manual de Processamento de Artigos e Superfíciesem Estabelecimentos de Saúde. 2ª edição. Brasília, Centro de Documentação. 1994. 2.8. BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância Sanitária. Portaria nº 16, de06 de marco de 1995. Determina cumprimento das diretrizes do Guia de Boas Práticasde Fabricação para Indústria Farmacêutica e o Roteiro de Inspeção. Diário Oficial daUnião da República Federativa do Brasil. Brasília, v. 133, nº 47, p. 3176. 09 mar. 1995. 2.9. BRASIL. Ministério do Trabalho. Portaria nº 8, de 08 de maio de 1996- NR 07.Altera Norma Regulamentadora NR-7- Programa de Controle Médico de SaúdeOcupacional. Diário Oficial da União da República Federativa do Brasil, Brasília, v.134, nº 91, p. 8202, 13 de mai. 1996. 2.10. BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância Sanitária. Portaria n 500,de 09 de outubro de 1997. Regulamento Técnico de Soluções Parenterais de GrandeVolume. Diário Oficial da União da República Federativa do Brasil. Brasília, v.135nº197 p. 22996, 13 out. 1997. 2.11. BRASIL. Ministério da Saúde. Gabinete do Ministro. Portaria n° 2.616, de 12 demaio de 1998. Estabelece diretrizes e normas para a prevenção e o controle dasinfecções hospitalares. Diário Oficial da União da República Federativa do Brasil.Brasília, 13 mai. 1998. 2.12. BRASIL. Ministério da Saúde. Fundação Nacional de Saúde. Biossegurança em

399

laboratórios biomédicos e de microbiologia. 4ª edição. Brasília. 2000. 2.13. BRASIL. Ministério da Saúde. RDC nº 50, de 21 de fevereiro de 2002. Dispõesobre o Regulamento Técnico para planejamento, programação, elaboração e avaliaçãode projetos físicos de estabelecimentos assistenciais de saúde. Diário Oficial da Uniãoda República Federativa do Brasil. Brasília, 20 de mar. de 2002. 2.14. BRUNNER. Lilian Sholtis e Doris Smith Suddarth - Tratado de EnfermagemMédico - Cirúrgica. 8ª edição. Ed. Guanabara Koogan - RJ - 1998. 2.15. COFEN. Resolução n° 146, de 1 de junho de 1992. Normatiza em âmbito nacionala obrigatoriedade de haver enfermeiro em todas as unidades de serviço onde sãodesenvolvidas ações de enfermagem durante o período de funcionamento da Instituiçãode Saúde. 2.16. COFEN. Resolução nº 240, de 30 de agosto de 2000. Aprova o Código de Éticados Profissionais de Enfermagem. 2.17. COFEN. Resolução nº168, de 6 de outubro de 1993. Normas para anotação daresponsabilidade técnica de enfermeiro de saúde. 2.18. COFEN. Resolução nº 186, de 20 de julho de 1995. Define e especifica asatividades elementares de enfermagem executadas por pessoal sem formação específica.2.19. COFEN. Resolução nº 189, de 25 de março de 1996. Estabelece parâmetros paradimensionamento do quadro de profissionais de enfermagem nas instituições de saúde. 2.20. COFEN. Resolução nº 195, de 18 de janeiro de 1997. Dispõe sobre a solicitaçãode exames de rotina e complementares por Enfermagem. 2.21. COFEN. Resolução nº 202, de 15 de abril de 1997. Dispõe sobre aplicabilidade demulta às pessoas leigas que exerçam atividades fiscalizadas pelos Conselhos Regionaisde Enfermagem. 2.22. COFEN. Resolução nº 210, de 01 de janeiro de 1998. Dispõe sobre a atuação dosprofissionais de Enfermagem que trabalham com quimioterápicos e antineoplásicos. 2.23. Resolução COFEN nº 257, de 12 de julho de 2001. Acrescenta dispositivo aoRegulamento aprovado pela Resolução COFEN nº 210/98, facultando ao Enfermeiro opreparo de drogas Quimioterápicas Antineoplásicas. 2.24. GARRISSON. Thomas J. - Medication Distribution System, in: Smith. Michey C.& Broun, Thomas Hand - Book of Institutional Pharmacy Pratice - London, Willian &Wilkins, 1979,C.4. 2.25. MAC PHERSON. Douglas R. et. Al. - Function Struture Relationship, and UnitDose Dispensing: A Finsstudy Amer J. Hosp, Pharm - Washington American Society ofHospital Pharmacist 30 (11); 1034-37, nov. 1972. 2.26. MAYO. Charles E. et al. - Distribution Accuracy of a Descentralized Unit DoseSystem. Amer J. Hosp, Pharm - Washington - American Society of Hospital Pharmacist.32 (11); 11-24-26, nov. 1975. 2.27. NAGANUMA. M. Procedimentos Técnicos de Enfermagem em UTI Neonatal.Rio de Janeiro, Atheneu, 1995. 2.28. Organización Panamericana de la Salud - OPAS. Guias para centros dedistribución de suministros medicos. EUA. Washington, DC, 1989.

400

2.29. SILVEMAN. Haral M. et al. - Analysis of Delays in Medication DeliveryAssociated with Centralized Unit Dose Dispensing - Amer J. Hosp, Pharm - Wahington,American Society os Hospital Pharmacist 31 (6); 574-77, fev. 1974. 2.30. STIER. C. J. N. et al.. Rotinas em Controle de Infecção Hospitalar. Curitiba,Netsul. 1995. Vol.1. 3. DEFINIÇÕES Para efeito deste Regulamento Técnico são adotadas as seguintes definições: 3.1. Administração: ato de aplicar ao paciente a medicação previamente prescrita,utilizando-se técnicas específicas recomendadas. 3.2. Ambiente: espaço fisicamente determinado e especializado para o desenvolvimentode determinada (s) atividade(s), caracterizado por dimensões e instalações. 3.3. Corpo Estranho: corpo não inerente ao produto presente na solução. 3.4. Dispensação: ato de fornecer medicamentos e produtos para a saúde, para aadministração de SP, prestando as orientações necessárias. 3.5. Distribuidora: empresa que exerce o comércio atacadista de medicamentos eprodutos para a saúde. 3.6. Eventos Adversos: qualquer ocorrência não desejável, que pode estar relacionada aouso de um produto farmacêutico, mas que não necessariamente possui uma relaçãocausal com o tratamento, devendo estar obrigatoriamente registrada no prontuário dopaciente e, opcionalmente, em livro específico. 3.7. Fabricante: empresa que realiza as operações de fabricação até o produto acabado. 3.8. Fármaco: substância química definida que é o princípio ativo do medicamento. 3.9. Farmácia: estabelecimento de manipulação de fórmulas magistrais e oficinais, decomércio de drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e produtos para a saúde,compreendendo o de dispensação e o de atendimento privativo de unidade hospitalar oude qualquer outra equivalente de assistência médica. 3.10. Farmacovigilância: ato de identificação e avaliação dos efeitos do uso agudo ecrônico dos tratamentos farmacológicos no conjunto da população ou em subgrupos depacientes expostos a tratamentos específicos. 3.11. Local de Preparo: espaço controlado e especificamente destinado ao preparo dasSP. 3.12. Lote: quantidade definida do produto ou outro material que tenha características eidentidade uniformes, dentro de limites especificados, produzidos em um mesmo ciclode fabricação, atendendo a uma única ordem de produção e caracterizando-se pela suahomogeneidade. 3.13. Medicamento: produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, comfinalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnósticos. 3.14. Número do Lote: qualquer combinação de letras, números ou símbolos impressosno rótulo de cada unidade do produto, que permita identificar o lote a que este pertencee, em caso de necessidade, localizar e revisar todas as operações de fabricação, controlee inspeção praticados durante a produção, embalagem, armazenamento e distribuiçãodas SP, garantindo sua rastreabilidade.

401

3.15. Preparo: ato de misturar medicamentos destinados ao uso injetável, empregando-se técnicas que assegurem sua integridade microbiológica e seu equilíbrio físico-químico. 3.16. Preparação: ato de misturar, conforme preceitos técnicos, os diversos componentesde uma prescrição. 3.17. Produtos para Saúde: equipamentos e artigos destinados ao atendimento médico -hospitalar. 3.18. Quarentena: retenção temporária de um produto até que a sua disposição sejadefinida e autorizada pelo responsável do controle de qualidade. 3.19. Solução Parenteral - SP: solução injetável, estéril e apirogênica, de grande oupequeno volume, própria para administração por via parenteral. 3.20. Solução Parenteral de Grande Volume - SPGV: solução parenteral acondicionadaem recipiente de dose única, com a capacidade de 100 ml ou mais. 3.21. Solução Parenteral de Pequeno Volume - SPPV: solução parenteral acondicionadaem recipiente com a capacidade inferior a 100 ml. 3.22. Serviços de saúde: estabelecimentos de saúde destinados a prestar assistência àpopulação na promoção da saúde, na recuperação e na reabilitação de doentes, noâmbito hospitalar, ambulatorial e domiciliar. 3.23. Sistema aberto: sistema de administração de SP que permite o contato da soluçãoestéril com o meio ambiente, seja no momento da abertura do frasco, na adição demedicamentos ou na introdução de equipo para administração. 3.24. Sistema fechado: sistema de administração de SP que, durante todo o preparo eadministração, não permite o contato da solução com o meio ambiente. 3.25. Transportadora: empresa contratada para o transporte de medicamentos e produtospara a saúde. 3.26. Via parenteral: acesso para administração de medicamentos que alcancem espaçosinternos do organismo, incluindo vasos sanguíneos, órgãos e tecidos. 4. ABRANGÊNCIA Exclui-se deste Regulamento Técnico, por existir Regulamento específico, a utilizaçãoda Nutrição Parenteral, em todas as suas apresentações. 5. CONDIÇÕES GERAIS 5.1. A utilização das SP, com qualidade, segurança e eficácia, requer o cumprimento derequisitos mínimos para garantir a total ausência de contaminações químicas ebiológicas, bem como interações indesejáveis e incompatibilidades medicamentosas. 5.2. Para fim deste Regulamento Técnico a utilização das SP deve abranger as seguintesetapas: 5.2.1. Aquisição; 5.2.2. Recebimento; 5.2.3. Armazenamento; 5.2.4. Distribuição; 5.2.5. Dispensação; 5.2.6. Preparação;

402

5.2.7. Administração; 5.2.8. Investigação de Eventos Adversos com o envolvimento do uso das SP. 5.3. Para a correta e segura utilização das SP é indispensável a participação e oenvolvimento de profissionais qualificados, com treinamento específico para cada umadas atividades, atendendo aos requisitos mínimos deste Regulamento Técnico. 5.4. Todo profissional envolvido nas etapas da utilização das SP deve ser submetido aexames admissionais e a avaliações médicas periódicas, atendendo à legislação NR nº 7do Ministério do Trabalho - Programa de Controle Médico da Saúde Ocupacional -PCMSO. 5.5. Todo profissional envolvido no processo deve ser instruído e incentivado a reportaraos seus superiores imediatos quaisquer condições relativas ao procedimento, ambiente,equipamentos ou pessoal que considere prejudiciais à qualidade das SP. 5.6. É de responsabilidade da administração dos serviços de saúde prever e prover osrecursos humanos e materiais necessários à operacionalização da utilização das SP. 5.7. Toda etapa da utilização das SP deve atender aos procedimentos escritos e serdevidamente registrada, evidenciando as ocorrências na execução dos procedimentos. 5.8. A ocorrência de um desvio da qualidade, em qualquer etapa da utilização das SP,deve ser obrigatoriamente relatada, descrita pela equipe de enfermagem e investigadapelos serviços de gerenciamento de risco e de epidemiologia hospitalar ou pelaComissão de Controle de Infecção em Serviços de Saúde. 5.9. A investigação, de que trata o item anterior, suas conclusões e a ação corretivaimplementada devem ser devidamente registradas e divulgadas pela equipe responsável.5.10. A ocorrência de qualquer evento adverso envolvendo um paciente submetido àterapia com SP deve ser obrigatoriamente relatada, no momento da suspeita, descrita einvestigada, para a definição de sua causa, e notificada à autoridade sanitária. 5.11. Danos, comprovadamente causados por falta de qualidade na utilização de SP,estão sujeitos às disposições previstas no Código de Defesa do Consumidor, emespecial, nos artigos 12 e 14, que tratam da responsabilidade pelo fato do produto e doserviço, independentemente da responsabilidade criminal e administrativa. 5.12. O descumprimento das recomendações deste Regulamento e de seus Anexossujeita os responsáveis às penalidades previstas na Legislação Sanitária vigente, semprejuízo da cível e criminal. 6. INSPEÇÕES 6.1. Os serviços de saúde estão sujeitos a inspeções sanitárias para a verificação dopadrão de qualidade das etapas que envolvem a utilização das SP, quanto aoatendimento das Boas Práticas de Aquisição, Recebimento, Armazenamento,Distribuição, Dispensação, Preparação e Administração.

403

MINISTÉRIO DA SAÚDE

AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA

ANEXO IBOAS PRÁTICAS DE AQUISIÇÃO, RECEBIMENTO, ARMAZENAMENTO,DISTRIBUIÇÃO E DISPENSAÇÃO DAS SOLUÇÕES PARENTERAIS - SP.1. OBJETIVO Este Regulamento tem como objetivo estabelecer normas para a aquisição, recebimento,armazenamento, distribuição e dispensação das SP, de modo a garantir a sua identidade,integridade, qualidade, segurança e rastreabilidade nos serviços de saúde. 2. CONDIÇÕES GERAIS 2.1. Organização e Pessoal 2.1.1. O farmacêutico responsável técnico deve ser o responsável pela definição dasespecificações para compra das SP, pela emissão de parecer técnico para sua aquisiçãopelo estabelecimento das diretrizes e coordenação da elaboração de documentosnormativos para o recebimento, armazenamento, distribuição e dispensação das SP, demodo a garantir a sua qualidade até o momento da utilização. 2.1.2. As atividades de aquisição, recebimento, armazenamento, distribuição edispensação das SP devem ser realizadas por profissionais habilitados e/ou treinados,com conhecimentos específicos sobre os produtos e fornecedores. 2.1.3. O número de profissionais deve ser compatível com o volume dos produtos emmovimentação, de acordo com as solicitações diárias, para permitir que as operaçõessejam corretamente executadas. 2.1.4. As atribuições e responsabilidades individuais devem estar formalmente descritase perfeitamente compreendidas pelos envolvidos. 2.1.5. Todos os profissionais devem conhecer os princípios básicos das Boas Práticas deAquisição, Recebimento, Armazenamento, Distribuição e Dispensação das SP. 2.1.6. Os profissionais devem receber treinamento inicial e contínuo, formalmenteestabelecido em programas dos serviços de saúde. 2.1.7. O programa de treinamento deve incluir noções de qualidade, instruções sobrehigiene e saúde, transmissão de doenças, aspectos operacionais e de segurança notrabalho. 2.1.8. Todo profissional deve estar uniformizado. 2.1.9. Não é permitido fumar, comer, beber ou guardar alimentos nas áreas derecebimento, distribuição, armazenamento e dispensação das SP. 2.1.10. A admissão de funcionários deve ser precedida de exames médicos, sendoobrigatória, também, a realização de avaliações periódicas, conforme estabelecido pelaNR nº 7 do Ministério do Trabalho - Programa de Controle Médico de SaúdeOcupacional - PCMSO - MT. 3. INFRAESTRUTURA FÍSICA 3.1. As áreas de recebimento, armazenamento, distribuição e dispensação devem atenderao disposto na Resolução da ANVISA RDC nº 50 de 21/02/2002 ou outra que venha a

404

substituí-la. 3.1.1. As SP devem ser armazenadas diretamente sobre estrados ou em estantes. Osprodutos para pronto uso podem ser armazenados em um armário específico, dentro dasala/área de serviços descrita no item 2.2.1. do Anexo II. 3.1.2. As áreas de armazenamento, distribuição e dispensação devem ter capacidade quepermita a segregação seletiva e ordenada dos produtos, bem como a rotação de estoque. 3.1.3 As áreas de armazenamento devem ser protegidas contra a entrada de poeira,insetos, roedores e outros animais. 3.2. As áreas devem possuir superfícies internas (pisos, paredes e teto) lisas, semrachaduras, que não desprendam partículas, sejam facilmente laváveis e resistentes aossaneantes. 3.3. A iluminação e ventilação devem ser suficientes para que a temperatura e a umidadedo ar não deteriorem os medicamentos e os produtos para a saúde e facilitem asatividades desenvolvidas. Os produtos devem estar protegidos da incidência de raiosolares. 3.4. Os ambientes devem ser dotados de lavatórios/pias em número suficiente, comprovisão de sabão, antisséptico e recursos para secagem das mãos, de acordo comrecomendações da Comissão de Controle de Infecção em Serviços de Saúde. 4. CONDIÇÕES ESPECÍFICAS 4.1. Aquisição 4.1.1. A utilização segura das SP exige que a aquisição de medicamentos e produtospara a saúde atenda a critérios de qualidade preestabelecidos. 4.1.2. Os critérios de qualidade para a aquisição dos produtos devem ser estabelecidospor pessoal técnico (médico, odontólogo, farmacêutico, enfermeiro, podendo aindaincluir profissionais de outras categorias a critério dos serviços de saúde). 4.1.3.Os critérios da qualidade para a aquisição dos produtos devem abranger aqualificação técnica da empresa fornecedora e a qualificação técnica dos produtos aserem adquiridos. 4.1.4. A empresa fornecedora deve estar regularizada junto aos órgãos sanitárioscompetentes, atender às Boas Práticas de Fabricação e apresentar o Certificado deAnálise na liberação de cada lote de produto fornecido. 4.1.5. A qualificação técnica dos produtos, que precede a aquisição pelo menor preço,deve ser baseada nas especificações estabelecidas por pessoal técnico, atendendo àsnormas ou critérios definidos em Regulamentos Técnicos oficiais, para a garantia daqualidade dos produtos. 4.2. Recebimento 4.2.1. O recebimento das SP deve seguir procedimentos escritos, conforme asorientações estabelecidas neste Regulamento. 4.2.2. O recebimento das SP deve ser realizado por pessoa treinada e com conhecimentoespecífico sobre as mesmas. 4.2.3. No ato do recebimento toda SP deve ser submetida à inspeção de correspondênciaentre a Nota Fiscal e o respectivo pedido.

405

4.2.4. No recebimento das SP, deve ser verificada a condição de transporte, quanto àadequação, limpeza, empilhamento e ausência de produtos incompatíveis na carga econdições de temperatura, quando necessárias. 4.2.5. No caso do veículo ser considerado inadequado, o descarregamento dos produtosdeve ser evitado; não sendo possível a devolução imediata, a carga deve serdevidamente segregada e identificada até que sejam tomadas as providênciasnecessárias. 4.2.6. A carga que contiver produtos com as embalagens externas danificadas deve serseparada, em quarentena, devidamente identificada, para aguardar as providências dedevolução ou substituição junto ao fornecedor. 4.2.7. Qualquer divergência ou outro problema que possa afetar a qualidade das SP deveser analisado pelo farmacêutico, que registrará a ocorrência e tomará as devidasprovidências. 4.2.8. No recebimento das SP, se uma única remessa contiver lotes distintos, cada lotedeve ser inspecionado e liberado separadamente. 4.2.9. Cada lote das SP deve ser acompanhado do respectivo Certificado de Análiseemitido pelo fabricante. 4.3. Armazenamento 4.3.1. O farmacêutico é o responsável pelo armazenamento das SP. 4.3.2. O processo de armazenamento das SP deve seguir procedimentos escritos,conforme as orientações estabelecidas neste Regulamento. 4.3.3. Toda SP deve ser armazenada sob condições apropriadas, de modo a preservar aidentidade, qualidade e segurança das mesmas. 4.3.4. O armazenamento das SP deve ser feito de forma ordenada, com a devidaseparação dos lotes a fim de garantir a rotação do estoque, observando-se o prazo devalidade. 4.3.5. A SP deve ser armazenada e devidamente identificada, de modo a facilitar a sualocalização para distribuição e dispensação, sem riscos de troca. 4.3.6. A SP que requer condição especial de temperatura deve ser armazenadaadequadamente e o registro, que comprove o atendimento a esta exigência, deve sermantido e estar disponível para verificação. 4.3.7. A SP deve ser armazenada afastada da parede, sobre estrados, para facilitar alimpeza, devendo obedecer ao número máximo de empilhamento, segundorecomendação do fabricante. 4.4. Distribuição e Dispensação 4.4.1. O farmacêutico é o responsável pela distribuição e dispensação das SP. 4.4.2. O farmacêutico, no desempenho de suas funções, deve: 4.4.2.1. Elaborar procedimentos escritos orientando a distribuição e dispensação dosprodutos de modo a preservar as suas características, seguindo, inclusive, asrecomendações do fabricante; 4.4.2.2. orientar, treinar e supervisionar o cumprimento dos procedimentos. 4.4.3. O farmacêutico deve, no processo de distribuição e dispensação, registrar cada

406

medicamento de forma a garantir sua rastreabilidade. 4.4.4. Na distribuição e dispensação das SP o farmacêutico deve realizar criteriosaavaliação da prescrição ou da requisição de medicamentos, em casos específicos. 4.4.5. No processo de distribuição e dispensação das SP deve ser feita a inspeção visualpara verificar a identificação, o prazo de validade, a integridade do acondicionamento, apresença de corpos estranhos decorrentes de contaminação e outras alterações físicas. 4.4.6. A SP distribuída e dispensada deve estar acondicionada de maneira que garanta asua integridade até o término de sua utilização. 4.4.7. A distribuição e a dispensação devem ser realizadas de modo a garantir amanutenção da qualidade do produto. 4.4.8. A área de distribuição e dispensação devem estar situadas em local que facilite asoperações de recebimento, distribuição e dispensação.

MINISTÉRIO DA SAÚDE

AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA

ANEXO IIBOAS PRÁTICAS DE PREPARO E ADMINISTRAÇÃO DAS SP1. OBJETIVO Este Regulamento Técnico tem como objetivo estabelecer normas para o preparo e aadministração das SP de modo a manter suas características quanto à identidade,compatibilidade, estabilidade, esterilidade, segurança e rastreabilidade. 2. CONDIÇÕES GERAIS Para a utilização das SP com segurança é indispensável, no preparo e na administração,o atendimento a requisitos mínimos que garantam a ausência de contaminaçãomicrobiológica, física e química, bem como interações e incompatibilidadesmedicamentosas. 2.1. Organização e Pessoal 2.1.1 As atividades de preparo e administração das SP devem ser realizadas porprofissionais habilitados e em quantidade suficiente para seu desempenho. 2.1.2. As atribuições e responsabilidades individuais devem estar formalmente descritase compreendidas por todos os envolvidos no processo. 2.1.3. Todo profissional envolvido deve conhecer os princípios básicos de preparo eadministração das SP. 2.1.4. O profissional envolvido no preparo e administração das SP deve recebertreinamento inicial e continuado, garantindo a sua capacitação e atualização. 2.1.5. O treinamento deve seguir uma programação estabelecida e adaptada àsnecessidades do serviço, com os devidos registros. 2.1.6. Os programas de treinamento devem incluir noções de qualidade, instruções sobrehigiene e saúde, transmissão de doenças aspectos operacionais e de segurança notrabalho. 2.1.7. O profissional deve ser orientado quanto às práticas de higiene pessoal, em

407

especial, higienização das mãos. 2.1.8. O profissional deve estar uniformizado e em condições de limpeza e higiene. 2.1.9. Não é permitido, ao profissional: fumar, beber ou manter plantas, alimentos,bebidas e medicamentos de uso pessoal nas áreas de preparo e administração. 2.1.10. A admissão de funcionários deve ser precedida de exames médicos, sendoobrigatória, também, a realização de avaliações periódicas, conforme estabelecido pelaNR nº 7 do Ministério do Trabalho - Programa de Controle Médico de SaúdeOcupacional - PCMSO - MT. 2.2. INFRAESTRUTURA FÍSICA 2.2.1. As áreas e instalações destinadas ao preparo e administração das SP devem serprojetadas para se adequarem às operações desenvolvidas, de forma ordenada eracional, objetivando evitar riscos de contaminação, mistura de componentes estranhosà prescrição e garantir a seqüência das operações. 2.2.2. Os ambientes de preparo das SP devem possuir superfícies internas (pisos,paredes e teto) lisas, sem rachaduras, que não desprendam partículas, sejam facilmentelaváveis e resistentes aos saneantes. 2.2.3. A iluminação e ventilação devem ser suficientes para que a temperatura e aumidade do ar não deteriorem os medicamentos e os produtos para a saúde e facilitemas atividades desenvolvidas. Os produtos devem estar protegidos da incidência de raiosolares. 2.2.4. Os ambientes devem ser dotados de lavatórios/pias providos de torneiras comfechamento sem o comando das mãos e em número suficiente com provisão de sabão,anti-séptico e recursos para secagem das mãos, de acordo com recomendações daComissão de Controle de Infecção em Serviços de Saúde. 2.2.5. O acesso ao ambiente de preparo das SP deve ser restrito aos profissionaisdiretamente envolvidos. 2.2.6. Os ambientes de preparo devem ser protegidos contra a entrada de poeira ,insetos, roedores e outros animais . 2.2.7. Outros detalhes sobre infra-estrutura física devem seguir as orientações dalegislação RDC nº 50, de 21/02/2002 ou outra que venha a substituí-la. 3. CONDIÇÕES ESPECÍFICAS 3.1. Preparo 3.1.1. A responsabilidade pelo preparo das SP pode ser uma atividade individual ouconjunta do enfermeiro e do farmacêutico. 3.1.2. Devem existir procedimentos escritos e disponíveis que orientem o preparo dasSP nos serviços de saúde. 3.1.3. É de responsabilidade do farmacêutico estabelecer os procedimentos escritos parao preparo das SP quanto a fracionamento, diluições ou adições de outros medicamentos.3.1.4. O preparo das SP deve obedecer à prescrição, precedida de criteriosa avaliação,pelo farmacêutico, da compatibilidade físico-química e de interação medicamentosa quepossam ocorrer entre os seus componentes. 3.1.5. Em função da avaliação farmacêutica, sendo necessária qualquer modificação na

408

prescrição, esta deve ser discutida com o responsável para que este efetue sua alteração. 3.1.6. Quando se tratar das SPGV os rótulos devem ser corretamente identificados com,no mínimo: nome completo do paciente, leito/registro, nome do produto, descriçãoqualitativa e quantitativa dos componentes aditivados na solução, volume e velocidadede infusão, via de administração, data e horário do preparo e identificação de quempreparou. 3.1.7. Quando se tratar de SPPV, os rótulos devem ser corretamente identificados com,no mínimo: nome completo do paciente, quarto/leito, nome dos medicamentos,dosagem, horário e via de administração e identificação de quem preparou. 3.1.8. As agulhas, jelcos, escalpes, seringas, equipos e acessórios (filtros, tampas eoutros) utilizados no preparo das SP devem ser de uso único e descartados em recipienteapropriado. 3.1.9. Os produtos empregados no preparo das SP devem ser criteriosamente conferidoscom a prescrição médica, bem como inspecionados quanto à sua integridade física,coloração, presença de partículas, corpos estranhos e prazo de validade. 3.1.10. Toda e qualquer alteração observada, como descrito no item anterior, impede autilização do produto, devendo o fato ser comunicado, por escrito, aos responsáveis pelosetor e notificado à autoridade sanitária competente. 3.1.11. No preparo e administração das SP, devem ser seguidas as recomendações daComissão de Controle de Infecção em Serviços de Saúde quanto a: desinfecção doambiente e de superfícies, higienização das mãos, uso de EPIs e desinfecção deampolas, frascos, pontos de adição dos medicamentos e conexões das linhas de infusão. 3.1.12. Pela complexidade e riscos inerentes aos procedimentos de preparo das SP,principalmente quando adicionado(s) de outro(s) medicamento(s), o preparo deve se darem área de uso exclusivo para essa finalidade. 3.1.13. Na ausência das condições descritas no item 3.1.12, devem ser elaborados eseguidos procedimentos escritos, que assegurem a manutenção da esterilidade e acompatibilidade físico-química do produto final. 3.1.14. Na abertura e manuseio de ampolas e frascos de vidro devem ser seguidas asrecomendações desenvolvidas especificamente para evitar acidentes com estes artigos. 3.1.15. Para garantir uma conexão perfeita, que evite o vazamento da solução ou aentrada de ar, deve ser usado equipo com ponta perfurante, de acordo com a normatécnica NBR 14.041. 3.2. Administração 3.2.1. Os serviços de saúde devem possuir uma estrutura organizacional e de pessoalsuficiente e competente para garantir a qualidade na administração das SP, seguindoorientações estabelecidas neste Regulamento. 3.2.2. O enfermeiro é o responsável pela administração das SP e prescrição doscuidados de enfermagem em âmbito hospitalar, ambulatorial e domiciliar. 3.2.3. A equipe de enfermagem envolvida na administração da SP é formada peloenfermeiro, técnico e ou auxiliar de enfermagem, tendo cada profissional suasatribuições específicas em conformidade com a legislação vigente.

409

3.2.4. O enfermeiro deve regularmente desenvolver, rever e atualizar os procedimentosescritos relativos aos cuidados com o paciente sob sua responsabilidade. 3.2.5. O enfermeiro deve participar e promover atividades de treinamento operacional ede educação continuada, garantindo a atualização da equipe de enfermagem. 3.2.6. O treinamento deve seguir uma programação preestabelecida e adaptada àsnecessidades do serviço, com os devidos registros. 3.2.7. Todo procedimento pertinente à administração das SP deve ser realizado deacordo com instruções operacionais escritas e que atendam às diretrizes desteRegulamento. 3.2.8. A utilização de bombas de infusão, quando necessária, deve ser efetuada porprofissional devidamente treinado. 3.2.9. Os serviços de saúde devem garantir a disponibilidade de bombas de infusão, emnúmero suficiente, calibradas e com manutenções periódicas, realizadas porprofissionais qualificados. 3.2.10. As bombas de infusão devem ter registro no Ministério da Saúde. 3.2.11. As bombas de infusão devem ser periodicamente limpas e desinfetadas,conforme normas da Comissão de Controle de Infecção em Serviços de Saúde. 3.2.12. Antes do início da sua utilização, as bombas de infusão devem sercuidadosamente verificadas quanto às suas condições de limpeza e funcionamento. 3.2.13. As operações de calibração e manutenção das bombas de infusão devem serregistradas e a documentação mantida em local de fácil acesso. 3.2.14. As SPGV devem ser administradas em sistema fechado. 3.2.15. O paciente, sua família ou responsável legal devem ser orientados quanto àterapia que será implementada, objetivos, riscos, vias de administração e possíveisintercorrências que possam advir. 3.2.16. O enfermeiro deve participar da escolha do acesso venoso central, emconsonância com o médico responsável pelo atendimento ao paciente, considerando asnormas da Comissão de Controle de Infecção em Serviços de Saúde. 3.2.17. O acesso intravenoso central e a inserção periférica, central ou não, devem serrealizados obedecendo aos procedimentos estabelecidos em consonância com Comissãode Controle de Infecção em Serviços de Saúde.. 3.2.18. A enfermagem deve assessorar o médico na instalação do acesso intravenosocentral, providenciando o material necessário ao procedimento, inclusive parareanimação cardiorrespiratória. 3.2.19. É responsabilidade de o enfermeiro estabelecer o acesso venoso periférico,incluindo o Cateter Central de Inserção Periférica (PICC). 3.2.20. O curativo no local de inserção do cateter deve ser realizado em conformidadecom as normas da Comissão de Controle de Infecção em Serviços de Saúde. 3.2.21. Todo cateter venoso central deve ter a sua posição confirmada antes do uso. 3.2.22. A SP deve ser inspecionada antes de sua administração, quanto à identificação,integridade da embalagem, coloração, presença de corpos estranhos e prazo de validade.3.2.23. A administração das SP, por via endovenosa, só deve ser realizada depois de

410

verificada a permeabilidade da via de acesso, cumprindo rigorosamente o tempoestabelecido para a sua infusão. 3.2.24. Antes da administração, o rótulo da SP deve ser conferido para verificar oatendimento aos itens 3.1.7. e 3.1.8. deste Anexo. 3.2.25. Verificada alguma anormalidade, deve ser interrompida a administração da SP ecomunicada, imediatamente, ao responsável pelo setor, para devidas providências,registrando a ocorrência em livro próprio. 3.2.26. O transporte das SP, prontas para a administração, do local de preparo até o localonde se encontra o paciente, deve ser feito com os cuidados necessários para manter suaintegridade físico-química e microbiológica. 3.2.27. Quando houver perda da via de acesso, a administração da SP só poderá serretomada se ficar garantida a sua integridade físico-química e microbiológica. 3.2.28. O recipiente contendo as SP e o equipo de infusão devem ser protegidos daincidência direta da luz solar e de fontes de calor. 3.2.29. Sinais e sintomas de complicações devem ser comunicados ao médicoresponsável pelo paciente e registrados no prontuário do mesmo e em livro de registro. 3.2.30. É da responsabilidade do enfermeiro assegurar que todas as ocorrências e dadosreferentes ao paciente e seu tratamento sejam registrados de forma correta, garantindo adisponibilidade de informações necessárias à avaliação do paciente, eficácia dotratamento e rastreamento em caso de eventos adversos. 3.2.31. Ao término da administração da SP, o profissional deve descartar o materialutilizado, conforme descrito no plano de gerenciamento de resíduo de serviços de saúdee de acordo com as normas da Comissão de Controle de Infecção em Serviços de Saúde.

MINISTÉRIO DA SAÚDE

AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA

ANEXO IIIINVESTIGAÇÃO DE EVENTOS ADVERSOS1. OBJETIVO Detectar e esclarecer os desvios de qualidade inerentes ao processo de preparação eadministração das SP. 2. DEFINIÇÕES 2.1. Todo evento adverso ocorrido, envolvendo paciente submetido à terapia das SP,deve ser devidamente investigado com base em registros do problema em questão. 2.2. A investigação de eventos adversos, que envolve o uso das SP, exige sempre aparticipação irrestrita do(s) médico(s), do(s) farmacêutico(s), do(s) enfermeiro(s) e daComissão de Controle de Infecção em Serviços de Saúde. 2.3. Quando necessário, devem ser envolvidos na investigação: fabricante de SP,farmácia, drogaria, laboratório clínico, empresa prestadora de bens e serviços,distribuidora e transportadora, num processo sincronizado de esforços paraesclarecimento dos eventos adversos.

411

2.4. Quando da suspeita de eventos adversos, o serviço de saúde deve acionar aAutoridade Sanitária local para orientar e apoiar as ações de investigação e a tomada dasmedidas cabíveis. 2.5. Na investigação de um evento adverso, são consideradas fundamentais acolaboração e participação da administração do serviço de saúde onde ocorreu omesmo. 2.6. Em função da suspeita e do resultado da investigação, devem ser estabelecidas eimplementadas ações corretivas que eliminem a possibilidade de nova ocorrência doevento adverso. 2.7. As conclusões da investigação e as ações corretivas implementadas devem serdevidamente registradas, divulgadas e arquivadas.

MINISTÉRIO DA SAÚDE

AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA

ANEXO IVDISPOSIÇÕES TRANSITÓRIAS1. Fica estabelecido o prazo de 60 meses para a substituição do sistema de infusãoaberto para o sistema fechado.

412

ANEXO VII – Medicamentos Genéricos.

Presidência da República

MINISTÉRIO DA SAÚDE

AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA

Resolução - RDC nº 135, de 29 de maio de 2003(*)(Republicada no D.O. de 12/08/2003)A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso da atribuiçãoque lhe confere o art. 11, inciso IV do Regulamento da ANVISA aprovado pelo Decretonº 3.029, de 16 de abril de 1999, c/c o art. 111, inciso I, alínea "b", § 1º do RegimentoInterno aprovado pela Portaria nº 593, de 25 de agosto de 2000, republicada em 22 dedezembro de 2000, em reunião realizada em 6 de março de 2003,considerando a Lei nº 6.360, de 23 de setembro de 1976, e seu Regulamento, aprovadopelo Decreto nº 79.094, de 5 de janeiro de 1977, que estabelece as bases legais paraconcessão de registro de medicamentos;considerando a Lei nº 9.787, de 10 de fevereiro de 1999, que estabelece as bases legaispara instituição do medicamento genérico no País;considerando que a mesma Lei, em seu art. 2º, determina sua regulamentação peloórgão federal responsável pela vigilância sanitária;considerando que o medicamento genérico no País é prioridade da política demedicamentos do Ministério da Saúde;considerando a necessidade de assegurar a qualidade, segurança e eficácia dosmedicamentos genéricos bem como garantir sua intercambialidade com os respectivosprodutos de referência,adotou a seguinte Resolução, e eu, Diretor-Presidente, determino a sua publicação:Art. 1º Aprovar o Regulamento Técnico para Medicamentos Genéricos, anexo.Art. 2º Determinar que as empresas interessadas no registro de medicamentos genéricoscumpram, na íntegra, os dispositivos deste Regulamento.

Parágrafo único. Para efeito do disposto neste Regulamento, as empresas deverãopautar-se nos procedimentos técnicos descritos em guias específicos, aprovados pelaDiretoria Colegiada e publicados no Diário Oficial da União (DOU).Art. 3º Determinar que somente os centros autorizados pela ANVISA poderão realizartestes de equivalência farmacêutica e biodisponibilidade relativa/bioequivalência.

413

Parágrafo único. As empresas interessadas na execução dos testes deverão providenciarseu cadastramento na ANVISA e cumprir os requisitos legais pertinentes à suaatividade.Art. 4º Fica revogada a Resolução RDC nº 84, de 19 de março de 2002.Art. 5º Esta Resolução entra em vigor na data da sua publicação.CLAUDIO MAIEROVITCH PESSANHA HENRIQUESANEXOREGULAMENTO TÉCNICO PARA MEDICAMENTOS GENÉRICOSAbrangênciaEste Regulamento tem a finalidade de estabelecer preceitos e procedimentos técnicospara registro de medicamento genérico no Brasil, descritos nos itens seguintes.I. Definições utilizadas para registro de medicamentos genéricos.II. Medidas antecedentes ao registro.III. Documentação para registro.IV. Medicamentos que não serão aceitos como genéricos.V. Medidas pós-registro.VI. Critérios para prescrição e dispensação de medicamentos genéricos.Acompanha este Regulamento o Anexo I, intitulado "Folha de rosto do processo deregistro e pós-registro de medicamentos genéricos".A definição de procedimentos técnicos para efeito de execução e atendimento àsexigências legais pertinentes ao registro e ao pós-registro consta de guias específicos,publicados no DOU.I - Definições utilizadas para registro de medicamentos genéricos1. Biodisponibilidade: "indica a velocidade e a extensão de absorção de um princípioativo em uma forma de dosagem, a partir de sua curva concentração/tempo nacirculação sistêmica ou sua excreção na urina". (Lei nº 9.787, de 10/2/99)2. Denominação Comum Brasileira (DCB): "denominação do fármaco ou princípiofarmacologicamente ativo aprovada pelo órgão federal responsável pela vigilânciasanitária". (Lei nº 9.787, de 10/2/99)3. Denominação Comum Internacional (DCI): "denominação do fármaco ou princípiofarmacologicamente ativo recomendada pela Organização Mundial da Saúde". (Lei nº9.787, de 10/2/99)4. Equivalência terapêutica: dois medicamentos são considerados terapeuticamenteequivalentes se eles são farmaceuticamente equivalentes e, após administração namesma dose molar, seus efeitos em relação à eficácia e segurança são essencialmente osmesmos, o que se avalia por meio de estudos de bioequivalência apropriados, ensaiosfarmacodinâmicos, ensaios clínicos ou estudos in vitro.5. Equivalentes farmacêuticos: são medicamentos que contêm o mesmo fármaco, isto é,mesmo sal ou éster da mesma molécula terapeuticamente ativa, na mesma quantidade eforma farmacêutica, podendo ou não conter excipientes idênticos. Devem cumprir comas mesmas especificações atualizadas da Farmacopéia Brasileira e, na ausência destas,com as de outros códigos autorizados pela legislação vigente ou, ainda, com outros

414

padrões aplicáveis de qualidade, relacionados à identidade, dosagem, pureza, potência,uniformidade de conteúdo, tempo de desintegração e velocidade de dissolução, quandofor o caso.6. Medicamento: "produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, comfinalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico". (Lei nº 5.991, de17/12/73). É uma forma farmacêutica terminada que contém o fármaco, geralmente emassociação com adjuvantes farmacotécnicos.7. Medicamentos bioequivalentes: são equivalentes farmacêuticos que, ao seremadministrados na mesma dose molar, nas mesmas condições experimentais, nãoapresentam diferenças estatisticamente significativas em relação à biodisponibilidade.8. Medicamento de referência: "medicamento inovador registrado no órgão federalresponsável pela vigilância sanitária e comercializado no País, cuja eficácia, segurança equalidade foram comprovadas cientificamente junto ao órgão federal competente, porocasião do registro". (Lei nº 9.787, de 10/2/99)9. Medicamento genérico: "medicamento similar a um produto de referência ouinovador, que se pretende ser com este intercambiável, geralmente produzido após aexpiração ou renúncia da proteção patentária ou de outros direitos de exclusividade,comprovada a sua eficácia, segurança e qualidade, e designado pela DCB ou, na suaausência, pela DCI". (Lei nº 9.787, de 10/2/99)10. Medicamento inovador: medicamento comercializado no mercado nacional,composto por, pelo menos, um fármaco ativo, sendo que esse fármaco deve ter sidoobjeto de patente, mesmo já extinta, por parte da empresa responsável por seudesenvolvimento e introdução no mercado do país de origem. Em geral, o medicamentoinovador é considerado medicamento de referência, entretanto, na sua ausência, aAnvisa indicará o medicamento de referência.11. Medicamento similar: "aquele que contém o mesmo ou os mesmos princípios ativos,apresenta a mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia eindicação terapêutica, e que é equivalente ao medicamento registrado no órgão federalresponsável pela vigilância sanitária, podendo diferir somente em característicasrelativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem,excipientes e veículos, devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca.(Redação dada pela MP 2.190-34, de 23 de agosto de 2001)" (Lei nº 9.787, de 10/2/99)II - Medidas antecedentes ao registroPreviamente à apresentação do processo para registro de medicamento genérico, aempresa interessada deverá:1. consultar a lista de medicamentos de referência disponível no portal da ANVISA,para verificar se há esta indicação na concentração e forma farmacêutica para o produtoque se pretende registrar como genérico. Na ausência deste, protocolar junta a Anvisasolicitação de indicação de medicamento de referência apresentando os seguintes dados,tanto do medicamento teste quanto do medicamento de referência suposto: empresa;produto; princípio ativo; forma farmacêutica; concentração e comprovante decomercialização/distribuição no Brasil, do medicamento apontado como referência.

415

2. solicitar licença de importação (LI) de medicamentos à ANVISA para realização deensaios in vitro e in vivo.3. apresentar Notificação de Produção dos Lotes-Piloto conforme disposto no GUIAPARA A NOTIFICAÇÃO DE LOTES-PILOTO DE MEDICAMENTOS, quando for ocaso.Será facultada à empresa a apresentação do protocolo de estudo de bioequivalência.III - Documentação para registroa) O processo para solicitação de registro de medicamentos genéricos nacionais eimportados deverá ser composto pela documentação descrita a seguir, sendo vedada aanálise de processos com documentação incompleta.b) Para apresentação dos fabricantes do fármaco, serão aceitos no máximo trêsfabricantes.1. via original do comprovante de recolhimento da taxa de fiscalização de vigilânciasanitária ou comprovante de isenção quando for o caso.2. cópia da Licença de Funcionamento da empresa (Alvará Sanitário), atualizada.3. cópia da Autorização de Funcionamento da empresa ou, quando for cabível, daAutorização Especial de Funcionamento, publicada no DOU.4. cópia do Certificado de Boas Práticas de Fabricação e Controle (CBPFC) emitidopela Anvisa para a linha de produção na qual o medicamento, objeto de registro, seráfabricado.5. Para medicamentos importados:5.1. apresentar Certificado de Registro do Medicamento, no qual conste o local deprodução, que deverá ser o mesmo local de produção do medicamento objeto de registrono Brasil.5.2. especificar a fase do medicamento a importar como produto terminado, produto agranel ou na embalagem primária;5.3. cópia do Certificado de Boas Práticas de Fabricação e Controle (CBPFC) emitidopela Anvisa para a linha de produção na qual o medicamento, objeto de registro, seráfabricado.5.4. cópia Certificado de Boas Práticas de Fabricação para a linha de Embalagem,emitido pela ANVISA para instalação da empresa requerente do registro, quando setratar de produto a granel ou na sua embalagem primária;5.5. cópia Certificado de Boas Práticas de Fabricação e Controle, de pelo menos umalinha de produção, emitido pela ANVISA para instalação da empresa requerente doregistro, quando se tratar de importação de produto a granel ou em sua embalagemprimária, em que a requerente do registro possua autorização para fabricarmedicamentos ou que necessite terceirizar sua distribuição/armazenagem e/ouembalagem;5.6. apresentar as especificações e metodologia utilizadas pelo importador no controlede qualidade, que devem ser as mesmas apresentadas para a aprovação do registro.6. cópia da Notificação da Produção de Lotes-Piloto com o número de protocolofornecido pela Anvisa, quando houver.

416

7. cópia do Certificado de Responsabilidade Técnica, atualizado, emitido pelo ConselhoRegional de Farmácia da unidade federativa em que o farmacêutico exerce sua função.8. cumprimento das condições estabelecidas na legislação vigente sobre o controle daEncefalopatia Espongiforme Transmissível (EET).9. formulários de petição - FP1 e FP2.10. modelo de bula, rótulo e cartucho. As informações contidas na bula do medicamentogenérico não podem ser inferiores àquelas contidas na bula do medicamento dereferência, reservando-se à Anvisa o direito de exigir a complementação de dadossempre que houver recomendação técnica. Deve estar anexa ao processo cópia da bulado medicamento de referência.11. Relatório de produção11.1. fórmula-padrão; processo de produção; equipamentos utilizados na fabricação domedicamento com detalhamento da capacidade máxima individual; e definição dotamanho do lote industrial;11.2. descrição completa da fórmula-mestre com designação dos componentes,respeitada a denominação constante da DCB, DCI ou a denominação descrita noChemical Abstract Substance (CAS), nessa ordem de prioridade;11.3. descrição da quantidade de cada substância, expressa no sistema métrico decimalou unidade padrão, com indicação de sua função na fórmula e a respectiva referência deespecificação de qualidade descrita na Farmacopéia Brasileira ou, na ausência desta, emoutro código oficial autorizado pela legislação vigente;11.4. cópia de dossiês completos de produção e controle de qualidade, com inclusão deordem de produção, processo de produção detalhado e controle em processo, referentesaos três lotes-piloto fabricados ou a três lotes industriais produzidos nos três últimosanos. No caso de medicamentos com três ou mais concentrações diferentes eformulações proporcionais, apresentar os dossiês da menor e da maior concentração. 11.5. documentação adicional quando houver apresentação de mais de um fabricante dofármaco:a) Esta documentação refere-se aos lotes dos medicamentos que não foram submetidosaos estudos de equivalência farmacêutica e bioequivalência, no caso da apresentação demais de um fabricante do(s) fármaco(s).b) Esta documentação não inclui os três lotes cujos dossiês de produção e controle dequalidade serviram para o estudo de equivalência farmacêutica, bioequivalência eestudo de estabilidade.11.5.1. dossiê de produção e controle de qualidade de um lote do medicamentoproduzido com o fármaco correspondente a cada fabricante apresentado;11.5.2. resultados e avaliação do estudo de estabilidade acelerada de um lote domedicamento produzido com o fármaco correspondente a cada fabricante apresentado,conforme os critérios do GUIA PARA A REALIZAÇÃO DE ESTUDOS DEESTABILIDADE;11.5.3. perfil de dissolução comparativo com o medicamento que foi submetido aosestudos de bioequivalência e de equivalência farmacêutica para formas farmacêuticas

417

sólidas;11.5.4. resultado de teste, no caso de suspensões, de verificação do tamanho daspartículas entre um lote do medicamento submetido aos estudos de bioequivalência e deequivalência farmacêutica e um lote do medicamento produzido com o fármacocorrespondente a cada fabricante apresentado, para a maior e menor concentração doproduto, quando aplicável.12. Relatório de controle de qualidade das matérias-primas12.1. Excipientes12.1.1. citar a referência bibliográfica (compêndio oficial) de todos os excipientesutilizados na formulação do medicamento. No caso de excipiente não descrito emcompêndios oficiais, apresentar as especificações e os métodos de análise adotados.12.2. Fármaco(s)a) A empresa solicitante do registro, deverá enviar cópias das documentações originaisabaixo discriminadas da(s) empresa(s) fabricante(s) do(s) fármaco(s), podendo seraceita a indicação de, no máximo três empresas fabricantes.b) A documentação do fármaco deverá ser apresentada em papel timbrado da empresaprodutora.12.2.1. dados gerais da empresa fabricante com o endereço completo do local defabricação do fármaco;12.2.2. rota de síntese, com a descrição das moléculas intermediárias e seus nomesquímicos;12.2.3. descrição das especificações do fabricante;12.2.4. identificação e métodos analíticos utilizados pelo fabricante;12.2.5. quantificação e limites dos principais contaminantes, de acordo com a rota desíntese do fármaco;12.2.6. relação dos solventes utilizados no processo, de acordo com rota de síntese dofármaco;12.2.7. dados sobre os teores dos estereoisômeros, no caso de fármacos que apresentamquiralidade, cuja proporção de estereoisômeros possa comprometer a eficácia e asegurança do medicamento;12.2.8. informações e determinação dos prováveis polimorfos e a metodologia analíticapara fármacos que apresentem polimorfismo;12.2.9. validação do método analítico, no caso de fármacos não descritos emcompêndios oficiais.12.2.10. especificar qual o fabricante do(s) fármaco(s) utilizado na produção domedicamento submetido ao estudo de equivalência farmacêutica e bioequivalênciaquando aplicável;12.2.11. fica facultado ao(s) fabricante(s) do(s) fármaco(s) enviar, diretamente a Anvisa,a documentação explicitada neste item, devidamente identificada com o número doprocesso a que se relaciona.13. Relatório de controle de qualidade do medicamento13.1. especificações e métodos analíticos;

418

13.2. apresentar validação dos métodos analíticos empregados, conforme o GUIA PARAVALIDAÇÃO DE MÉTODOS ANALÍTICOS E BIOANALÍTICOS;13.3. apresentar disquete com as especificações e os métodos analíticos em MS-Word.O disquete deverá ser rotulado com os seguintes dados: nome da empresa; nome domedicamento; concentração(ões); forma farmacêutica; tipo de método utilizado paraanálise do teor e dissolução; tipo de padrão e indicação da metodologia utilizada(farmacopéica ou método interno da empresa).14. Estudos de estabilidadea) Medicamentos com três ou mais concentrações diferentes e formulaçõesproporcionais podem apresentar somente resultados e avaliação do estudo deestabilidade da menor e da maior concentração.14.1. apresentar resultados e avaliação do estudo de estabilidade acelerada dos três lotespilotos e cronograma dos estudos de estabilidade de longa duração, com prazo devalidade previsto, de acordo com os critérios do GUIA PARA A REALIZAÇÃO DEESTUDOS DE ESTABILIDADE;14.2. apresentar, no caso de medicamentos genéricos importados a granel, os resultadose a avaliação do teste de estabilidade acelerada em seu acondicionamento final decomercialização, de acordo com o disposto no GUIA PARA A REALIZAÇÃO DEESTUDOS DE ESTABILIDADE14.3. apresentar resultado e avaliação do estudo de estabilidade de longa duração,contemplando o prazo de validade estabelecido para os medicamentos nacionais járegistrados no país, bem como os importados;14.4. apresentar, no caso de medicamentos cujo prazo de validade solicitado exceda a24 meses, estudo de estabilidade de longa duração já concluído. Em se tratando deestudos de estabilidade realizados em desacordo com as condições estabelecidas noGUIA PARA A REALIZAÇÃO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE, mediantejustificativa, o prazo de validade máximo concedido será de 24 meses;14.5. apresentar, no caso de medicamentos com três ou mais concentrações diferentes eformulações proporcionais, os resultados e avaliação do estudo de estabilidade da menore da maior concentração.15. Dados sobre a embalagem primária15.1. deverão ser descritas as especificações e os métodos analíticos utilizados nocontrole de qualidade da embalagem primária.16. Relatório de equivalência farmacêuticaa) Medicamento que se apresente na forma de comprimido revestido cujo medicamentode referência seja comprimido simples ou vice versa poderá ser registrado comomedicamento genérico desde que o revestimento não apresente função gastro-protetora.16.1. deverá ser apresentado relatório técnico com os resultados e a avaliação do estudode equivalência farmacêutica realizado com o medicamento de referênciacomercializado no País, conforme disposto no GUIA PARA REALIZAÇÃO DOESTUDO E ELABORAÇÃO DO RELATÓRIO DE EQUIVALÊNCIAFARMACÊUTICA;

419

17. Relatório de testes biofarmacotécnicosa) Os tipos de medicamento isentos de estudo de bioequivalência e os casos em quepode haver substituição desse estudo por teste de equivalência farmacêutica estãodefinidos no GUIA PARA ISENÇÃO E SUBSTITUIÇÃO DE ESTUDOS DEBIOEQIVALÊNCIA.b) Nos casos em que a isenção se baseie na comparação dos perfis de dissolução, estadeverá ser realizada em laboratórios devidamente autorizados pela ANVISA utilizando amesma metodologia analítica empregada na equivalência farmacêutica. Em caso demétodo não farmacopeico deverão ser estabelecidos os perfis de dissoluçãocomparativos empregando os medicamentos teste e referência sob várias condições, quedevem incluir, no mínimo, três meios de dissolução diferentes de acordo com o GUIAPARA ENSAIOS DE DISSOLUÇÃO PARA FORMAS FARMACÊUTICAS SÓLIDASORAIS DE LIBERAÇÃO IMEDIATA.c) As formulações orais de liberação imediata com princípio(s) ativo(s) de altasolubilidade, de alta permeabilidade intestinal e ampla janela terapêutica, serão isentosdos estudos de bioequivalência, desde que já tenham sido liberadas da prova debiodisponibilidade relativa pelos órgãos regulatórios dos Estados Unidos (FDA) e daEuropa (EMEA), e apresentam a documentação comprovando esta isenção.d) O estudo de bioequivalência deverá ser realizado, obrigatoriamente, com o mesmolote utilizado no estudo de equivalência farmacêutica.e) Os estudos de bioequivalência que não empregarem desenho adequado ao tratamentoestatístico não serão aceitos, ainda que os critérios de aceitação estejam de acordo como preconizado.17.1. deverá ser apresentado relatório técnico com os resultados e avaliação do relatóriodo estudo de bioequivalência, realizado com o medicamento de referênciacomercializado no País, conforme disposto no GUIA PARA PROVAS DEBIODISPONIBILIDADE RELATIVA/BIOEQUIVALÊNCIA DE MEDICAMENTOS.A ANVISA poderá requerer estudos complementares se julgar necessário.17.1.1. A empresa deverá anexar ao relatório:17.1.1.1. cópia do FP1 e do FP2;17.1.1.2. cópia da folha de rosto (modelo no Anexo I deste Regulamento);17.1.1.3. relatório de equivalência farmacêutica dos produtos utilizados no estudo debioequivalência;17.1.1.4. relatório do estudo de comparação dos perfis de dissolução, entre dosagens,acompanhado de tabela com os valores individuais de todas as determinações, para oscasos de solicitação de isenção de bioequivalência; 17.1.1.5. cópia do Certificado de Boas Práticas em Biodisponibilidade eBioequivalência de Medicamentos ou publicação no DOU, ou na ausência, cópia doprotocolo da solicitação da certificação.IV - Medicamentos que não serão aceitos como genéricosNão serão admitidos, para fim de registro de medicamento genérico:1. medicamentos isentos de registro, de acordo com o art. 23 da Lei 6.360, de 23/9/75;

420

2. soluções parenterais de pequeno volume (sppv) e soluções parenterais de grandevolume (spgv) unitárias, isentas de fármacos, tais como água para injeção, soluções deglicose, cloreto de sódio, demais compostos eletrolíticos ou açúcares;3. produtos biológicos, imunoterápicos, derivados do plasma e sangue humano;4. produtos obtidos por biotecnologia, excetuando-se os antibióticos, fungicidas eoutros, a critério da Anvisa;5. fitoterápicos;6. medicamentos que contenham vitaminas e/ou sais minerais;7. anti-sépticos de uso hospitalar;8. contraceptivos orais e hormônios endógenos de uso oral;9. produtos com fins diagnósticos e contrastes radiológicos;10. medicamentos isentos de prescrição médica, exceto:10.1. antiácidos simples, antiácidos com antifiséticos ou carminativos, antifiséticossimples e carminativos;10.2. analgésicos não-narcóticos;10.3. antiinflamatórios não-esteróides de uso tópico;10.4. expectorantes, sedativos da tosse;10.5. antifúngicos tópicos;10.6. relaxantes musculares;10.7. antiparasitários orais e tópicos;10.8. anti-histamínicos;10.9. antiespasmódicos.V - Medidas pós-registro1. A empresa fabricante de medicamento genérico, após a publicação do registro, deveráapresentar à Anvisa:1.1. comprovação da distribuição dos três primeiros lotes de fabricação para que aAnvisa, a seu critério, faça recolhimento de amostras para análise de controle;1.2. resultados e avaliação final do estudo de estabilidade de longa duração dos trêsprimeiros lotes produzidos, de acordo com o cronograma aprovado pela Anvisa. Noscasos de medicamento registrado, cujo estudo de estabilidade não atenda ao descrito noGUIA PARA A REALIZAÇÃO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE, deverá serapresentado novo estudo;1.3. relatório de incidência de reações adversas e ineficácia terapêutica.1.4. a empresa terá prazo de 180 dias, a contar da data de publicação do registro domedicamento genérico no DOU, para comprovar o início da comercialização dessemedicamento, mediante apresentação à Anvisa de cópia de três notas fiscais. Esse prazopoderá, a critério da Anvisa e mediante justificativa expressa da empresa, ser prorrogadouma única vez, por prazo não-superior aos 180 dias iniciais, sob pena de cancelamentodo registro.1.4.1. os laboratórios oficiais estão isentos da apresentação das notas fiscais, porémdeverão comprovar a produção e distribuição dos medicamentos.2. Alterações, inclusões notificações e cancelamentos pós-registro

421

a) Deverá ser encaminhada à Anvisa toda a documentação referente à descrição dasalterações, inclusões, notificações e cancelamentos realizados no medicamentoproduzido, após obtenção do registro, conforme orienta o GUIA PARA REALIZAÇÃODE ALTERAÇÕES, INCLUSÕES, NOTIFICAÇÕES E CANCELAMENTOS PÓS-REGISTRO DE MEDICAMENTOS.b) A empresa só poderá comercializar o produto com a alteração e/ou inclusão propostaapós a publicação do deferimento da petição no DOU. c) Poderão ser solicitadas várias alterações e/ou inclusões de um mesmo medicamento,desde que seja apresentada a documentação pertinente a cada uma delas.d) Caso se constate alguma inclusão ou alteração no medicamento que não tenha sidopreviamente comunicada à Anvisa e aprovada por ela, a empresa será penalizada com ocancelamento do registro do medicamento.3. Alterações, inclusões, notificações e cancelamentos que necessitam de aprovaçãoprévia para sua implementação pelo fabricante:3.1. alteração de rotulagem;3.2. alteração do prazo de validade;3.3. alteração nos cuidados de conservação;3.4. alteração da rota de síntese do fármaco;3.5. alteração de fabricante do fármaco;3.6. alteração do local de fabricação;3.7. alteração por modificação de excipiente;3.8. alteração no processo de fabricação do medicamento;3.9. alteração no tamanho do lote;3.10. alteração de equipamentos utilizados;3.11. inclusão de nova apresentação comercial;3.12. inclusão de novo acondicionamento;3.13. inclusão de nova concentração já aprovada no País;3.14. inclusão de fabricante do fármaco;3.15. inclusão de tamanho de lote;3.16. suspensão temporária de fabricação;3.17. reativação da fabricação de medicamento;3.18. Cancelamento de registro da apresentação do medicamento a pedido;3.19. Cancelamento de registro do medicamento a pedido.4. Critérios e condições para renovação de registroPara a renovação de registro de medicamento genérico, a empresa deverá apresentar adocumentação seguinte:4.1. Formulário de petição devidamente preenchido;4.2. Via original do comprovante de recolhimento da taxa de fiscalização de vigilânciasanitária ou de isenção, quando for o caso;4.3. Cópia do Certificado de Responsabilidade Técnica, atualizado, emitido peloConselho Nacional de Farmácia;4.4. Cópia de notas fiscais comprovando a comercialização do medicamento. Apresentar

422

declaração referente às apresentações comerciais não comercializadas para as quais aempresa tenha interesse em manter o registro;4.5 para os Laboratórios Oficiais, quando não houver a produção do medicamento noreferido período, apresentar uma justificativa da não comercialização;4.6. cópia da última versão da bula que acompanha o produto em suas embalagenscomerciais;4.7. listagem de todas as alterações e/ou inclusões pós-registro ocorridas durante oúltimo período de validade do registro do produto, acompanhados de cópia dapublicação do DOU, ou na ausência, cópia do protocolo da(s) petição(ões)correspondente(s);4.8. para medicamentos importados:a) cópia do Certificado de Boas Práticas de Fabricação para a linha de Embalagem,emitido pela ANVISA para instalação da empresa requerente do registro, quando setratar de produto a granel ou na sua embalagem primária;b) cópia do Certificado de Boas Práticas de Fabricação e Controle, de pelo menos umalinha de produção, emitido pela ANVISA para instalação da empresa requerente doregistro, quando se tratar de importação de produto a granel ou em sua embalagemprimária, em que a requerente do registro possua autorização para fabricarmedicamentos ou que necessite terceirizar sua distribuição/armazenagem e/ouembalagem;c) para medicamentos importados, cópia dos laudos do controle de qualidade físico-químico, químico, microbiológico e biológico, realizado pelo importador no Brasil;4.9. resultados e avaliação do estudo de estabilidade de longa duração;4.10. estudo de bioequivalência realizado com o medicamento de referênciacomercializado no País, caso o registro tenha sido concedido com base em estudo debioequivalência feito com medicamento de referência internacional.5. Situações em que poderá ser requerido novo estudo para comprovação debioequivalênciaa) A Anvisa poderá requerer novo estudo para comprovação de bioequivalência de ummedicamento genérico nas seguintes situações:5.1. quando houver evidência clínica de que o medicamento genérico não apresentaequivalência terapêutica em relação ao medicamento de referência;5.2. quando houver evidência documentada de que o medicamento genérico não sejabioequivalente em relação ao medicamento de referência;5.3. quando houver risco de agravo à saúde;5.4. quando houver alterações e inclusões no medicamento, que justifiquem novacomprovação de intercambialidade.VI - Critérios para prescrição e dispensação de medicamentos genéricos1. Prescrição1.1. No âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS), as prescrições pelo profissionalresponsável adotarão, obrigatoriamente, a Denominação Comum Brasileira (DCB), ou,na sua falta, a Denominação Comum Internacional (DCI).

423

1.2. Nos serviços privados de saúde, a prescrição ficará a critério do profissionalresponsável, podendo ser realizada sob nome genérico ou comercial;1.3. No caso de o profissional prescritor decidir pela não-intercambialidade de suaprescrição, a manifestação deverá ser efetuada por item prescrito, de forma clara, legívele inequívoca, devendo ser feita de próprio punho, não sendo permitidas outras formasde impressão.2. Dispensação2.1. Será permitida ao profissional farmacêutico a substituição do medicamentoprescrito pelo medicamento genérico correspondente, salvo restrições expressas peloprofissional prescritor.2.2. Nesses casos, o profissional farmacêutico deverá indicar a substituição realizada naprescrição, apor seu carimbo a seu nome e número de inscrição do Conselho Regionalde Farmácia, datar e assinar.2.3. Nos casos de prescrição com nome genérico, somente será permitida a dispensaçãodo medicamento de referência ou de genérico correspondentes.2.4. É dever do profissional farmacêutico explicar, detalhadamente, a dispensaçãorealizada ao paciente ou usuário bem como fornecer toda a orientação necessária aoconsumo racional do medicamento genérico.2.5. A substituição do genérico deverá pautar-se na relação de medicamentos genéricosregistrados pela ANVISA.2.6. A relação de medicamentos genéricos deverá ser divulgada pela ANVISA porintermédio dos meios de comunicação.

424

ANEXO VII – Sistema Nacional de Vigilância Sanitária

Presidência da República

Casa Civil

Subchefia para Assuntos Jurídicos

MINISTÉRIO DA SAÚDE

AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA

LEI Nº 9.782, DE 26 DE JANEIRO DE 1999.

Define o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária, cria a Agência Nacional de Vigilância Sanitária, e dá outras providências.

Faço saber que o PRESIDENTE DA REPÚBLICA adotou a Medida Provisória nº1.791, de 1998, que o Congresso Nacional aprovou, e eu, Antonio Carlos Magalhães,Presidente, para os efeitos do disposto no parágrafo único do art. 62 da ConstituiçãoFederal, promulgo a seguinte Lei:

CAPÍTULO I

DO SISTEMA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA

Art. 1º O Sistema Nacional de Vigilância Sanitária compreende o conjunto de açõesdefinido pelo § 1º do art. 6º e pelos arts. 15 a 18 da Lei nº 8.080, de 19 de setembro de1990, executado por instituições da Administração Pública direta e indireta da União,dos Estados, do Distrito Federal e dos Municípios, que exerçam atividades de regulação,normatização, controle e fiscalização na área de vigilância sanitária.

Art. 2º Compete à União no âmbito do Sistema Nacional de Vigilância Sanitária:

I - definir a política nacional de vigilância sanitária;

II - definir o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária;

425

III - normatizar, controlar e fiscalizar produtos, substâncias e serviços de interesse paraa saúde;

IV - exercer a vigilância sanitária de portos, aeroportos e fronteiras, podendo essaatribuição ser supletivamente exercida pelos Estados, pelo Distrito Federal e pelosMunicípios;

V - acompanhar e coordenar as ações estaduais, distrital e municipais de vigilânciasanitária;

VI - prestar cooperação técnica e financeira aos Estados, ao Distrito Federal e aosMunicípios;

VII - atuar em circunstâncias especiais de risco à saúde; e

VIII - manter sistema de informações em vigilância sanitária, em cooperação com osEstados, o Distrito Federal e os Municípios.

§ 1º A competência da União será exercida:

I - pelo Ministério da Saúde, no que se refere à formulação, ao acompanhamento e àavaliação da política nacional de vigilância sanitária e das diretrizes gerais do SistemaNacional de Vigilância Sanitária;

II - pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária - ANVS, em conformidade com asatribuições que lhe são conferidas por esta Lei; e

III - pelos demais órgãos e entidades do Poder Executivo Federal, cujas áreas de atuaçãose relacionem com o sistema.

§ 2º O Poder Executivo Federal definirá a alocação, entre os seus órgãos e entidades,das demais atribuições e atividades executadas pelo Sistema Nacional de VigilânciaSanitária, não abrangidas por esta Lei.

§ 3º Os Estados, o Distrito Federal e os Municípios fornecerão, mediante convênio, asinformações solicitadas pela coordenação do Sistema Nacional de Vigilância Sanitária.

CAPÍTULO II

DA CRIAÇÃO E DA COMPETÊNCIA DA AGÊNCIA NACIONAL

DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA

Art. 3º Fica criada a Agência Nacional de Vigilância Sanitária, autarquia sob regime

426

especial, vinculada ao Ministério da Saúde, com sede e foro no Distrito Federal, prazode duração indeterminado e atuação em todo território nacional.

Art. 3o Fica criada a Agência Nacional de Vigilância Sanitária - ANVISA, autarquia sobregime especial, vinculada ao Ministério da Saúde, com sede e foro no Distrito Federal,prazo de duração indeterminado e atuação em todo território nacional. (Redaçãodada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

Parágrafo único. A natureza de autarquia especial conferida à Agência é caracterizadapela independência administrativa, estabilidade de seus dirigentes e autonomiafinanceira.

Art. 4º A Agência atuará como entidade administrativa independente, sendo-lheassegurada, nos termos desta Lei, as prerrogativas necessárias ao exercício adequado desuas atribuições.

Art. 5º Caberá ao Poder Executivo instalar a Agência, devendo o seu regulamento,aprovado por decreto do Presidente da República, fixar-lhe a estrutura organizacional.

Parágrafo único. A edição do regulamento marcará a instalação da Agência, investindo-a, automaticamente, no exercício de suas atribuições. (Revogado pela MedidaProvisória nº 2.190, de 2001)

Art. 6º A Agência terá por finalidade institucional promover a proteção da saúde dapopulação, por intermédio do controle sanitário da produção e da comercialização deprodutos e serviços submetidos à vigilância sanitária, inclusive dos ambientes, dosprocessos, dos insumos e das tecnologias a eles relacionados, bem como o controle deportos, aeroportos e de fronteiras.

Art. 7º Compete à Agência proceder à implementação e à execução do disposto nosincisos II a VII do art. 2º desta Lei, devendo:

I - coordenar o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária;

II - fomentar e realizar estudos e pesquisas no âmbito de suas atribuições;

III - estabelecer normas, propor, acompanhar e executar as políticas, as diretrizes e asações de vigilância sanitária;

IV - estabelecer normas e padrões sobre limites de contaminantes, resíduos tóxicos,desinfetantes, metais pesados e outros que envolvam risco à saúde;

V - intervir, temporariamente, na administração de entidades produtoras, que sejam

427

financiadas, subsidiadas ou mantidas com recursos públicos, assim como nosprestadores de serviços e ou produtores exclusivos ou estratégicos para o abastecimentodo mercado nacional, obedecido o disposto no art. 5 º da Lei n º 6.437, de 20 de agosto de1977, com a redação que lhe foi dada pelo art. 2º da Lei n º 9.695, de 20 de agosto de1998;

VI - administrar e arrecadar a taxa de fiscalização de vigilância sanitária, instituída peloart. 23 desta Lei;

VII - autorizar o funcionamento de empresas de fabricação, distribuição e importaçãodos produtos mencionados no art. 6º desta Lei;

VII - autorizar o funcionamento de empresas de fabricação, distribuição e importaçãodos produtos mencionados no art. 8o desta Lei e de comercialização demedicamentos; (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

VIII - anuir com a importação e exportação dos produtos mencionados no art. 8º destaLei;

IX - conceder registros de produtos, segundo as normas de sua área de atuação;

X - conceder e cancelar o certificado de cumprimento de boas práticas de fabricação;

XI - exigir, mediante regulamentação específica, a certificação de conformidade noâmbito do Sistema Brasileiro de Certificação - SBC, de produtos e serviços sob oregime de vigilância sanitária segundo sua classe de risco; (Revogado pelaMedida Provisória nº 2.190, de 2001)

XII - exigir o credenciamento, no âmbito do SINMETRO, dos laboratórios de serviçosde apoio diagnóstico e terapêutico e outros de interesse para o controle de riscos à saúdeda população, bem como daqueles que impliquem a incorporação de novastecnologias; (Revogado pela Medida Provisória nº 2.190, de 2001)

XIII - exigir o credenciamento dos laboratórios públicos de análise fiscal no âmbito doSINMETRO; (Revogado pela Medida Provisória nº 2.190, de 2001)

XIV - interditar, como medida de vigilância sanitária, os locais de fabricação, controle,importação, armazenamento, distribuição e venda de produtos e de prestação deserviços relativos à saúde, em caso de violação da legislação pertinente ou de riscoiminente à saúde;

XV - proibir a fabricação, a importação, o armazenamento, a distribuição e acomercialização de produtos e insumos, em caso de violação da legislação pertinente ou

428

de risco iminente à saúde;

XVI - cancelar a autorização de funcionamento e a autorização especial defuncionamento de empresas, em caso de violação da legislação pertinente ou de riscoiminente à saúde;

XVII - coordenar as ações de vigilância sanitária realizadas por todos os laboratóriosque compõem a rede oficial de laboratórios de controle de qualidade em saúde;

XVIII - estabelecer, coordenar e monitorar os sistemas de vigilância toxicológica efarmacológica;

XIX - promover a revisão e atualização periódica da farmacopéia;

XX - manter sistema de informação contínuo e permanente para integrar suas atividadescom as demais ações de saúde, com prioridade às ações de vigilância epidemiológica eassistência ambulatorial e hospitalar;

XXI - monitorar e auditar os órgãos e entidades estaduais, distrital e municipais queintegram o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária, incluindo-se os laboratóriosoficiais de controle de qualidade em saúde;

XXII - coordenar e executar o controle da qualidade de bens e produtos relacionados noart. 8º desta Lei, por meio de análises previstas na legislação sanitária, ou de programasespeciais de monitoramento da qualidade em saúde;

XXIII - fomentar o desenvolvimento de recursos humanos para o sistema e acooperação técnico-científica nacional e internacional;

XXIV - autuar e aplicar as penalidades previstas em lei.

XXV - monitorar a evolução dos preços de medicamentos, equipamentos, componentes,insumos e serviços de saúde, podendo para tanto: (Incluído pela Medida Provisórianº 2.190-34, de 2001)

a) requisitar, quando julgar necessário, informações sobre produção, insumos, matérias-primas, vendas e quaisquer outros dados, em poder de pessoas de direito público ouprivado que se dediquem às atividades de produção, distribuição e comercialização dosbens e serviços previstos neste inciso, mantendo o sigilo legal quando for ocaso; (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

b) proceder ao exame de estoques, papéis e escritas de quaisquer empresas ou pessoasde direito público ou privado que se dediquem às atividades de produção, distribuição e

429

comercialização dos bens e serviços previstos neste inciso, mantendo o sigilo legalquando for o caso; (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

c) quando for verificada a existência de indícios da ocorrência de infrações previstasnos incisos III ou IV do art. 20 da Lei n o 8.884, de 11 de junho de 1994, medianteaumento injustificado de preços ou imposição de preços excessivos, dos bens e serviçosreferidos nesses incisos, convocar os responsáveis para, no prazo máximo de dez diasúteis, justificar a respectiva conduta; (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34,de 2001)

d) aplicar a penalidade prevista no art. 26 da Lei n o 8.884, de 1994; (Incluído pelaMedida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

XXVI - controlar, fiscalizar e acompanhar, sob o prisma da legislação sanitária, apropaganda e publicidade de produtos submetidos ao regime de vigilânciasanitária; (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

XXVII - definir, em ato próprio, os locais de entrada e saída de entorpecentes,psicotrópicos e precursores no País, ouvido o Departamento de Polícia Federal e aSecretaria da Receita Federal. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

XXVIII - fiscalizar a constituição das Comissões de Cadastro, Vigilância eAcompanhamento das Gestantes e Puérperas de Risco no âmbito do Sistema Nacionalde Cadastro, Vigilância e Acompanhamento da Gestante e Puérpera para Prevenção daMortalidade Materna pelos estabelecimentos de saúde, públicos e privados, conveniadosou não ao Sistema Único de Saúde - SUS. (Incluído pela Medida Provisória nº 557,de 2011) Sem eficácia

§ 1º A Agência poderá delegar aos Estados, ao Distrito Federal e aos Municípios aexecução de atribuições que lhe são próprias, excetuadas as previstas nos incisos I, V,VIII, IX, XV, XVI, XVII, XVIII e XIX deste artigo.

§ 2º A Agência poderá assessorar, complementar ou suplementar as ações estaduais,municipais e do Distrito Federal para o exercício do controle sanitário.

§ 3º As atividades de vigilância epidemiológica e de controle de vetores relativas aportos, aeroportos e fronteiras, serão executadas pela Agência, sob orientação técnica enormativa do Ministério da Saúde.

§ 4o A Agência poderá delegar a órgão do Ministério da Saúde a execução deatribuições previstas neste artigo relacionadas a serviços médico-ambulatorial-hospitalares, previstos nos §§ 2o e 3o do art. 8o, observadas as vedações definidas no §1o deste artigo. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

430

§ 5o A Agência deverá pautar sua atuação sempre em observância das diretrizesestabelecidas pela Lei n o 8.080, de 19 de setembro de 1990, para dar seguimento aoprocesso de descentralização da execução de atividades para Estados, Distrito Federal eMunicípios, observadas as vedações relacionadas no § 1o deste artigo. (Incluídopela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

§ 6o A descentralização de que trata o § 5o será efetivada somente após manifestaçãofavorável dos respectivos Conselhos Estaduais, Distrital e Municipais deSaúde. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

§ 7o Para o cumprimento do disposto no inciso X deste artigo, a Agência poderá seutilizar de informações confidenciais sobre inspeções recebidas no âmbito de acordosou convênios com autoridade sanitária de outros países, bem como autorizar arealização de vistorias e inspeções em plantas fabris por instituições nacionais ouinternacionais credenciadas pela Agência para tais atividades. (Incluído pela Lei nº13.097, de 2015)

Art. 8º Incumbe à Agência, respeitada a legislação em vigor, regulamentar, controlar efiscalizar os produtos e serviços que envolvam risco à saúde pública.

§ 1º Consideram-se bens e produtos submetidos ao controle e fiscalização sanitária pelaAgência:

I - medicamentos de uso humano, suas substâncias ativas e demais insumos, processos etecnologias;

II - alimentos, inclusive bebidas, águas envasadas, seus insumos, suas embalagens,aditivos alimentares, limites de contaminantes orgânicos, resíduos de agrotóxicos e demedicamentos veterinários;

III - cosméticos, produtos de higiene pessoal e perfumes;

IV - saneantes destinados à higienização, desinfecção ou desinfestação em ambientesdomiciliares, hospitalares e coletivos;

V - conjuntos, reagentes e insumos destinados a diagnóstico;

VI - equipamentos e materiais médico-hospitalares, odontológicos e hemoterápicos e dediagnóstico laboratorial e por imagem;

VII - imunobiológicos e suas substâncias ativas, sangue e hemoderivados;

VIII - órgãos, tecidos humanos e veterinários para uso em transplantes ou

431

reconstituições;

IX - radioisótopos para uso diagnóstico in vivo e radiofármacos e produtos radioativosutilizados em diagnóstico e terapia;

X - cigarros, cigarrilhas, charutos e qualquer outro produto fumígero, derivado ou nãodo tabaco;

XI - quaisquer produtos que envolvam a possibilidade de risco à saúde, obtidos porengenharia genética, por outro procedimento ou ainda submetidos a fontes de radiação.

§ 2º Consideram-se serviços submetidos ao controle e fiscalização sanitária pelaAgência, aqueles voltados para a atenção ambulatorial, seja de rotina ou de emergência,os realizados em regime de internação, os serviços de apoio diagnóstico e terapêutico,bem como aqueles que impliquem a incorporação de novas tecnologias.

§ 3º Sem prejuízo do disposto nos §§ 1º e 2º deste artigo, submetem-se ao regime devigilância sanitária as instalações físicas, equipamentos, tecnologias, ambientes eprocedimentos envolvidos em todas as fases dos processos de produção dos bens eprodutos submetidos ao controle e fiscalização sanitária, incluindo a destinação dosrespectivos resíduos.

§ 4º A Agência poderá regulamentar outros produtos e serviços de interesse para ocontrole de riscos à saúde da população, alcançados pelo Sistema Nacional deVigilância Sanitária.

§ 5o A Agência poderá dispensar de registro os imunobiológicos, inseticidas,medicamentos e outros insumos estratégicos quando adquiridos por intermédio deorganismos multilaterais internacionais, para uso em programas de saúde pública peloMinistério da Saúde e suas entidades vinculadas. (Incluído pela Medida Provisórianº 2.190-34, de 2001)

§ 6o O Ministro de Estado da Saúde poderá determinar a realização de ações previstasnas competências da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, em casos específicos eque impliquem risco à saúde da população. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

§ 7o O ato de que trata o § 6o deverá ser publicado no Diário Oficial daUnião. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

§ 8º Consideram-se serviços e instalações submetidos ao controle e fiscalizaçãosanitária aqueles relacionados com as atividades de portos, aeroportos e fronteiras e nasestações aduaneiras e terminais alfandegados, serviços de transportes aquáticos,

432

terrestres e aéreos. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

CAPÍTULO III

DA ESTRUTURA ORGANIZACIONAL DA AUTARQUIA

Seção I

Da Estrutura Básica

Art. 9º A Agência será dirigida por uma Diretoria Colegiada, devendo contar, também,com um Procurador, um Corregedor e um Ouvidor, além de unidades especializadasincumbidas de diferentes funções.

Parágrafo único. A Agência contará, ainda, com um Conselho Consultivo, na formadisposta em regulamento.

Parágrafo único. A Agência contará, ainda, com um Conselho Consultivo, que deveráter, no mínimo, representantes da União, dos Estados, do Distrito Federal, dosMunicípios, dos produtores, dos comerciantes, da comunidade científica e dos usuários,na forma do regulamento. (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de2001)

Seção II

Da Diretoria Colegiada

Art. 10. A gerência e a administração da Agência serão exercidas por uma DiretoriaColegiada, composta por até cinco membros, sendo um deles o seu Diretor-Presidente.

Parágrafo único. Os Diretores serão brasileiros, indicados e nomeados pelo Presidenteda República após aprovação prévia do Senado Federal nos termos do art. 52, III, "f", daConstituição Federal, para cumprimento de mandato de três anos, admitida uma únicarecondução.

Art. 11. O Diretor-Presidente da Agência será nomeado pelo Presidente da República,dentre os membros da Diretoria Colegiada, e investido na função por três anos, ou peloprazo restante de seu mandato, admitida uma única recondução por três anos.

Art. 12. A exoneração imotivada de Diretor da Agência somente poderá ser promovidanos quatro meses iniciais do mandato, findos os quais será assegurado seu pleno eintegral exercício, salvo nos casos de prática de ato de improbidade administrativa, decondenação penal transitada em julgado e de descumprimento injustificado do contratode gestão da autarquia.

433

Art. 13. Aos dirigentes da Agência é vedado o exercício de qualquer outra atividadeprofissional, empresarial, sindical ou de direção político-partidária.

§ 1º É vedado aos dirigentes, igualmente, ter interesse direto ou indireto, em empresarelacionada com a área de atuação da Vigilância Sanitária, prevista nesta Lei, conformedispuser o regulamento.

§ 2º A vedação de que trata o caput deste artigo não se aplica aos casos em que aatividade profissional decorra de vínculo contratual mantido com entidades públicasdestinadas ao ensino e à pesquisa, inclusive com as de direito privado a elas vinculadas.

§ 3º No caso de descumprimento da obrigação prevista no caput e no § 1o deste artigo,o infrator perderá o cargo, sem prejuízo de responder as ações cíveis e penais cabíveis.

Art. 14. Até um ano após deixar o cargo, é vedado ao ex-dirigente representar qualquerpessoa ou interesse perante a Agência.

Parágrafo único. Durante o prazo estabelecido no caput é vedado, ainda, ao ex-dirigente, utilizar em benefício próprio informações privilegiadas obtidas emdecorrência do cargo exercido, sob pena de incorrer em ato de improbidadeadministrativa.

Art. 15. Compete à Diretoria Colegiada:I - exercer a administração da Agência;II - propor ao Ministro de Estado da Saúde as políticas e diretrizes governamentaisdestinadas a permitir à Agência o cumprimento de seus objetivos;III - editar normas sobre matérias de competência da Agência;IV - aprovar o regimento interno e definir a área de atuação, a organização e a estruturade cada Diretoria;V - cumprir e fazer cumprir as normas relativas à vigilância sanitária;VI - elaborar e divulgar relatórios periódicos sobre suas atividades;VII - julgar, em grau de recurso, as decisões da Diretoria, mediante provocação dosinteressados;VIII - encaminhar os demonstrativos contábeis da Agência aos órgãos competentes.§ 1º A Diretoria reunir-se-á com a presença de, pelo menos, quatro diretores, dentreeles o Diretor-Presidente ou seu substituto legal, e deliberará com, no mínimo, trêsvotos favoráveis.§ 2º Dos atos praticados pela Agência caberá recurso à Diretoria Colegiada, com efeitosuspensivo, como última instância administrativa.

Art. 15. Compete à Diretoria Colegiada: (Redação dada pela Medida Provisória nº2.190-34, de 2001)

434

I - definir as diretrizes estratégicas da Agência; (Redação dada pela MedidaProvisória nº 2.190-34, de 2001)

II - propor ao Ministro de Estado da Saúde as políticas e diretrizes governamentaisdestinadas a permitir à Agência o cumprimento de seus objetivos; (Redação dadapela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

III - editar normas sobre matérias de competência da Agência; (Redação dada pelaMedida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

IV - cumprir e fazer cumprir as normas relativas à vigilância sanitária; (Redaçãodada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

V - elaborar e divulgar relatórios periódicos sobre suas atividades; (Redação dadapela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

VI - julgar, em grau de recurso, as decisões da Agência, mediante provocação dosinteressados; (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

VII - encaminhar os demonstrativos contábeis da Agência aos órgãoscompetentes. (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

VIII - elaborar, aprovar e promulgar o regimento interno, definir a área de atuação dasunidades organizacionais e a estrutura executiva da Agência. (Incluído pela Lei nº13.097, de 2015)

§ 1o A Diretoria reunir-se-á com a presença de, pelo menos, três Diretores, dentre eles oDiretor-Presidente ou seu substituto legal, e deliberará por maioriasimples. (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

§ 2o Dos atos praticados pela Agência caberá recurso à Diretoria Colegiada, com efeitosuspensivo, como última instância administrativa. (Redação dada pela MedidaProvisória nº 2.190-34, de 2001)

Art. 16. Compete ao Diretor-Presidente:I - representar a Agência em juízo ou fora dele;II - presidir as reuniões da Diretoria Colegiada;III - cumprir e fazer cumprir as decisões da Diretoria Colegiada;IV - decidir ad referendum da Diretoria Colegiada as questões de urgência;V - decidir em caso de empate nas deliberações da Diretoria Colegiada;VI - nomear e exonerar servidores, provendo os cargos efetivos, em comissão e funçõesde confiança, e exercer o poder disciplinar, nos termos da legislação em vigor;VII - encaminhar ao Conselho Consultivo os relatórios periódicos elaborados pela

435

Diretoria Colegiada;VIII - assinar contratos, convênios e ordenar despesas.

Art. 16. Compete ao Diretor-Presidente: (Redação dada pela Medida Provisória nº2.190-34, de 2001)

I - representar a Agência em juízo ou fora dele; (Redação dada pela MedidaProvisória nº 2.190-34, de 2001)

II - presidir as reuniões da Diretoria Colegiada; (Redação dada pela MedidaProvisória nº 2.190-34, de 2001)

III - decidir ad referendum da Diretoria Colegiada as questões deurgência; (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

IV - decidir em caso de empate nas deliberações da Diretoria Colegiada; (Redaçãodada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

V - nomear e exonerar servidores, provendo os cargos efetivos, em comissão e funçõesde confiança, e exercer o poder disciplinar, nos termos da legislação emvigor; (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

VI - encaminhar ao Conselho Consultivo os relatórios periódicos elaborados pelaDiretoria Colegiada; (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

VII - assinar contratos, convênios e ordenar despesas; (Redação dada pela MedidaProvisória nº 2.190-34, de 2001)

VIII - elaborar, aprovar e promulgar o regimento interno, definir a área de atuação dasunidades organizacionais e a estrutura executiva da Agência; (Redação dada pelaMedida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

IX - exercer a gestão operacional da Agência. (Incluído pela Medida Provisória nº2.190-34, de 2001)

Seção III

Dos Cargos em Comissão e das Funções Comissionadas

Art. 17. Ficam criados os Cargos em Comissão de Natureza Especial e do Grupo deDireção e Assessoramento Superiores - DAS, com a finalidade de integrar a estrutura daAgência, relacionados no Anexo I desta Lei.

Parágrafo único. Os cargos em Comissão do Grupo de Direção e Assessoramento

436

Superior serão exercidos, preferencialmente, por integrantes do quadro de pessoal daautarquia.

Art. 18. Ficam criadas funções de confiança denominadas Funções Comissionadas deVigilância Sanitária - FCVS de exercício privativo de servidores públicos, noquantitativo e valores previstos no Anexo I desta Lei. (Revogado pela Lei nº 9.986, de18.7.2000)§ 1º O Servidor investido em FCVS perceberá os vencimentos do cargo efetivo,acrescidos do valor da função para a qual tiver sido designado. (Revogado pelaLei nº 9.986, de 18.7.2000)§ 2º Cabe à Diretoria Colegiada da Agência dispor sobre a realocação dos quantitativose distribuição das FCVS dentro de sua estrutura organizacional, observados os níveishierárquicos, os valores de retribuição correspondentes e o respectivo custo globalestabelecidos no Anexo I. (Revogado pela Lei nº 9.986, de 18.7.2000)§ 3º A designação para a função comissionada de vigilância sanitária é inacumulávelcom a designação ou nomeação para qualquer outra forma de comissionamento,cessando o seu pagamento durante as situações de afastamento do servidor, inclusiveaquelas consideradas de efetivo exercício, ressalvados os períodos a que se referem osincisos I, IV, VI e VIII, do art. 102 da Lei nº 8.112, de 11 de dezembro de 1990, com asalterações da Lei nº 9.527, de 10 de dezembro de 1997. (Revogado pela Lei nº9.986, de 18.7.2000)

CAPÍTULO IV

Do Contrato de Gestão

Art. 19. A administração da Agência será regida por um contrato de gestão, negociadoentre o seu Diretor-Presidente e o Ministro de Estado da Saúde, ouvido previamente osMinistros de Estado da Fazenda e do Orçamento e Gestão, no prazo máximo denoventa dias seguintes à nomeação do Diretor-Presidente da autarquia.

Art. 19. A Administração da Agência será regida por um contrato de gestão, negociadoentre o seu Diretor-Presidente e o Ministro de Estado da Saúde, ouvidos previamente osMinistros de Estado da Fazenda e do Planejamento, Orçamento e Gestão, no prazomáximo de cento e vinte dias seguintes à nomeação do Diretor-Presidente daautarquia. (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

Parágrafo único. O contrato de gestão é o instrumento de avaliação da atuaçãoadministrativa da autarquia e de seu desempenho, estabelecendo os parâmetros para aadministração interna da autarquia bem como os indicadores que permitam quantificar,objetivamente, a sua avaliação periódica.

Art. 20. O descumprimento injustificado do contrato de gestão implicará a exoneração

437

do Diretor-Presidente, pelo Presidente da República, mediante solicitação do Ministrode Estado da Saúde.

CAPÍTULO V

Do Patrimônio e Receitas

Seção I

Das Receitas da Autarquia

Art. 21. Constituem patrimônio da Agência os bens e direitos de sua propriedade, osque lhe forem conferidos ou que venha adquirir ou incorporar.

Art. 22. Constituem receita da Agência:

I - o produto resultante da arrecadação da taxa de fiscalização de vigilância sanitária, naforma desta Lei;

II - a retribuição por serviços de quaisquer natureza prestados a terceiros;

III - o produto da arrecadação das receitas das multas resultantes das açõesfiscalizadoras;

IV - o produto da execução de sua dívida ativa;

V - as dotações consignadas no Orçamento Geral da União, créditos especiais, créditosadicionais e transferências e repasses que lhe forem conferidos;

VI - os recursos provenientes de convênios, acordos ou contratos celebrados comentidades e organismos nacionais e internacionais;

VII - as doações, legados, subvenções e outros recursos que lhe forem destinados;

VIII - os valores apurados na venda ou aluguel de bens móveis e imóveis de suapropriedade; e,

IX - o produto da alienação de bens, objetos e instrumentos utilizados para a prática deinfração, assim como do patrimônio dos infratores, apreendidos em decorrência doexercício do poder de polícia e incorporados ao patrimônio da Agência nos termos dedecisão judicial.

X - os valores apurados em aplicações no mercado financeiro das receitas previstas nosincisos I a IV e VI a IX deste artigo. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34,

438

de 2001)

Parágrafo único. Os recursos previstos nos incisos I, II e VII deste artigo, serãorecolhidos diretamente à Agência, na forma definida pelo Poder Executivo.

Art. 23. Fica instituída a Taxa de Fiscalização de Vigilância Sanitária.

§ 1º Constitui fato gerador da Taxa de Fiscalização de Vigilância Sanitária a prática dosatos de competência da Agência Nacional de Vigilância Sanitária constantes do AnexoII.

§ 2º São sujeitos passivos da taxa a que se refere o caput deste artigo as pessoas físicase jurídicas que exercem atividades de fabricação, distribuição e venda de produtos e aprestação de serviços mencionados no art. 8º desta Lei.

§ 3º A taxa será devida em conformidade com o respectivo fato gerador, valor e prazo aque refere a tabela que constitui o Anexo II desta Lei.

§ 4º A taxa deverá ser recolhida nos prazos dispostos em regulamento próprio daAgência.

§ 4º A taxa deverá ser recolhida nos termos dispostos em ato próprio daANVISA. (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

§ 5º A arrecadação e a cobrança da taxa a que se refere este artigo poderá ser delegadaaos Estados, ao Distrito Federal e aos Municípios, a critério da Agência, nos casos emque por eles estejam sendo realizadas ações de vigilância, respeitado o disposto no§ 1º do art. 7º desta Lei.

§ 6o Os laboratórios instituídos ou controlados pelo Poder Público, produtores demedicamentos e insumos sujeitos à Lei n o 6.360, de 23 de setembro de 1976, à vista dointeresse da saúde pública, estão isentos do pagamento da Taxa de Fiscalização deVigilância Sanitária. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

§ 7o Às renovações de registros, autorizações e certificados aplicam-se asperiodicidades e os valores estipulados para os atos iniciais na forma prevista noAnexo. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

§ 8o O disposto no § 7o aplica-se ao contido nos §§ 1 o a 8 o do art. 12 e parágrafo únicodo art. 50 da Lei n o 6.360, de 1976, no § 2 o do art. 3 o do Decreto-Lei n o 986, de 21 deoutubro de 1969, e § 3o do art. 41 desta Lei. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

439

§ 9o O agricultor familiar, definido conforme a Lei n o 11.326, de 24 de julho de 2006, eidentificado pela Declaração de Aptidão ao PRONAF - DAP, Física ou Jurídica, bemcomo o Microempreendedor Individual, previsto no art. 18-A da Lei Complementarn o 123, de 14 de dezembro de 2006, e o empreendedor da economia solidária estãoisentos do pagamento de Taxa de Fiscalização de Vigilância Sanitária. (Incluído pelaLei nº 13.001, de 2014)

§ 10. As autorizações de funcionamento de empresas previstas nos subitens dos itens3.1, 3.2, 5.1 e 7.1 do Anexo II, ficam isentas de renovação. (Incluído pela Lei nº13.097, de 2015)

Art. 24. A Taxa não recolhida nos prazos fixados em regulamento, na forma do artigoanterior, será cobrada com os seguintes acréscimos:

I - juros de mora, na via administrativa ou judicial, contados do mês seguinte ao dovencimento, à razão de 1% ao mês, calculados na forma da legislação aplicável aostributos federais;

II - multa de mora de 20%, reduzida a 10% se o pagamento for efetuado até o último diaútil do mês subsequente ao do seu vencimento;

III - encargos de 20%, substitutivo da condenação do devedor em honorários deadvogado, calculado sobre o total do débito inscrito como Dívida Ativa, que seráreduzido para 10%, se o pagamento for efetuado antes do ajuizamento da execução.

§ 1º Os juros de mora não incidem sobre o valor da multa de mora.

§ 2º Os débitos relativos à Taxa poderão ser parcelados, a juízo da Agência Nacional deVigilância Sanitária, de acordo com os critérios fixados na legislação tributária.

Art. 25. A Taxa de Fiscalização de Vigilância Sanitária será devida a partir de 1º dejaneiro de 1999.

Art. 26. A Taxa de Fiscalização de Vigilância Sanitária será recolhida em contabancária vinculada à Agência.

Seção II

Da Dívida Ativa

Art. 27. Os valores cuja cobrança seja atribuída por lei à Agência e apuradosadministrativamente, não recolhidos no prazo estipulado, serão inscritos em dívida ativaprópria da Agência e servirão de título executivo para cobrança judicial, na forma da

440

Lei.

Art. 28. A execução fiscal da dívida ativa será promovida pela Procuradoria da Agência.

CAPÍTULO VI

Das Disposições Finais e Transitórias

Art. 29. Na primeira gestão da Autarquia, visando implementar a transição para osistema de mandatos não coincidentes:

I - três diretores da Agência serão nomeados pelo Presidente da República, porindicação do Ministro de Estado da Saúde;

II - dois diretores serão nomeados na forma do parágrafo único, do art. 10, desta Lei.

Parágrafo único. Dos três diretores referidos no inciso I deste artigo, dois serãonomeados para mandato de quatro anos e um para dois anos.

Art. 30. Constituída a Agência Nacional de Vigilância Sanitária, com a publicação deseu Regimento Interno, pela Diretoria Colegiada , estará extinta a Secretaria deVigilância Sanitária.

Art. 30. Constituída a Agência Nacional de Vigilância Sanitária, com a publicação deseu regimento interno pela Diretoria Colegiada, ficará a Autarquia, automaticamente,investida no exercício de suas atribuições, e extinta a Secretaria de VigilânciaSanitária. (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

Art. 31. Fica o Poder Executivo autorizado a:

I - transferir para a Agência o acervo técnico e patrimonial, obrigações, direitos ereceitas do Ministério da Saúde e de seus órgãos, necessários ao desempenho de suasfunções;

II - remanejar, transferir ou utilizar os saldos orçamentários do Ministério da Saúde paraatender as despesas de estruturação e manutenção da Agência, utilizando como recursosas dotações orçamentárias destinadas às atividades finalísticas e administrativas,observados os mesmos subprojetos, subatividades e grupos de despesas previstos na LeiOrçamentária em vigor.

Art. 32. Fica transferido da Fundação Oswaldo Cruz, para a Agência Nacional deVigilância Sanitária, o Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde, bemcomo suas atribuições institucionais, acervo patrimonial e dotaçõesorçamentárias. (Revogado pela Medida Provisória nº 2.190, de 2001)

441

Parágrafo único. A Fundação Osvaldo Cruz dará todo o suporte necessário àmanutenção das atividades do Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde,até a organização da Agência. (Revogado pela Medida Provisória nº 2.190, de2001)

Art. 32-A. A Agência Nacional de Vigilância Sanitária poderá, mediante celebração deconvênios de cooperação técnica e científica, solicitar a execução de trabalhos técnicose científicos, inclusive os de cunho econômico e jurídico, dando preferência àsinstituições de ensino superior e de pesquisa mantidas pelo poder público e organismosinternacionais com os quais o Brasil tenha acordos de cooperação técnica. (Incluídopela Lei nº 12.090, de 2009).

Art. 33. A Agência poderá contratar especialistas para a execução de trabalhos nas áreastécnica, científica, econômica e jurídica, por projetos ou prazos limitados, observada alegislação em vigor.

Art. 34. A Agência poderá requisitar, nos três primeiros anos de sua instalação, comônus, servidores ou contratados, de órgãos de entidades integrantes da AdministraçãoPública Federal direta, indireta ou fundacional, quaisquer que sejam as funções a seremexercidas. (Revogado pela Lei nº 9.986, de 18.7.2000)§ 1º Durante os primeiros vinte e quatro meses subseqüentes à instalação da Agência,as requisições de que trata o caput deste artigo serão irrecusáveis, quando feitas a órgãose entidades do Poder Executivo Federal, e desde que aprovadas pelo Ministros deEstado da Saúde e do Orçamento e Gestão. (Revogado pela Lei nº 9.986, de18.7.2000)§ 2º Quando a requisição implicar redução de remuneração do servidor requisitado, ficaa Agência autorizada a complementá-la até o limite da remuneração do cargo efetivopercebida no órgão de origem. (Revogado pela Lei nº 9.986, de 18.7.2000)

Art. 35. É vedado à ANVS contratar pessoal com vínculo empregatício ou contratualjunto a entidades sujeitas à ação da Vigilância Sanitária, bem como os respectivosproprietários ou responsáveis, ressalvada a participação em comissões de trabalhocriadas com fim específico, duração determinada e não integrantes da sua estruturaorganizacional.

Art. 36. São consideradas necessidades temporárias de excepcional interesse público,nos termos do art. 37 da Constituição Federal, as atividades relativas à implementação,ao acompanhamento e à avaliação de projetos e programas de caráter finalístico na áreade vigilância sanitária, à regulamentação e à normatização de produtos, substâncias eserviços de interesse para a saúde, imprescindíveis à implantação da Agência. (VideMedida Provisória nº 155, de 23.12.2003) (Revogado pela Lei 10.871, de 2004)§ 1º Fica a ANVS autorizada a efetuar contratação temporária, para o desempenho dasatividades de que trata o caput deste artigo, por período não superior a trinta e seis

442

meses a contar de sua instalação. (Revogado pela Lei 10.871, de 2004)§ 2º A contratação de pessoal temporário poderá ser efetivada à vista de notóriacapacidade técnica ou científica do profissional, mediante análise do curriculumvitae. (Revogado pela Lei 10.871, de 2004)§ 3º As contratações temporárias serão feitas por tempo determinado e observado oprazo máximo de doze meses, podendo ser prorrogadas desde que sua duração nãoultrapasse o termo final da autorização de que trata o § 1º. (Revogado pela Lei10.871, de 2004)§ 4º A remuneração do pessoal contratado temporariamente terá como referênciavalores definidos em ato conjunto da ANVS e do órgão central do Sistema de PessoalCivil da Administração Federal (SIPEC). (Revogado pela Lei 10.871, de 2004)§ 5º Aplica-se ao pessoal contratado temporariamente pela ANVS, o disposto nos arts.5º e 6º, no parágrafo único do art. 7º, nos arts. 8º, 9º, 10, 11, 12 e 16 da Lei n. 8.745, de9 de dezembro de 1993. (Revogado pela Lei 10.871, de 2004)Art. 37. O quadro de pessoal da Agência poderá contar com servidores redistribuídos deórgãos e entidades do Poder Executivo Federal. (Revogado pela Lei nº 9.986, de18.7.2000)

Art. 38. Em prazo não superior a cinco anos, o exercício da fiscalização de produtos,serviços, produtores, distribuidores e comerciantes, inseridos no Sistema Nacional deVigilância Sanitária, poderá ser realizado por servidor requisitado ou pertencente aoquadro da ANVS, mediante designação da Diretoria, conforme regulamento.

Art. 39. Os ocupantes dos cargos efetivos de nível superior das carreiras de Pesquisaem Ciência e Tecnologia, de Desenvolvimento Tecnológico e de Gestão, Planejamento eInfra-Estrutura em Ciência e Tecnologia, criadas pela Lei nº 8.691, de 28 de julho de1993, em exercício de atividades inerentes às respectivas atribuições na Agência, fazemjus à Gratificação de Desempenho de Atividade de Ciência e Tecnologia - GDCT, criadapela Lei nº 9.638, de 20 de maio de 1998. (Revogado pela Medida Provisória nº2.190, de 2001)§ 1º A gratificação referida no caput também será devida aos ocupantes dos cargosefetivos de nível intermediário da carreira de Desenvolvimento Tecnológico emexercício de atividades inerentes às suas atribuições na Agência. (Revogado pelaMedida Provisória nº 2.190, de 2001)§ 2º A Gratificação de Desempenho de Atividade de Ciência e Tecnologia - GDCT,para os ocupantes dos cargos efetivos de nível intermediário da carreira de Gestão,Planejamento e Infra-Estrutura em Ciência e Tecnologia, criada pela Lei nº 9.647, de 26de maio de 1998, será devida a esses servidores em exercício de atividades inerentes àsatribuições dos respectivos cargos na Agência. (Revogado pela Medida Provisória nº2.190, de 2001)§ 3º Para fins de percepção das gratificações referidas neste artigo serão observados osdemais critérios e regras estabelecidos na legislação em vigor. (Revogado pela

443

Medida Provisória nº 2.190, de 2001)§ 4º O disposto neste artigo aplica-se apenas aos servidores da Fundação Osvaldo Cruzlotados no Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde em 31 de dezembrode 1998, e que venham a ser redistribuídos para a Agência.(Revogado pela MedidaProvisória nº 2.190, de 2001)

Art. 40. A Advocacia Geral da União e o Ministério da Saúde, por intermédio de suaConsultoria Jurídica, mediante comissão conjunta, promoverão, no prazo de cento eoitenta dias, levantamento das ações judiciais em curso, envolvendo matéria cujacompetência tenha sido transferida à Agência, a qual substituirá a União nos respectivosprocessos.

§ 1º A substituição a que se refere o caput, naqueles processos judiciais, será requeridamediante petição subscrita pela Advocacia-Geral da União, dirigida ao Juízo ouTribunal competente, requerendo a intimação da Procuradoria da Agência para assumiro feito.

§ 2º Enquanto não operada a substituição na forma do parágrafo anterior, a Advocacia-Geral da União permanecerá no feito, praticando todos os atos processuais necessários.

Art. 41. O registro dos produtos de que trata a Lei n º 6.360, de 1976, e o Decreto-Lein º 986, de 21 de outubro de 1969, poderá ser objeto de regulamentação pelo Ministérioda Saúde e pela Agência visando a desburocratização e a agilidade nos procedimentos,desde que isto não implique riscos à saúde da população ou à condição de fiscalizaçãodas atividades de produção e circulação.

Parágrafo único. A Agência poderá conceder autorização de funcionamento a empresase registro a produtos que sejam aplicáveis apenas a plantas produtivas e a mercadoriasdestinadas a mercados externos, desde que não acarrete riscos à saúde pública.

§ 1o A Agência poderá conceder autorização de funcionamento a empresas e registro aprodutos que sejam aplicáveis apenas a plantas produtivas e a mercadorias destinadas amercados externos, desde que não acarretem riscos à saúde pública. (Renumerado doparágrafo único pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

§ 2o A regulamentação a que se refere o caput deste artigo atinge inclusive a isenção deregistro. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

§ 3o As empresas sujeitas ao Decreto-Lei nº 986, de 1969, ficam, também, obrigadas acumprir o art. 2 o da Lei n o 6.360, de 1976, no que se refere à autorização defuncionamento pelo Ministério da Saúde e ao licenciamento pelos órgãos sanitários dasUnidades Federativas em que se localizem. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

444

Art. 41-A. O registro de medicamentos com denominação exclusivamente genérica teráprioridade sobre o dos demais, conforme disposto em ato da Diretoria Colegiada daAgência Nacional de Vigilância Sanitária. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34,de 2001)

Art. 41-B. Quando ficar comprovada a comercialização de produtos sujeitos àvigilância sanitária, impróprios para o consumo, ficará a empresa responsável obrigadaa veicular publicidade contendo alerta à população, no prazo e nas condições indicadospela autoridade sanitária, sujeitando-se ao pagamento de taxa correspondente ao examee à anuência prévia do conteúdo informativo pela Agência Nacional de VigilânciaSanitária. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

Art. 42. O art. 57 do Decreto-Lei n º 986, de 21 de Outubro de 1969, passa a vigorarcom a seguinte redação:

"Art. 57. A importação de alimentos, de aditivos para alimentos e de substânciasdestinadas a serem empregadas no fabrico de artigos, utensílios e equipamentosdestinados a entrar em contato com alimentos, fica sujeita ao disposto neste Decreto-leie em seus Regulamentos sendo a análise de controle efetuada por amostragem, a critérioda autoridade sanitária, no momento de seu desembarque no país." (NR)

Art. 43. A Agência poderá apreender bens, equipamentos, produtos e utensíliosutilizados para a prática de crime contra a saúde pública, e a promover a respectivaalienação judicial, observado, no que couber, o disposto no art. 34 da Lei nº 6.368, de 21de outubro de 1976, bem como requerer, em juízo, o bloqueio de contas bancárias detitularidade da empresa e de seus proprietários e dirigentes, responsáveis pela autoriadaqueles delitos.

Art. 44. Os arts. 20 e 21 da Lei n º 6.360, de 23 de setembro de 1976, passam a vigorarcom a seguinte redação:

"Art. 20. ......................................................................."

"Parágrafo único. Não poderá ser registrado o medicamento que não tenha em suacomposição substância reconhecidamente benéfica do ponto de vista clínico outerapêutico." (NR)

"Art. 21. Fica assegurado o direito de registro de medicamentos similares a outros járegistrados, desde que satisfaçam as exigências estabelecidas nesta Lei." (NR)

"§ 1º Os medicamentos similares a serem fabricados no País, consideram-se registradosapós decorrido o prazo de cento e vinte dias, contado da apresentação do respectivorequerimento, se até então não tiver sido indeferido.

445

§ 2º A contagem do prazo para registro será interrompida até a satisfação, pela empresainteressada, de exigência da autoridade sanitária, não podendo tal prazo exceder a centoe oitenta dias.

§ 3º O registro, concedido nas condições dos parágrafos anteriores, perderá a suavalidade, independentemente de notificação ou interpelação, se o produto não forcomercializado no prazo de um ano após a data de sua concessão, prorrogável por maisseis meses, a critério da autoridade sanitária, mediante justificação escrita de iniciativada empresa interessada.

§ 4º O pedido de novo registro do produto poderá ser formulado dois anos após averificação do fato que deu causa à perda da validade do anteriormente concedido, salvose não for imputável à empresa interessada.

§ 5º As disposições deste artigo aplicam-se aos produtos registrados e fabricados emEstado-Parte integrante do Mercado Comum do Sul - MERCOSUL, para efeito de suacomercialização no País, se corresponderem a similar nacional já registrado."

Art. 45. Esta Lei entra em vigor na data de sua publicação.

Art. 46. Fica revogado o art. 58 do Decreto-Lei nº 986, de 21 de outubro de 1969.

Congresso Nacional, em 26 de janeiro de 1999; 178º da Independência e 111º da República.

ANTONIO CARLOS MAGALHÃESPresidente

Este texto não substitui o publicado no D.O.U. de 27.1.1999

ANEXO I(Revogado pela Medida Provisória nº 2.190, de 2001)

ANEXO II(Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

Vide Lei nº 11.972, de 2009

(Vide Lei nº 13.043, de 2014)

TAXA DE FISCALIZAÇÃO DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA

http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/leis/L9782.htm

446

ANEXO VIII – Sistema Nacional de Vigilância Sanitária

Presidência da República

Casa Civil

Subchefia para Assuntos Jurídicos

MINISTÉRIO DA SAÚDE

AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA

LEI Nº 9.782, DE 26 DE JANEIRO DE 1999.

Define o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária, cria a Agência Nacional de Vigilância Sanitária, e dá outras providências.DECRETO No 3.029, DE 16 DE ABRIL DE 1999. Aprova o Regulamento da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, e dá outras providências.http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/decreto/D3029.htm

O VICE-PRESIDENTE DA REPÚBLICA, no exercício do cargo de Presidente daRepública, usando das atribuições que lhe confere o art. 84, incisos IV e VI, daConstituição, e tendo em vista o disposto na Lei nº 9.782, de 26 de janeiro de 1999,

DECRETA:

Art. 1º Ficam aprovados, na forma dos Anexos I e II a este Decreto, oRegulamento da Agência Nacional de Vigilância Sanitária e o correspondente QuadroDemonstrativo dos Cargos em Comissão e Funções Comissionadas de VigilânciaSanitária.

Art. 2º Este Decreto entra em vigor na data de sua publicação.

Brasília, 16 de abril de 1999; 178º da Independência e 111º da República.

MARCO ANTONIO DE OLIVEIRA MACIEL

447

José Serra Pedro Parente

Este texto não substitui o publicado no DOU de 19.4.1999

ANEXO I

(Decreto nº 3.029, de 16 de abril de 1999)

REGULAMENTOAGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA

CAPÍTULO IDA NATUREZA E FINALIDADE

Art. 1º A Agência Nacional de Vigilância Sanitária, autarquia sob regime especial,criada pelo art. 3 o da Lei n º 9.782, de 26 de janeiro de 1999, com personalidade jurídicade direito público, vincula-se ao Ministério da Saúde.

§ 1º A natureza de autarquia especial, conferida à Agência, é caracterizada pelaindependência administrativa, estabilidade de seus dirigentes e autonomia financeira.

§ 2º A Agência atuará como entidade administrativa independente, sendo-lheassegurado, nos termos da Lei n º 9.782, de 1999, as prerrogativas necessárias aoexercício adequado de suas atribuições.

§ 3º A Agência tem sede e foro no Distrito Federal, prazo de duraçãoindeterminado e atuação em todo território nacional.

Art. 2º A Agência terá por finalidade institucional promover a proteção da saúdeda população, por intermédio do controle sanitário da produção e da comercialização deprodutos e serviços submetidos à vigilância sanitária, inclusive dos ambientes, dosprocessos, dos insumos e das tecnologias a eles relacionados, bem como o controle deportos, aeroportos e fronteiras.

CAPÍTULO II

DA ESTRUTURA ORGANIZACIONAL

Seção I

Das Competências

Art. 3º Compete à Agência proceder à implementação e à execução do dispostonos incisos II a VII do art. 2 º da Lei n º 9.782, de 1999, devendo:

448

I - coordenar o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária;

II - fomentar e realizar estudos e pesquisas no âmbito de suas atribuições;

III - estabelecer normas, propor, acompanhar e executar as políticas, as diretrizes eas ações de vigilância sanitária;

IV - estabelecer normas e padrões sobre limites de contaminantes, resíduos tóxicos,desinfetantes, metais pesados e outros que envolvam risco à saúde;

V - intervir, temporariamente, na administração de entidades produtoras, que sejamfinanciadas, subsidiadas ou mantidas com recursos públicos, assim como nosprestadores de serviços e ou produtores exclusivos ou estratégicos para o abastecimentodo mercado nacional, obedecido o disposto no art. 5 º da Lei n º 6.437, de 20 de agosto de1977, com a redação dada pelo art. 2º da Lei nº 9.695, de 20 de agosto de 1998;

VI - administrar e arrecadar a Taxa de Fiscalização de Vigilância Sanitária,instituída pelo art. 23 da Lei n º 9.782, de 1999;

VII - autorizar o funcionamento de empresas de fabricação, distribuição eimportação dos produtos mencionados no art 4º deste Regulamento;

VII - autorizar o funcionamento de empresas de fabricação, distribuição eimportação dos produtos mencionados no art. 4º deste Regulamento e decomercialização de medicamentos; (Redação dada pelo Decreto nº 3.571, de 2000)

VIII - anuir com a importação e exportação dos produtos mencionados no art.4º deste Regulamento;

IX - conceder registros de produtos, segundo as normas de sua área de atuação;

X - conceder e cancelar o certificado de cumprimento de boas práticas defabricação;

XI - exigir, mediante regulamentação específica, o credenciamento ou acertificação de conformidade no âmbito do Sistema Nacional de Metrologia,Normalização e Qualidade Industrial - SINMETRO, de instituições, produtos e serviçossob regime de vigilância sanitária, segundo sua classe de risco; (Revogado pelo Decretonº 3.571, de 2000)

XII - interditar, como medida de vigilância sanitária, os locais de fabricação,controle, importação, armazenamento, distribuição e venda de produtos e de prestaçãode serviços relativos à saúde, em caso de violação da legislação pertinente ou de risco

449

iminente à saúde;

XIII - proibir a fabricação, a importação, o armazenamento, a distribuição e acomercialização de produtos e insumos, em caso de violação da legislação pertinente oude risco iminente à saúde;

XIV - cancelar a autorização, inclusive a especial, de funcionamento de empresas,em caso de violação da legislação pertinente ou de risco iminente à saúde;

XV - coordenar as ações de vigilância sanitária realizadas por todos os laboratóriosque compõem a rede oficial de laboratórios de controle de qualidade em saúde;

XVI - estabelecer, coordenar e monitorar os sistemas de vigilância toxicológica efarmacológica;

XVII - promover a revisão e atualização periódica da farmacopéia;

XVIII - manter sistema de informação contínuo e permanente para integrar suasatividades com as demais ações de saúde, com prioridade para as ações de vigilânciaepidemiológica e assistência ambulatorial e hospitalar;

XIX - monitorar e auditar os órgãos e entidades estaduais, distritais e municipaisque integram o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária, incluindo-se os laboratóriosoficiais de controle de qualidade em saúde;

XX - coordenar e executar o controle da qualidade de bens e produtos relacionadosno art. 4º deste Regulamento, por meio de análises previstas na legislação sanitária, oude programas especiais de monitoramento da qualidade em saúde;

XXI - fomentar o desenvolvimento de recursos humanos para o sistema e acooperação técnico-científica nacional e internacional;

XXII - autuar e aplicar as penalidades previstas em lei;

XXIII - monitorar a evolução dos preços de medicamentos, equipamentos,componentes, insumos e serviços de saúde.

XXIII - monitorar a evolução dos preços de medicamentos, equipamentos,componentes, insumos e serviços de saúde, podendo para tanto: (Redação dada peloDecreto nº 3.571, de 2000)

a) requisitar, quando julgar necessário, informações sobre produção, insumos,matérias-primas, vendas e quaisquer outros dados, em poder de pessoas de direitopúblico ou privado que se dediquem às atividades de produção, distribuição e

450

comercialização dos bens e serviços previstos neste inciso, mantendo o sigilo legalquando for o caso; (Incluído pelo Decreto nº 3.571, de 2000)

b) proceder ao exame de estoques, papéis e escritas de quaisquer empresas oupessoas de direito público ou privado que se dediquem às atividades de produção,distribuição e comercialização dos bens e serviços previstos neste inciso, mantendo osigilo legal quando for o caso; (Incluído pelo Decreto nº 3.571, de 2000)

c) quando for verificada a existência de indícios da ocorrência de infraçõesprevistas nos incisos III ou IV do art. 20 da Lei n o 8.884, de 11 de junho de 1994,mediante aumento injustificado de preços ou imposição de preços excessivos, dos bense serviços referidos nesses incisos, convocar os responsáveis para, no prazo máximo dedez dias úteis, justificar a respectiva conduta; (Incluído pelo Decreto nº 3.571, de 2000)

d) aplicar a penalidade prevista no art. 26 da Lei n o 8.884, de 1994; (Incluído peloDecreto nº 3.571, de 2000)

XXIV - controlar, fiscalizar e acompanhar, sob o prisma da legislação sanitária, apropaganda e publicidade de produtos submetidos ao regime de vigilânciasanitária (Incluído pelo Decreto nº 3.571, de 2000)

§ 1º Na apuração de infração sanitária a Agência observará o disposto na Lein º 6.437, de 1977, com as alterações da Lei nº 9.695, de 1998.

§ 2º A Agência poderá delegar, por decisão da Diretoria Colegiada, aos Estados, aoDistrito Federal e aos Municípios a execução de atribuições de sua competência,excetuadas as previstas nos incisos I, IV, V, VIII, IX, XIII, XIV, XV, XVI e XVII desteartigo.

§ 2º A Agência poderá delegar, por decisão da Diretoria Colegiada, aos Estados, aoDistrito Federal e aos Municípios a execução de atribuições de sua competência,excetuadas as previstas nos incisos I, IV, V, VIII, IX, XIII, XIV, XV, XVI, XVII e XIXdeste artigo. (Redação dada pelo Decreto nº 3.571, de 2000)

§ 3º A Agência poderá assessorar, complementar ou suplementar as açõesestaduais, do Distrito Federal e municipais para exercício do controle sanitário.

§ 4º As atividades de vigilância epidemiológica e de controle de vetores relativas aportos, aeroportos e fronteiras serão executadas pela Agência sob orientação técnica enormativa da área de vigilância epidemiológica e ambiental do Ministério da Saúde.

§ 5º A Agência poderá delegar a órgão do Ministério da Saúde a execução deatribuições previstas neste artigo relacionadas a serviços médico-ambulatorial-

451

hospitalares, previstos nos §§ 2º e 3º do art. 4ºdeste Regulamento, observadas asvedações definidas no § 2º deste artigo.

§ 6º A Agência deverá pautar sua atuação sempre em observância às diretrizesestabelecidas pela Lei n º 8.080, de 19 de setembro de 1990, para dar seguimento aoprocesso de descentralização da execução de atividades para Estados, Distrito Federal eMunicípios, observadas as vedações relacionadas no § 2º deste artigo.

§ 7º A descentralização de que trata o parágrafo anterior será efetivada somenteapós manifestação favorável dos respectivos Conselhos Estaduais, Distrital eMunicipais de Saúde.

§ 8º A Agência poderá dispensar de registro os imunobiológicos, inseticidas,medicamentos e outros insumos estratégicos, quando adquiridos por intermédio deorganismos multilaterais internacionais, para uso em programas de saúde pública peloMinistério da Saúde e suas entidades vinculadas.

§ 9º O Ministro de Estado da Saúde poderá determinar a realização de açõesprevistas nas competências da Agência, em casos específicos e que impliquem riscoà saúde da população.

§ 10. O ato de que trata o parágrafo anterior deverá ser publicado no Diário Oficialda União.

Art. 4º Incumbe à Agência, respeitada a legislação em vigor, regulamentar,controlar e fiscalizar os produtos e serviços que envolvam risco à saúde pública.

§ 1º Consideram-se bens e produtos submetidos ao controle e fiscalização sanitáriapela Agência:

I - medicamentos de uso humano, suas substâncias ativas e demais insumos,processos e tecnologias;

II - alimentos, inclusive bebidas, águas envasadas, seus insumos, suas embalagens,aditivos alimentares, limites de contaminantes orgânicos, resíduos de agrotóxicos e demedicamentos veterinários;

III - cosméticos, produtos de higiene pessoal e perfumes;

IV - saneantes destinados à higienização, desinfecção ou desinfestação emambientes domiciliares, hospitalares e coletivos;

V - conjuntos, reagentes e insumos destinados a diagnóstico;

452

VI - equipamentos e materiais médico-hospitalares, odontológicos, hemoterápicose de diagnóstico laboratorial e por imagem;

VII - imunobiológicos e suas substâncias ativas, sangue e hemoderivados;

VIII - órgãos, tecidos humanos e veterinários para uso em transplantes oureconstituições;

IX - radioisótopos para uso diagnóstico in vivo, radiofármacos e produtosradioativos utilizados em diagnóstico e terapia;

X - cigarros, cigarrilhas, charutos e qualquer outro produto fumígero, derivado ounão do tabaco;

XI - quaisquer produtos que envolvam a possibilidade de risco à saúde, obtidos porengenharia genética, por outro procedimento ou ainda submetidos a fontes de radiação.

§ 2º Consideram-se serviços submetidos ao controle e fiscalização sanitária pelaAgência, aqueles voltados para a atenção ambulatorial, seja de rotina ou de emergência,os realizados em regime de internação, os serviços de apoio diagnóstico e terapêutico,bem como aqueles que impliquem a incorporação de novas tecnologias.

§ 3º Sem prejuízo do disposto nos §§ 1º e 2º deste artigo, submetem-se ao regimede vigilância sanitária as instalações físicas, equipamentos, tecnologias, ambientes eprocedimentos envolvidos em todas as fases de seus processos de produção dos bens eprodutos submetidos ao controle e fiscalização sanitária, incluindo a destinação dosrespectivos resíduos.

§ 4º A Agência poderá regulamentar outros produtos e serviços de interesse para ocontrole de riscos à saúde da população, alcançados pelo Sistema Nacional deVigilância Sanitária.

Seção IIDa Estrutura Básica

Art. 5º A Agência terá a seguinte estrutura básica:

I - Diretoria Colegiada;

II - Procuradoria;

III - Corregedoria;

IV - Ouvidoria;

453

V - Conselho Consultivo.

Parágrafo único. O regimento interno disporá sobre a estruturação, atribuições evinculação das demais unidades organizacionais.

Seção IIIDa Diretoria Colegiada

Art. 6º A Agência será dirigida por uma Diretoria Colegiada, composta por cincoDiretores, sendo um dos quais o seu Diretor-Presidente.

§ 1º Os Diretores serão brasileiros indicados e nomeados pelo Presidente daRepública, após aprovação prévia do Senado Federal, para cumprir mandatos de trêsanos, não coincidentes, observado o disposto no art. 29 e seu parágrafo único da Lein º 9.782, de 1999.

§ 2º Os Diretores poderão ser reconduzidos, uma única vez, pelo prazo de trêsanos, pelo Presidente da República, por indicação do Ministro de Estado da Saúde.

§ 3º Na hipótese de vacância de membros da Diretoria, o novo Diretor seránomeado para cumprir período remanescente do respectivo mandato.

Art. 7º O Diretor-Presidente da Agência será designado pelo Presidente daRepública, dentre os membros da Diretoria Colegiada, e investido na função por trêsanos, ou pelo prazo que restar de seu mandato, admitida uma única recondução por trêsanos.

Art. 8º A exoneração imotivada de Diretor da Agência somente poderá serpromovida nos quatro meses iniciais do mandato, findos os quais será assegurado seupleno e integral exercício salvo nos casos de improbidade administrativa, de condenaçãopenal transitada em julgado e de descumprimento injustificado do contrato de gestão daautarquia.

Art. 9º Aos dirigentes da Agência é vedado o exercício de qualquer outra atividadeprofissional, empresarial, sindical ou de direção político-partidária.

§ 1º É vedado aos dirigentes, igualmente, ter interesse, direto ou indireto, emempresa relacionada com a área de atuação da Vigilância Sanitária, prevista na Lein º 9.782, de 1999.

§ 2º A vedação de que trata o caput deste artigo não se aplica aos casos em que aatividade profissional decorra de vínculo contratual mantido com entidades públicasdestinadas ao ensino e à pesquisa, inclusive com as de direito privado a elas vinculadas.

454

§ 3º No caso de descumprimento da obrigação prevista no caput e no § 1º desteartigo, o infrator perderá o cargo, sem prejuízo de responder as ações cíveis e penaiscompetentes.

Art. 10. Até um ano após deixar o cargo, é vedado ao ex-dirigente representarqualquer pessoa ou interesse perante a Agência.

Parágrafo único. No prazo estipulado no caput, é vedado, ainda, ao ex-dirigenteutilizar em beneficio próprio informações privilegiadas obtidas em decorrência do cargoexercido, sob pena de incorrer em ato de improbidade administrativa.

Art. 11. Compete à Diretoria Colegiada, a responsabilidade de analisar, discutir edecidir, em última instância administrativa, sobre matérias de competência da autarquia,bem como sobre:

I - a administração da Agência;

I - a administração estratégica da Agência; (Redação dada pelo Decreto nº 3.571,de 2000)

II - o planejamento estratégico da Agência;

III - propor ao Ministro de Estado da Saúde as políticas e diretrizes governamentaisdestinadas a permitir à Agência o cumprimento de seus objetivos;

IV - editar normas sobre matérias de competência da Agência;

V - aprovar o regimento interno e definir a área de atuação, a organização, acompetência e a estrutura de cada Diretoria, bem como as atribuições de seusdirigentes; (Revogado pelo Decreto nº 3.571, de 2000)

VI - cumprir e fazer cumprir as normas relativas à vigilância sanitária;

VII - elaborar e divulgar relatórios periódicos sobre suas atividades;

VIII - julgar, em grau de recurso, as decisões das Diretorias, mediante provocaçãodos interessados;

VIII - julgar, em grau de recurso, as decisões da Agência, mediante provocação dosinteressados; (Redação dada pelo Decreto nº 3.571, de 2000)

IX - encaminhar o relatório anual da execução do Contrato de Gestão e a prestaçãoanual de contas da Agência aos órgãos competentes e ao Conselho Nacional de Saúde;

455

X - por, delegação, autorizar o afastamento de funcionários do País paradesempenho de atividades técnicas e de desenvolvimento profissional;

X - autorizar o afastamento do País de funcionários para desempenho de atividadestécnicas e de desenvolvimento profissional; (Redação dada pelo Decreto nº 3.571, de2000)

XI - aprovar a cessão, requisição, promoção e afastamento de servidores paraparticipação em eventos de capacitação lato sensu e stricto sensu, na forma dalegislação em vigor;

XII - delegar aos Diretores atribuições específicas relativas aos atos de gestão daAgência. (Revogado pelo Decreto nº 3.571, de 2000)

§ 1o A Diretoria reunir-se-á com a presença de pelo menos, três Diretores, dentreeles o Diretor-Presidente ou seu substituto legal, e deliberará, no mínimo, com trêsvotos favoráveis. § 2o Dos atos praticados pelas Diretorias da Agência caberá recurso à DiretoriaColegiada, como última instância administrativa, sendo o recurso passível de efeitosuspensivo, a critério da Diretoria Colegiada.

§ 1o A Diretoria reunir-se-á com a presença de, pelo menos, três Diretores, dentreeles o Diretor-Presidente ou seu substituto legal, e deliberará por maioriasimples. (Redação dada pelo Decreto nº 3.571, de 2000)

§ 2o Dos atos praticados pelas unidades organizacionais da Agência, caberárecurso à Diretoria Colegiada, com efeito suspensivo, como última instânciaadministrativa. (Redação dada pelo Decreto nº 3.571, de 2000)

§ 3º Os atos decisórios da Diretoria Colegiada serão publicados no Diário Oficialda União.

Art. 12. São atribuições comuns aos Diretores:

I - cumprir e fazer cumprir as disposições regulamentares no âmbito dasatribuições da Agência;

II - zelar pelo desenvolvimento e credibilidade interna e externa da Agência e pelalegitimidade de suas ações;

III - zelar pelo cumprimento dos planos e programas da Agência;

IV - praticar e expedir os atos de gestão administrativa no âmbito de suas

456

atribuições;

V - executar as decisões tomadas pela Diretoria Colegiada.

V - executar as decisões tomadas pela Diretoria Colegiada ou pelo Diretor-Presidente; (Redação dada pelo Decreto nº 3.571, de 2000)

VI - contribuir com subsídios para propostas de ajustes e modificações nalegislação, necessários à modernização do ambiente institucional de atuação daAgência;

VII - coordenar as atividades das unidades organizacionais sob suaresponsabilidade.

Art. 13. Ao Diretor-Presidente incumbe:

I - representar a Agência em juízo ou fora dele;

II - presidir as reuniões da Diretoria Colegiada;

III - cumprir e fazer cumprir as decisões da Diretoria Colegiada; (Revogado peloDecreto nº 3.571, de 2000)

IV - decidir ad referendum da Diretoria Colegiada as questões de urgência;

V - decidir em caso de empate nas deliberações da Diretoria Colegiada;

VI - praticar os atos de gestão de recursos humanos, aprovar edital e homologarresultados de concursos públicos, nomear ou exonerar servidores, provendo os cargosefetivos, em comissão e funções de confiança, e exercer o poder disciplinar, nos termosda legislação em vigor;

VII - prover os cargos em comissão e funções gratificadas do Instituto Nacional deControle de Qualidade em Saúde, da Fundação Oswaldo Cruz, ouvida a presidência daFIOCRUZ; (Revogado pelo Decreto nº 3.571, de 2000)

VIII - encaminhar ao Conselho Consultivo os relatórios periódicos elaborados pelaDiretoria Colegiada;

IX - praticar os atos de gestão de recursos orçamentários, financeiros e deadministração, firmar contratos, convênios, acordos, ajustes e outros instrumentoslegais, bem como ordenar despesas;

X - supervisionar o funcionamento geral da Agência;

457

XI - delegar as suas competências previstas nos incisos VI a IX.

XI - exercer a gestão operacional da Agência; (Redação dada pelo Decreto nº3.571, de 2000)

XII - elaborar, aprovar e promulgar o regimento interno, definir a área de atuaçãodas unidades organizacionais e a estrutura executiva da Agência; (Incluído pelo Decretonº 3.571, de 2000)

XIII - delegar as competências previstas nos incisos VI a IX e XI. (Incluído peloDecreto nº 3.571, de 2000)

Parágrafo único. O Ministro de Estado da Saúde indicará um Diretor parasubstituir o Diretor-Presidente em seus impedimentos.

Seção IVDas Diretorias

Art. 14. A Diretoria Colegiada é composta pelas seguintes Diretorias: (Revogado pelo Decreto nº 3.571, de 2000) I - de Serviços e Correlatos; II - de Medicamentos e Produtos; III - de Portos, Aeroportos e Fronteiras e Relações Internacionais; IV - de Alimentos e Toxicologia; V - de Administração e Finanças. Parágrafo único. As Diretorias ficarão sob a direção dos Diretores, conforme deliberação da Diretoria Colegiada, podendo ser adotado rodízio entre os mesmos, na forma que dispuser o regimento interno.(Revogado pelo Decreto nº 3.571, de 2000)

Seção VDo Conselho Consultivo

Art. 15. A Agência disporá de um órgão de participação institucionalizada dasociedade denominado Conselho Consultivo.

Art. 16. O Conselho Consultivo, órgão colegiado, será composto por dozemembros, indicados pelos órgãos e entidades definidos no art. 17 deste Regulamento, edesignados pelo Ministro de Estado da Saúde.

Parágrafo único. A não-indicação do representante por parte dos órgãos eentidades ensejará a nomeação, de oficio, pelo Ministro de Estado da Saúde.

Art. 17. O Conselho Consultivo tem a seguinte composição:

458

I - Ministro de Estado da Saúde ou seu representante legal, que o presidirá;

II - Ministro de Estado da Agricultura e do Abastecimento ou seu representantelegal ;

III - Ministro de Estado da Ciência e Tecnologia ou seu representante legal;

IV - Conselho Nacional de Saúde - um representante;

V - Conselho Nacional dos Secretários Estaduais de Saúde - um representante;

VI - Conselho Nacional dos Secretários Municipais de Saúde - um representante;

VII - Confederação Nacional das Indústrias - um representante;

VIII - Confederação Nacional do Comércio - um representante;

IX - Comunidade Científica, convidados pelo Ministro de Estado da Saúde - doisrepresentantes;

X - Defesa do Consumidor - dois representantes de órgãos legalmente constituídos.

XI - Confederação Nacional de Saúde – um representante.(Incluído pelo Decreto nº4.220, de 2002)

§ 1o O Diretor-Presidente da Agência participará das reuniões do ConselhoConsultivo, sem direito a voto.

§ 2o O Presidente do Conselho Consultivo, além do voto normal, terá também o dequalidade.

§ 3o Os membros do Conselho Consultivo poderão ser representados, em suasausências e impedimentos, por membros suplentes por eles indicados e designados peloMinistro de Estado da Saúde. (Incluído pelo Decreto nº 3.571, de 2000)

Art. 18. Os Conselheiros não serão remunerados e poderão permanecer comomembros do Conselho Consultivo pelo prazo de até três anos, vedada a recondução.

Art. 19. Compete ao Conselho Consultivo:

I - requerer informações e propor à Diretoria Colegiada, as diretrizes erecomendações técnicas de assuntos de competência da Agência;

II - opinar sobre as propostas de políticas governamentais na área de atuação da

459

Agência, antes do encaminhamento ao Ministro de Estado da Saúde;

II - opinar sobre as propostas de políticas governamentais na área de atuação daAgência; (Redação dada pelo Decreto nº 3.571, de 2000)

III - apreciar e emitir parecer sobre os relatórios anuais da Diretoria Colegiada;

IV - requerer informações e fazer proposições a respeito das ações referidas no art.3º deste Regulamento.

Art. 19-A. O Conselho Consultivo será auxiliado por uma Comissão Científicaem Vigilância Sanitária - CCVISA com o objetivo de assessorar a Agência na avaliaçãoe regulação de novas tecnologias de interesse da saúde e nos temas e discussõesestratégicas de cunho técnico-científico relacionados à vigilância sanitária. (Incluídopelo Decreto nº 8.037, de 2013)

Art. 19-B. Compete à Comissão Científica em Vigilância Sanitária -CCVISA: (Incluído pelo Decreto nº 8.037, de 2013)

I - manifestar-se acerca de estudos e pareceres técnicos emitidos pela Agênciasobre métodos, procedimentos científicos e tecnológicos, e quanto à avaliação daqualidade, da eficácia e da segurança de produtos e serviços sujeitos à vigilânciasanitária; (Incluído pelo Decreto nº 8.037, de 2013)

II - realizar estudos e emitir pareceres técnicos quanto a: (Incluído peloDecreto nº 8.037, de 2013)

a) oportunidade e interesse públicos na regulação de novas tecnologias, deprodutos e serviços sujeitos à vigilância sanitária; (Incluído pelo Decreto nº 8.037, de2013)

b) critérios, procedimentos e instrumentos necessários; e (Incluído peloDecreto nº 8.037, de 2013)

c) atividades e competências da Agência, com o objetivo de aprimorar o SistemaNacional de Vigilância Sanitária e contribuir para o desenvolvimento econômico esocial do País; e (Incluído pelo Decreto nº 8.037, de 2013)

III - opinar sobre a necessidade de implementação de instrumentos,procedimentos e critérios de regulação em vigilância sanitária. (Incluído pelo Decretonº 8.037, de 2013)

460

§ 1o O CCVISA poderá indicar consultor ad hoc ou instituição de ensino epesquisa para a elaboração dos estudos e pareceres previstos neste artigo. (Incluídopelo Decreto nº 8.037, de 2013)

§ 2o O CCVISA atuará mediante demandas da Diretoria Colegiada daAgência. (Incluído pelo Decreto nº 8.037, de 2013)

Art. 19-C. O CCVISA será composto por sete membros titulares e respectivossuplentes, nomeados pelo Ministro de Estado da Saúde, com mandato de três anos,permitida uma única recondução por igual período. (Incluído pelo Decreto nº 8.037,de 2013)

§ 1o O membro do CCVISA deverá possuir notório saber técnico-científico emrelação aos produtos e serviços sujeitos à vigilância sanitária e declarar a inexistência deconflitos de interesse, impedimentos ou suspeição em relação à regulaçãosanitária. (Incluído pelo Decreto nº 8.037, de 2013)

§ 2o O membro do CCVISA poderá ser destituído: (Incluído pelo Decreto nº8.037, de 2013)

I - a pedido; (Incluído pelo Decreto nº 8.037, de 2013)

II - conforme interesse da Agência; (Incluído pelo Decreto nº 8.037, de 2013)

III - por comprovação de incompatibilidade com seus vínculos funcionais;ou (Incluído pelo Decreto nº 8.037, de 2013)

IV - por atuação em condição de impedimento ou suspeição. (Incluído peloDecreto nº 8.037, de 2013)

§ 3o O Presidente do CCVISA será indicado pelo Diretor-Presidente da Agênciadentre seus membros. (Incluído pelo Decreto nº 8.037, de 2013)

§ 4o A participação dos membros no CCVISA é considerada prestação de serviçopúblico relevante, não remunerada. (Incluído pelo Decreto nº 8.037, de 2013)

Art. 19-D. Caberá ao CCVISA elaborar seu regimento interno, a ser aprovadopela Diretoria Colegiada da Agência. (Incluído pelo Decreto nº 8.037, de 2013)

Art. 19-E. O Diretor-Presidente designará servidor da Agência para exercer afunção de Secretário-Executivo do CCVISA. (Incluído pelo Decreto nº 8.037, de

461

2013)

Art. 19-F. O Ministério da Saúde fornecerá recursos humanos, materiais efinanceiros, para apoiar a instalação e o funcionamento do CCVISA, casonecessário. (Incluído pelo Decreto nº 8.037, de 2013)

Art. 20. O funcionamento do Conselho Consultivo será disposto em regimentointerno próprio, aprovado pela maioria dos Conselheiros e publicado pelo seuPresidente. (Incluído pelo Decreto nº 8.037, de 2013)

Seção VIDa Procuradoria

Art. 21. A Procuradoria da Agência vincula-se à Advocacia Geral da União, parafins de orientação normativa e supervisão técnica.

Art. 22. Compete à Procuradoria:

I - representar judicialmente a Agência com prerrogativas processuais de FazendaPública, com poderes para receber citação, intimação e notificações judiciais,

II - apurar a liquidez e certeza dos créditos, de qualquer natureza, inerentes à suasatividades, inscrevendo-os em dívida ativa, para fins de cobrança amigável ou judicial;

III - executar as atividades de consultoria e assessoramento jurídico;

IV - emitir pareceres jurídicos;

V - assistir às autoridades no controle interno da legalidade administrativa dos atosa serem praticados, inclusive examinando previamente os textos de atos normativos, oseditais de licitação, contratos e outros atos dela decorrentes, bem assim os atos dedispensa e inexigibilidade de licitação;

VI - receber queixas ou denúncias que lhe forem encaminhadas pela Ouvidoria oupela Corregedoria e orientar os procedimentos necessários, inclusive o seuencaminhamento às autoridades competentes para providências, nos casos em quecouber;

VII - executar os trabalhos de contencioso administrativo-sanitário em decorrênciada aplicação da legislação sanitária federal.

Art. 23. São atribuições do Procurador:

462

I - coordenar as atividades de assessoramento jurídico da Agência;

II - aprovar os pareceres jurídicos dos procuradores da Autarquia;

III - representar ao Ministério Público para início de ação pública de interesse daAgência;

IV - desistir, transigir, firmar compromisso e confessar nas ações de interesse daAgência, mediante autorização da Diretoria Colegiada.

Seção VIIDa Corregedoria

Art. 24. À Corregedoria compete:

I - fiscalizar a legalidade das atividades funcionais dos servidores, dos órgãos e dasunidades da Agência;

II - apreciar as representações sobre a atuação dos servidores e emitir parecer sobreo desempenho dos mesmos e opinar fundamentadamente quanto a sua confirmação nocargo ou sua exoneração;

III - realizar correição nos órgãos e unidades, sugerindo as medidas necessárias àracionalização e eficiência dos serviços;

IV - instaurar de oficio ou por determinação superior, sindicâncias e processosadministrativos disciplinares, submetendo-os à decisão do Diretor-Presidente daAgência.

Parágrafo único. O Corregedor será nomeado pelo Ministro de Estado da Saúdepor indicação da Diretoria Colegiada da Agência.

Seção VIIIDa Ouvidoria

Art. 25. A Ouvidoria atuará com independência, não tendo vinculação hierárquicacom a Diretoria Colegiada, o Conselho Consultivo, ou quaisquer de seus integrantes,bem assim com a Corregedoria e a Procuradoria.

§ 1º O Ouvidor terá mandato de dois anos, admitida uma recondução, e seráindicado pelo Ministro de Estado da Saúde e nomeado pelo Presidente da República.

§ 2º É vedado ao Ouvidor ter interesse, direto ou indireto, em quaisquer empresasou pessoas sujeitas à área de atuação da Agência.

463

Art. 26. À Ouvidoria compete:

I - formular e encaminhar as denúncias e queixas aos órgãos competentes, emespecial à Diretoria Colegiada, à Procuradoria e à Corregedoria da Agência, e aoMinistério Público;

II - dar ciência das infringências de normas de vigilância sanitária ao Diretor-Presidente da Agência.

Art. 27. Ao Ouvidor incumbe:

I - ouvir as reclamações de qualquer cidadão, relativas a infringências de normasde vigilância sanitária;

II - receber denúncias de quaisquer violações de direitos individuais ou coletivosde atos legais, neles incluídos todos os contrários à saúde pública, bem como qualquerato de improbidade administrativa, praticados por agentes ou servidores públicos dequalquer natureza, vinculados direta ou indiretamente ao Sistema Nacional deVigilância Sanitária;

III - promover as ações necessárias à apuração da veracidade das reclamações edenúncias e, sendo o caso, tomar as providências necessárias ao saneamento dasirregularidades e ilegalidades constatadas;

IV - produzir, semestralmente, ou quando oportuno, apreciações críticas sobre aatuação da Agência, encaminhando-as à Diretoria Colegiada, ao Conselho Consultivo eao Ministério da Saúde.

Parágrafo único. A Ouvidoria manterá o sigilo da fonte e a proteção dodenunciante, quando for o caso.

Art. 28. O Diretor-Presidente da Agência providenciará os meios adequados aoexercício das atividades da Ouvidoria.

CAPÍTULO IIIDA ATIVIDADE E DO CONTROLE

Art. 29. A atividade da Agência será juridicamente condicionada pelos princípiosda legalidade, celeridade, finalidade, razoabilidade, impessoabilidade, imparcialidade,publicidade, moralidade e economia processual.

Art. 30. A Agência dará tratamento confidencial às informações técnicas,operacionais, econômico-financeiras e contábeis que solicitar às empresas e pessoas

464

físicas que produzam ou comercializem produtos ou prestem serviços compreendidos noSistema Nacional de Vigilância Sanitária, desde que sua divulgação não sejadiretamente necessária para impedir a discriminação de consumidor, produtor, prestadorde serviço ou comerciante ou a existência de circunstâncias de risco à saúde dapopulação.

Art. 31. As sessões deliberativas, que se destinem a resolver pendências entreagentes econômicos e entre estes e consumidores e usuários de bens e serviçoscompreendidos na área de atuação da Agência serão públicas.

Parágrafo único. A Agência definirá os procedimentos para assegurar aosinteressados o contraditório e a ampla defesa.

Art. 32. O processo decisório de registros de novos produtos, bens e serviços, bemcomo seus procedimentos e de edição de normas poderão ser precedidos de audiênciapública, a critério da Diretoria Colegiada, conforme as características e a relevância dosmesmos, sendo obrigatória, no caso de elaboração de anteprojeto de lei a ser propostopela Agência.

Art. 33. A audiência pública será realizada com os objetivos de:

I - recolher subsídios e informações para o processo decisório da Agência;

II - propiciar aos agentes e consumidores a possibilidade de encaminhamento deseus pleitos, opiniões e sugestões;

III - identificar, da forma mais ampla possível, todos os aspectos relevantes àmatéria objeto de audiência pública;

IV - dar publicidade à ação da Agência.

Parágrafo único. No caso de anteprojeto de lei, a audiência pública ocorrerá após aprévia consulta à Casa Civil da Presidência da República.

Art. 34. Os atos normativos de competência da Agência serão editados pelaDiretoria Colegiada, só produzindo efeitos após publicação no Diário Oficial da União.

Parágrafo único. Os atos de alcance particular só produzirão efeito após acorrespondente notificação.

Art. 35. As minutas de atos normativos poderão ser submetidas à consulta pública,formalizada por publicação no Diário Oficial da União, devendo as críticas e sugestõesmerecer exame e permanecer à disposição do público, nos termos do regimento interno.

465

CAPÍTULO IVDO PATRIMÔNIO E DAS RECEITAS

Art. 36. Constituem o patrimônio da Agência os bens e direitos de suapropriedade, os que lhe forem conferidos ou os que venha a adquirir ou incorporar.

Art. 37. Constituem receitas da Agência:

I - o produto de arrecadação referente à Taxa de Fiscalização de VigilânciaSanitária, na forma da legislação e demais normas regulamentares em vigor;

II - a retribuição por serviços de quaisquer natureza prestados a terceiros;

III - o produto de arrecadação das receitas das multas resultantes das açõesfiscalizadoras;

IV - o produto da execução de sua dívida ativa;

V - as dotações consignadas no Orçamento Geral da União, créditos especiais,créditos adicionais e transferências e repasses que lhe forem conferidos;

VI - os recursos provenientes de convênios, acordos ou contratos celebrados comentidades, organismos nacionais e internacionais;

VII - as doações, legados, subvenções e outros recursos que lhe forem destinados;

VIII - os valores apurados na venda ou aluguel de bens móveis e imóveis de suapropriedade;

IX - o produto da alienação de bens, objetos e instrumentos utilizados para aprática de infração, assim como do patrimônio dos infratores, apreendidos emdecorrência do exercício do poder de polícia e incorporados ao patrimônio da Agência,nos termos de decisão judicial.

§ 1º Os recursos previstos nos incisos deste artigo serão recolhidos diretamente àAgência, exceto aquele previsto no inciso V.

§ 2º A Diretoria Colegiada estipulará os prazos para recolhimento das taxas.

§ 3º A arrecadação e a cobrança da taxa sob competência da Agência poderá serdelegada aos Estados, ao Distrito Federal e aos Municípios, a critério da DiretoriaColegiada nos casos em que esteja ocorrendo a realização das ações de vigilância, porestes níveis de governo, observado o § 2º do art. 3º deste Regulamento.

466

Art. 38. A Diretoria da Agência poderá reduzir o valor da taxa de que trata o incisoI do artigo anterior observando:

I - as características de essencialidade do produto ou serviço à saúde pública; ou

II - os riscos à continuidade da atividade econômica, derivados das característicaspeculiares dos produtos e serviços.

§ 1º A Diretoria Colegiada da Agência poderá, baseada em parecer técnicofundamentado, isentar da Taxa de Fiscalização de Vigilância Sanitária, produtos,serviços e empresas que sejam de alta relevância para a saúde pública.

§ 2º As normas para as reduções referidas no caput deste artigo e para a concessãoda isenção a que se refere o parágrafo anterior, assim como os seus prazos de vigência,serão definidas em regulamento próprio, discriminado para cada tipo de produto eserviço.

§ 3º As decisões da Diretoria Colegiada sobre as concessões de isenções ereduções a que se referem este artigo deverão ser, imediatamente, comunicadas aoConselho Consultivo da Agência e ao Conselho Nacional de Saúde, na formaespecificada em regulamento.

Art. 39. Os valores cuja cobrança seja atribuída por lei à Agência e apuradosadministrativamente, não recolhidos no prazo estipulado, serão inscritos em dívida ativaprópria da Agência e servirão de título executório para cobrança judicial, na forma dalegislação em vigor.

Art. 40. A execução fiscal da dívida ativa será promovida pela Procuradoria daAgência.

CAPÍTULO VDAS DISPOSIÇÕES FINAIS E TRANSITÓRIAS

Art. 41. A Agência Nacional de Vigilância Sanitária será constituída, entrará emefetivo funcionamento, e ficará investida no exercício de suas atribuições, com apublicação de seu Regimento Interno, pela Diretoria Colegiada, ficando assimautomaticamente extinta a Secretaria de Vigilância Sanitária.

Art. 42. Ficam mantidos, até a sua revisão, os atos normativos e operacionais emvigor para o exercício das atividades do Sistema Nacional de Vigilância Sanitáriaquando da implementação da Agência.

Art. 43. Fica transferido do Ministério da Saúde para a Agência Nacional de

467

Vigilância Sanitária:

I - o acervo técnico e patrimonial, obrigações, direitos e receitas, inclusive de seusórgãos, em especial, os da Secretaria de Vigilância Sanitária, necessários aodesempenho de suas funções;

II - os saldos orçamentários do Ministério da Saúde necessários ao atendimento dasdespesas de estruturação e manutenção da Agência ou da Secretaria de VigilânciaSanitária, utilizando como recursos as dotações orçamentárias destinadas às atividadesfinalísticas e administrativas, observados os mesmos subprojetos, subatividades egrupos de despesas previstos na Lei Orçamentária em vigor.

Art. 44. O Ministério da Saúde prestará o apoio necessário à manutenção dasatividades da Agência, até a sua completa organização.

Art. 45. A Agência executará suas atividades diretamente, por seus servidorespróprios, requisitados ou contratados temporariamente, ou indiretamente, porintermédio da contratação de prestadores de serviço ou entidades estaduais, distritais oumunicipais conveniadas ou delegadas.

Art. 46. Os servidores efetivos do quadro de pessoal do Ministério da Saúde, emexercício, em 31 de dezembro de 1998, na Secretaria de Vigilância Sanitária e nosPostos Aeroportuários, Portuários e de Fronteira ficam redistribuídos para a AgênciaNacional de Vigilância Sanitária.

Art. 47. Os integrantes do quadro de pessoal da Agência, bem como os servidoresa ela cedidos, poderão atuar na fiscalização de produtos, serviços, produtores,distribuidores e comerciantes, inseridos no Sistema Nacional de Vigilância Sanitária,conforme definido em ato específico da Diretoria Colegiada.

Parágrafo único. A designação do servidor será específica, pelo prazo máximo deum ano, podendo ser renovada.

Art. 48. A Agência poderá contratar especialistas para a execução de trabalhos nasáreas técnica, científica, econômica e jurídica, por projetos ou prazos limitados,observada a legislação em vigor.

Art. 49. Fica a Agência autorizada a efetuar a contratação temporária, por prazonão excedente a trinta e seis meses, nos termos do art. 36 da Lei n º 9.782, de 1999.

§ 1º O quantitativo máximo das contratações temporárias, prevista no caput desteartigo, será de cento e cinqüenta servidores, podendo ser ampliado em ato conjunto dosMinistros de Estado da Saúde e do Orçamento e Gestão.

468

§ 2º O quantitativo de que trata o parágrafo anterior será reduzido anualmente, deforma compatível com as necessidades da Agência, conforme determinarem osresultados de estudos conjuntos da Agência e da Secretaria de Gestão do Ministério doOrçamento e Gestão.

§ 3º A remuneração do pessoal contratado temporariamente terá como referênciavalores definidos em ato conjunto da Agência e do Ministério do Orçamento e Gestão.

Art. 50. O Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde ficarásubordinado tecnicamente à Agência Nacional de Vigilância Sanitária eadministrativamente à Fundação Oswaldo Cruz.

Art. 51. A Advocacia-Geral da União e o Ministério da Saúde, por intermédio desua Consultoria Jurídica, mediante comissão conjunta, promoverão, no prazo de cento eoitenta dias, levantamento das ações judiciais em curso, envolvendo matéria cujacompetência tenha sido transferida à Agência, a qual sucederá a União nesses processos.

§ 1º As transferências dos processos judiciais serão realizadas por petição daProcuradoria-Geral da União, perante o Juízo ou Tribunal onde se encontrar o processo,requerendo a intimação da Procuradoria da Agência para assumir o feito.

§ 2º Enquanto não operada a substituição na forma do parágrafo anterior, aProcuradoria-Geral da União permanecerá no feito, praticando todos os atos processuaisnecessários.

ANEXO II(Decreto nº , de de de 1999)

a) QUADRO DEMONSTRATIVO DE CARGOS EM COMISSÃO E FUNÇÕESCOMISSIONADAS DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA DA AGÊNCIA NACIONAL DEVIGILÂNCIA SANITÁRIAANEXO II(Decreto nº 3.029, de 16 de abril de 1999)(Redação dada pelo Decreto nº 3.141, de 1999)

a) QUADRO DEMONSTRATIVO DE CARGOS EM COMISSÃO E FUNÇÕESCOMISSIONADAS DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA DA AGÊNCIA NACIONAL DEVIGILÂNCIA SANITÁRIA

b) QUADRO RESUMO DE CUSTOS DE CARGOS EM COMISSÃO E FUNÇÕESCOMISSIONADAS DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA DA AGÊNCIA NACIONAL DEVIGILÂNCIA SANITÁRIA

SITUAÇÃO: ATUAL E NOVA

469

ANEXO IX – Sistema Nacional de Vigilância Sanitária

Presidência da República

Casa Civil

Subchefia para Assuntos Jurídicos

MINISTÉRIO DA SAÚDE

AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA

LEI Nº 9.782, DE 26 DE JANEIRO DE 1999.

Define o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária, cria a Agência Nacional de Vigilância Sanitária, e dá outras providências.

LEI Nº 11.972, DE 6 DE JULHO DE 2009.

Altera a Lei no 9.782, de 26 de janeiro de 1999, para dispor sobre asCertificações de Boas Práticas para os produtos sujeitos ao regime de vigilânciasanitária.

O VICE–PRESIDENTE DA REPÚBLICA, no exercício do cargo dePRESIDENTE DA REPÚBLICA Faço saber que o Congresso Nacional decreta e eusanciono a seguinte Lei:

Art. 1o Os prazos para renovação das Certificações de Boas Práticas dosprodutos sujeitos ao regime de vigilância sanitária, que constam dos subitens dos itens1.4, 2.4, 4.3, 6.4, 7.2 e 7.3 da tabela do Anexo II da Lei no 9.782, de 26 de janeiro de1999, com a redação dada pela Medida Provisória no 2.190-34, de 23 de agosto de2001, ficam alterados para 2 (dois) anos.

Art. 1o Os prazos para renovação das Certificações de Boas Práticas dosprodutos sujeitos ao regime de vigilância sanitária, que constam dos subitens dos itens1.4, 2.4, 4.3, 6.4, 7.2 e 7.3 da tabela do Anexo II da Lei no 9.782, de 26 de janeiro de1999, com a redação dada pela Medida Provisória no 2.190-34, de 23 de agosto de

470

2001, ficam alterados para até 4 (quatro) anos, conforme regulamentação específica daAgência Nacional de Vigilância Sanitária - ANVISA, observado o risco inerente àatividade da empresa. (Redação dada pela Lei nº 13.043, de 2014)

§ 1o Para fins de renovação das Certificações referidas no caput, nos anos emque não esteja prevista inspeção, os estabelecimentos deverão realizar autoinspeção,conforme regulamento, submetendo o relatório à autoridade sanitária nacional, mantidoo recolhimento anual das taxas respectivas.

§ 2o O Certificado concedido com base neste artigo poderá ser cancelado aqualquer momento, caso seja comprovado pela autoridade sanitária competente o nãocumprimento das boas práticas.

Art. 2o Esta Lei entra em vigor na data de sua publicação.

Brasília, 6 de julho de 2009; 188o da Independência e 121o da República.

JOSÉ ALENCAR GOMES DA SILVA

José Gomes Temporão

Este texto não substitui o publicado no DOU de 7.7.2009

471

ANEXO X – Sistema Nacional de Vigilância Sanitária

Presidência da República

Casa Civil

Subchefia para Assuntos Jurídicos

MINISTÉRIO DA SAÚDE

AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA

LEI Nº 9.782, DE 26 DE JANEIRO DE 1999.

Define o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária, cria a Agência Nacional de Vigilância Sanitária, e dá outras providências.

LEI Nº 11.972, DE 6 DE JULHO DE 2009.

TEXTO DA NORMA ATUALIZADO.

LEI Nº 9.782, DE 26 DE JANEIRO DE 1999.

Faço saber que o PRESIDENTE DA REPÚBLICA adotou a Medida Provisórianº 1.791, de 1998, que o Congresso Nacional aprovou, e eu, Antonio Carlos Magalhães,Presidente, para os efeitos do disposto no parágrafo único do art. 62 da ConstituiçãoFederal, promulgo a seguinte Lei:

CAPÍTULO I

DO SISTEMA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA

Art. 1º O Sistema Nacional de Vigilância Sanitária compreende o conjunto deações definido pelo § 1º do art. 6º e pelos arts. 15 a 18 da Lei n º 8.080, de 19 desetembro de 1990, executado por instituições da Administração Pública direta e indiretada União, dos Estados, do Distrito Federal e dos Municípios, que exerçam atividades deregulação, normatização, controle e fiscalização na área de vigilância sanitária.

Art. 2º Compete à União no âmbito do Sistema Nacional de Vigilância Sanitária:

472

I - definir a política nacional de vigilância sanitária;

II - definir o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária;

III - normatizar, controlar e fiscalizar produtos, substâncias e serviços de interessepara a saúde;

IV - exercer a vigilância sanitária de portos, aeroportos e fronteiras, podendo essaatribuição ser supletivamente exercida pelos Estados, pelo Distrito Federal e pelosMunicípios;

V - acompanhar e coordenar as ações estaduais, distrital e municipais devigilância sanitária;

VI - prestar cooperação técnica e financeira aos Estados, ao Distrito Federal e aosMunicípios;

VII - atuar em circunstâncias especiais de risco à saúde; e

VIII - manter sistema de informações em vigilância sanitária, em cooperação comos Estados, o Distrito Federal e os Municípios.

§ 1º A competência da União será exercida:

I - pelo Ministério da Saúde, no que se refere à formulação, ao acompanhamento eà avaliação da política nacional de vigilância sanitária e das diretrizes gerais do SistemaNacional de Vigilância Sanitária;

II - pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária - ANVS, em conformidade comas atribuições que lhe são conferidas por esta Lei; e

III - pelos demais órgãos e entidades do Poder Executivo Federal, cujas áreas deatuação se relacionem com o sistema.

§ 2º O Poder Executivo Federal definirá a alocação, entre os seus órgãos eentidades, das demais atribuições e atividades executadas pelo Sistema Nacional deVigilância Sanitária, não abrangidas por esta Lei.

§ 3º Os Estados, o Distrito Federal e os Municípios fornecerão, medianteconvênio, as informações solicitadas pela coordenação do Sistema Nacional deVigilância Sanitária.

CAPÍTULO II

473

DA CRIAÇÃO E DA COMPETÊNCIA DA AGÊNCIA NACIONAL

DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA

Art. 3o Fica criada a Agência Nacional de Vigilância Sanitária - ANVISA,autarquia sob regime especial, vinculada ao Ministério da Saúde, com sede e foro noDistrito Federal, prazo de duração indeterminado e atuação em todo territórionacional. (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

Parágrafo único. A natureza de autarquia especial conferida à Agência écaracterizada pela independência administrativa, estabilidade de seus dirigentes eautonomia financeira.

Art. 4º A Agência atuará como entidade administrativa independente, sendo-lheassegurada, nos termos desta Lei, as prerrogativas necessárias ao exercício adequado desuas atribuições.

Art. 5º Caberá ao Poder Executivo instalar a Agência, devendo o seuregulamento, aprovado por decreto do Presidente da República, fixar-lhe a estruturaorganizacional.

Parágrafo único. .(Revogado pela Medida Provisória nº 2.190, de 2001)

Art. 6º A Agência terá por finalidade institucional promover a proteção da saúdeda população, por intermédio do controle sanitário da produção e da comercialização deprodutos e serviços submetidos à vigilância sanitária, inclusive dos ambientes, dosprocessos, dos insumos e das tecnologias a eles relacionados, bem como o controle deportos, aeroportos e de fronteiras.

Art. 7º Compete à Agência proceder à implementação e à execução do dispostonos incisos II a VII do art. 2º desta Lei, devendo:

I - coordenar o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária;

II - fomentar e realizar estudos e pesquisas no âmbito de suas atribuições;

III - estabelecer normas, propor, acompanhar e executar as políticas, as diretrizese as ações de vigilância sanitária;

IV - estabelecer normas e padrões sobre limites de contaminantes, resíduostóxicos, desinfetantes, metais pesados e outros que envolvam risco à saúde;

V - intervir, temporariamente, na administração de entidades produtoras, quesejam financiadas, subsidiadas ou mantidas com recursos públicos, assim como nos

474

prestadores de serviços e ou produtores exclusivos ou estratégicos para o abastecimentodo mercado nacional, obedecido o disposto no art. 5º da Lei nº 6.437, de 20 de agosto de1977, com a redação que lhe foi dada pelo art. 2º da Lei n º 9.695, de 20 de agosto de1998;

VI - administrar e arrecadar a taxa de fiscalização de vigilância sanitária,instituída pelo art. 23 desta Lei;

VII - autorizar o funcionamento de empresas de fabricação, distribuição eimportação dos produtos mencionados no art. 8o desta Lei e de comercialização demedicamentos; (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

VIII - anuir com a importação e exportação dos produtos mencionados no art.8º desta Lei;

IX - conceder registros de produtos, segundo as normas de sua área de atuação;

X - conceder e cancelar o certificado de cumprimento de boas práticas defabricação;

XI - (Revogado pela Medida Provisória nº 2.190, de 2001)

XII - (Revogado pela Medida Provisória nº 2.190, de 2001)

XIII - (Revogado pela Medida Provisória nº 2.190, de 2001)

XIV - interditar, como medida de vigilância sanitária, os locais de fabricação,controle, importação, armazenamento, distribuição e venda de produtos e de prestaçãode serviços relativos à saúde, em caso de violação da legislação pertinente ou de riscoiminente à saúde;

XV - proibir a fabricação, a importação, o armazenamento, a distribuição e acomercialização de produtos e insumos, em caso de violação da legislação pertinente oude risco iminente à saúde;

XVI - cancelar a autorização de funcionamento e a autorização especial defuncionamento de empresas, em caso de violação da legislação pertinente ou de riscoiminente à saúde;

XVII - coordenar as ações de vigilância sanitária realizadas por todos oslaboratórios que compõem a rede oficial de laboratórios de controle de qualidade emsaúde;

XVIII - estabelecer, coordenar e monitorar os sistemas de vigilância toxicológica

475

e farmacológica;

XIX - promover a revisão e atualização periódica da farmacopéia;

XX - manter sistema de informação contínuo e permanente para integrar suasatividades com as demais ações de saúde, com prioridade às ações de vigilânciaepidemiológica e assistência ambulatorial e hospitalar;

XXI - monitorar e auditar os órgãos e entidades estaduais, distrital e municipaisque integram o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária, incluindo-se os laboratóriosoficiais de controle de qualidade em saúde;

XXII - coordenar e executar o controle da qualidade de bens e produtosrelacionados no art. 8º desta Lei, por meio de análises previstas na legislação sanitária,ou de programas especiais de monitoramento da qualidade em saúde;

XXIII - fomentar o desenvolvimento de recursos humanos para o sistema e acooperação técnico-científica nacional e internacional;

XXIV - autuar e aplicar as penalidades previstas em lei.

XXV - monitorar a evolução dos preços de medicamentos, equipamentos,componentes, insumos e serviços de saúde, podendo para tanto: (Incluído pelaMedida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

a) requisitar, quando julgar necessário, informações sobre produção, insumos,matérias-primas, vendas e quaisquer outros dados, em poder de pessoas de direitopúblico ou privado que se dediquem às atividades de produção, distribuição ecomercialização dos bens e serviços previstos neste inciso, mantendo o sigilo legalquando for o caso; (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

b) proceder ao exame de estoques, papéis e escritas de quaisquer empresas oupessoas de direito público ou privado que se dediquem às atividades de produção,distribuição e comercialização dos bens e serviços previstos neste inciso, mantendo osigilo legal quando for o caso; (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de2001)

c) quando for verificada a existência de indícios da ocorrência de infraçõesprevistas nos incisos III ou IV do art. 20 da Lei no 8.884, de 11 de junho de 1994,mediante aumento injustificado de preços ou imposição de preços excessivos, dos bense serviços referidos nesses incisos, convocar os responsáveis para, no prazo máximo dedez dias úteis, justificar a respectiva conduta; (Incluído pela Medida Provisória nº2.190-34, de 2001)

476

d) aplicar a penalidade prevista no art. 26 da Lei no 8.884, de1994; (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

XXVI - controlar, fiscalizar e acompanhar, sob o prisma da legislação sanitária, apropaganda e publicidade de produtos submetidos ao regime de vigilânciasanitária; (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

XXVII - definir, em ato próprio, os locais de entrada e saída de entorpecentes,psicotrópicos e precursores no País, ouvido o Departamento de Polícia Federal e aSecretaria da Receita Federal. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de2001)

§ 1º A Agência poderá delegar aos Estados, ao Distrito Federal e aos Municípiosa execução de atribuições que lhe são próprias, excetuadas as previstas nos incisos I, V,VIII, IX, XV, XVI, XVII, XVIII e XIX deste artigo.

§ 2º A Agência poderá assessorar, complementar ou suplementar as açõesestaduais, municipais e do Distrito Federal para o exercício do controle sanitário.

§ 3º As atividades de vigilância epidemiológica e de controle de vetores relativasa portos, aeroportos e fronteiras, serão executadas pela Agência, sob orientação técnicae normativa do Ministério da Saúde.

§ 4o A Agência poderá delegar a órgão do Ministério da Saúde a execução deatribuições previstas neste artigo relacionadas a serviços médico-ambulatorial-hospitalares, previstos nos §§ 2o e 3o do art. 8o, observadas as vedações definidas no §1o deste artigo. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

§ 5o A Agência deverá pautar sua atuação sempre em observância das diretrizesestabelecidas pela Lei no 8.080, de 19 de setembro de 1990, para dar seguimento aoprocesso de descentralização da execução de atividades para Estados, Distrito Federal eMunicípios, observadas as vedações relacionadas no § 1o deste artigo. (Incluído pelaMedida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

§ 6o A descentralização de que trata o § 5o será efetivada somente apósmanifestação favorável dos respectivos Conselhos Estaduais, Distrital e Municipais deSaúde. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

§ 7o Para o cumprimento do disposto no inciso X deste artigo, a Agência poderáse utilizar de informações confidenciais sobre inspeções recebidas no âmbito de acordosou convênios com autoridade sanitária de outros países, bem como autorizar arealização de vistorias e inspeções em plantas fabris por instituições nacionais ouinternacionais credenciadas pela Agência para tais atividades. (Incluído pela Lei nº

477

13.097, de 2015)

Art. 8º Incumbe à Agência, respeitada a legislação em vigor, regulamentar,controlar e fiscalizar os produtos e serviços que envolvam risco à saúde pública.

§ 1º Consideram-se bens e produtos submetidos ao controle e fiscalizaçãosanitária pela Agência:

I - medicamentos de uso humano, suas substâncias ativas e demais insumos,processos e tecnologias;

II - alimentos, inclusive bebidas, águas envasadas, seus insumos, suasembalagens, aditivos alimentares, limites de contaminantes orgânicos, resíduos deagrotóxicos e de medicamentos veterinários;

III - cosméticos, produtos de higiene pessoal e perfumes;

IV - saneantes destinados à higienização, desinfecção ou desinfestação emambientes domiciliares, hospitalares e coletivos;

V - conjuntos, reagentes e insumos destinados a diagnóstico;

VI - equipamentos e materiais médico-hospitalares, odontológicos ehemoterápicos e de diagnóstico laboratorial e por imagem;

VII - imunobiológicos e suas substâncias ativas, sangue e hemoderivados;

VIII - órgãos, tecidos humanos e veterinários para uso em transplantes oureconstituições;

IX - radioisótopos para uso diagnóstico in vivo e radiofármacos e produtosradioativos utilizados em diagnóstico e terapia;

X - cigarros, cigarrilhas, charutos e qualquer outro produto fumígero, derivado ounão do tabaco;

XI - quaisquer produtos que envolvam a possibilidade de risco à saúde, obtidospor engenharia genética, por outro procedimento ou ainda submetidos a fontes deradiação.

§ 2º Consideram-se serviços submetidos ao controle e fiscalização sanitária pelaAgência, aqueles voltados para a atenção ambulatorial, seja de rotina ou de emergência,os realizados em regime de internação, os serviços de apoio diagnóstico e terapêutico,bem como aqueles que impliquem a incorporação de novas tecnologias.

478

§ 3º Sem prejuízo do disposto nos §§ 1º e 2º deste artigo, submetem-se ao regimede vigilância sanitária as instalações físicas, equipamentos, tecnologias, ambientes eprocedimentos envolvidos em todas as fases dos processos de produção dos bens eprodutos submetidos ao controle e fiscalização sanitária, incluindo a destinação dosrespectivos resíduos.

§ 4º A Agência poderá regulamentar outros produtos e serviços de interesse parao controle de riscos à saúde da população, alcançados pelo Sistema Nacional deVigilância Sanitária.

§ 5o A Agência poderá dispensar de registro os imunobiológicos, inseticidas,medicamentos e outros insumos estratégicos quando adquiridos por intermédio deorganismos multilaterais internacionais, para uso em programas de saúde pública peloMinistério da Saúde e suas entidades vinculadas. (Incluído pela Medida Provisória nº2.190-34, de 2001)

§ 6o O Ministro de Estado da Saúde poderá determinar a realização de açõesprevistas nas competências da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, em casosespecíficos e que impliquem risco à saúde da população. (Incluído pela MedidaProvisória nº 2.190-34, de 2001)

§ 7o O ato de que trata o § 6o deverá ser publicado no Diário Oficial daUnião. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

§ 8º Consideram-se serviços e instalações submetidos ao controle e fiscalizaçãosanitária aqueles relacionados com as atividades de portos, aeroportos e fronteiras e nasestações aduaneiras e terminais alfandegados, serviços de transportes aquáticos,terrestres e aéreos. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

CAPÍTULO III

DA ESTRUTURA ORGANIZACIONAL DA AUTARQUIA

Seção I

Da Estrutura Básica

Art. 9º A Agência será dirigida por uma Diretoria Colegiada, devendo contar,também, com um Procurador, um Corregedor e um Ouvidor, além de unidadesespecializadas incumbidas de diferentes funções.

Parágrafo único. A Agência contará, ainda, com um Conselho Consultivo, quedeverá ter, no mínimo, representantes da União, dos Estados, do Distrito Federal, dos

479

Municípios, dos produtores, dos comerciantes, da comunidade científica e dos usuários,na forma do regulamento. (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de2001)

Seção II

Da Diretoria Colegiada

Art. 10. A gerência e a administração da Agência serão exercidas por umaDiretoria Colegiada, composta por até cinco membros, sendo um deles o seu Diretor-Presidente.

Parágrafo único. Os Diretores serão brasileiros, indicados e nomeados peloPresidente da República após aprovação prévia do Senado Federal nos termos do art.52, III, "f", da Constituição Federal, para cumprimento de mandato de três anos,admitida uma única recondução.

Art. 11. O Diretor-Presidente da Agência será nomeado pelo Presidente daRepública, dentre os membros da Diretoria Colegiada, e investido na função por trêsanos, ou pelo prazo restante de seu mandato, admitida uma única recondução por trêsanos.

Art. 12. A exoneração imotivada de Diretor da Agência somente poderá serpromovida nos quatro meses iniciais do mandato, findos os quais será assegurado seupleno e integral exercício, salvo nos casos de prática de ato de improbidadeadministrativa, de condenação penal transitada em julgado e de descumprimentoinjustificado do contrato de gestão da autarquia.

Art. 13. Aos dirigentes da Agência é vedado o exercício de qualquer outraatividade profissional, empresarial, sindical ou de direção político-partidária.

§ 1º É vedado aos dirigentes, igualmente, ter interesse direto ou indireto, emempresa relacionada com a área de atuação da Vigilância Sanitária, prevista nesta Lei,conforme dispuser o regulamento.

§ 2º A vedação de que trata o caput deste artigo não se aplica aos casos em que aatividade profissional decorra de vínculo contratual mantido com entidades públicasdestinadas ao ensino e à pesquisa, inclusive com as de direito privado a elas vinculadas.

§ 3º No caso de descumprimento da obrigação prevista no caput e no § 1o desteartigo, o infrator perderá o cargo, sem prejuízo de responder as ações cíveis e penaiscabíveis.

480

Art. 14. Até um ano após deixar o cargo, é vedado ao ex-dirigente representarqualquer pessoa ou interesse perante a Agência.

Parágrafo único. Durante o prazo estabelecido no caput é vedado, ainda, ao ex-dirigente, utilizar em benefício próprio informações privilegiadas obtidas emdecorrência do cargo exercido, sob pena de incorrer em ato de improbidadeadministrativa.

Art. 15. Compete à Diretoria Colegiada: (Redação dada pela MedidaProvisória nº 2.190-34, de 2001)

I - definir as diretrizes estratégicas da Agência; (Redação dada pela MedidaProvisória nº 2.190-34, de 2001)

II - propor ao Ministro de Estado da Saúde as políticas e diretrizesgovernamentais destinadas a permitir à Agência o cumprimento de seusobjetivos; (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

III - editar normas sobre matérias de competência da Agência; (Redaçãodada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

IV - cumprir e fazer cumprir as normas relativas à vigilânciasanitária; (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

V - elaborar e divulgar relatórios periódicos sobre suas atividades; (Redaçãodada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

VI - julgar, em grau de recurso, as decisões da Agência, mediante provocação dosinteressados; (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

VII - encaminhar os demonstrativos contábeis da Agência aos órgãoscompetentes. (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

VIII - elaborar, aprovar e promulgar o regimento interno, definir a área de atuaçãodas unidades organizacionais e a estrutura executiva da Agência. (Incluído pela Leinº 13.097, de 2015)

§ 1o A Diretoria reunir-se-á com a presença de, pelo menos, três Diretores, dentreeles o Diretor-Presidente ou seu substituto legal, e deliberará por maioriasimples. (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

§ 2o Dos atos praticados pela Agência caberá recurso à Diretoria Colegiada, comefeito suspensivo, como última instância administrativa. (Redação dada pela Medida

481

Provisória nº 2.190-34, de 2001)

Art. 16. Compete ao Diretor-Presidente: (Redação dada pela MedidaProvisória nº 2.190-34, de 2001)

I - representar a Agência em juízo ou fora dele; (Redação dada pela MedidaProvisória nº 2.190-34, de 2001)

II - presidir as reuniões da Diretoria Colegiada; (Redação dada pela MedidaProvisória nº 2.190-34, de 2001)

III - decidir ad referendum da Diretoria Colegiada as questões deurgência; (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

IV - decidir em caso de empate nas deliberações da DiretoriaColegiada; (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

V - nomear e exonerar servidores, provendo os cargos efetivos, em comissão efunções de confiança, e exercer o poder disciplinar, nos termos da legislação emvigor; (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

VI - encaminhar ao Conselho Consultivo os relatórios periódicos elaborados pelaDiretoria Colegiada; (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

VII - assinar contratos, convênios e ordenar despesas; (Redação dada pelaMedida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

VIII - elaborar, aprovar e promulgar o regimento interno, definir a área de atuaçãodas unidades organizacionais e a estrutura executiva da Agência; (Redação dadapela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

IX - exercer a gestão operacional da Agência. (Incluído pela MedidaProvisória nº 2.190-34, de 2001)

Seção III

Dos Cargos em Comissão e das Funções Comissionadas

Art. 17. Ficam criados os Cargos em Comissão de Natureza Especial e do Grupode Direção e Assessoramento Superiores - DAS, com a finalidade de integrar a estruturada Agência, relacionados no Anexo I desta Lei.

Parágrafo único. Os cargos em Comissão do Grupo de Direção e AssessoramentoSuperior serão exercidos, preferencialmente, por integrantes do quadro de pessoal da

482

autarquia.

Art. 18. (Revogado pela Lei nº 9.986, de 18.7.2000)

CAPÍTULO IV

Do Contrato de Gestão

Art. 19. A Administração da Agência será regida por um contrato de gestão,negociado entre o seu Diretor-Presidente e o Ministro de Estado da Saúde, ouvidospreviamente os Ministros de Estado da Fazenda e do Planejamento, Orçamento eGestão, no prazo máximo de cento e vinte dias seguintes à nomeação do Diretor-Presidente da autarquia. (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de2001)

Parágrafo único. O contrato de gestão é o instrumento de avaliação da atuaçãoadministrativa da autarquia e de seu desempenho, estabelecendo os parâmetros para aadministração interna da autarquia bem como os indicadores que permitam quantificar,objetivamente, a sua avaliação periódica.

Art. 20. O descumprimento injustificado do contrato de gestão implicará aexoneração do Diretor-Presidente, pelo Presidente da República, mediante solicitaçãodo Ministro de Estado da Saúde.

CAPÍTULO V

Do Patrimônio e Receitas

Seção I

Das Receitas da Autarquia

Art. 21. Constituem patrimônio da Agência os bens e direitos de sua propriedade,os que lhe forem conferidos ou que venha adquirir ou incorporar.

Art. 22. Constituem receita da Agência:

I - o produto resultante da arrecadação da taxa de fiscalização de vigilânciasanitária, na forma desta Lei;

II - a retribuição por serviços de quaisquer natureza prestados a terceiros;

III - o produto da arrecadação das receitas das multas resultantes das açõesfiscalizadoras;

483

IV - o produto da execução de sua dívida ativa;

V - as dotações consignadas no Orçamento Geral da União, créditos especiais,créditos adicionais e transferências e repasses que lhe forem conferidos;

VI - os recursos provenientes de convênios, acordos ou contratos celebrados comentidades e organismos nacionais e internacionais;

VII - as doações, legados, subvenções e outros recursos que lhe forem destinados;

VIII - os valores apurados na venda ou aluguel de bens móveis e imóveis de suapropriedade; e,

IX - o produto da alienação de bens, objetos e instrumentos utilizados para aprática de infração, assim como do patrimônio dos infratores, apreendidos emdecorrência do exercício do poder de polícia e incorporados ao patrimônio da Agêncianos termos de decisão judicial.

X - os valores apurados em aplicações no mercado financeiro das receitasprevistas nos incisos I a IV e VI a IX deste artigo. (Incluído pela Medida Provisória nº2.190-34, de 2001)

Parágrafo único. Os recursos previstos nos incisos I, II e VII deste artigo, serãorecolhidos diretamente à Agência, na forma definida pelo Poder Executivo.

Art. 23. Fica instituída a Taxa de Fiscalização de Vigilância Sanitária.

§ 1º Constitui fato gerador da Taxa de Fiscalização de Vigilância Sanitária aprática dos atos de competência da Agência Nacional de Vigilância Sanitária constantesdo Anexo II.

§ 2º São sujeitos passivos da taxa a que se refere o caput deste artigo as pessoasfísicas e jurídicas que exercem atividades de fabricação, distribuição e venda deprodutos e a prestação de serviços mencionados no art. 8º desta Lei.

§ 3º A taxa será devida em conformidade com o respectivo fato gerador, valor eprazo a que refere a tabela que constitui o Anexo II desta Lei.

§ 4º A taxa deverá ser recolhida nos termos dispostos em ato próprio daANVISA. (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

§ 5º A arrecadação e a cobrança da taxa a que se refere este artigo poderá serdelegada aos Estados, ao Distrito Federal e aos Municípios, a critério da Agência, noscasos em que por eles estejam sendo realizadas ações de vigilância, respeitado o

484

disposto no § 1º do art. 7º desta Lei.

§ 6o Os laboratórios instituídos ou controlados pelo Poder Público, produtores demedicamentos e insumos sujeitos à Lei no 6.360, de 23 de setembro de 1976, à vista dointeresse da saúde pública, estão isentos do pagamento da Taxa de Fiscalização deVigilância Sanitária. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

§ 7o Às renovações de registros, autorizações e certificados aplicam-se asperiodicidades e os valores estipulados para os atos iniciais na forma prevista noAnexo. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

§ 8o O disposto no § 7o aplica-se ao contido nos §§ 1o a 8o do art. 12 e parágrafoúnico do art. 50 da Lei no 6.360, de 1976, no § 2o do art. 3o do Decreto-Lei no 986, de 21de outubro de 1969, e § 3o do art. 41 desta Lei. (Incluído pela Medida Provisória nº2.190-34, de 2001)

§ 9o O agricultor familiar, definido conforme a Lei n o 11.326, de 24 de julho de2006, e identificado pela Declaração de Aptidão ao PRONAF - DAP, Física ou Jurídica,bem como o Microempreendedor Individual, previsto no art. 18-A da LeiComplementar n o 123, de 14 de dezembro de 2006, e o empreendedor da economiasolidária estão isentos do pagamento de Taxa de Fiscalização de Vigilância Sanitária.(Incluído pela Lei nº 13.001, de 2014)

§ 10. As autorizações de funcionamento de empresas previstas nos subitens dositens 3.1, 3.2, 5.1 e 7.1 do Anexo II, ficam isentas de renovação. (Incluído pela Leinº 13.097, de 2015)

Art. 24. A Taxa não recolhida nos prazos fixados em regulamento, na forma doartigo anterior, será cobrada com os seguintes acréscimos:

I - juros de mora, na via administrativa ou judicial, contados do mês seguinte aodo vencimento, à razão de 1% ao mês, calculados na forma da legislação aplicável aostributos federais;

II - multa de mora de 20%, reduzida a 10% se o pagamento for efetuado até oúltimo dia útil do mês subsequente ao do seu vencimento;

III - encargos de 20%, substitutivo da condenação do devedor em honorários deadvogado, calculado sobre o total do débito inscrito como Dívida Ativa, que seráreduzido para 10%, se o pagamento for efetuado antes do ajuizamento da execução.

§ 1º Os juros de mora não incidem sobre o valor da multa de mora.

485

§ 2º Os débitos relativos à Taxa poderão ser parcelados, a juízo da AgênciaNacional de Vigilância Sanitária, de acordo com os critérios fixados na legislaçãotributária.

Art. 25. A Taxa de Fiscalização de Vigilância Sanitária será devida a partir de1º de janeiro de 1999.

Art. 26. A Taxa de Fiscalização de Vigilância Sanitária será recolhida em contabancária vinculada à Agência.

Seção II

Da Dívida Ativa

Art. 27. Os valores cuja cobrança seja atribuída por lei à Agência e apuradosadministrativamente, não recolhidos no prazo estipulado, serão inscritos em dívida ativaprópria da Agência e servirão de título executivo para cobrança judicial, na forma daLei.

Art. 28. A execução fiscal da dívida ativa será promovida pela Procuradoria daAgência.

CAPÍTULO VI

Das Disposições Finais e Transitórias

Art. 29. Na primeira gestão da Autarquia, visando implementar a transição para osistema de mandatos não coincidentes:

I - três diretores da Agência serão nomeados pelo Presidente da República, porindicação do Ministro de Estado da Saúde;

II - dois diretores serão nomeados na forma do parágrafo único, do art. 10, destaLei.

Parágrafo único. Dos três diretores referidos no inciso I deste artigo, dois serãonomeados para mandato de quatro anos e um para dois anos.

Art. 30. Constituída a Agência Nacional de Vigilância Sanitária, com apublicação de seu regimento interno pela Diretoria Colegiada, ficará a Autarquia,automaticamente, investida no exercício de suas atribuições, e extinta a Secretaria deVigilância Sanitária. (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

Art. 31. Fica o Poder Executivo autorizado a:

486

I - transferir para a Agência o acervo técnico e patrimonial, obrigações, direitos ereceitas do Ministério da Saúde e de seus órgãos, necessários ao desempenho de suasfunções;

II - remanejar, transferir ou utilizar os saldos orçamentários do Ministério daSaúde para atender as despesas de estruturação e manutenção da Agência, utilizandocomo recursos as dotações orçamentárias destinadas às atividades finalísticas eadministrativas, observados os mesmos subprojetos, subatividades e grupos de despesasprevistos na Lei Orçamentária em vigor.

Art. 32. (Revogado pela Medida Provisória nº 2.190, de 2001)

Art. 32-A. A Agência Nacional de Vigilância Sanitária poderá, mediantecelebração de convênios de cooperação técnica e científica, solicitar a execução detrabalhos técnicos e científicos, inclusive os de cunho econômico e jurídico, dandopreferência às instituições de ensino superior e de pesquisa mantidas pelo poder públicoe organismos internacionais com os quais o Brasil tenha acordos de cooperação técnica.(Incluído pela Lei nº 12.090, de 2009).

Art. 33. A Agência poderá contratar especialistas para a execução de trabalhosnas áreas técnica, científica, econômica e jurídica, por projetos ou prazos limitados,observada a legislação em vigor.

Art. 34. (Revogado pela Lei nº 9.986, de 18.7.2000)

Art. 35. É vedado à ANVS contratar pessoal com vínculo empregatício oucontratual junto a entidades sujeitas à ação da Vigilância Sanitária, bem como osrespectivos proprietários ou responsáveis, ressalvada a participação em comissões detrabalho criadas com fim específico, duração determinada e não integrantes da suaestrutura organizacional.

Art. 36. . (Revogado pela Lei 10.871, de 2004)

Art. 37. (Revogado pela Lei nº 9.986, de 18.7.2000)

Art. 38. Em prazo não superior a cinco anos, o exercício da fiscalização deprodutos, serviços, produtores, distribuidores e comerciantes, inseridos no SistemaNacional de Vigilância Sanitária, poderá ser realizado por servidor requisitado oupertencente ao quadro da ANVS, mediante designação da Diretoria, conformeregulamento.

Art. 39. .(Revogado pela Medida Provisória nº 2.190, de 2001)

487

Art. 40. A Advocacia Geral da União e o Ministério da Saúde, por intermédio desua Consultoria Jurídica, mediante comissão conjunta, promoverão, no prazo de cento eoitenta dias, levantamento das ações judiciais em curso, envolvendo matéria cujacompetência tenha sido transferida à Agência, a qual substituirá a União nos respectivosprocessos.

§ 1º A substituição a que se refere o caput, naqueles processos judiciais, serárequerida mediante petição subscrita pela Advocacia-Geral da União, dirigida ao Juízoou Tribunal competente, requerendo a intimação da Procuradoria da Agência paraassumir o feito.

§ 2º Enquanto não operada a substituição na forma do parágrafo anterior, aAdvocacia-Geral da União permanecerá no feito, praticando todos os atos processuaisnecessários.

Art. 41. O registro dos produtos de que trata a Lei n º 6.360, de 1976, e o Decreto-Lei n º 986, de 21 de outubro de 1969, poderá ser objeto de regulamentação peloMinistério da Saúde e pela Agência visando a desburocratização e a agilidade nosprocedimentos, desde que isto não implique riscos à saúde da população ou à condiçãode fiscalização das atividades de produção e circulação.

§ 1o A Agência poderá conceder autorização de funcionamento a empresas eregistro a produtos que sejam aplicáveis apenas a plantas produtivas e a mercadoriasdestinadas a mercados externos, desde que não acarretem riscos à saúdepública. (Renumerado do parágrafo único pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

§ 2o A regulamentação a que se refere o caput deste artigo atinge inclusive aisenção de registro. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

§ 3o As empresas sujeitas ao Decreto-Lei nº 986, de 1969, ficam, também,obrigadas a cumprir o art. 2o da Lei no 6.360, de 1976, no que se refere à autorização defuncionamento pelo Ministério da Saúde e ao licenciamento pelos órgãos sanitários dasUnidades Federativas em que se localizem. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

Art. 41-A. O registro de medicamentos com denominação exclusivamentegenérica terá prioridade sobre o dos demais, conforme disposto em ato da DiretoriaColegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária. (Incluído pela MedidaProvisória nº 2.190-34, de 2001)

Art. 41-B. Quando ficar comprovada a comercialização de produtos sujeitos àvigilância sanitária, impróprios para o consumo, ficará a empresa responsável obrigadaa veicular publicidade contendo alerta à população, no prazo e nas condições indicados

488

pela autoridade sanitária, sujeitando-se ao pagamento de taxa correspondente ao examee à anuência prévia do conteúdo informativo pela Agência Nacional de VigilânciaSanitária. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

Art. 42. O art. 57 do Decreto-Lei n º 986, de 21 de Outubro de 1969, passa avigorar com a seguinte redação:

"Art. 57. A importação de alimentos, de aditivos para alimentos e de substânciasdestinadas a serem empregadas no fabrico de artigos, utensílios e equipamentosdestinados a entrar em contato com alimentos, fica sujeita ao disposto neste Decreto-leie em seus Regulamentos sendo a análise de controle efetuada por amostragem, a critérioda autoridade sanitária, no momento de seu desembarque no país." (NR)

Art. 43. A Agência poderá apreender bens, equipamentos, produtos e utensíliosutilizados para a prática de crime contra a saúde pública, e a promover a respectivaalienação judicial, observado, no que couber, o disposto no art. 34 da Lei nº 6.368, de 21de outubro de 1976, bem como requerer, em juízo, o bloqueio de contas bancárias detitularidade da empresa e de seus proprietários e dirigentes, responsáveis pela autoriadaqueles delitos.

Art. 44. Os arts. 20 e 21 da Lei n º 6.360, de 23 de setembro de 1976, passam avigorar com a seguinte redação:

"Art. 20. ......................................................................."

"Parágrafo único. Não poderá ser registrado o medicamento que não tenha em suacomposição substância reconhecidamente benéfica do ponto de vista clínico outerapêutico." (NR)

"Art. 21. Fica assegurado o direito de registro de medicamentos similares a outros járegistrados, desde que satisfaçam as exigências estabelecidas nesta Lei." (NR)

"§ 1º Os medicamentos similares a serem fabricados no País, consideram-se registradosapós decorrido o prazo de cento e vinte dias, contado da apresentação do respectivorequerimento, se até então não tiver sido indeferido.

§ 2º A contagem do prazo para registro será interrompida até a satisfação, pela empresainteressada, de exigência da autoridade sanitária, não podendo tal prazo exceder a centoe oitenta dias.

§ 3º O registro, concedido nas condições dos parágrafos anteriores, perderá a suavalidade, independentemente de notificação ou interpelação, se o produto não forcomercializado no prazo de um ano após a data de sua concessão, prorrogável por mais

489

seis meses, a critério da autoridade sanitária, mediante justificação escrita de iniciativada empresa interessada.

§ 4º O pedido de novo registro do produto poderá ser formulado dois anos após averificação do fato que deu causa à perda da validade do anteriormente concedido, salvose não for imputável à empresa interessada.

§ 5º As disposições deste artigo aplicam-se aos produtos registrados e fabricados emEstado-Parte integrante do Mercado Comum do Sul - MERCOSUL, para efeito de suacomercialização no País, se corresponderem a similar nacional já registrado."

Art. 45. Esta Lei entra em vigor na data de sua publicação.

Art. 46. Fica revogado o art. 58 do Decreto-Lei nº 986, de 21 de outubro de 1969.

Congresso Nacional, em 26 de janeiro de 1999; 178º da Independência e 111º da República.

ANTONIO CARLOS MAGALHÃESPresidente

Este texto não substitui o publicado no DOU de 27.1.1999

ANEXO I(Revogado pela Medida Provisória nº 2.190, de 2001)

QUADRO DEMONSTRATIVO DE CARGOS EM COMISSÃO E

FUNÇÕES COMISSIONADAS DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA

ANEXO II(Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001)

Vide Lei nº 11.972, de 2009

(Vide Lei nº 13.043, de 2014)

TAXA DE FISCALIZAÇÃO DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA

Itens FATOS GERADORES

1.ValoresPrazo para

Renovação

490

1 X X X

1.1 Registro de alimentos, aditivos alimentares, bebidas, águasenvasadas e embalagens recicladas

6.000 Cinco anos

1.2 Alteração, inclusão ou isenção de registro de alimentos 1.800 ---

1.3 Revalidação ou renovação de registro de alimentos 6.000 Cinco anos

1.4 Certificação de Boas Práticas de Fabricação para cadaestabelecimento ou unidade fabril, por linha de produção dealimentos

XVide Lei nº 11.972, de2009

1.4.1 No País e MERCOSUL X X

1.4.1.1 Certificação de Boas Práticas de Fabricação e Controle paracada estabelecimento ou unidade fabril, por tipo deatividade e linha de produção ou comercialização paraindústrias de alimentos

15.000 Anual

1.4.2 Outros países 37.000 Anual

2 X X X

2.1 Registro de cosméticos 2.500 Cinco anos

2.2 Alteração, inclusão ou isenção de registro de cosméticos 1.800 ---

2.3 Revalidação ou renovação de registro de cosméticos 2.500 Cinco anos

2.4 Certificação de Boas Práticas de Fabricação para cadaX Vide Lei nº 11.972, de

2009

491

estabelecimento ou unidade fabril, por linha de produção decosméticos

2.4.1 No País e MERCOSUL X X

2.4.1.1 Certificação de Boas Práticas de Fabricação para cadaestabelecimento ou unidade fabril por linha de produção decosméticos, produtos de higiene e perfumes

15.000 Anual

2.4.2 Outros países 37.000 Anual

2.3

XX X

3.1 Autorização e autorização especial de funcionamento deempresa, bem como as respectivas renovações ---

---(Vide Lei nº 13.043, de2014)

3.1.1 Indústria de medicamentos20.000

---(Vide Lei nº 13.043, de2014)

3.1.2 Indústria de insumos farmacêuticos20.000

---(Vide Lei nº 13.043, de2014)

3.1.3 Distribuidora, importadora, exportadora, transportadora,armazenadora, embaladora e reembaladora e demaisprevistas em legislação específica de medicamentos einsumos farmacêuticos

15.000Anual(Vide Lei nº 13.043, de2014)

3.1.4 Fracionamento de insumos farmacêuticos 15.000Anual(Vide Lei nº 13.043, de2014)

492

3.1.5 Drogarias e farmácias 500Anual(Vide Lei nº 13.043, de2014)

3.1.6 Indústria de cosméticos, produtos de higiene e perfumes6.000

---(Vide Lei nº 13.043, de2014)

3.1.7

Distribuidora, importadora, exportadora, transportadora,armazenadora, embaladora, e reembaladora e demaisprevista em legislação específica de cosméticos, produtos dehigiene e perfumes

6.000---(Vide Lei nº 13.043, de2014)

3.1.8Indústria de saneantes

6.000---(Vide Lei nº 13.043, de2014)

3.1.9Distribuidora, importadora, exportadora, transportado-ra, armazenadora, embaladora, e reembaladora e de-mais prevista em legislação específica de saneantes

6.000---(Vide Lei nº 13.043, de2014)

3.2 Autorização e autorização especial de funcionamento defarmácia de manipulação 5.000

Anual(Vide Lei nº 13.043, de2014)

4 X X X

4.1 Registro, revalidação e renovação de registro demedicamentos

X X

4.1.1 Produto novo 80.000 Cinco anos

4.1.2 Produto similar 21.000 Cinco anos

493

4.1.3 Produto genérico 6.000 Cinco anos

4.1.4 Nova associação no País 21.000 ---

4.1.5 Monodroga aprovada em associação 21.000 ---

4.1.6 Nova via de administração do medicamento no País 21.000 ---

4.1.7 Nova concentração no País 21.000 ---

4.1.8 Nova forma farmacêutica no País 21.000 ---

4.1.9 Medicamentos fitoterápicos X X

4.1.9.1 Produto novo 6.000 Cinco anos

4.1.9.2 Produto similar 6.000 Cinco anos

4.1.9.3 Produto tradicional 6.000 Cinco anos

4.1.10 Medicamentos homeopáticos X X

4.1.10.1 Produto novo 6.000 Cinco anos

4.1.10.2 Produto similar 6.000 Cinco anos

4.1.11 Novo acondicionamento no País 1.800 ---

494

4.2 Alteração, inclusão ou isenção de registro de medicamentos 1.800 ---

4.3 Certificação de Boas Práticas de Fabricação para cadaestabelecimento ou unidade fabril, por linha de produção demedicamentos

XVide Lei nº 11.972, de2009

4.3.1 No País e MERCOSUL X X

4.3.2 Certificação de Boas Praticas de Fabricação demedicamentos e insumos farmacêuticos

15.000 Anual

4.3.3 Outros países 37.000 Anual

4.3.4 Certificação de Boas Práticas de Distribuição eArmazenagem de medicamentos e insumosfarmacêuticos por estabelecimento

15.000 Anual

3.5

XX X

5.1 Autorização de FuncionamentoX

X(Vide Lei nº 13.043, de2014)

5.1.1 Autorização de funcionamento de empresas que prestamserviços de armazenagem e distribuição de medicamentos,matérias-primas e insumos farmacêuticos em terminaisalfandegados de uso público

15.000Anual(Vide Lei nº 13.043, de2014)

5.1.2 Autorização de funcionamento de empresas que prestamserviços de armazenagem e distribuição de substâncias emedicamentos sob controle especial em terminaisalfandegados de uso público

15.000Anual(Vide Lei nº 13.043, de2014)

5.1.3 Autorização de funcionamento de empresas que prestam 6.000 Anual

495

serviços de armazenagem e distribuição de cosméticos,produtos de higiene ou perfumes e matérias-primas emterminais alfandegados de uso público

(Vide Lei nº 13.043, de2014)

5.1.4 Autorização de funcionamento de empresas que prestamserviços de armazenagem e distribuição de produtossaneantes domissanitários e matérias-primas em terminaisalfandegados de uso público

6.000Anual(Vide Lei nº 13.043, de2014)

5.1.5 Autorização de funcionamento de empresas que prestamserviços de armazenagem e distribuição de materiais eequipamentos médico-hospitalares e produtos dediagnóstico de uso "in vitro" (correlatos) em terminaisalfandegados de uso público

6.000Anual(Vide Lei nº 13.043, de2014)

5.1.6 Autorização de funcionamento de empresas que prestamserviços de armazenagem e distribuição de alimentos emterminais alfandegados de uso público

6.000Anual(Vide Lei nº 13.043, de2014)

5.1.7 Autorização de funcionamento de empresas que prestamserviços alternativos de abastecimento de água potável paraconsumo humano a bordo de aeronaves, embarcações eveículos terrestres que operam transporte coletivointernacional de passageiros

6.000Anual(Vide Lei nº 13.043, de2014)

5.1.8 Autorização de funcionamento de empresas que prestamserviços de desinsetização ou desratização em embarcações,veículos terrestres em trânsito por estações e passagens defronteira, aeronaves, terminais portuários e aeroportuáriosde cargas e viajantes, terminais aduaneiros de uso público eestações e passagens de fronteira

6.000Anual(Vide Lei nº 13.043, de2014)

5.1.9 Autorização de funcionamento de empresas que prestamserviços de limpeza, desinfecção e descontaminação desuperfícies de aeronaves, veículos terrestres em trânsito porestações e passagens de fronteira, embarcações, terminais

6.000 Anual(Vide Lei nº 13.043, de2014)

496

portuários e aeroportuários de cargas e viajantes, terminaisaduaneiros de uso público e estação e passagem defronteiras

5.1.10 Autorização de funcionamento de empresas que prestamserviços de limpeza e recolhimento de resíduos resultantesdo tratamento de águas servidas e dejetos em terminaisportuários e aeroportuários de cargas e viajantes, terminaisaduaneiros de uso público e estações e passagens defronteira

6.000Anual(Vide Lei nº 13.043, de2014)

5.1.11 Autorização de funcionamento de empresas que prestamserviços de esgotamento e tratamento de efluentes sanitáriosde aeronaves, embarcações e veículos terrestres em trânsitopor estações e passagens de fronteira em terminaisaeroportuários, portuário e estações e passagens de fronteira

6.000Anual(Vide Lei nº 13.043, de2014)

5.1.12 Autorização de funcionamento de empresas que prestamserviços de segregação, coleta, acondicionamento,armazenamento, transporte, tratamento e disposição final deresíduos sólidos resultantes de aeronaves, veículos terrestresem trânsito por estações e passagens de fronteira,embarcações, terminais portuários e aeroportuários decargas e viajantes, terminais alfandegados de uso público eestações e passagens de fronteira

6.000Anual(Vide Lei nº 13.043, de2014)

5.1.13 Autorização de funcionamento de empresas que operam aprestação de serviços, nas áreas portuárias, aeroportuárias eestações e passagens de fronteira, de lavanderia,atendimento médico, hotelaria, drogarias, farmácias eervanários, comércio de materiais e equipamentoshospitalares, salões de barbeiros e cabeleleiros, pedicuros einstitutos de beleza e congêneres

500Anual(Vide Lei nº 13.043, de2014)

5.1.14 Autorização de funcionamento de empresas prepostas paragerir, representar ou administrar negócios, em nome deempresa de navegação, tomando as providências necessárias

6.000 Anual(Vide Lei nº 13.043, de

497

ao despacho de embarcação em porto (agência denavegação)

2014)

5.2 Anuência em processo de importação de produtos sujeito àvigilância sanitária

X X

5.2.1 Anuência de importação, por pessoa jurídica, de bens,produtos, matérias-primas e insumos sujeitos à vigilânciasanitária, para fins de comercialização ou industrialização

X X

5.2.1.1 Importação de até dez itens de bens, produtos, matérias-primas ou insumos

100 ---

5.2.1.2 Importação de onze a vinte itens de bens, produtos,matérias-primas ou insumos

200 ---

5.2.1.3 Importação de vinte e um a trinta itens de bens, produtos,matérias-primas ou insumos

300 ---

5.2.1.4 Importação de trinta e um a cinqüenta itens de bens,produtos, matérias-primas ou insumos

1.000 ---

5.2.1.5 Importação de cinqüenta e um a cem itens de bens,produtos, matérias-primas ou insumos

2.000 ---

5.3 Anuência de importação, por pessoa física, de materiais eequipamentos médico-hospitalares e de produtos paradiagnóstico de uso "in vitro", sujeitos à vigilância sanitária,para fins de oferta e comércio de prestação de serviços aterceiros

100 ---

5.4 Anuência de importação, por hospitais e estabelecimentosde saúde privados, de materiais e equipamentos médico-

100 ---

498

hospitalares e de produtos para diagnóstico de uso "in vitro",sujeitos à vigilância sanitária, para fins de oferta e comérciode prestação de serviços a terceiros

5.5 Anuência de importação e exportação, por pessoa física, deprodutos ou matérias-primas sujeitas à vigilância sanitária,para fins de uso individual ou próprio

ISENTO ---

5.6 Anuência de importação, por pessoa jurídica, de amostras deproduto ou matérias-primas sujeitas à vigilância sanitária,para análises e experiências, com vistas ao registro deproduto

100 ---

5.7 Anuência de importação, por pessoa jurídica, de amostras deproduto ou matérias-primas sujeitas à vigilância sanitária,para fins de demonstração em feiras ou eventos públicos

100 ---

5.8 Anuência de importação, por pessoa jurídica, de amostras deproduto sujeitas à vigilância sanitária, para fins dedemonstração a profissionais especializados

100 ---

5.9 Anuência em processo de exportação de produtos sujeitos àvigilância sanitária

--- ---

5.9.1 Anuência de exportação, por pessoa jurídica, de bens,produtos, matérias-primas e insumos sujeitos à vigilânciasanitária, para fins de comercialização ou industrialização

ISENTO ---

5.9.2 Anuência de exportação, por pessoa jurídica, de amostras debens, produtos, matérias-primas ou insumos sujeitos àvigilância sanitária, para análises e experiências, com vistasao registro de produto

ISENTO ---

5.9.3 Anuência de exportação, por pessoa jurídica, de amostras de ISENTO ---

499

produto ou matérias-primas sujeitas à vigilância sanitária,para fins de demonstração em feiras ou eventos públicos

5.9.4 Anuência de exportação, por pessoa jurídica, de amostras deproduto sujeitas à vigilância sanitária, para fins dedemonstração a profissionais especializados

ISENTO ---

5.9.5 Anuência de exportação e importação, por pessoa jurídica,de amostras biológicas humanas, para fins de realização deensaios e experiências laboratoriais

X X

5.9.5.1 Exportação e importação de no máximo vinte amostras 100 ---

5.9.5.2 Exportação e importação de vinte e uma até cinqüentaamostras

200 ---

5.9.6 Anuência de exportação, por instituições públicas depesquisa, de amostras biológicas humanas, para fins derealização de ensaios e experiências laboratoriais

ISENTO ---

5.9.7 Anuência em licença de importação substitutiva relacionadaa processos de importação de produtos e matérias-primassujeitas à vigilância sanitária

50 ---

5.10 Colheita e transporte de amostras para análise laboratorialde produtos importados sujeitos a análise de controle

5.10.1 Dentro do Município 150 ---

5.10.2 Outro Município no mesmo Estado 300 ---

5.10.3 Outro Estado 600 ---

500

5.11 Vistoria para verificação do cumprimento de exigênciassanitárias relativas à desinterdição de produtos importados,armazenados em área externa ao terminal alfandegado deuso público

X X

5.11.1 dentro do Município 150 ---

5.11.2 outro Município no mesmo Estado 300 ---

5.11.3 outro Estado 600 ---

5.12 Vistoria semestral para verificação do cumprimento deexigências sanitárias relativas às condições higiênico-sanitárias de plataformas constituídas de instalação ouestrutura, fixas ou móveis, localizadas em águas sobjurisdição nacional, destinadas a atividade direta ou indiretade pesquisa e de lavra de recursos minerais oriundos do leitodas águas interiores ou de seu subsolo, ou do mar, daplataforma continental ou de seu subsolo

6.000 ---

5.13 Anuência para isenção de imposto em processo deimportação ou exportação de produtos sujeitos à vigilânciasanitária

ISENTO ---

5.14 Atividades de controle sanitário de portos X X

5.14.1 Emissão de certificado internacional de desratização eisenção de desratização de embarcações que realizemnavegação de

X X

5.14.1.1 Mar aberto de longo curso, em trânsito internacional, comdeslocamento marítimo, marítimo-fluvial ou marítimo-lacustre, e que desenvolvem atividades ou serviços de

1000 ---

501

transporte de cargas ou de passageiros

5.14.1.2 Mar aberto de longo curso, em trânsito internacional, comdeslocamentos marítimo, marítimo-fluvial ou marítimo-lacustre, e que desenvolvem atividades de pesca

1000 ---

5.14.1.3 Mar aberto de longo curso, em trânsito internacional, comdeslocamento marítimo, marítimo-fluvial ou marítimo-lacustre, e que desenvolvem atividades de esporte e recreiocom fins não comerciais

ISENTO ---

5.14.1.4 Interior, em trânsito internacional, com deslocamento fluviale que desenvolvem atividades ou serviços de transporte decargas ou de passageiros

1000 ---

5.14.1.5 Interior, em trânsito internacional, com deslocamento fluviale que desenvolvem atividades de pesca

1000 ---

5.14.1.6 Interior, em trânsito internacional, com deslocamento fluviale que desenvolvem atividades de esporte e recreio com finsnão comerciais

ISENTO ---

5.14.2 Emissão dos certificados nacional de desratização e isençãode desratização de embarcações que realizem navegação de

X X

5.14.2.1 Mar aberto de cabotagem, em trânsito exclusivamentenacional, com deslocamento marítimo, marítimo-fluvial oumarítimo-lacustre, e que desenvolvem atividades ouserviços de transporte de cargas ou de passageiros

500 ---

5.14.2.2 Mar aberto de apoio marítimo, em trânsito exclusivamentenacional e com deslocamento marítimo, marítimo-fluvial oumarítimo-lacustre

500 ---

502

5.14.2.3 Mar aberto que desenvolvem outra atividade ou serviço,em trânsito exclusivamente nacional e com deslocamentomarítimo, marítimo-fluvial ou marítimo lacustre

500 ---

5.14.2.4 Interior, em trânsito exclusivamente nacional,com deslocamento marítimo ou marítimo-lacustre e quedesenvolvem atividades ou serviços de transporte de cargasou de passageiros

500 ---

5.14.2.5 Interior, em trânsito exclusivamente nacional, comdeslocamento marítimo-fluvial, fluvial ou fluvial-lacustre eque desenvolvem atividades ou serviços de transporte decargas ou de passageiros

500 ---

5.14.2.6 Interior, de apoio portuário, em trânsito exclusivamentenacional e com deslocamento marítimo ou marítimo-lacustre.

500 ---

5.14.2.7 Interior, de apoio portuário, em trânsito exclusivamentenacional e com deslocamento marítimo-fluvial, fluvial oufluvial-lacustre

500 ---

5.14.2.8 Interior que desenvolvem outra atividade ou serviço,em trânsito exclusivamente nacional e com deslocamentomarítimo ou marítimo-lacustre

500 ---

5.14.2.9 Interior que desenvolvem outra atividade ou serviço,em trânsito exclusivamente nacional e com deslocamentomarítimo-fluvial, fluvial ou fluvial-lacustre.

500 ---

5.14.2.10 Mar aberto ou interior, que desenvolvem atividade de pesca,com saída e entrada entre portos distintos do territórionacional

500 ---

503

5.14.2.11 Mar aberto ou interior, que desenvolvem atividade de pesca,com saída e retorno ao mesmo porto do território nacional esem escalas intermediárias

ISENTO ---

5.14.2.12 Interior que desenvolvem atividades de esporte e recreiocom fins não comerciais, em trânsito municipal,intermunicipal ou interestadual, com deslocamentomarítimo-fluvial, fluvial ou fluvial-lacustre

ISENTO ---

5.14.2.13 Interior que desenvolvem atividades de esporte e recreiocom fins não comerciais, em trânsito municipal,intermunicipal ou interestadual, com deslocamento marítimoou marítimo-lacustre

ISENTO ---

5.14.3 Emissão de guia de desembarque de passageiros etripulantes de embarcações, aeronaves ou veículos terrestresde trânsito internacional

500 ---

5.14.4 Emissão do certificado de livre prática de embarcações querealizam navegação de

5.14.4.1 Mar aberto de longo curso, em trânsito internacional, comdeslocamento marítimo, marítimo-fluvial ou marítimo-lacustre e que desenvolvem atividades ou serviços detransporte de cargas ou passageiros.

600 ---

5.14.4.2 Mar aberto de longo curso, em trânsito internacional, comdeslocamento marítimo, marítimo-fluvial ou marítimo-lacustre e que desenvolvem atividades de pesca

600 ---

5.14.4.3 Mar aberto de longo curso, em trânsito internacional, comdeslocamento marítimo, marítimo-fluvial ou marítimo-lacustre e que desenvolvem atividades de esporte e recreiocom fins não comerciais.

ISENTO ---

504

5.14.4.4 Mar aberto de longo curso, em trânsito internacional, comdeslocamento marítimo, marítimo-fluvial ou marítimo-lacustre e que desenvolvem atividades de esporte e recreiocom fins comerciais

600 ---

5.14.4.5 Interior, em trânsito internacional, com deslocamento fluviale quedesenvolvem atividades de esporte e recreio com finsnão comerciais

ISENTO ---

5.14.4.6 Interior, em trânsito internacional, com deslocamento fluviale quedesenvolvem atividades de esporte e recreio com finscomerciais

600 ---

5.14.4.7 Interior, em trânsito internacional, com deslocamento fluviale quedesenvolvem atividades de pesca

600 ---

5.14.4.8 Mar aberto de cabotagem, em trânsito exclusivamentenacional, com deslocamento marítimo, marítimo-fluvial oumarítimo-lacustre e que desenvolvem atividades ou serviçosde transporte de cargas ou de passageiros

600 ---

5.14.4.9 Mar aberto de apoio marítimo, em trânsito exclusivamentenacional e com deslocamento marítimo, marítimo-fluvial oumarítimo-lacustre

600 ---

5.14.4.10 Mar aberto que desenvolvem outra atividade ou serviço, emtrânsito exclusivamente nacional e com deslocamentomarítimo, marítimo-fluvial ou marítimo lacustre

600 ---

5.14.4.11 Interior, em trânsito exclusivamente nacional, comdeslocamento marítimo ou marítimo-lacustre e quedesenvolvem atividades ou serviços de transporte de cargasou de passageiros

600 ---

505

5.14.4.12 Interior, em trânsito exclusivamente nacional, comdeslocamento marítimo-fluvial, fluvial ou fluvial-lacustre eque desenvolvem atividades ou serviços de transporte decargas ou de passageiros

600 ---

5.14.4.13 Interior de apoio portuário, em trânsito exclusivamentenacional e com deslocamento marítimo ou marítimo-lacustre

600 ---

5.14.4.14 Interior de apoio portuário, em trânsito exclusivamentenacional e com deslocamento marítimo-fluvial, fluvial oufluvial-lacustre

600 ---

5.14.4.15 Interior que desenvolvem outra atividade ou serviço, emtrânsito exclusivamente nacional e com deslocamentomarítimo ou marítimo-lacustre

600 ---

5.14.4.16 Interior que desenvolvem outra atividade ou serviço, emtrânsito exclusivamente nacional e com deslocamentomarítimo-fluvial, fluvial ou fluvial-lacustre

600 ---

5.14.4.17 Mar aberto ou interior, que desenvolvem atividade de pesca,com saída e entrada entre portos distintos do territórionacional

600 ---

5.14.4.18 Mar aberto ou interior, que desenvolvem atividade de pesca,com saída e retorno ao mesmo porto do território nacional esem escalas intermediárias

ISENTO ---

5.14.4.19 Interior que desenvolvem atividades de esporte e recreiocom fins não comerciais, em trânsito municipal,intermunicipal ou interestadual, com deslocamento marítimoou marítimo-lacustre

ISENTO ---

5.14.4.20 Interior que desenvolvem atividades de esporte e recreio ISENTO ---

506

com fins não comerciais em trânsito municipal,intermunicipal ou interestadual, com deslocamentomarítimo-lacustre, marítimo-fluvial, fluvial ou fluvial-lacustre

5.14.4.21 Qualquer embarcação da Marinha do Brasil, ou sob seuconvite, utilizadas para fins não comerciais

ISENTO ---

6X

X X

6.1 Registro de saneantes X X

6.1.1 Produto de Grau de Risco II 8.000 Cinco anos

6.2 Alteração, inclusão ou isenção de registro de saneantes 1.800 ---

6.3 Revalidação ou renovação de registro de saneantes X X

6.3.1 Produto de Grau de Risco II 8.000 Cinco anos

6.4 Certificação de Boas Práticas de Fabricação para cadaestabelecimento ou unidade fabril por linha de produção desaneantes

XVide Lei nº 11.972, de2009

6.4.1 No País e MERCOSUL X X

6.4.1.1 Certificação de Boas Práticas de Fabricação porestabelecimento ou unidade fabril por linha de produçãopara indústrias de saneantes domissanitários

15.000 Anual

6.4.2 Outros países 37.000 Anual

507

7X

X X

7.1 Autorização e renovação de funcionamento de empresas porestabelecimento ou unidade fabril para cada tipo deatividade

------(Vide Lei nº 13.043, de2014)

7.1.1 Por estabelecimento fabricante de uma ou mais linhas deprodutos para saúde (equipamentos, materiais e produtospara diagnóstico de uso "in vitro")

10.000---(Vide Lei nº 13.043, de2014)

7.1.2 Distribuidora, importadora, exportadora, transportadora,armazenadora, embaladora, reembaladora e demais previstasem legislação específica de produtos para saúde

8.000---(Vide Lei nº 13.043, de2014)

7.1.3 Por estabelecimento de comércio varejista de produtos parasaúde 5.000

---(Vide Lei nº 13.043, de2014)

7.2 Certificação de Boas Práticas de Fabricação de produtospara saúde, para cada estabelecimento ou unidade fabril porlinha de produção

---Vide Lei nº 11.972, de2009

7.2.1 No País e MERCOSUL --- ---

7.2.1.1 Certificação de Boas Práticas de Fabricação de produtospara saúde

15.000 Anual

7.2.2 Outros países 37.000 Anual

7.3 Certificação de Boas Práticas de Distribuição eArmazenagem de produtos para saúde por estabelecimento 15.000

AnualVide Lei nº 11.972, de2009

508

7.4 Modificação ou acréscimo na certificação por inclusão denovo tipo de linha de produto (equipamento, materiais eprodutos para diagnóstico de uso "in vitro")

5.000 ---

7.5 Registro, revalidação ou renovação de registro de produtospara saúde

X X

7.5.1 Equipamentos de grande porte para diagnóstico ou terapia,tais como medicina nuclear, tomografia computadorizada,ressonância magnética e cineangiocoro-nariografia.

20.000 Cinco anos

7.5.2 Outros equipamentos de médio e pequeno portes paradiagnóstico ou terapia, artigos, materiais, produtos paradiagnóstico de uso "in-vitro" e demais produtos para saúde

8.000 Cinco anos

7.5.3 Família de equipamentos de grande porte para diagnósticoou terapia

28.000 Cinco anos

7.5.4 Família de equipamentos de médio e pequeno portes paradiagnóstico ou terapia, artigos, materiais, reagentes dediagnóstico de uso "in vitro" e demais produtos para saúde

12.000 Cinco anos

7.6 Alteração, inclusão ou isenção no registro de produtos parasaúde

1.800 ---

7.7 Emissão de certificado para exportação ISENTO ---

8X

X X

8.1 Avaliação toxicológica para fim de registro de produto X X

8.1.1 Produto técnico de ingrediente ativo não registrado no País 1.800 ---

509

8.1.2 Produto técnico de ingrediente ativo já registrado no País 1.800 ---

8.1.3 Produto formulado 1.800 ---

8.2 Avaliação toxicológica para registro de componente 1.800 ---

8.3 Avaliação toxicológica para fim de Registro EspecialTemporário

1.800 ---

8.4 Reclassificação toxicológica 1.800 ---

8.5 Reavaliação de registro de produto, conforme Decretonº 991/93

1.800 ---

8.6 Avaliação toxicológica para fim de inclusão de cultura 1.800 ---

8.7 Alteração de dose X X

8.7.1 Alteração de dose, para maior, na aplicação 1.800 ---

8.8 Alteração de dose, para menor, na aplicação ISENTO ---

9X

X X

9.1 Registro, revalidação ou renovação de registro de fumígenosRegistro, revalidação ou renovação de registro defumígenos, com exceção dos produtos destinadosexclusivamente à exportação.(Redação dada pela Lei nº12.546, de 2011)

100.000 Anual

510

10 Anuência para veicular publicidade contendo alerta àpopulação, no prazo e nas condições indicados pelaautoridade sanitária

10.000 ---

11 Anuência em processo de pesquisa clínica 10.000 ---

12 Alteração ou acréscimo na autorização de funcionamento 4.000 ---

13 Substituição de representante legal, responsável técnico oucancelamento de autorização

ISENTO ---

14 Certidão, atestado e demais atos declaratórios 1.800 ---

15 Desarquivamento de processo e segunda via de documento 1.800 ---

Notas:

1. Os valores da Tabela ficam reduzidos em:

a) quinze por cento, no caso das empresas com faturamento anual igual ou inferior a R$50.000.000,00 (cinqüenta milhões de reais) e superior a R$ 20.000.000,00 (vintemilhões de reais);

b) trinta por cento, no caso das empresas com faturamento anual igual ou inferior a R$20.000.000,00 (vinte milhões de reais) e superior a R$ 6.000.000,00 (seis milhões dereais);

c) sessenta por cento, no caso das empresas com faturamento anual igual ou inferior aR$ 6.000.000,00 (seis milhões de reais);

d) noventa por cento, no caso das pequenas empresas;

e) noventa e cinco por cento, no caso das microempresas, exceto para os itens 3.1, cujosvalores, no caso de microempresa, ficam reduzidos em noventa por cento.

2. Nos itens 3.1.1, 3.1.2, 3.1.6, 3.1.8 e 7.1.1, o processo de fabricação contempla asatividades necessárias para a obtenção dos produtos mencionados nesses itens.

511

3. Nos itens 3.1.3, 3.1.7, 3.1.9 e 7.1.2, a distribuição de medicamentos, cosméticos,produtos de higiene, perfume e saneantes domissánitarios contempla as atividades dearmazenamento e expedição.

4. Para as pequenas e microempresas, a taxa para concessão de Certificação deBoas Práticas de Fabricação e Controle será cobrada para cada estabelecimento ouunidade fabril.

5. Até 31 de dezembro de 2001, as microempresas estarão isentas da taxa paraconcessão de Certificado de Boas Práticas de Fabricação e Controle, Registro ouRenovação de Registro de Produtos ou Grupo de Produtos, bem como das taxasrelativas às hipóteses previstas nos itens 5.2.1 e 5.10.1, podendo essa isenção serprorrogada, até 31 de dezembro de 2003, por decisão da Diretoria Colegiada daANVISA.

6. Será considerado novo, para efeito de Registro ou Renovação de Registro, omedicamento que contenha molécula nova e tenha proteção patentária.

7. A taxa para Registro ou Renovação de Registro de medicamentos ou grupo demedicamentos fitoterápicos, homeopáticos, Soluções Parenterais de Grande Volume eSoluções Parenterais de Pequeno Volume será a do item 4.1.3. Genéricos.

8. Os valores da Tabela para Renovação de Registro de Produto ou Grupo deProdutos serão reduzidos em dez por cento na renovação.

9. O enquadramento como pequena empresa e microempresa, para os efeitosprevistos no item 1, dar-se-á em conformidade com o que estabelece a Lei no 9.841, de 5de outubro de 1999.

10. Fica isento o recolhimento de taxa para emissão de certidões, atestados edemais atos declaratórios, desarquivamento de processo e segunda via de documento,quanto se tratar de atividade voltada para exportação.

11. Fica isento o recolhimento de taxa para acréscimo ou alteração de registro,referente a texto de bula, formulário de uso e rotulagem, mudança de número detelefone, número de CGC/CNPJ, ou outras informações legais, conforme dispuser atoda Diretoria Colegiada da ANVISA.

12. Os valores de redução previstos no item 1 não se aplicam aos itens 3.1.5 e5.1.13 da Tabela, e às empresas localizadas em países que não os membros doMERCOSUL.

13. Às empresas que exercem atividades de remessa expressa (courrier) e que

512

estão enquadradas nas letras "a", "b" e "c" do item 1 das Notas, aplica-se,independentemente do faturamento, a taxa única de anuência de importação dasmercadorias de que tratam os itens 5.3, 5.4, 5.6, 5.7 e 5.8 deste Anexo, no valor de R$40,00.

14. Às empresas que exercem atividades de remessa expressa (courrier) e queestão enquadradas nas letas "a", "b" e "c" do item 1 das Notas, aplica-se,independentemente do faturamento, a taxa de anuência de exportação das mercadoriasde que tratam os itens 5.9.5.1 e 5.9.5.2 deste Anexo, nos seguintes valores:

a) R$ 40,00, quando se tratar de no máximo 20 amostras por remessa a destinatário,comprovada por item, mediante conferência do conhecimento de embarque de cargapela autoridade sanitária;

b) R$ 80,00, quando se tratar de 21 a 50 amostras por remessa a destinatário,comprovada por item, mediante conferência do conhecimento de embarque de cargapela autoridade sanitária.

15. A Diretoria Colegiada da ANVISA adequará o disposto no item 5.14 e seusdescontos ao porte das embarcações por arqueação líquida e classe, tipos de navegação,vias navegáveis e deslocamentos efetuados.

16. Para os efeitos do disposto no item anterior, considera-se:

16.1. Arqueação líquida - AL: expressão da capacidade útil de umaembarcação, determinada de acordo com as prescrições dessas regras, sendofunção do volume dos espaços fechados destinados ao transporte de carga, donúmero de passageiros transportados, do local onde serão transportados ospassageiros, da relação calado/pontal e da arqueação bruta, entendidaarqueação líquida ainda como um tamanho adimensional.

16.2. Classe de embarcações: esporte recreio, pesca, passageiros, cargas,mistas e outras.

16.3. Tipo de navegação:

16.3.1. Navegação de Mar Aberto: realizada em águas marítimasconsideradas desabrigadas, podendo ser de:

16.3.1.1. Longo Curso: aquela realizada entre portos brasileiros eestrangeiros;

16.3.1.2. Cabotagem: aquela realizada entre portos ou pontos do

513

território brasileiro utilizado a via marítima ou esta e as viasnavegáveis interiores; e

16.3.1.3. Apoio Marítimo: aquela realizada para apoio logístico aembarcações e instalações em águas territoriais nacionais e na zonaeconômica exclusiva, que atuem nas atividades de pesquisa e lavrade minerais e hidorcarbonetos;

16.3.2. Navegação de Interior: realizada em hidrovias interiores assimconsiderados rios, lagos, canais, lagoas, baías, angras, enseadas e áreasmarítimas consideradas abrigadas;

16.3.3. Navegação de Apoio Portuário: realizada exclusivamente nosportos e terminais aquaviários para atendimento de embarcações einstalações portuárias.

16.4. Vias navegáveis: marítimas, fluviais, lacustres.

16.5. Deslocamentos: municipal, intermunicipal, interestadual e internacional.

514

ANEXO XI – Livros do Professor César Augusto Venâncio da Silva.

http://issuu.com/centrodeensinoeculturauniversitaria/docs/do_livro_do_professor_c__sar_august

http://issuu.com/centrodeensinoeculturauniversitaria

https://www.google.com.br/search?newwindow=1&es_sm=93&q=ANEXO+XI+%E2%80%93+Livros+do+Professor+C%C3%A9sar+Augusto+Ven%C3%A2ncio+da+Silva.&oq=ANEXO+XI+%E2%80%93+Livros+do+Professor+C%C3%A9sar+Augusto+Ven%C3%A2ncio+da+Silva.&gs_l=serp.3...4159225.4159923.0.4160650.2.2.0.0.0.0.354.549.0j1j0j1.2.0....0...1.1.64.serp..2.0.0.0.J19KqTU7BDY

http://www.bookess.com/profile/profecesar/books/

Lista de Livros Publicados

Farmacologia Clínica Volume v Tomo Iii Subtomo i Farmacodinâmicae Farmacocinética Professor César Augusto Venâncio da Silva Silva642 páginas

Série Farmacologia Aplicada Formação em Auxiliar de FarmáciaHospitalar e Drogarias Volume v - Tomo i Regulação da DispensaçãoMedicamentosa Professor César Augusto Venâncio da Silva Silva1257 páginas

Farmacologia Clínica Volume v Tomo ii Professor César AugustoVenâncio da Silva Silva513 páginas

515

Neurociências Psicobiologia Síndromes. Tomo ii – 2012 Professor CésarAugusto Venâncio da Silva Silva153 páginas

Farmacologia Clínica – Tópicos Difusos. FARMáCIA e DROGARIAHOSPITALAR. Clinical Pharmacology - Diffuse Topics. Professor César AugustoVenâncio da Silva Silva296 páginas

Regulamentação da Dispensação Farmacologia Aplicada Tomoi Professor César Augusto Venâncio da Silva Silva939 páginas

Dispensação Medicamentosa Tomo ii Professor César Augusto Venâncioda Silva Silva326 páginas

Farmacologia Clínica – Volume vi-Tomo i - 2ª Reedição – Março2014 Professor César Augusto Venâncio da Silva Silva777 páginas

516

Neurociência Aplicada à Clínica Psicopedagógica - Autismo. 2.aEdição Professor César Augusto Venâncio da Silva Silva463 páginas

Curso de Farmacologia Volume Iii - 1a Edição 2013 Professor CésarAugusto Venâncio da Silva Silva1087 páginas

Direito Processual Alternativo - Arbitragem: Teoria e Prática ProfessorCésar Augusto Venâncio da Silva Silva894 páginas

Auxiliar de Farmácia Hospitalar e Drogaria Comercial. 1.a Edição2012 Professor César Augusto Venâncio da Silva Silva398 páginas

Curso Farmacologia Clínica Volume vi Único Professor César AugustoVenâncio da Silva Silva1157 páginas

517

Neurociência Aplicada Clínica Psicopedagógica: Introdução aoAutismo Professor César Augusto Venâncio da Silva Silva463 páginas

Gerontologia: Mestrado. Aspectos Legais Professor César AugustoVenâncio da Silva Silva205 páginas

TOMO i - Introdução à Gerontologia e Geriatria -Deontologia. Professor César Augusto Venâncio da Silva Silva246 páginas

Introdução à Gerontologia Volume II - Aspectos da Deontologia doProfissional de Saúde em Gerontologia. Professor César Augusto Venâncio da SilvaSilva205 páginas

Farmacologia Aplicada as Drogas Quimioterápicas: Estudo deCasos Professor César Augusto Venâncio da Silva Silva81 páginas

518

Farmacologia Clínica - Uso Racional de Medicamentos. Oncologia -Drogas Quimioterápicas Subtomo i Volume i Professor César Augusto Venâncio daSilva Silva1278 páginas

Biologia - Química da Célula Viva em Perguntas e Respostas. ProfessorCésar Augusto Venâncio da Silva Silva126 páginas

Farmacologia Clínica - Subtomo ii - Câncer Oncologia Professor CésarAugusto Venâncio da Silva Silva1809 páginas

Farmacologia Clínica Volume i Subtomo ii Cancerologia, Oncologia:Judicialização da Saúde Professor César Augusto Venâncio da Silva Silva1809 páginas

Farmacologia Clínica - Subtomo ii Introdução àCancerologia/Oncologia Judicialização da Saúde. Professor César Augusto Venâncioda Silva Silva1809 páginas

519

Teoria Celular Citologia Professor César Augusto Venâncio da Silva Silva142 páginas

Imunologia e Bioquímica Aplicada Professor César Augusto Venâncio daSilva Silva558 páginas

Tipos de Câncer, Neoplasias e Suas Diversidades Professor CésarAugusto Venâncio da Silva Silva327 páginas

Iatrogênia, Iatrogenia (x) Antibióticos Professor César Augusto Venâncioda Silva Silva209 páginas

Ciências da Saúde - Anatomia e Fisiologia Introdução. Professor CésarAugusto Venâncio da Silva Silva446 páginas

520

FARMACOLOGIA CLíNICA - Tipos de Câncer, Uso Racional deMedicamentos. Aspectos: Farmacoterápicos. Professor César Augusto Venâncio daSilva Silva676 páginas

Tópicos de Anatomia Aplicada: Técnico de Laboratório de AnálisesClínicas Professor César Augusto Venâncio da Silva Silva563 páginas

Licenciatura em Biologia Série Interdisciplinar - Biologia Molecular -Introdução à Estrutura Professor César Augusto Venâncio da Silva Silva407 páginas

SíNDROMES – Segunda Parte – Autismo e x-Frágil - Síndromes ComRepercussão na Deficiência Intelectual, Distúrbios e TranstornosNeuropsicobiológico Professor César Augusto Venâncio da Silva Silva684 páginas

Livro em Redação Final Tomo i Professor César Augusto Venâncio daSilva Silva241 páginas