MTC - COlesterol Com Fito - Monascus

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Monascus purpureus

Monografia apresentada para conclusão do

II Curso de Aperfeiçoamento em Fitoterapia para Médicos

Andréa Lúcia Bastos Carneiro

São Paulo, 10 de agosto de 2008.


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I – INTRODUÇÃO

A aterosclerose é uma doença progressiva caracterizada pelo acúmulo de lipídios e componentes fibrosos na parede das grandes artérias, principalmente aorta, coronárias, carótidas e artérias periféricas. É uma das alterações mais importantes na gênese da doença arterial coronariana (DAC)1. Os estudos recentes da aterosclerose permitem que seja conceituada como doença multifatorial e progressiva, que envolve inflamação crônica em todos os seu estágios, depósito de LDL-colesterol, disfunção endotelial, acúmulo de macrófagos e, eventualmente, acaba em ruptura da placa2,3. A ruptura de uma ou mais placas e/ ou a sobreposição de um trombo a elas é responsável pela grande maioria das síndromes coronarianas agudas: angina instável, infarto agudo do miocárdio ou morte súbita1.

O conceito de redução dos fatores de risco como forma de prevenir as conseqüências da DAC constitui um dos maiores avanços para desenvolvimento de estratégias para prevenção de doenças cardiovasculares4,5. Dentre os fatores de risco mais comuns citam-se obesidade, diabetes melittus, dislipidemia, hipertensão arterial sistêmica, sedentarismo, hiperhomocisteinemia, etc1. É importante ressaltar que a somatória dos diversos fatores de risco tem efeito sinérgico na redução do risco de desenvolvimento da doença aterosclerótica6.

Diversos estudos apontam evidências que sustentam a redução dos níveis lipídicos:

• Controle de um fator de risco cardiovascular7.

• Redução dos níveis de mortalidade geral em 13%6.

• 25% de redução do risco de acidente vascular cerebral (AVC) 6.

• Redução de 17% na mortalidade relacionada a qualquer causa vascular6.

• A cada 1% de redução no colesterol total, reduz-se em 2% o risco de infarto agudo do miocárdio8.

II – DISLIPIDEMIA

A dislipidemia representa um importante fator de risco para o desenvolvimento de lesões e apresenta altos índices de mortalidade.

Os valores de referência para diagnóstico da dislipidemia em adulto >20 anos encontram-se na Tabela 112:


4

Lipídeos Valores (mg/dL) Categoria

CT <200 Ótimo

200-239 Limite

>240 Alto

LDL-C <100 Ótimo

100-129 Desejável

130-159 Limite

160-189 Alto

>190 Muito Alto

HDL-C <40 Baixo

>60 Alto

TG <150 Ótimo

150-200 Limite

200-499 Alto

>500 Muito Alto

Tabela 1: Valores de referência dos lipídeos para indivíduos >20 anos

CT = Colesterol Total; LDL = Lipoproteína de Baixa Densidade;

HDL = Lipoproteína de Alta Densidade; TG = Triglicérides

Estima-se que mais de 50% da população mundial tenha valores > 200mg/dL de colesterol e cerca de 45% com valores de LDL-colesterol > 130mg/dL1. Níveis elevados de colesterol, principalmente da fração LDL, têm sido reconhecidos como fator de risco importante e independente para doença arterial coronariana e, em menor intensidade, para outras doenças ateroscleróticas1.

III – Monascus purpureus: Características Químicas e Farmacológicas

III.1 – Composição e Posologia A maioria dos estudos clínicos utiliza Monascus purpureus padronizado a

600mg de Extrato Seco com 0,4% de monacolin K.

Os pacientes estudados foram submetidos a uma dieta redutora de colesterol antes e durante o tratamento9,10,11.


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A posologia recomendada é a seguinte: 1 a 2 cápsulas de 600 mg 2 vezes ao dia, às refeições.

Não há estudos específicos para a população pediátrica.

III.2 - DADOS BOTÂNICOS

Nomenclatura botânica: Monascus purpureus

Nome popular: red yeast rice

Família: Monascaceae

Nomes comuns: fungo vermelho do arroz, Red Yeast Rice, beni-koji (japonês), hung-chu, hong qu, ang-kak, zhitai (chinês)9,13,14

III.3 HISTÓRICO

O uso de M. purpureus está presente na China há centenas de anos para fins medicinais e também na fabricação de vinho de arroz, conservante de sabor e como flavorizante de alimentos15-17.

Relatos do uso medicinal do Monascus datam da época da dinastia T´ang, em 800 d.C13,17,19. A primeira publicação conhecida é a Monografia Chinesa de Medicina, do ano de 159014. Entretanto, foi somente em 1977, com estudos de Wong e Bau, e em 1979 com Endo e cols. que mais detalhes sobre o efeito hipolipemiante foram realizados14, 18. III.4 Processo de Fermentação

O arroz é colocado em água por 24 horas e em seguida esterilizado para

início da fermentação14. O fungo é cultivado no arroz em condições ideais de temperatura, umidade e oxigenação, para que o miscélio se desenvolva rapidamente14, 20. O pigmento permeia os grãos completamente e produz a cor característica13 do produto e, após este processo, ocorre a moagem e secagem do material20. Para facilitar a purificação, o ácido hidroxil é convertido em lactona e, em seguida, procede-se a avaliação com HPLC14. III.5 – FARMACOCINÉTICA

A farmacocinética do extrato em humanos não é conhecida.

III.6 – FARMACODINÂMICA


6

Estudos recentes mostraram que o Monascus purpureus contém triterpenóides com ação inibitória da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A redutase (HMG CoA redutase), principalmente o monacolin K (mevinolina ou lovastatina) e outras substâncias da família monacolin22. Uma vez no organismo, o monacolin K é convertido no seu correspondente ácido beta-hidroxil, que é a forma que inibe a HMG-CoA redutase.

Todos estes constituintes químicos, e não apenas o monacolin K, são responsáveis pelo efeito hipolipemiante do extrato22-25. Esses agentes são inibidores competitivos da HMG-CoA redutase, a enzima que catalisa a etapa inicial limitante da velocidade de biossíntese do colesterol endógeno (conversão da HMG-CoA redutase em mevalonato)23.

Estudos in vitro mostraram efeito redutor na atividade da HMG-CoA redutase em 78-69%21. Além disso, a redução do colesterol total intra-celular também mostrou-se reduzida após o uso de Monascus, comparando-se ao grupo controle, em 45-81% (25-100µg/mL)21. Acredita-se, portanto, que Monascus iniba o acúmulo de colesterol intra-celular, além de diminuir a síntese do colesterol e seus ésteres21.

Além disso, o extrato possui gorduras não-saturadas, esteróis (beta-sitosterol, campesterol e estigmasterol), isoflavonas, pigmentos e zinco10,21,25.

III.7 - Indicação

M. Purpureus


7

Indicado como adjunto à dieta para o tratamento de pacientes com hiperlipoproteinemia.

IV – ESTUDOS CLÍNICOS

Lin et al.22 estudaram o efeito hipolipemiante de Monascus purpureus e sua tolerabilidade em 79 indivíduos com níveis basais de LDL de 203 mg/dL. Este foi um estudo duplo-cego, randomizado e placebo controlado com duração de 8 semanas. O grupo tratamento recebeu 2 doses diárias de 600 mg do produto. Ao final do estudo, observou-se redução de 27,7% nos níveis de LDL-colesterol, 21,5% de colesterol total, 15,8% de redução nos triglicérides e 26% de diminuição da apolipoproteina B. O HDL-colesterol e a apolipoproteina A1 tiveram aumento de 0,9 e 3,4% respectivamente, entretanto estes valores não atingiram significância estatística. A tolerabilidade dos dois grupos foi semelhante. Exames séricos e avaliação de sinais vitais foram realizados na inclusão dos pacientes, com 4 e 8 semanas de estudo. O tratamento com Monascus purpureus produziu um pequeno aumento nas dosagens séricas de TGO/ TGP, entretanto, nenhum paciente apresentou elevação maior do que 3 vezes dos valores basais. As dosagens de CPK não variaram de forma significativa ao longo do tempo. Não houve casos de miopatia, rabdomiólise ou anafilaxia.

Estudo semelhante foi realizado por um grupo de pesquisadores norte-americanos9 em Los Angeles. A população selecionada para o estudo foi orientada a consumir dieta similar à preconizada pela Associação Americana do Coração (American Heart Association Step 1). Oitenta e três indivíduos saudáveis, com dislipidemia (valores de CT entre 204-338mg/dL, LDL-colesterol entre 128-277mg/dL, TG 55-246mg/dL, HDL-colesterol 30-95mg/dL) receberam placebo ou 2,4 mg de Monascus purpureus por 12 semanas. Após 8 semanas de tratamento, verificou-se redução significativa nos níveis de CT, TG e LDL. Esta redução foi

mantida ao longo das 12 semanas e mostrou-se significativamente maior do que a redução dos níveis de colesterol com o uso da dieta.

Tabela adaptada de Heber et al


8

Um estudo multicêntrico Chinês11 avaliou 446 pacientes dislipidêmicos por 8 semanas. Trezentos e vinte e quatro pacientes utilizaram 2 cápsulas de Monascus purpureus (1200mg/dia) e 122 pacientes foram alocados para utilização de Jiaogulan, uma erva medicinal chinesa. Após 8 semanas, observou-se redução de 22,7% no colesterol total, 30,9% no LDL-colesterol e 30,4% nos níveis de TG; além disso, observou-se um aumento de 19,9% do HDL-colesterol. Estas diferenças foram estatisticamente significantes. O produto foi bem tolerado e com poucos relatos de efeitos colaterais (epigastralgia, flatulência e tontura). (gráfico adaptado de Wang et al.)

Cicero et al.26 estudaram homens e mulheres com dislipidemia e baixo risco para doença cardiovascular, avaliado pelo algoritmo de Framingham. Cento e onze

Grupo tratamento

Grupo controle positivo

Gráfico adaptado de Wang et al mostrando a redução dos níveis lipêmicos nos gruposavaliados.


9

pacientes foram selecionados para receber um extrato de Monascus purpureus ou Pravastatina em baixa dose. Além disto, foi solicitado que os pacientes aderissem a uma dieta hipolipemiante. A segurança e a eficácia dos produtos foram avaliadas através de exames sericos e parâmetros clínicos. Após 2 meses de tratamento, os níveis de CT, LDL-C e TG mostraram-se significativamente reduzidos na população que utilizou M purpureus. A redução foi semelhante no grupo Pravastatina. A redução do LDL-C chegou a 20% nos dois grupos. Não houve alteração nos marcadores de toxicidade hepática e muscular e apenas efeitos adversos leves foram relatados no grupo M purpureus.

Outros autores obtiveram resultados semelhantes com o uso do fungo vermelho do arroz.

Autores Desenho

Wang et al.,1997

n = 446

Qin et al.,1999

Heber et al.,1999

n = 83

Dose

1,2mg/d

1,2mg/d

2,4mg/d

CT

P

P

T

T

T

7%

6,5%

22,7%

25,9%

16,8%

LDL-C

P

P

T

T

T

15,3%

7,9%

30,9%

32,8%

22,4%

TG

P

P

T

T

T

12,8%

2,3%

34,1%

19,9%

11,3%

HDL-C

P

T

T

8,4%

N/M

19,9%

P = Grupo placebo;T = Grupo tratado com o produto de fermentação da pelo ;Oryza sativa Monascus purpureus

N/M = não mencionado;

P 0,30% P 0,43% P 0,62% P

P

T N/M

Tabela: Resultados verificados por de Wang11, Qin27 e Heber9

Um estudo de Juan-Jun Li28, em Pequim, avaliou o perfil lipídico e a proteína C reativa plasmática (PCR) de 48 pacientes com angina estável tratados com Monascus. A sabida correlação da PCR com risco aterosclerótico levou ao desenho do estudo: dosagens nos dias 0, 1, 7 e 14 de lipídeos, PCR e enzimas hepáticas. Ambas as dosagens de Monascus estudadas, 1200 e 2400 mg, diminuíram a PCR nos dias 1, 7 e 14, de forma significativa e tempo-dependente. Também houve redução significativa do CT e do LDL-C no 14º dia, de forma dose-dependente (CT 13% e 22%, LDL-C 23% e 32%, respectivamente, para as dosagens de 1,2 e 2,4 mg/dia). Uma menor redução foi observada nos níveis séricos de TG (13% e 23%). As provas de função hepática não se mostraram significativamente diferentes entre os dois grupos, com o passar do tempo. Os autores concluíram que houve redução rápida da PCR nas primeiras 24 horas do uso de Monascus e no perfil lipidico logo na segunda semana, o que pode ser clinicamente significante para pacientes com doença arterial coronariana.


10

Zhao e cols29 publicaram os resultados do uso de Monascus na prevenção

secundária de eventos coronarianos agudos em 591 pacientes dislipidêmicos e diabéticos tipo II. Este é um subgrupo de um grande estudo chinês (Estudo de Prevenção de Eventos Coronarianos Secundários na China - CCSPS) no qual foram randomizados 4.870 pacientes com história prévia de infarto do miocárdio. Os pacientes foram alocados para receber 600mg do extrato de Monascus ou placebo duas vezes ao

dia. Durante os quatro anos de seguimento objetivou-se avaliar a recorrência de eventos coronarianos e sua morbimortalidade. Observou-se, a partir do primeiro ano de estudo, redução acentuada na morbidade cardiovascular e mortalidade no grupo Monascus. Houve redução significativa no risco de IAM não-fatais (63,8%), na morte por evento cardiovascular (44,1%), no total de eventos cardiovasculares (50,8%) e no número total de mortes (44,1%) (Tabela 5). A avaliação de eventos adversos não mostrou diferença significativa na elevação de enzimas hepáticas entre os grupos, entretanto houve elevação da creatinina em 21 pacientes do grupo estudo.

Zhao et al.

Outro estudo mostrou o efeito de Monascus na redução dos eventos

cardiovasculares e mortalidade de 1.445 idosos com histórico de doença cardiovascular30. A média de idade da população estudada foi de 62 anos e o tempo médio de seguimento, 4 anos. Os pacientes recrutados foram selecionados após um episódio de infarto agudo do miocárdio para serem alocados em um dos dois grupos: Monascus ou placebo. Monascus reduziu a taxa de novos eventos coronarianos em 36,9% (p<0,01). Além disso, houve redução de IAM não-fatal em 51% (p<0,05), morte súbita em 25% (p>0,05) e de outras causas de óbito por doença cardiovascular em 53,6% (p<0,05). Com relação aos óbitos por diversas

causas, o risco global de morte foi reduzido em 31,9% após o tratamento com Monascus (gráfico 2). O número de eventos adversos foi comparável em ambos os grupos (1,4% vs 2,04%, p>0,05, para os grupos Monascus e placebo,


11

respectivamente). Dois pacientes de cada grupo apresentaram elevação persistente das enzimas hepáticas e um número estatisticamente similar apresentou elevação da creatinina no decorrer do estudo. Os autores concluem que este estudo demonstrou a eficácia e segurança do tratamento com Monascus para prevenção

da recorrência da doença cardiovascular.

Ye et al.

V – Efeitos Colaterais

Efeitos colaterais incluem azia, dor de estômago, tontura, cefaléia e flatulência11, e ocorrem com freqüência de 1,6%. Raros relatos de cefaléia foram reportados9. Não houve relatos de anafilaxia ou de alteração significativa nas enzimas hepáticas nos estudos realizados com Monascus11.

Estudos realizados com estatinas mostraram efeitos colaterais como rush cutâneo, cefaléia, distúrbios do sono, perda de apetite, dor abdominal, náusea, diarréia, dor muscular; entretanto nenhum destes efeitos esteve relacionado a eventos adversos graves5, 31.

O estudo EXCEL32 que comparou os efeitos da lovastatina ou placebo em 8.245 pacientes mostrou não haver diferença significativa na alteração das enzimas hepáticas quando comparados os dois grupos. Os estudos realizados com Monascus, apesar de não contemplar este número de sujeitos envolvidos em um único estudo, não mostraram alterações compatíveis com hepato ou miotoxicidade9, 22, 25, 11, 26, 33.

VI - Contra Indicações

Contra-indicado em casos de doenças hepáticas ativas e doenças renais graves ou quando há aumento inexplicável dos testes de função hepática e em casos de hipersensibilidade aos componentes da fórmula23. Não deve ser utilizado em crianças, gestantes e lactantes e em mulheres em idade fértil que não estejam utilizando medidas contraceptivas eficazes.

Seu uso não é recomendado durante a gravidez e a lactação23, 34. O colesterol e outros produtos da biossíntese do colesterol são componentes


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essenciais para o desenvolvimento do feto (incluindo a síntese de esteróides e membranas celulares). Sabendo-se que os inibidores da HMG-CoA redutase diminuem a síntese de colesterol, e possivelmente de outras substâncias biologicamente ativas derivadas do colesterol, estes podem causar dano ao feto quando administrados em mulheres grávidas. Assim, os inibidores da HMG-CoA redutase são contra-indicados durante a gravidez e a lactação34.

Não foram estabelecidas ainda a segurança e a eficácia em pacientes com menos de 18 anos de idade. Por esta razão, o tratamento não é recomendado para esta faixa etária23.

Devido à presença do monacolin K, deve ser considerado o monitoramento das enzimas hepáticas periodicamente com o uso crônico. Precaução maior deve ser tomada quando o medicamento é administrado a pacientes com histórico de doença hepática ou de grande ingestão alcoólica. Pode também exacerbar uma gastrite pré-existente. Se os aumentos da alanina aminotransferase (ALT) e do aspartato aminotransferase (AST) igualarem-se ou excederem em três vezes o limite superior normal, e forem persistentes, a terapia deverá ser descontinuada. A terapia deverá ser descontinuada se ocorrerem aumentos acentuados dos níveis de CPK ou se houver suspeita ou diagnóstico de miopatia34.

Pacientes com distúrbios na coagulação devem usar o produto com cautela, pois pode haver aumento da coagulabilidade23. Pode ser necessário o ajuste de dose no uso concomitante a agentes que diminuem a coagulabilidade23.


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