Mucopolissacaridose tipo IIou MPS II (Síndrome de Hunter)

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Dra. Luciana ClarkCRM-SP: 84.916Diretora de Comunicação Científica da Evidências.

Dr. Otávio Clark CRM-SP: 84.863Oncologista Clínico;Presidente da Evidências Consultoria.

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Mucopolissacaridose tipo II ou MPS II (Síndrome de Hunter)

IntroduçãoÉ uma doença genética multissistêmica

rara, que faz parte do grupo de doenças de depósito lisossomal e é caracterizada pelo acúmulo de glicosaminoglicanos (GAG) nos tecidos.1

Por ser uma doença ligada ao cromos-somo X, a maioria dos indivíduos afetados é do sexo masculino e só raramente uma mulher portadora do gene defeituoso ma-nifesta algum sintoma.

Estima-se que a incidência esteja entre 0,3 para 100 mil e 1 para 170 mil nascidos vivos.1,2

A idade de início do quadro clínico, a severidade dos sintomas e a velocidade de progressão da doença variam de paciente para paciente. Nos casos mais graves, o envolvimento dos sistemas nervoso cen-

tral, respiratório e cardíaco podem levar à morte na primeira ou segunda décadas de vida. Nos casos mais leves da doença, é comum encontrar pacientes adultos jo-vens, com inteligência normal.3

Etiologia e fisiopatologiaUma alteração no gene IDS que codi-

fica a produção da enzima iduronato-2--sulfatase (I2S) faz com que os níveis e a atividade desta fiquem insuficientes para hidrolisar os glicosaminoglica-nos (GAGs).4 Os GAGs ou mucopo-lissacarídeos, são açúcares de cadeias longas presentes nos tecidos conectivos e em vários outros tecidos, como:

• na pele, vasos sanguíneos, válvulascardíacas, tendões e pulmão (der-matan sulfato)

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• namatrizextracelular(heparansulfato)• nascartilagens(condroitinsulfato)• nascartilagens,ossosesistemaner-

voso central (queratan sulfato)Os sinais e sintomas relacionados à

MPS II se devem ao acúmulo destes GAGs (principalmente heparan sulfato e dermatan sulfato) no interior dos lisosso-mos das células. Estas células se tornam ingurgitadas, levando à destruição dos te-cidos e disfunção orgânica sistêmica.4

Sinais e sintomas

GeralPacientes com MPS II têm aparência

normal ao nascer. No entanto, entre 18 me-ses e 4 anos para os casos mais graves (e por volta do final da infância e início da adolescência nos casos atenuados) as feições faciais se tornam progressivamente grossei-ras devido ao acúmulo de GAGs nos teci-dos moles do crânio. A criança então passa a apresentar macroglossia, margens supra-orbitais proeminentes, nariz alargado (prin-cipalmente a ponte nasal), bochechas arre-dondadas, lábios grossos e macrocefalia.5

Em geral o crescimento destas crianças é normal (ou até superior à curva) até os cin-co anos de idade, mas após esta fase inicial ocorre uma desaceleração e a maioria dos pacientes evolui com baixa estatura.5

Figura 1. Face de um paciente com MPS II com feições típicas1

Figura 2. Paciente com MPS II apresentando encurtamento do pescoço, baixa estatura e limitação da amplitude de movimentos dos cotovelos, joelhos, quadrille e encurtamento do tendão de Aquiles. Extraído de Link et al.6

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VisãoOcasionalmente podem ocorrer alterações

de córnea, retina e nervo óptico (edema em 20% dos casos e atrofia em 11%), com perda de campo visual.5

Ouvido, nariz e gargantaOs sinais e sintomas mais comuns entre

meninos com MPS II são a macroglossia, hipertrofia de adenoides, anquilose da arti-culação temporomandibular (o que limita a abertura bucal), disfagia e rouquidão (devi-do ao acúmulo de GAGs na laringe). Alte-rações na dentição, como irregularidade no formato dos dentes e hiperplasia gengival também são encontradas.

A perda auditiva, por otosclerose ou com-pressão do nervo coclear, complicada por in-fecções de repetição (otites médias) atinge a maioria dos pacientes.7

Esqueleto e articulaçõesAlterações ósseas e articulares são univer-

sais em pacientes com MPS II. A contratura das articulações das falanges, que reduz a mo-bilidade das mãos (mão em garra) e dificulta a manipulação de pequenos objetos, é um dos primeiros sintomas.

Outro achado comum nestes pacientes é a disostose múltipla, um espessamento dos ossos longos, particularmente os arcos costais (costelas em “forma de remo”), com

Figura 3. Radiografia de mão de paciente com MPS II. É possível notar as falanges encurtadas e com formato trapezoide. Extraído de Burrow et al.8

ossificação das epífises em várias áreas. A displasia de quadril pode piorar se-veramente a qualidade de vida destas crianças e levar à artrite se não tratada precocemente.6,7

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Aparelho respiratórioInfecções de vias aéreas altas recorren-

tes (otites de repetição) são um dos sinais mais precoces da MPS II. À medida que aumenta o volume da língua, e os GAGs se acumulam na orofaringe e traqueia, as vias aéreas se estreitam cada vez mais. A situa-ção se complica com a presença de secreções espessas, a limitação da expansão torácica e a redução do volume torácico causada pela hepatoesplenomegalia. A progressão deste quadro é inexorável e resulta em apneia do sono e na necessidade de suporte ventilató-rio e eventualmente traqueostomia.7

Aparelho cardiovascularAnormalidades cardíacas são as maio-

res causas de morbimortalidade entre estas crianças. Mais de 80% dos casos apresen-tam sintomas ou sinais de cardiopatia, como mostra a Tabela 1.

Tabela 1

Envolvimento cardiovascular na Mps II

sInal/sIntoMa prEvalêncIa

Valvulopatia 57%

Cardiomiopatia 8%

Taquicardia 7%

Hipertensão Arterial 6%

Arritmia e Insuficiência Cardíaca Congestiva 4%

Vasculopatia Periférica 2%

Adaptado de Wraith et al.9

Figura 4. Escoliose de 33 graus e aumento de volume no arco costal direito. Extraído de Burton et al.1

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Trato gastrointestinalHepatomegalia e/ou esplenomegalia

são achados comuns na MPS II, assim como hérnias inguinais e umbilicais. Os pacientes também costumam apresentar diarreia crônica.10

Sistema Nervoso Central (SNC)

Um dos primeiros indicadores de que o SNC pode estar afetado é o atraso do desenvolvimento neuropsicomotor. Estes quadros são classificados como graves, e podem incluir ainda a hidrocefalia e qua-dros convulsivos. Os pacientes apresen-tam também problemas comportamen-tais (como agressividade, hiperatividade e regressão) e cognitivos em pouco mais de um terço dos casos.7

A expressão fenotípica da doença pode variar desde uma forma mais severa na qual o envolvimento neurológico é proe-minente e a deficiência mental é acentu-ada, até uma forma mais branda na qual a disfunção neurológica é mínima e os pacientes tem inteligência normal.5

Outras complicações neurológicas que podem ocorrer são síndrome do túnel do carpo e estreitamento do canal medular.

DiagnósticoO diagnóstico da MPS II não pode ser

feito com base apenas em achados clíni-cos (Tabela 2).

Tabela 2

sinais e sintomas que podem ocorrer precocemente na Mps II

Feições faciais grosseiras

Infecção recorrente de vias aéreas superiores

Rinorreia crônica

Restrição de expansão torácica, estridor, ronco

Otite média recorrente

Perda auditiva

Sopro cardíaco

Hepatomegalia

Hérnia inguinal

Diarreia recorrente

Rigidez articular

Atraso no desenvolvimento neuromotor e de fala

Adaptado de Burton et al.1

A dosagem quantitativa e qualitativa de GAGs na urina e as radiografias de esqueleto com disostose múltipla podem sugerir a presença de uma doença do gru-po das mucopolissacaridoses, mas não são exames específicos para a MPS II. Em geral os pacientes apresentam altas con-centrações de dermatan sulfato e heparan sulfato na urina.10

O teste considerado padrão ouro é a avaliação dos níveis de atividade da en-zima I2S em fibroblastos ou no plasma. A atividade reduzida ou ausente de I2S

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na presença de atividade normal de qual-quer outra sulfatase confirma o diag-nóstico da MPS II. A confirmação, em pacientes com fenótipo fora do usual ou em caso de dúvida, pode ser feita através de pesquisa de mutação no gene IDS.3

Para avaliar o grau de extensão da doença podem ser necessários os seguin-

tes exames: ecocardiograma, teste de fun-ção pulmonar, estudo do sono (em caso de apneia), audiometria, ressonância de crânio e coluna para avaliar hidrocefalia e estreitamento de canal medular, exame oftalmológico e exame neurológico.10

A Tabela 3 mostra um algoritmo para o diagnóstico de MPS II.

Tabela 3

Identificar a mutação e oferecer aconselhamento genético Encaminhar para o tratamento

se a suspeita for alta, prosseguir para o exame de sangue.

Adaptado de Burton et al.1

Suspeita Clínica de MPS

Normal

Rever caso, repetir dosagem de GAGs, considerar outras doenças de depósito lisossômico*

Avaliação de GAGs na urina

Anormal

Dosagem de enzimas no sangue

I2S deficiente com outras sulfatases normais

Fechado o diagnóstico de MPS II

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Diagnóstico diferencialDeve ser realizado o diagnóstico dife-

rencial com outras mucopolissacaridoses, deficiência múltipla de sulfatases, mucoli-pidose tipos II e III (Alfa/Beta e Gama).

TratamentoO tratamento sintomático pode exi-

gir uma equipe multidisciplinar. Os procedimentos a serem realizados de-pendem dos sistemas afetados e do grau de acometimento dos mesmos. Assim, podem ser necessárias cirurgias para correção/alívio da hidrocefalia, tonsi-lectomia/adenoidectomia, correção de síndrome do túnel do carpo, reparo de hérnia inguinal e artroplastia de quadril com colocação de próteses.10

O tratamento de suporte com terapia ocupacional e fisioterapia são frequen-temente necessários para estes pacien-tes. Em geral, tanto pacientes quanto familiares precisam de suporte psicos-

social após o diagnóstico e durante o tratamento. As associações de pacientes têm um papel fundamental neste as-pecto, pois fornecem a oportunidade de aconselhamento e troca de experiências, além de educar quanto aos aspectos clínicos da MPS II. Recentemente, as associações de paciente têm trabalhado em conjunto com médicos e hospitais, auxiliando na logística de incluir pa-cientes afetados em estudos clínicos.10

Quanto a outros tratamentos, existe a Terapia de Repozição Enzimática (TRE) e existem relatos de casos isolados e pe-quenas séries sobre o uso do transplante de medula óssea (TMO) para o trata-mento da MPS II (este é o tratamento de escolha para a Síndrome de Hurler grave ou MPS tipo I). O TMO envol-ve uma morbimortalidade significativa, como por exemplo na Síndrome Enxerto versus Hospedeiro (SEVH) e durante o uso prolongado de imunossupressores.7

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syndrome in pediatric practice: practical conside-rations and common pitfalls. Eur J Pediatr. 2012 Apr;171(4):631-9.

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3. Scarpa M. Mucopolysaccharidosis Type II. In: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, Stephens K, Adam MP, editors. GeneReviews. Seattle WA: University of Washington, Seattle; 1993.

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5. Martin R, Beck M, Eng C, Giugliani R, Harmatz P, Munoz V, et al. Recognition and diagnosis of mucopolysaccharidosis II (Hunter syndrome). Pe-

diatrics. 2008 Feb;121(2):e377-86.

6. LINK, B. et al. Orthopedic manifestations in pa-tients with mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome) enrolled in the Hunter Outcome Survey. Orthop Rev (Pavia), v. 2, n. 2, p. e16, Sep 23 2010.

7. Muenzer J, Beck M, Eng CM, Escolar ML, Giugliani R, Guffon NH et al. Multidisciplinary management of Hunter syndrome. Pediatrics. 2009 Dec;124(6):e1228-39.

8. Burrow TA, Leslie ND. Review of the use of idur-sulfase in the treatment of mucopolysaccharidosis II. Biologics. 2008 Jun;2(2):311-20.

9. Wraith JE, Beck M, Giugliani R, Clarke J, Martin R, Muenzer J. Initial report from the Hunter Out-

come Survey. Genet Med. 2008 Jul;10(7):508-16.

10. Scarpa M, Almassy Z, Beck M, Bodamer O, Bruce IA, De Meirleir L et al. Mucopolysaccharidosis type II: European recommendations for the diagnosis and multidisciplinary management of a rare disea-se. Orphanet J Rare Dis. 2011;6:72.

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