Isabella Klein- Medicina 2018

Músculo Esquelético

Epimísio=> Músculo Esquelético=> Endomísio- Conjunto Fibras musculares=> Perimísio (vasos sanguíneos e nervos)- Fascículo (fibras individualizadas)=> Fibra muscular esquelética=> Miofibrila=> Sarcômeros=> Fil. Grossos e finos.

Contração Muscular : deslizamento dos filamentos finos sobre os espessos.

*PA neuronal=> Potencial de placa motora=>PA muscular=> Contração.

*Acetilcolina (neurotransmissor)- liberado devido ao PA neuronal na fenda sináptica neuromuscular, causando um potencial de membrana que leva à PA muscular. Essa acarreta a abertura dos canais de Ca² voltagem- dependentes do reticulo sarcoplasmático pela condução do estimulo pelos túbulos T da tríade. O aumento da concentração de Ca² no citosol leva à contração. O Ca² se liga à troponina C, que libera o complexo troponina- tropomiosina (TpI que se ligava à tropomiosina), que se desloca, permitindo que a miosina se ligue à actina nos sítio ativos, que ficam expostos. Essa ligação faz com que os filamentos finos (presos à linha Z) se desloquem sobre os grossos, encurtando o sarcômero e, consequentemente, a fibra e o músculo (se houver estimulo suficiente), acarretando a contração.

Sarcômero= unidade funcional dos músculos estriados- filamentos grossos + filamentos finos. Unidade contrátil que se repete no músculo esquelético=> estriações.

Delimitado por 2 linhas Z( eletrodensa), nas quais os filamentos finos estão ancorados.

Banda I (actina); banda A (miosina)- banda H só miosina na banda A( área em que não há sobreposição de filamentos).

Os filamentos grossos se ligam à linha Z pela proteína titina. (citoesqueleto).

*O músculo é rico em mitocôndrias por precisar de muita energia para contração (alto gasto energético).

*Reticulo Sarcoplasmático (REL)- participa da regulação de concentração de Ca² intracelular na fibra muscular.

Tríade= Túbulos T + Cisternas terminais do Ret. Sarcop (local que libera o Ca² para a contração).

Canais de Ca²( difusão)- abertos na despolarização; fechados na repolarização.

Bombas Ca² ATP-ase- funcionam constantemente independentemente se em repolarização ou não.

*Isto é, a bomba de Ca² ATP-ase está o tempo todo bombeando Ca² do citosol de volta para o retículo, mas, como está despolarizado, os canais de difusão de Ca² voltagem- dependentes estão difundindo mais cálcio para fora do RS do que está sendo posto para dentro. Assim, quando o impulso é interrompido e a membrana repolariza, os canais de cálcio se fecham, não havendo mais saída, e ação da bomba Ca² ATP-ase bombea o íon de volta para o RS, as interações troponina- tropomiosina- sítio ativo se refazem, bloqueando-o e cessando a contração. O músculo está relaxado.

*Filamento fino- é um aglomerado de moléculas de actina G (globular), que formam a actina F (polímero), um filamento de dois cordões em hélice. Ao longo de todo o filamento de actina ocorrem dímeros da tropomiosina que cobrem os sítios de ligação com a miosina. Além disso, o complexo de troponina (3 subunidades: troponina C- se liga com cálcio para deslocar o complexo e desinibir o sitio da actina, troponina I- facilita a inibição da ligação da miosina a actina e troponina T- se liga à tropomiosina) está ligado à essa tropomiosina, contribuindo para a ação desta de inibição da ligação de actina- miosina.

*A ligação do Ca² à troponina C promove o movimento da tropomiosina, sobre o filamento de actina (se desloca para o lado), expondo os sítios ativos da actina e facilitando a interação dos filamentos de actina e miosina.

*Miosina - PTN grande com 6 polipeptídeos com um par de cadeias pesadas enroladas em hélice formando um longo segmento em bastão e dois pares de cadeias leves. A porção terminal da cadeia pesada forma a cabeça globular que se estende do fil grosso ao fino e é a porção da molécula que se liga à actina. Além disso, a cabeça é a região ATP-ásica da miosina. As cadeias leves também participam da atividade ATP-ásica e influenciam a cinética da ligação actina- miosina.

*Inervação: Cada músculo é inervado por um neurônio motor, cujos corpos celulares estão localizados na medula espinhal. Os nervos motores se ramificam no músculo e cada ramo inerva uma só fibra muscular.

*Unidade motora= nervo motor+ todas as fibras musculares inervadas por ele. É a unidade contrátil funcional.

Quanto menos fibras musculares forem inervadas por um neurônio motor maior a precisão e “controle fino” dos movimentos.

Ao contrário, unidades motoras grandes, isto é, muitas fibras inervadas por um mesmo neurônio motor, facilitam movimentos de velocidade e que não necessitam de tanta precisão, como o correr.

*A curta duração do potencial de ação no músculo esquelético permite contrações muito rápidas da fibra e cria um mecanismo pelo qual a força de contração pode ser aumentada (tetania- aumento de tensão do músculo por estimulação repetitiva).

*Pontes cruzadas- Interação Actina- Miosina

*O processo de contração é regulado pelos filamentos finos.

*O Ca² liberado pelo RS se liga à troponina C, facilitando o movimento da molécula de tropomiosina associada em direção ao sulco do filamento de actina (a troponina está ligada pela subunidade T à tropomiosina). Esse movimento expõe o sitio de ligação da miosina na actina e permite que se forme uma ponte cruzada, gerando, assim, tensão.

* Ciclo das Pontes cruzadas- Encurtamento do Sarcomero

*Uma vez, a actina e a miosina ligadas, as alterações de conformação da molécula de miosina, dependentes de ATP, resultam no movimento dos filamentos da actina em direção ao centro do sarcômero, diminuindo-o e gerando a contração da fibra muscular.

*Ciclo: No estado de repouso, considera-se que a miosina tenha hidrolisado, parcialmente, o ATP (ADP + Pi). Quando o Ca² é liberado das cisternas terminais do RS, ele se liga a troponina C que, por sua vez, promove o movimento da tropomiosina no filamento de actina, de modo que os sítios de ligação da miosina na actina fiquem expostos. Isso, então, permite que a cabeça “energizada” da miosina se ligue à actina subjacente. Em seguida, a miosina passa por alteração chamada de “ação de catraca”, que puxa o filamento de actina em direção ao centro do sarcômero (encurtamento do sarcômero= contração muscular). A miosina libera ADP e Pi durante a transição para este estado (ação de catraca). A ligação do ATP à miosina diminui a afinidade da miosina pela actina, resultando, assim, na liberação da miosina do filamento de actina. A miosina, então, hidrolisa parcialmente o ATP e parte dessa energia é usada para reerguer a cabeça da miosina e retornar ao estado de repouso. Ou seja, é preciso energia para o repouso, uma vez que a miosina hidrolisa ATP para poder se soltar da actina.

Miosina- ADP+ Pi= alta afinidade pela actina

Miosina- ATP= baixa afinidade pela actina

* Se a concentração de cálcio intracelular ainda estiver alta, a miosina passara por novo ciclo de ponte cruzada e produzirá outra contração do musculo e assim sucessivamente até que a bomba de Ca² bombeie cálcio de volta ao RS. Quando a [Ca²] intracelular diminui, o íon se dissocia da troponina C e o complexo troponina- tropomiosina se movimenta e bloqueia novamente os sítios de ligação da miosina. Se o suprimento de ATP se esgota, como ocorre com o óbito, o ciclo para no momento da “ação de catraca”, com a formação permanente do complexo actina- miosina, de forma que o musculo permanece rígido. Essa condição é chamada de “rigor mortis”.

*Curare

*É um bloqueador neuromuscular que impede a contração por agir na placa motora e inviabilizar o Potencial de Placa Motora e, consequentemente, o PA muscular.

*O curare é um bloqueador competitivo que impede a ligação da Ach com o receptor colinérgico na membrana pós- sináptica ao se ligar com o mesmo.

*A ligação do curare com o receptor colinérgico pode ser revertida com altas concentrações de Acetilcolina (Ach) ou retirando o curare, uma vez que o bloqueio é competitivo.

*Succinilcolina- uso farmacêutico- produz efeitos parecidos com o da acetilcolina (mimetiza), mas causa bloqueio neuromuscular por ficar muito mais tempo ligada ao receptor sem ser destruída, causando alterações no receptor, que perde a capacidade de gerar corrente motora (bloqueio da polarização).

*toxina botulínica- impede a liberação da acetilcolina por agir no mecanismo de fusão da membrana das vesículas de Ach e da membrana pré- sináptica. Não altera o receptor.

*Fontes de energia durante a contração

*ATP- No musculo esquelético, a reserva de ATP é pequena e capaz de manter, apenas, poucas contrações se não for reabastecido. No entanto, esse estoque é continuamente reposto durante a contração pela fosforilação oxidativa das mitocôndrias e pelo creatinofosfato, de modo tal que mesmo na fadiga muscular, os estoques de ATP só diminuem discretamente.

*Creatinofosfato- é usada para converter ADP em ATP e, assim, reabastecer o estoque de ATP durante a contração. Representa a fonte imediata de alta energia para reabastecer o suprimento de ATP em exercícios de alta intensidade. A enzima creatinofosfatase catalisa a reação:

ADP+ creatinofosfatase=> ATP+ creatina

A CPK na miosina participa da ressíntese de ATP próximo às cabeças de miosina durante a contração muscular. Trata-se de uma reação reversível.

*Hipertrofia- a duplicação do diâmetro miofibrilar por adição de mais sarcômeros em paralelo pode duplicar a intensidade de força gerada, mas não tem efeito na velocidade do encurtamento.

*Quando o esqueleto cresce, as células musculares se alongam. Esse alongamento é realizado pela adição de mais sarcômeros nas extremidades, o que pode ser reversível. As alterações do comprimento de um musculo afetam a velocidade e a extensão do encurtamento, mas não influenciam na quantidade de força que pode ser gerada pelo musculo.

*O tipo de fibra muscular- rápida ou lenta- é determinado pela inervação muscular.

*Hiperplasia- capacidade, maior nos músculos lisos (no esquelético é limitada) de formar novas fibras pela diferenciação de células satélites presentes nos tecidos- MÚSCULO LISO.

*O músculo liso também apresenta capacidade de hipertrofia compensatória, que ocorre quando o órgão é submetido à elevação contínua de trabalho mecânico.

Músculo Liso

*O músculo liso apresenta disposição menos ordenada das fibras, que não formam estriações. São inervados por um conjunto de fibras nervosas provenientes da divisão autônoma do sistema nervoso. Sua contração altera as dimensões do órgão de que compõe a parede, o que resulta na propulsão de seu conteúdo ou no aumento da resistência ao fluxo (como na vasoconstricção).

*A contração do músculo liso é regulada pelo filamento grosso e requer alteração da miosina, antes que ela possa interagir com a actina, ao passo que a contração do músculo estriado é regulada pelo filamento fino (complexo troponina- tropomiosina).

*O músculo liso contrai-se em resposta a sinais elétricos ou hormonais, como a adrenalina e noradrenalina, e possui a capacidade de manter-se contraído por períodos extensos, em níveis baixos de consumo de energia, importante para manutenção do tônus muscular e, consequentemente, da pressão sanguínea (contração tônica).

Apresenta contrações rítmicas espontâneas, sendo que sua ação pode ser modificada por hormônios, como a adrenalina e noradrenalina. Pode haver sinapse elétrica em alguns tipos de fibras lisas.

*Músculo liso UNITÁRIO- as células são acopladas eletronicamente, de modo que a estimulação elétrica de uma célula é seguida pela estimulação das células musculares lisas adjacentes. Ocorre nas vísceras. Atividade sincrônica mecânica e elétrica. Leva a ondas de contração, como na peristalse.

*Músculo liso MULTIUNITÁRIO- as células não estão acopladas eletricamente, de modo que a estimulação de uma célula não resulta, necessariamente, na ativação de células adjacentes. Não sincrônico. As células independem de PA neuronal- hormônios e mensageiros secundários.

*Células MARCAPASSOS- uma célula muscular lisa que exibe despolarização espontânea. É responsável pelas ondas lentas, que possuem limiar próximo ao potencial de repouso, podendo ultrapassa-lo (variação de repouso que pode atingir o limiar).

*Músculo liso fásico- é o músculo liso que exibe atividade rítmica ou intermitente. Inclui o músculo liso nas paredes do trato gastrointestinal e urogenital. É um músculo liso unitário, uma vez que as células lisas contraem-se em resposta aos potenciais de ação que se propagam célula a célula.

*Músculo liso Tônico- é o músculo liso que está continuamente ativo. É responsável por manter o “tônus” do órgão. Inclui os músculos lisos endoteliais e respiratórios. A ativação parcial contínua desse músculo não está associada à potenciais de ação, embora

seja proporcional ao potencial de membrana. Corresponde ao músculo liso multiunitário.

*As células musculares lisas conectam-se umas as outras funcional, química e mecanicamente, por meio das junções comunicantes (funcional) e das zônulas de aderência (mecânica). Isso permite que elas sejam ativadas no mesmo grau.

*O RS das células musculares lisas estende-se por toda a célula, embora, existam regiões juncionais posicionadas ao lado de regiões do sarcolema (MP) ou das cavéolas (invaginações de membrana do músculo liso), que aumentam a relação superfície- volume das células e estão, com frequência, intimamente opostas ao RS subjacente. NÃO HÁ TRÍADE!!!

*O canal de Ca² tipo L voltagem- dependente e o antiportador 3Na¹- 1Ca², por exemplo associam-se às cavéolas.

*O RS no músculo liso também funciona como reservatório intracelular de Ca². O cálcio pode ser liberado do RS para o mioplasma, quando neurotransmissores estimuladores, hormônios e fármacos se ligam a receptores sarcolêmicos. Além disso, a contração do músculo liso também depende do Ca² extracelular, cujo influxo e efluxo são regulados pelo sarcolema.

*O canal de Ca²- dependente de IP3 do RS do músculo liso depende da ligação do IP3 aos receptores na membrana do RS. O IP3 é gerado por estímulo produzido quando um hormônio ou vários hormônios se ligam nos receptores do sarcolema, acoplados à ptnG, para ativar a fosfolipaseC. O IP3 produzido pela ação da fosfolipaseC difunde-se para o RS e abre o canal IP3- dependente, resultando, assim, em liberação do Ca² do RS para o mioplasma.

Além do receptor para o IP3, o RS contém também o canal de Ca² dependente de Ca², que pode ser ativado durante os períodos de influxo de Ca² através do sarcolema. Nesse caso, o canal intracelular de Ca² no RS é ativado pela elevação da [Ca²] intracelular por uma resposta a um influxo de Ca² pelo sarcolema pela ativação da ptnG associada a canais de cálcio no próprio sarcolema.

*Em contrapartida, a [Ca²] intracelular é reduzida pela ação da Ca²- ATPase no RS e da remoção do Ca² da célula, pelo antiportador 3Na- 1Ca e pela Ca²- ATPase sarcolêmica.

*Obs: A entrada de Na¹ pelo antiportador 3Na¹- 1Ca² não afeta o volume da célula porque existe uma bomba Na¹-K na membrana que é responsável por colocar esse sódio para fora e manter a pressão osmótica da célula.

*Como a remoção de Ca² pelo sarcolema compete e ganha do sequestro de Ca² para o RS pela Ca²- ATPase, reduzindo, assim, o acúmulo de Ca² no RS, acredita-se que haja um canal de Ca² no sarcolema próximo ao RS juncional “operado por estoque” que reabasteça o RS com cálcio extracelular (canal de recarga).

*O filamento fino no músculo liso contem actina, tropomiosina e, no lugar da troponina e da nebulina, ocorre caldesmona e calponina. Nesse músculo, pequenos grupos de 3 a 5 filamentos grossos estão alinhados e cercados por muitos filamentos finos. Esses grupos de filamentos grossos, interdigitados com filamentos finos, conectam-se aos corpos densos, que são os correspondentes ao sarcômero. Além disso, nas células musculares lisas, o citoesqueleto funciona como um ponto de aderência para os filamentos finos e permite a transmissão de forças para as extremidades da célula.

*Controle da atividade do músculo liso- a atividade do músculo liso pode ser controlada de diversas maneiras, tanto por hormônios, segundos mensageiros, vias de sinalização celular, inervação, células marcapasso quanto por fármacos. A contração do músculo liso também depende do Ca², mais especificamente da [Ca²] intracelular, mas ao contrario dos demais, não é obrigatoriamente necessário haver uma alteração do potencial de membrana do músculo (potenciais de ação variáveis).*As oscilações periódicas no potencial de membrana podem ocorrer como resultado de mudanças na atividade da Na/K- ATPase, no sarcolema.

*A fosforilação da cadeia leve da miosina é necessária para a interação actina- miosina e, embora a fosforilação dependente de Ca² desempenhe função essencial nesse processo, o nível de fosforilação da miosina e, portanto, o grau de contração, depende de atividades relacionadas à quinase de cadeia leve da miosina (promove fosforilação) e à miosina fosfatase (promove desfosforilação).

*Regulação da contração- a contração do músculo liso requer a fosforilação da cadeia leve de miosina. Em geral, essa fosforilação ocorre em resposta ao aumento da [Ca²] intracelular, após potencial de ação (m. unitário) ou em presença de hormônio/ agonista (2º mensageiro- m. multiunitário).

*A elevação da [Ca²] intracelular resulta na ligação de 4 íons de cálcio à proteína calmodulina e, então, o complexo Ca²- calmodulina ativa a quinase que fosforila a cadeia leve regulatória da miosina. Essa etapa de fosforilação é fundamental para a interação da miosina com a actina. Além dessa etapa, também é necessário que haja uma molécula de ATP para energizar a ponte cruzada de miosina e obter o desenvolvimento da força (quantidade necessária de ATP é maior do que a usada em cada ciclo de interação com a actina). Ao termino desse processo, a cabeça da miosina fica com uma molécula de ADP e uma Pi ligadas a ela.

*No músculo liso, o ciclo das pontes cruzadas da miosina é semelhante ao do músculo estriado, em que, após a ligação ao filamento de actina, a ponte cruzada passa por ação de catraca, na qual o filamento fino é puxado em direção ao centro do filamento grosso e é gerada a força. O ADP e Pi são, nesse momento, liberados da cabeça da miosina, permitindo, assim, a ligação do ATP. O ATP diminui a afinidade da miosina pela actina, fazendo com que aquela se solte desta. A energia do ATP recém- ligado é utilizada, então, para produzir a alteração conformacional na cabeça da miosina (reergue a cabeça), de modo que a ponte cruzada esteja pronta para outro ciclo de contração. O

ciclo de contração continua enquanto a ponte cruzada de miosina permanecer fosforilada (a [Ca²] estiver alta).

*Obs: A cinética de contração do músculo liso é muito mais lenta que do músculo esquelético.

*O ciclo das pontes cruzadas permanecerá ocorrendo com a hidrolise de um ATP até que a [Ca²] diminua. Com a redução da [Ca²] mioplasmática, a cinase torna-se inativa e as pontes cruzadas são desfosforiladas pela miosina fosforilase.

*Obs: As cadeias de miosina do músculo esquelético e do liso, embora pareçam semelhantes, são produtos de genes diferentes com sequências de AA diferentes. A miosina do músculo liso é incapaz de interagir com a actina a menos que sua cadeia leve regulatória seja fosforilada.

*Contração Tônica-

*Durante a contração fásica, a [Ca²] mioplasmática, a fosforilação das pontes cruzadas e a força atingem um pico e, em seguida, retornam a níveis basais. Ao contrário, durante a contração Tônica a [Ca²] mioplasmática e a fosforilação das pontes cruzadas declina após rápida elevação inicial, mas não retornam a níveis basais. Isso faz com que a força da contração aumente lentamente e seja mantida em nível alto com cerca de um terço das pontes cruzadas fosforiladas, reduzindo, assim, o uso de ATP.

*Estado de trava- termo que se refere a condição de contração tônica na qual a força é mantida com baixo gasto de energia.

*Quando a cadeia leve da miosina é fosforilada, as pontes cruzadas reciclam-se enquanto a [Ca²] mioplasmática permanecer elevada. Entretanto, se uma ponte engatada é desfosforilada pela miosina fosforilase, a frequência de reciclagem da ponte cruzada diminui, porque o desengate das pontes cruzadas é mais lento (usa ATP) e a cadeia leve de miosina deverá ser refosforilada, antes que se inicie outro ciclo. Enquanto a [Ca²] está elevada, a maioria das pontes cruzadas estará fosforilada e as velocidades de encurtamento serão relativamente altas. Contudo, quando a [Ca²] mioplasmática diminui, durante as contrações tônicas, aumenta-se a probabilidade de uma ponte cruzada ser desfosforilada e de passar mais tempo na conformação travada, que gera mais força, uma vez que não haverá cálcio suficiente para reiniciar o ciclo e que o desengate das pontes é mais lento. O músculo relaxará se a [Ca²] mioplasmática apresentar redução inferior a que é requerida para a ligação à calmodulina e ativação da quinase.

*Todas as necessidades energéticas são atendidas pela fosforilação oxidativa durante a contração tônica do músculo liso. Não ocorre fadiga desse músculo, a menos que a célula esteja privada de oxigênio. Entretanto, a glicólise aeróbica, com produção de acido lático, sustenta as bombas de íons da membrana, mesmo quando há grande quantidade de oxigênio.

Faltou relação comprimento- tensão e força- velocidade (M. Liso e Esquelético).

Faltou funções sintéticas e secretoras