Detecção de bactérias do Complexo Mycobacterium tuberculosis ...
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ALFREDO MALDONADO BARRUECO MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS RESISTENTE: UN RETO ACTUAL TRABAJO DE FIN DE GRADO. FACULTAD DE FARMACIA. UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID INTRODUCCIÓN La tuberculosis representa una de las 10 principales causas de mortalidad en el mundo, suponiendo más del 95% de las muertes totales en países de ingresos medios y bajos. Cabe destacar que el 40% de los fallecimientos por VIH están relacionados con la tuberculosis como factor desencadenante. Estos datos se sostienen debido a la aparición en los últimos años de cepas de Mycobacterium tuberculosis multirresistentes ( TB-MDR) o ultrarresistentes ( TB-XDR) a los tratamientos de primera línea frente a una epidemia que se espera erradicada en 2030. ¿Cómo se produce la infección? Inhalación del bacilo Tuberculosis pulmonar de reactivación OBJETIVOS MATERIALES Y MÉTODOS RESULTADOS Y DISCUSIÓN 0,2-0,7 m 1-10 m Mycobacterium tuberculosis ¿Resistencias al tratamiento? Inmunosupresión (VIH, 40%) Ultrarresistente (XDR) • Rifampicina (R) • Isoniazida (I) • Fluorquinolona • Amikacina, capreomicina o kanamicina Cepas de Mycobacterium resistentes Multirresistente (MDR) • Rifampicina (R) • Isoniazida (I) ALFREDO MALDONADO BARRUECO Se ha realizado una revisión bibliográfica de diversos artículos publicados en la útima década recogidos en las bases de datos PubMed, Google académico, Sciencie Direct y OMS website. • Describir el tratamiento de primera línea y sus principales resistencias. • Relacionar el papel de las metaloproteinasas con la tuberculosis activa. • Valorar la aplicación clínica de los inhibidores de metaloproteinasas. 72 3 26 6 1 9 0 20 40 60 80 Resistencia I Resistencia R Resistencia I+R Nuevos Tratados 35 casos MDR 2 casos XDR Nº de pacientes Tuberculosis pulmonar primaria Complejo de Ghon MMP-2 MMP-9 Metaloproteinasas (Gelatinasas) Matriz extracelular normal Matriz extracelular modificada ¿Situación en España, 2015? Activación KatG Aducto INH + -NAD ROS Inhibición de FASII enoil-ACP reductasa (InhA) Daño en el DNA MUERTE CELULAR ISONIAZIDA [POA - ] ↑ HPOA [H + ] Acidificación del citoplasma Pirazinamidasa +++ H + + [POA - ] --- HPOA 1 2 3 Inhibición de ácidos micólicos 4 1 2 3 4 5 6 ´ Inhibición RNA polimerasa No formación de mRNA RIFAMICINAS PIRAZINAMIDA TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA ETAMBUTOL Inhibición de arabinosiltransferasa No formación de arabinogalactano 1 2 ¿? Resistencias a Isoniazida • Gen Kat G: bioactivación isoniazida (42-58% casos ) Ser → Thr 315 Arg→ Leu 463 3´ 5´ • Gen InhA: bioactivación de ácidos micólicos(25% casos ) Ser → Ala 94 3´ • Gen oxyR, ahpC y fur: ROS Resistencias a Rifamicinas 5´ 3´ rpoA rpoB rpoC rpoD • Rifampicina B • Rifabutina (VIH) • Rifapentina • Rifaximina Genes RNA polimerasa Asp 516 Sustitución Sustitución His 526 Ser 531 Deleción Insercción Sustitución CONCLUSIONES BIBLIOGRAFÍA No acción sobre la RNA polimerasa humana Resistencias a Pirazinamida ↓ Toxicidad • Gen pncA: bioactivación de pirazinamida Gln→ Pro 138 Cis→Pro 63 3´ 3´ 5´ 5´ Sustitución G 3´ 5´ A T A G C Deleción Resistencias a Etambutol • Operón emcCAB: codificación de arabinosiltranferasa EmbA EmbB EmbC Met→ Val 306 Phe→Val 330 3´ 5´ Sustitución Altos niveles de resistencia al tratamiento INHIBIDORES DE METALOPROTEINASAS: ¿UNA OPCIÓN DE FUTURO? Metaloproteinasas (MMP) Nt Ct Pro péptido Dominio catalítico Dominio transmembrana Dominio de tipo hemopexina Zn 2+ MMP-7 y MMP-26 MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9,... Péptido señal Dominio citoplasmático 1 2 • Las largas pautas posológicas y la utilización errónea en la combinación de fármacos favorecen la aparición de resistencias al tratamiento de primera línea. • Las metaloproteinasas desempeñan un papel fundamental en los procesos de remodelación y mantenimiento tisular durante el desarrollo de la tuberculosis. • A pesar de su controversia, los inhibidores de metaloproteinas representan grandes opciones en combinación con los tratamientos actuales. Log CFU/mL Inhibidores 6,11 6,25 6,15 6,10 5,07 6,03 3,90 5,52 3,80 3,30 0,00 1,00 2,00 3,00 4,00 5,00 6,00 7,00 Reducción de la carga bacteriana ↑Pericitos ↓Permeabilidad Aumento de la concentración de fármaco Menor tiempo de tratamiento Disminución de resistencias 1. ISCIII: Instituto Nacional de Salud Carlos III [Internet]. Madrid: ISCIII; 2014 [Citado 4 abril 2018]. Informe epidemiológico sobre la situación de la tuberculosis en España. Año 2014 [Internet]. Disponible en: http://www.isciii.es/ISCIII/es/contenidos/fd-servicios-cientifico-tecnicos/fd-vigilancias-alertas/fd- enfermedades/pdf_2015/TB_Informe_2014.pdf 2. Fontalvo D, Gómez D. Genes del Mycobacterium tuberculosis involucrados en la patogenicidad y resistencia a antibióticos durante la tuberculosis pulmonar y extrapulmonar. MÉD. UIS. 2015;28(1):39-51. 3. Xu Y, Wang L, Zimmerman MD, Chen K-Y, Huang L, Fu D-J, et al. Matrix metalloproteinase inhibitors enhance the efficacy of frontline drugs against Mycobacterium tuberculosis. PLOS Pathogens. 2018;14(4):e1006974. Granuloma
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ALFREDOMALDONADOBARRUECO
MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS RESISTENTE: UN RETO ACTUAL
TRABAJODEFINDEGRADO.FACULTADDEFARMACIA.UNIVERSIDADCOMPLUTENSEDEMADRID
INTRODUCCIÓNLa tuberculosis representa una de las 10 principales causas de mortalidad en el mundo, suponiendo más del 95% delas muertes totales en países de ingresos medios y bajos. Cabe destacar que el 40% de los fallecimientos por VIHestán relacionados con la tuberculosis como factor desencadenante. Estos datos se sostienen debido a la apariciónen los últimos años de cepas deMycobacterium tuberculosis multirresistentes (TB-MDR) o ultrarresistentes (TB-XDR)a los tratamientos de primera línea frente a una epidemia que se espera erradicada en 2030.
¿Cómoseproducelainfección?
Inhalacióndelbacilo
Tuberculosispulmonardereactivación
OBJETIVOS MATERIALES Y MÉTODOS
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
0,2-0,7𝜇m
1-10𝜇m
Mycobacteriumtuberculosis
¿Resistenciasaltratamiento?
Inmunosupresión(VIH,40%)
Ultrarresistente(XDR)
• Rifampicina(R)• Isoniazida(I)• Fluorquinolona• Amikacina,
capreomicinaokanamicina
CepasdeMycobacterium resistentes
Multirresistente(MDR)
• Rifampicina(R)• Isoniazida(I)
ALFREDOMALDONADOBARRUECO
Se ha realizado una revisión bibliográfica de diversosartículos publicados en la útima década recogidos enlas bases de datos PubMed, Google académico,Sciencie Direct y OMS website.
• Describir el tratamiento de primera línea y susprincipales resistencias.
• Relacionar el papel de las metaloproteinasas con latuberculosis activa.
• Valorar la aplicación clínica de los inhibidores demetaloproteinasas.
72
3
26
6 19
0
20
40
60
80
ResistenciaI ResistenciaR ResistenciaI+R
Nuevos Tratados
35casosMDR2casosXDR
Nºdepacientes
Tuberculosispulmonarprimaria
ComplejodeGhonMMP-2MMP-9
Metaloproteinasas(Gelatinasas)
Matrizextracelularnormal Matrizextracelularmodificada
¿SituaciónenEspaña,2015?
ActivaciónKatG
AductoINH+-NAD
ROS
InhibicióndeFASIIenoil-ACP
reductasa(InhA)
DañoenelDNA
MUERTECELULAR
ISONIAZIDA
[POA-]↑
HPOA
[H+]Acidificacióndelcitoplasma
Pirazinamidasa
+++H++[POA-]
- - -
HPOA1
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Inhibicióndeácidosmicólicos4
1
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𝜔
𝛽𝛼𝛼
𝛽´
InhibiciónRNA
polimerasa
Noformación
demRNA
𝜎
RIFAMICINASPIRAZINAMIDA
TRATAMIENTODEPRIMERALÍNEA
ETAMBUTOL
Inhibicióndearabinosiltransferasa
Noformación dearabinogalactano
1
2
¿?
ResistenciasaIsoniazida
• GenKat G:bioactivación isoniazida (42-58%casos)
Ser→Thr315
Arg→Leu463 3´5´
• GenInhA:bioactivacióndeácidosmicólicos (25%casos)
Ser→Ala94
3´
• GenoxyR,ahpC yfur:ROS
ResistenciasaRifamicinas
5´ 3´
rpoA rpoB rpoC rpoD
• RifampicinaB• Rifabutina (VIH)
• Rifapentina• Rifaximina
GenesRNApolimerasa
Asp516
Sustitución
Sustitución
His526
Ser531
Deleción Insercción Sustitución
CONCLUSIONES BIBLIOGRAFÍA
Noacción sobrelaRNApolimerasahumana
ResistenciasaPirazinamida
↓Toxicidad
• GenpncA:bioactivacióndepirazinamida
Gln→Pro138
Cis→Pro63 3´
3´5´
5´
Sustitución
3´G
3´
5´
A T A GC
Deleción
ResistenciasaEtambutol
• Operón emcCAB:codificacióndearabinosiltranferasa
EmbA EmbB EmbC
Met→Val306
Phe→Val330 3´5´
SustituciónAltosnivelesderesistenciaaltratamiento
INHIBIDORESDEMETALOPROTEINASAS:¿UNAOPCIÓN DEFUTURO?
Metaloproteinasas (MMP)
Nt CtPro
péptidoDominiocatalítico
Dominiotransmembrana
Dominiodetipohemopexina
Zn2+
MMP-7yMMP-26
MMP-1,MMP-2,MMP-3,MMP-9,...
Péptidoseñal
Dominiocitoplasmático
1
2
• Las largas pautas posológicas y la utilización errónea en la combinación defármacos favorecen la aparición de resistencias al tratamiento de primera línea.
• Las metaloproteinasas desempeñan un papel fundamental en los procesos deremodelación y mantenimiento tisular durante el desarrollo de la tuberculosis.
• A pesar de su controversia, los inhibidores de metaloproteinas representangrandes opciones en combinación con los tratamientos actuales.
LogCFU/m
L
Inhibido
res
6,11 6,25 6,15 6,105,07
6,03
3,90
5,52
3,803,30
0,00
1,00
2,00
3,00
4,00
5,00
6,00
7,00 Reducción delacargabacteriana
↑Pericitos↓Permeabilidad
Aumentodelaconcentracióndefármaco
Menortiempodetratamiento
Disminuciónderesistencias
1. ISCIII: Instituto Nacional de Salud Carlos III [Internet]. Madrid: ISCIII; 2014 [Citado 4 abril 2018]. Informeepidemiológico sobre la situación de la tuberculosis en España. Año 2014 [Internet]. Disponible en:http://www.isciii.es/ISCIII/es/contenidos/fd-servicios-cientifico-tecnicos/fd-vigilancias-alertas/fd-enfermedades/pdf_2015/TB_Informe_2014.pdf
2. Fontalvo D, Gómez D. Genes del Mycobacterium tuberculosis involucrados en la patogenicidad yresistenciaa antibióticos durante la tuberculosispulmonar y extrapulmonar.MÉD.UIS. 2015;28(1):39-51.
3. Xu Y, Wang L, Zimmerman MD, Chen K-Y, Huang L, Fu D-J, et al. Matrix metalloproteinase inhibitorsenhance the efficacy of frontline drugs against Mycobacterium tuberculosis. PLOS Pathogens.2018;14(4):e1006974.
Granuloma
