Neoplasia e reconstrução tecidual

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Neoplasia e Reconstrução tecidual

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Neoplasia e Reconstrução tecidual

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• Todos os tumores, benignos e malignos, apresentam dois componentes básicos:

– (1) células neoplásicas clonais que constituem seu parênquima – (2) estroma reativo feito de tecido conjuntivo, vasos sanguíneos e

quantidade variável de macrófagos e linfócitos. Em alguns tumores, o suporte estromal é escasso e então o neoplasma é

mole e carnoso. Em outros casos, as células do parênquima estimulam a formação de um estroma colagenoso abundante, referido como desmoplasia.

Matriz extracelular: barreira de penetração de microrganismos, veículo para as células do corpo, moléculas hidrossolúveis e íons.

Formada de :-Substância fundamental (material hidratado amorfo, composto de

glicosaminoglicanos, polímeros não ramificados de dissacarídeos, proteoglicanos, eixos proteicos (ligados covalentemente com os glicosaminoglicanos) glicoproteínas de adesão, Integrinas e fibronectina, distroglicanos da membrana celular.

-Fibras colágenas: fibras inelásticas, resistentes à tração e flexíveis. ( são conhecidos 15 tipos de fibras colágenas) – 30% da proteína corpórea, sintetizadas pelos fibroblastos e predominantemente tipo I.

-Fibras elásticas: formadas pela proteína elastina e microfibrilas ( elasticidade e estabilidade respectivamente)

-Fibras reticulares: ramificadas e com estriação transversal , formando arcabouço de sustentação de células hemocitopoiéticas, musculares lisas, nervos, adipócitos e de muitas células epiteliais.

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Nom

enclatura• Neoplasia : novo crescimento , sinônimo de “neoplasma”

ou tumor, ). uma massa anormal de tecido, cujo crescimento é excessivo e não coordenado com aquele dos tecidos normais, e persiste da mesma maneira excessiva após a interrupção do estímulo que originou as alterações, de onde se deriva a oncologia (estudo do tumor) – lesão expansiva formada por proliferação celular. Tumor é sempre clonal ( originado de célula clone.

• Tumor benigno de acordo com o comportamento clínico: características micro e macroscópicas são consideradas relativamente inocentes, significando que ele permanece localizado, não consegue se disseminar para outros sítios e geralmente pode ser removido por cirurgia local; o paciente normalmente sobrevive.

• Tumor maligno: referidos coletivamente como cânceres, um derivado da palavra latina caranguejo, se aderindo a qualquer região em que estejam, de maneira obstinada, similar a um caranguejo. O termo maligno, quando aplicado a um neoplasma, significa que a lesão pode invadir e destruir as estruturas adjacentes e se disseminar para sítios distantes (metastatizar).

• Desmoplasia: quando células parenquimais estimulam a produção de colágeno no estroma, tornando-se com um aspecto pétreo.

• Teratomas: Surge de células totipotentes, comumente no ovário, testículos e células.

• embrionárias persistentes, podendo se diferenciar em outros tecidos, produzindo substancias adiposas, pelos e estruturas semelhantes a ossos e dentes por exemplo.

• Anaplasia: Falta total de diferenciação, maior grau de indiferenciação.

• Tumores mistos: São tumores nos quais há proliferação de mais de um tecido a partir de uma mesma céçlula clonal de origem, por exemplo: epitélio glandular com áreas de diferenciação para epitélio escamoso, fibroangiolipoma, fibroadenoma, adenoma pleomórfico de glândulas salivares etc.

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• Metaplasia é a mudança de um tipo de tecido adulto (epitelial ou mesenquimal) em outro da mesma linhagem. Na metaplasia. um tipo de epitélio se transforma em outro tipo epitelial: um epitélio, porém, não se modifica para um tecido mesenquimal..

• Hiperplasia: Consiste no aumento do número de células de um órgão ou de parte dele, por aumento da proliferação mas com diferenciação normal.

• Displasia: perda da uniformidade das células individuais, assim como a perda de sua orientação arquitetônica. Células displásicas não necessariamente serão neoplásicas.

• Carcinoma in situ : Quando as alterações displásicas são marcantes e envolvem toda a espessura do epitélio, porém a lesão permanece confinada pela membrana basal, é considerada como um neoplasma pré-invasivo.

• Coristoma e hermatomas : erros locais do desenvolvimento em que um tecido normal de um órgão cresce em sítios onde normalmente não é encontrado (coristoma) ou de maneira desorganizada (hermatoma), porém não merecem o sufixo “-oma” por muitas vezes não demostrarem caráter tumoral.

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Neoplasia benignaTumores benignos são designado pela ligação do sufixo -

oma à célula de origem.Epitélios: Papiloma, AdenomaTecidos conjuntivos: Fibroma, Lipoma, Condroma, Osteoma, Mixoma.Tecidos musculares: Leiomioma, RabdomiomaTecido nervoso: Ganglioneuroma, Ependimoma, Astrocitoma,

Oligodendroglioma, Neurinoma (schwannoma).Vasos sanguíneos: HemangiomaVasos linfáticos: LinfangiomaSistema melanógeno: NevoTrofoblasto: Mola hidatifonneCélulas multi ou totipotentes: Teratoma benigno

*Quanto mais avançado ou complexo é o estado de diferenciação, menor é a taxa de reprodução.

Em geral são bem diferenciadas e podem até ser indistinguíveis das células normais correspondentes. As atipias celulares e arquiteturais são discretas ou seja, o tumor reproduz bem o tecido que lhe deu origem. A taxa de divisão celular é pequena (baixo índice mitótico),e ,em geral, o tumor tem crescimento lento. Crescimento expansivo em formato esférico sem invasão do estroma. Bordas normalmente bem delimitadas e com possibilidade de ressecção cirúrgica. Necrose pouco comum devido a velocidade do crescimento permitir boa irrigação. Não compromete a nutrição do hospedeiro.

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Neoplasia Maligna– Os tumores malignos que surgem do tecido mesenquimal

geralmente são denominados de sarcomas (do grego sar = feito de carne), pois eles apresentam pouco estroma de tecido conjuntivo e, portanto, são carnosos (Fibrossarcoma, Lipossarcoma, Condrossarcoma, Sarcoma osteogênico Angiossarcoma, Linfangiossarcoma, Sarcoma sinovial, Mesotelioma, Meningioma invasivo).

– Os neoplasmas malignos de origem nas células epiteliais, derivados de qualquer uma das três camadas germinativas, são denominados carcinomas.

– Há exceções na nomenclatura; linfoma, melanoma, mesotelioma e seminoma, foram usadas para certos neoplasmas malignos.• As neoplasias malignas são caracterizadas por uma ampla gama

de diferenciação das células parenquimatosas, de surpreendentemente bem diferenciadas a completamente indiferenciadas.

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Características das células neoplásicas com menor grau de diferenciação

• Pleomorfismo. Tanto as células quanto os núcleos mostram, caracteristicamente, um pleomorfismo – uma variação no tamanho e na forma, as células dentro do mesmo tumor não são uniformes, variam desde grandes células, muitas vezes maiores, até células extremamente pequenas e de aspecto primitivo.

• Morfologia nuclear anormal. Caracteristicamente, o núcleo contem cromatina abundante e é hipercromático ( irregular e mais compacta = hipercromasia). Os núcleos são desproporcionalmente grandes em comparação com a célula, e a razão núcleo-citoplasma pode chegar a 1:1, em vez da relação normal de 1:4 ou 1:6. A forma do núcleo e variável e frequentemente irregular, e a cromatina, comumente, esta grosseiramente agrupada e distribuída pela membrana nuclear. Normalmente, grandes nucléolos estão presentes nesses núcleos.

• Perda de polaridade. Além das anormalidades citológicas, a orientação das células anaplásicas é marcantemente alterada. Lençóis ou grandes massas de células tumorais crescem de maneira anárquica e desorganizada.

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• Possíveis áreas de isquemia no centro da massa neoplásica em crescimento, normalmente em tumores de alta taxa de crescimento.

• Número de núcleos: maior de núcleos celulares.• Características bioquímicas: Maior anabólise de enzimas da fase

embrionária, auxiliando no crescimento, captação de aminoácidos e glicólise mais rápida.

• Adesividade: menor adesão entre sí, aumentando sua mobilidade.

• Perda da inibição por contato, evasão à apoptose, erros na correção do DNA- TGF-β(inibidor) ( Além de estímulos inibidores próprios, pRb e p53)

• Independência de ancoragem. (Angiogênese sustentada• Imortalidade: devido à existência de células tronco-símile, síntese

continuada de telomerase.• Possibilidade de cápsula fibrosa: devido lesão estromal

adjacente e resposta reparadora.• Crescimento maligno acompanhado de infiltração, invasão e

destruição.• Capacidade de produção de fatores autócrinos. (Sintetizar e

liberar fatores de crescimento, produzir receptores para fatores de crescimento, ativar cascatas de sinalização)

*Tanto as células benignas quanto malignas apresentam certo grau de desdiferenciação, transformações anaplásicas.

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Outros aspectos morfológicos

• Tumores podem ser: – Císticos– Sólidos• Dentro dessa classificação podem ser:

– Nodulares (crescimento expansivo, normalmente benigno)– Vegetantes ( crescem em superfícies – papilas malignas ou

benignas)– Infiltrativos (normalmente malignos – crescimento infiltrativo)– Ulcerados (normalmente malignos)

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Cinética celular tumoralMassa detectável clinicamente: 1 centímetroA taxa de crescimento de um tumor é determinada

por três fatores principais: * Tempo de duplicação das células tumorais, * Fração das células tumorais que se encontram no

grupo replicativo;* Taxa com que as células são perdidas ou morrem. A proporção de células dentro da população tumoral

que estão no grupo replicativo é referida como fração de crescimento.

Em geral, a taxa de crescimento dos tumores se correlaciona com seu nível de diferenciação e, portanto, a maioria dos tumores maligno cresce mais rapidamente do que as lesões benignas.

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Metástases• Crescimento + angiogênese + expressão de protoncogenes• Destacamento ( perda da inibição e aumento de fatores de

crescimento)• Deslocamento 9 fatores de crescimento PRGF – deslocamento

por pseudópodes – adesão focal com integrinas da matriz extra celular )

• Locomoção (fatores quimiotáticos neoplásicos, do estroma e facilitado pela destruição de enzimas estromais)

• Destruição da matriz extracelular ( metaloproteases, colagenases)

• Invasão de cavidade, canais, ductos, vasos sanguíneos ou linfáticos.

• Evasão de sistemas inatos e adaptativos imunológicos.’• Aderência das células• Transmigração ou diapedese • Crescimento secundário

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• Características mais frequentes de cada neoplasia:

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Reparo tecidual• Quando não há a possibilidade de regeneração (restituição do

arcabouço celular), há uma resposta fibroproliferativa de reparo com deposição de colágeno em conjunto com outros elementos da MEC (Matriz extra celular), formando uma cicatriz.

• As relativas contribuições do reparo e da regeneração são influenciadas por: (1) capacidade proliferativa das células do tecido; (2) integridade da matriz extracelular e (3) resolução ou cronicidade da lesão e da inflamação.

• Características básicas: Inflamação.Angiogênese.Migração e proliferação de fibroblastos.Formação de cicatriz.Remodelamento do tecido conjuntivo.

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• Formação do Coágulo Sanguíneo.– A ferida causa a rápida ativação das vias de coagulação,

que resultam na formação de um coágulo sanguíneo na superfície da ferida

– O coágulo contém hemácias capturadas, fibrina, fibronectina e componentes complemento. É ali produzido também citocinas e quimiocininas que atraem células em migração.

– Dentro de 24 horas, neutrófilos aparecem nas bordas da incisão e migram para o coágulo, usando o arcabouço produzido pela fibrina. Essas células liberam enzimas proteolíticas que removem os restos necróticos e bactérias.

– Por volta de– 48 a 96 horas, os neutrófilos são amplamente substituídos

por macrófagos. Os macrófagos representam os constituintes celulares chave do reparo tecidual, removendo resíduos extracelulares, fibrina e outros materiais estranhos do local de reparo e promovendo angiogênese e deposição de MEC

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Inflamação

• Reação inflamatória induzida pela lesão contém a lesão, remove o tecido lesado (exsudato de células fagocitárias) e promove a deposição de componentes da MEC na área da lesão, ao mesmo tempo em que a angiogênese é estimulada.

• Dor, calor, rubor e edema• A inflamação crônica leva a um excesso

de deposição do tecido conjuntivo chamado fibrose.

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Formação do Tecido de Granulação e Angiogênese

(neovascularização) 24 a 72 horas• Angiogênese a partir de Vasos Preexistente:• Vasodilatação em resposta ao óxido nítrico e aumento da permeabilidade dos vasos

preexistentes induzido pelo fator de crescimento endotelial vascular (VEGF).• Degradação proteolítica da membrana basal do vaso original pelas

metaloproteases de matriz (MMP) e rompimento do contato célula-célula entre células endoteliais pelo ativador do plasminogênio.

• Migração das células endoteliais em direção ao estímulo angiogênico.• Proliferação de células endoteliais, logo atrás de células migratórias.• Maturação das células endoteliais, que inclui inibição do crescimento e

remodelagem em tubos capilares.• Recrutamento de células periendoteliais (pericitos e células musculares lisas

vasculares) para formar o vaso maduro. ( Todo o tecido de reparo, estabilização do vaso, deposição da MEC)

• Angiogênese a partir de Células Precursoras Endoteliais (EPC).• Recrutadas da medula óssea (através de marcadores) para os tecidos e iniciar a

angiogênese. Alguns marcadores de células-tronco hematopoiéticas são: VEGFR-2 e caderina-endotelial vascular (caderina-VE)

• Motilidade, proliferação e sobrevivência : VEGF ( fator de crescimento do endotélio mais importante - receptor tirosina-cinase) , além de TGF-alfa, BFGf e hipóxia.

• VEGF-VEGFR e vasculogênese regulados pela via Notch *• Integrinas e proteínas matriculares. (motilidade)

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• Durante a angiogênese, a célula de condução, conhecida como célula da extremidade, sofre proliferação e migração, mas as células-eixo mantêm sua conexão com o vaso existente.

• Recrutamento de células periendoteliais:– Angiotensinas 1 (recrutamento de células periendoteliais) e 2

( aumento à sensibilidade ao PGDF)– PDGF ( recrutamento de células musculares lisas)– TGF-β ( estabilização de vasos neoformados)

• Proteínas da MEC como Reguladores da Angiogênese– Integrinas, importante na criação e manutenção dos novos vasos– Trombospondina 1, SPARC e tenascina C, que desestabilizam as

interações das células e a matriz promovendo a angiogênese– Proteinases- importante na remodelagem durante a invasão e

quebrando a MEC liberando fatores de crescimento (VEGF e VGF-2) e inibidores como a endostatina.

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Proliferação de fibroblastos e células epiteliais

• A quantidade de tecido de granulação que é formado depende do tamanho do defeito no tecido criado pela ferida e da intensidade da inflamação.

• Por volta de 5 a 7 dias, o tecido de granulação preenche a área da ferida e a neovascularização atinge seu ponto máximo

• A migração de fibroblastos para o local da lesão é orientada por quimiocinas, TNF, PDGF, TGF-β (o mais importante) e FGF. Sua subsequente proliferação é desencadeada por múltiplos fatores de crescimento, incluindo , EGF e as citocinas IL-1 e TNF (Os macrófagos são as principais fontes desses fatores, embora outras células inflamatórias e as plaquetas também os produzam) .

• Em 24 a 48 horas, grupos de células epiteliais movem-se , sob a crosta de coagulação, da borda da ferida (inicialmente com pouca proliferação celular) ao longo das margens cortadas da derme, depositando, à medida que se movem, componentes da membrana basal.

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Deposição de matriz extracelular• Simultaneamente à epitelização, as fibras colágenas tornam-se mais

abundantes e começam a formar pontes na incisão. • Inicialmente, é formada uma matriz provisória contendo fibrina, fibronectina

plasmática e colágeno tipo III ( maior componente das fibras reticulares), que é substituída por uma matriz composta principalmente de colágeno tipo I.

• O TGF-β é produzido pela maioria das células do tecido de granulação, provocando a migração e a proliferação de fibroblastos, aumentando a síntese de colágeno e fibronectina e diminuindo a degradação da matriz (feedback positivo)

• O infiltrado leucocitário, o edema e o aumento da vascularização desaparecem, em grande parte, durante a segunda semana. Inicia-se o empalidecimento, devido ao aumento do acúmulo de colágeno na área da ferida e a regressão dos canais vasculares.

• Finalmente, o arcabouço de tecido de granulação original é convertido em uma cicatriz avascular e pálida, composta de fibroblastos fusiformes, colágeno denso, fragmentos de tecido elástico e outros componentes da MEC. Os anexos dérmicos, que foram destruídos na linha da incisão, são perdidos permanentemente.

• No fim do primeiro mês, a cicatriz consiste em tecido conjuntivo acelular destituído de infiltrado inflamatório e recoberto por epiderme intacta.

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• Contração da Ferida. A contração da ferida ocorre geralmente em grandes feridas de superfície. A contração ajuda a fechar a ferida diminuindo a lacuna entre suas margens dérmicas e reduzindo a área de superfície da ferida.

• Rede de miofibroblastos (formados a partir de fibroblastos teciduais) que expressam α-actina de músculo liso e vimentina, contraindo-se e produzindo alta quantidade de MEC.

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Remodelagem tecidual• A substituição do tecido de granulação por uma cicatriz envolve

alterações na composição da MEC. O equilíbrio entre síntese e degradação da MEC resulta no remodelamento da trama de tecido conjuntivo

• Alguns fatores de crescimento que estimulam a síntese de colágeno e de outras moléculas do tecido conjuntivo modulam também a síntese e ativação das metaloproteases de matriz (MMP), enzimas que degradam esses componentes da MEC.

• Produzidas por fibroblastos, macrófagos, neutrófilos, células sinoviais e algumas células epiteliais.

• Induzida por fatores de crescimento (PDGF, FGF), citocinas (IL-1, TNF) e inibida por TGF- beta e esteroides.– colagenases intersticiais (MMP-1, -2 e -3)– estromelisinas (MMP-3, 10 e 11) – degradam proteoglicanos, laminina,

fibronectina e colágenos amorfos

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Resistência da ferida é de aproximadamente 10% daquela apresentada pela pele intacta no final da primeira semana.

A resistência da ferida aumenta rapidamente durante as 4 semanas seguintes, mas esse aumento reduz-se aproximadamente no terceiro mês após a incisão e alcança um platô de cerca de 70% a 80% da força tênsil da pele intacta.

A menor força tênsil na área da ferida curada pode persistir pelo resto da vida.

A recuperação da força tênsil resulta do excesso da síntese de colágeno que ultrapassa a sua degradação durante os primeiros 2 meses e, em tempos posteriores, de modificações estruturais das fibras colágenas (ligação cruzada e aumento do tamanho das fibras).

O remodelamento é influenciado por: *Nutrição*Estado metabólico*Estado circulatório*Hormônios ( cortisol e esteroides por exemplo)

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Intenção de cicatrizes• 1ª intenção – situação ideal para fechamento das lesões e está

associada à ferida limpa, portanto com perda mínima de tecido, reduzido potencial de infecção e possibilidade de aproximação dos bordos da lesão por suturas. O processo cicatricial ocorre no tempo fisiológico esperado e cicatriz mínima.

• 2ª intenção – está relacionada a ferimentos infectados e a lesões com perda acentuada de tecido, não é possível juntar os bordos, acarretando um desvio da sequência esperada de reparo tecidual. Este processo envolve uma produção de mais extensa de tecido de granulação, maior tempo para a contração e epitelização da ferida. Existe a deformação da cicatriz.

• 3ª intenção ou primeira retardada – quando há fatores que retardam a cicatrização da lesão, inicialmente submetida a fechamento por primeira intenção. Isto ocorre quando a incisão é deixada aberta para drenagem de exsudato e só então é fechada.

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Aspectos Patológicos*

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Referências

-Ice-mac.org, M.Blanck, 2008, Fisiopatologia das feridas.-Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, 8th edition. © 2010 por Saunders.-7.ed. Bogliolo, Luigi, 1908-1981 Bogliolo, patologia / [editor] Geraldo Brasileiro Filho. - 7.ed. - Rio de Janeiro Guanabara Koogan, 2006