UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA

Fundada em 18 de fevereiro de 1808

Monografia

Neoplasia intraepitelial cervical: envolvimento das margens de ressecção, após excisão eletrocirúrgica com

alça, e recidiva da doença

Cissa Ferreira Lopes Araújo

Salvador (Bahia) Agosto, 2013

II

Ficha catalográfica (elaborada pela Bibl. SONIA ABREU, da Bibliotheca Gonçalo Moniz:

Memória da Saúde Brasileira/SIBI-UFBA/FMB-UFBA) A663 Araújo, Cissa Ferreira Lopes Neoplasia intraepitelial cervical: envolvimento das margens de ressecção, após excisão eletrocirúrgica com alça, e recidiva da doença / Cissa Ferreira Lopes Araújo. Salvador: CFL, Araújo, 2013. viii, 42p. il Monografia de Conclusão do Curso de Medicina, Faculdade de Medicina da Bahia, Universidade Federal da Bahia Professor orientador: Nilma Antas Neves Palavras-chaves: 1. Neoplasia Intraepitelial Cervical; 2. Conização; 3. Recidiva.

CDU: 616-006.6

III

UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA

Fundada em 18 de fevereiro de 1808

Monografia

Neoplasia intraepitelial cervical: envolvimento das margens de ressecção, após excisão eletrocirúrgica com

alça, e recidiva da doença

Cissa Ferreira Lopes Araújo

Professor orientador: Nilma Antas Neves

Monografia de Conclusão do Componente Curricular MED-B60/2013.1, como pré-requisito obrigatório e parcial para conclusão do curso médico da Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da Bahia, apresentada ao Colegiado do Curso de Graduação em Medicina.

Salvador (Bahia) Agosto, 2013

IV

V

“O homem nasceu para aprender... aprender tanto quanto a vida lhe permita.” (Guimarães Rosa)

VI

Aos Meus Pais, Ivanilton Araújo e Iracilda Ferreira Lopes Araújo, e aos

meus irmãos, Ivana Ferreira Lopes Araújo e Ivan Ferreira Lopes Araújo

VII

EQUIPE

Cissa Ferreira Lopes Araújo, Faculdade de Medicina da Bahia/UFBA. Endereço eletrônico: cissa.flaraujo@gmail.com; Telefone para contato: (71)9158-4145; e

Nilma Antas Neves, Faculdade de Medicina da Bahia/UFBA; INSTITUIÇÕES PARTICIPANTES

UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA Faculdade de Medicina da Bahia (FMB)

FONTES DE FINANCIAMENTO 1. Recursos Próprios

VIII

AGRADECIMENTOS

À minha Professora Orientadora, Doutora Nilma Antas Neves, pela dedicação e

pelas orientações acadêmicas, de grande importância para a execução deste trabalho

e para o meu futuro profissional. Meus especiais agradecimentos pela constante

atenção e disponibilidade.

À coordenação do Núcleo de Formação Científica da Faculdade de Medicina da

Bahia, na pessoa do Professor José Tavares-Neto, pela imensurável dedicação e pelo

esforço em prol da elaboração de monografias de conclusão de curso de melhor

qualidade.

A Allison Ramon Araújo de Santana, pela revisão criteriosa deste trabalho, pelo

auxílio com as ferramentas informatizadas e pelo companheirismo.

1

ÍNDICE

ÍNDICE DE FLUXOGRAMAS, FIGURA E QUADROS ............................................ 2 LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS ................................................................... 3 I. RESUMO ................................................................................................................. 4 II. OBJETIVO.............................................................................................................. 5 III. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA .......................................................................... 6

III.1. Câncer de Colo Uterino. ................................................................................... 6

III.1.1. Histórico da prevenção do câncer de colo de útero no Brasil ...................... 7

III.2. Papilomavirus humano (HPV) ........................................................................ 9

III.3. Neoplasia Intraepitelial Cervical (NIC) .......................................................... 10

III.3.1.Classificação ........................................................................................... 11

III.3.2. Diagnóstico ............................................................................................ 12

III.3.3. Tratamento ............................................................................................. 13

III.3.4. Doença Residual e Recidiva ................................................................... 19 IV. METODOLOGIA ................................................................................................ 22 V. RESULTADOS ..................................................................................................... 24 VI. DISCUSSÃO ....................................................................................................... 30 VII. CONCLUSÕES .................................................................................................. 38 VIII. SUMMARY ...................................................................................................... 39 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ........................................................................ 40

2

ÍNDICE DE FLUXOGRAMAS, FIGURA E QUADROS FLUXOGRAMAS

FLUXOGRAMA I. Recomendações de condutas para mulheres com diagnóstico citopatológico de LSIL. ........................................................................................................ 14

FLUXOGRAMA II. Recomendações de condutas para mulheres com diagnóstico citopatológico de HSIL. ....................................................................................................... 16 FLUXOGRAMA 1. Seleção dos artigos pesquisados. ......................................................... 24 FIGURA FIGURA I. Margem endocervical comprometida por lesão intraepitelial de alto grau em peça de conização. .................................................................................................. 18 QUADROS QUADRO 1. Número da Amostra e Idade das Participantes, por autor e ano ....................... 25

QUADRO 2. Tempo médio de seguimento e definição de doença residual/recorrente, por autor e ano ..................................................................................................................... 26 QUADRO 3. Proporção dos graus de NIC entre as pacientes incluídas e envolvimento das margens do cone, por autor e ano ................................................................................... 27 QUADRO 4. Doença residual e/ou recidiva de NIC, por autor e ano ................................... 29

3

LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS

AGUS: Atypical Glandular Cells of Undetermined Significance

ASCCP: American Society for Colposcopy and Cervical Pathology

ASCUS: Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance

CAF: Cirurgia de Alta Frequência

CAPES: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior

CO: Colpocitologia Oncótica

EZT: Exérese da Zona de Transição

FEBRASGO: Federação das Associações de Ginecologia e Obstetrícia

HPV: Papilomavírus Humano

HSIL: High Grade Squamous Intraepithelial Lesion

INCA: Instituto Nacional do Câncer

JEC: Junção Escamocolunar

LEEP: Loop Electrosurgical Excision Procedure

LIEAG: Lesão Intraepitelial de Alto Grau

LIEBG: Lesão Intraepitelial de Baixo Grau

LSIL: Low Grade Squamous Intraepithelial Lesion

MEDLINE: Medical Literature Analysis and Retrieval System Online

MS: Ministério da Saúde

NIC: Neoplasia Intraepitelial Cervical

OMS: Organização Mundial de Saúde

PAISM: Programa de Atenção Integral à Saúde da Mulher

PNAO: Política Nacional de Atenção Oncológica

PRO-ONCO: Programa de Oncologia

SISCOLO: Sistema de Informação do Câncer do Colo do Útero

SUS: Sistema Único de Saúde

VPN / UFBA: Virtual Private Network / Universidade Federal da Bahia

4

I. RESUMO NEOPLASIA INTRAEPITELIAL CERVICAL: ENVOLVIMENTO DAS MARGENS

DE RESSECÇÃO, APÓS EXCISÃO ELETROCIRÚRGICA COM ALÇA, E

RECIDIVA DA DOENÇA. Introdução: O Câncer de colo de útero (câncer cervical) é a

terceira neoplasia mais comum entre as mulheres no mundo, e tem como lesão precursora a

neoplasia intraepitelial cervical (NIC), cujo tratamento pode ser realizado através de excisão

eletrocirúrgica da lesão, também chamada de LEEP (Loop Electrosurgical Excision

Procedure). Tal método tem sido o procedimento de escolha na prática ginecológica, pois é

seguro, eficaz e pode ser feito em nível ambulatorial, removendo a lesão e disponibilizando

material para avaliação histopatológica, fundamental para a detecção de doença residual ou

recorrente em estágios precoces. Quando a excisão da lesão é incompleta, diz-se que há

envolvimento das margens de ressecção, e existem relatos de que, quando as margens são

comprometidas, há um risco maior de recidiva da doença. Objetivo: Buscar, na literatura,

evidências de que o comprometimento das margens de ressecção, após excisão eletrocirúrgica

com alça, influencia no risco de recidivas ou lesão residual da NIC. Metodologia: Revisão

sistemática da literatura, utilizando a base de dados Medical Literature Analysis and Retrieval

System Online (MEDLINE™). Resultados: Foram encontrados 77 artigos, sendo 12 deles

selecionados para este estudo. Seis destes demonstraram forte associação entre o

comprometimento das margens cirúrgicas e recidiva de NIC. Apenas um estudo indicou que o

status da margem após o LEEP não interfere nas chances de doença residual / recorrente. Os

demais trabalhos encontraram a associação em questão, mas sem valor estatístico significante.

Discussão: O comprometimento das margens de ressecção é apontado, por diversos autores,

como um importante preditor de recidiva da doença, embora outros fatores também possam

influenciar no desfecho de cada paciente. Pode ocorrer recidiva da lesão tanto após excisão

incompleta, quanto após excisão completa da NIC. Contudo, como relatado por muitos

autores, a recorrência é mais prevalente em mulheres com excisão incompleta,

independentemente do método de tratamento empregado. Conclusões: A presença de NIC nas

margens cirúrgicas após o LEEP está, na maioria dos estudos, associada à recidiva da doença.

Pacientes com margens excisionais positivas são, significativamente, mais susceptíveis à

doença residual ou recorrente, em comparação àquelas com margens livres.

Palavras-chave: 1. Neoplasia Intraepitelial Cervical; 2. Conização; 3. Recidiva.

5

II. OBJETIVO

Buscar, na literatura, evidências de que o comprometimento das margens de ressecção

após excisão eletrocirúrgica com alça influencia no risco de recidivas ou lesão residual da

Neoplasia Intraepitelial Cervical.

6

III. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA

III.1. Câncer de Colo Uterino

Com cerca de 530 mil novos casos por ano no mundo, o câncer do colo do útero

(câncer cervical) é o terceiro tipo de câncer mais comum na população feminina, sendo

responsável por 275 mil óbitos por ano. (1) No Brasil, em 2012, contabilizou-se

aproximadamente 17.540 casos novos, com risco estimado de 17 ocorrências a cada 100 mil

mulheres. (1)

Considera-se a infecção persistente por tipos específicos do Papilomavírus humano

(HPV) um fator necessário, em 99% dos casos, para o desenvolvimento da carcinogênese

cervical. Entretanto, nem todas as mulheres infectadas com o HPV desenvolvem câncer.

Outros fatores de risco podem atuar associados a esta infecção, aumentando o papel indutor

de carcinogênese do HPV. São eles: tabagismo, início precoce da atividade sexual,

multiplicidade de parceiros sexuais, deficiências nutricionais e estado de imunossupressão. (2)

Na maior parte dos casos, a evolução do câncer de colo de útero é lenta, incluindo

fases pré-clinicas (pré-invasivas) em que há grandes chances de detecção e cura. Para a

detecção precoce dessa doença no Brasil, a principal estratégia adotada é a realização

periódica da citologia cérvico-vaginal oncótica, também denominada colpocitologia oncótica

(CO), procedimento conhecido popularmente como exame de Papanicolaou. (3)

Há evidências de que programas bem desenvolvidos de prevenção do câncer cervical,

que incluem detecção precoce e tratamento adequado das lesões pré-invasivas, reduzem a

incidência e a mortalidade dessa patologia. (4) Isto vem sendo alcançado através de exames

preventivos de colpocitologia oncótica. Em pacientes com resultados alterados, segue-se com

7

colposcopia associada à biópsia dirigida. Estabelecido o diagnóstico, o tratamento das lesões é

feito, preferencialmente, por conização (com bisturi frio ou através de excisão eletrocirúrgica

com alça). (5)

III.1.1. Histórico da Prevenção do Câncer de Colo de Útero no Brasil

O Controle do câncer de colo uterino no Brasil começou a partir de 1940, através de

iniciativas de profissionais que trouxeram a citologia e a colposcopia para o país. (6)

No ano de 1956, o então presidente Juscelino Kubitschek fomentou, com o intuito de

atender aos casos de câncer de aparelho genital feminino e mama, a construção do Centro de

Pesquisas Luiza Gomes de Lemos (hoje integrado ao INCA – Instituto Nacional de Câncer),

no Rio de Janeiro. (6)

Entre os anos de 1972 e 1975, o Ministério da Saúde (MS), através da Divisão

Nacional de Câncer, delineou o Programa Nacional de Controle do Câncer, cujo objetivo era

combater o câncer de modo geral, com destaque ao rastreamento das neoplasias do colo

uterino. (6)

A implantação do Programa de Atenção Integral à Saúde da Mulher (PAISM), em

1984, previa a disponibilização, pelos serviços básicos de saúde às mulheres, atividades de

prevenção do câncer de colo de útero. Apesar da baixa cobertura do programa, sua principal

contribuição foi a introdução e o estímulo da coleta do material para o exame citopatológico,

tornando-o procedimento de rotina durante a consulta ginecológica. (6)

Após a criação e regulamentação do SUS (Sistema Único de Saúde), em 1988 e 1990,

respectivamente, o Ministério da Saúde passou a coordenar a política de saúde no país. O

8

INCA adquiriu a responsabilidade pelo desenvolvimento da política nacional do câncer,

incorporando o Programa de Oncologia (PRO-ONCO), que havia sido criado em 1986. (6)

Por conta da alta mortalidade devido ao câncer cervical uterino, o INCA elaborou um

projeto denominado “Viva-Mulher”, voltado para mulheres incluídas na faixa-etária de 35 a

49 anos. Foram criados, assim, protocolos para a padronização da coleta de material e das

condutas. A cirurgia de alta frequência foi introduzida para tratar as lesões pré-invasoras.

Tratava-se inicialmente de um projeto-piloto cuja ação era restrita. Depois, foi ampliada sob a

forma do Programa Nacional de Controle do Câncer do Colo do Útero – Viva Mulher. Foram

desenvolvidas estratégias para estruturação da rede assistencial e implantação de um sistema

de informações para monitoramento das ações e captação de mulheres. (6)

Em 1998, o MS instituiu o Programa Nacional de Combate ao Câncer do Colo do

Útero, cuja coordenação foi transferida para o INCA em 1999, ano em que se aplicou o

Sistema de Informação do Câncer do Colo do Útero (SISCOLO), para monitorar e gerenciar

ações. (6)

Já em 2002, a qualificação da atenção primária e a ampliação de centros de referência

proporcionaram a mobilização de mulheres que nunca haviam sido submetidas ao exame

preventivo, ou daquelas cujo tempo posterior ao último exame superava os três anos. (6)

A Política Nacional de Atenção Oncológica (PNAO), lançada em 2005, priorizou o

controle dos cânceres do colo do útero e de mama. A importância da detecção precoce foi

enfatizada pelo Pacto pela Saúde em 2006. (6)

O SISCOLO registrou, no ano de 2009, cerca de 11 milhões de exames

citopatológicos no Brasil, mas, apesar dos avanços na atenção primária e no SUS, a redução

da mortalidade por câncer de colo de útero ainda é um desafio no âmbito nacional. (6)

9

III.2. Papilomavirus humano (HPV)

Transmitido sexualmente, o Papilomavirus humano (HPV) é a causa da mais

prevalente patologia infecciosa do trato genital feminino entre as mulheres em idade

reprodutiva com vida sexual ativa. (7)

A prevalência do Papilomavirus humano na população é alta. Estima-se que 5 a 20%

das mulheres sexualmente ativas apresentem positividade em testes moleculares de detecção.

A incidência aumenta entre os que possuem parceiros múltiplos, entre os tabagistas e entre os

imunodeprimidos. (3)

Pertencente à família Papillomaviridae, o vírus é epiteliotrópico e possui diversos

subtipos diferentes, dos quais uma significativa parte é dotada de potencial oncogênico (7). A

infecção persistente pelo HPV é o principal fator de risco para o desenvolvimento do câncer

de colo uterino e suas lesões precursoras. Esse vírus tem um importante papel na displasia das

células cervicais e na sua consequente transformação em células neoplásicas. (3)

A maioria das infecções pelo microorganismo em questão é assintomática, podendo

regredir espontaneamente sem ser percebida. Os tipos de manifestações no colo uterino são

diversos. Na forma latente, não há lesão clínica e o diagnóstico é apenas molecular. Em casos

de infecção subclínica, as lesões não são vistas a olho nu e se sugere o diagnóstico pela

colpocitologia, colposcopia ou histologia. Já na forma clínica, há uma lesão macroscópica,

representada pelo condiloma acuminado. (3)

Cerca de 40 tipos são encontrados comumente no trato genital. Destes, são

considerados oncogênicos (ou de alto risco) os tipos 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58,

59, 68, 73 e 82, por sua associação a lesões intraepiteliais cervicais de alto grau ou câncer. Os

HPVs 16 e 18 são os mais prevalentes e mais relacionados à lesão cervical persistente e

progressiva. (8)

10

As mulheres com infecção persistente por HPV do tipo 16 têm aproximadamente 5%

de risco de desenvolverem, em 3 anos, lesão cervical de alto grau, e esse risco aumenta para

20% em 10 anos. (6)

III.3. Neoplasia Intraepitelial Cervical (NIC)

Diagnosticada principalmente após os 20 anos de idade, a Neoplasia Intraepitelial

Cervical (NIC) é a lesão precursora do câncer cervical. Sua incidência é maior em mulheres

entre 45 e 49 anos. (8)

Grande parte dos carcinomas de colo de útero se inicia em uma região denominada

zona de transformação, que é delimitada pelas mucosas glandular e escamosa. Nesse local,

pode haver alteração de células imaturas que sofrem metaplasia devido à infecção pelo HPV.

O primeiro estágio é justamente a lesão intraepitelial cervical, no qual as células neoplásicas

ainda não transpuseram a membrana basal (nesse caso, são pré-malignas, porque ainda não

possuem potencial metastático). Nesse momento, há possibilidade de regressão, persistência

ou progressão para câncer invasivo. (8) O câncer invasor do colo uterino evolui, então, a

partir da NIC (lesão precursora), que é curável na quase totalidade dos casos. Nem sempre

uma NIC progride para um processo invasivo. Muitas dessas lesões podem regredir

espontaneamente, mas a probabilidade de progressão justifica o tratamento. É dever do

profissional de saúde considerar todas as lesões precursoras como significativas e tratá-las

como tal. (6)

11

III.3.1. Classificação

Levando-se em consideração a análise histopatológica do epitélio estratificado do colo

do útero, a NIC I (displasia leve) corresponde à alteração celular que acomete as camadas

mais basais deste epitélio (lesão confinada ao terço inferior). A maioria das pacientes com

esse nível de lesão desenvolve regressão espontânea entre 12 a 24 meses. Na NIC II, ocorre

alteração que afeta os dois terços inferiores da espessura do epitélio, preservando as camadas

mais superficiais (displasia moderada). A NIC III (também denominada displasia acentuada

ou carcinoma in situ) consiste na presença do desarranjo em mais de dois terços do epitélio

sem, contudo, invasão do tecido conjuntivo subjacente. (2)

O Sistema de Bethesda (1988, revisado em 1991 e 2001) consiste numa terminologia

para laudo citológico e classifica as lesões precursoras do Câncer de Colo de Útero em Lesão

Intraepitelial Escamosa de Baixo Grau (LIEBG ou LSIL – Low Grade Squamous

Intraepithelial Lesion), para lesões previamente classificadas como atipia coilocítica ou viral

(HPV) e/ou NIC I, e em Lesão Intraepitelial Escamosa de Alto Grau (LIEAG ou HSIL – High

Grade Squamous Intraepithelial Lesion), compreendendo NIC II ou NIC III. (2)

Vale salientar que a denominação “NIC” é um termo histológico. Na citologia, as

designações utilizadas são: “Lesão intraepitelial de baixo grau” ou “LIEBG”, para as

displasias leves (NIC I) e “Lesão intraepitelial de alto grau” ou “LIEAG”, para as displasias

moderadas e graves (NIC II ou III). Geralmente, o tratamento da lesão é feito após análise

histológica.

12

III.3.2. Diagnóstico

Segundo a Organização Mundial de Saúde, a realização periódica do exame

citopatológico (CO), nas mulheres com vida sexual ativa, é a estratégia mais utilizada para o

rastreamento e diagnóstico do câncer do colo do útero. O nível de cobertura da população

alvo (25 a 64 anos) é importante preditor na redução da incidência e da mortalidade por tal

neoplasia. Países cuja cobertura do exame a cada três anos é superior a 50% apresentam taxas

inferiores a três mortes por 100 mil mulheres por ano e, para aqueles com cobertura superior a

70%, a taxa de mortalidade é inferior a duas mortes a cada 100 mil mulheres por ano (6)

As lesões pré-neoplásicas são normalmente assintomáticas. Raramente, a NIC de alto

grau pode cursar com sangramento de contato e pós coito, devido a alterações vasculares do

epitélio. Na maioria das vezes, as alterações induzidas pelo HPV são subclínicas, vistas

através da colposcopia. (2)

O diagnóstico é sugerido pela citologia (com técnica de Papanicolaou, que apresenta

boa sensibilidade e alta especificidade), a qual aponta a presença de células alteradas

(sugestivas de lesão epitelial), e precisa ser confirmado pela colposcopia (que indica o local

da alteração tecidual) e biópsia dirigida pela colposcopia (que, através de estudo

histopatológico, fornecerá o diagnóstico definitivo). Esses três exames constituem o

diagnóstico morfológico da lesão. (2)

O exame citopatológico não é capaz de detectar o HPV, tampouco o seu tipo, porém,

pode diagnosticar uma infecção HPV-induzida através do efeito citopático viral, a coilocitose,

que é considerada patognomônica. Em situações como esta, o exame traz o resultado de

“efeito citopático compatível com HPV”, e é recomendável a repetição da colpocitologia

oncótica após 6 meses. (9)

13

Os termos ASCUS (atipias de significado indeterminado em células escamosas) e

AGUS (atipias de significado indeterminado em células glandulares) foram introduzidos, em

1993, na nomenclatura citopatológica nacional e correspondem aos casos em que há

alterações que merecem uma melhor investigação e acompanhamento, mas não foi

estabelecido o diagnóstico de NIC. Nestas situações, recomenda-se a repetição do exame de

Papanicolaou, colposcopia ou teste de DNA -HPV após 6 meses. (9)

Espera-se que haja regressão espontânea das lesões: ASCUS, AGUS, LIEBG e efeito

citopático compatível com HPV, em cerca de 80% dos casos. Caso haja persistência dessa

lesão, a mulher deve ser encaminhada para a colposcopia, que é a visualização do colo uterino

através do colposcópio. Tal procedimento é utilizado para avaliação dos epitélios do trato

genital inferior e, se houver necessidade, orientar biópsias e CAF - Cirurgia de Alta

Frequência (LEEP). (9)

Quando as alterações celulares são mais intensas e as células atípicas invadem o tecido

conjuntivo adjacente ao epitélio estratificado do colo uterino, o resultado que consta no exame

citopatológico é o de carcinoma escamoso invasivo ou adenocarcinoma invasivo. O grau de

invasão, cujo conhecimento é necessário para o estabelecimento da terapêutica, é determinado

pela histopatologia. (9)

III.3.3. Tratamento

A maioria dos casos de lesão intraepitelial de baixo grau regride espontaneamente,

principalmente em mulheres jovens (4). Segundo recomendações do Instituto Nacional de

Câncer (6), diante de casos de LSIL, deve-se repetir o exame citopatológico em 6 meses na

unidade de atenção primária e, caso existam, tratar processos infecciosos ou atrofia. Se a

14

citologia de repetição for negativa em dois exames consecutivos, a paciente retorna ao

rastreamento trienal na unidade básica de saúde. Caso haja qualquer citologia subseqüente

positiva, deve-se encaminhar à unidade de referência para colposcopia. (6) As condutas

recomendadas para as pacientes que apresentam laudo citopatológico de LSIL estão

representadas no FLUXOGRAMA I.

FLUXOGRAMA I: Recomendações de condutas para mulheres com diagnóstico citopatológico de LSIL

Fonte: Diretrizes Brasileiras para o Rastreamento do Câncer de Colo de Útero (BRASIL, INCA; 2011) (6) LSIL: Low Grade Squamous Intraepithelial Lesion; NIC: Neoplasia Intraepitelial Cervical

15

Já em se tratando de NIC de alto grau, se não for tratada, são altas as chances de

progressão para câncer invasivo. Desta forma, o tratamento apropriado das lesões de alto grau

é imprescindível. (4)

As pacientes que apresentarem, na unidade de atenção primária, citologia sugestiva de

lesão de alto grau, deverão ser encaminhadas à Unidade de Referência Secundária para que

seja realizada uma colposcopia. Sendo esta satisfatória, com alterações sugestivas de lesão de

alto grau, restritas ao colo uterino, e sendo a lesão totalmente visualizada, não se estendendo

por mais de um centímetro no canal, a conduta recomendada é denominada “ver e tratar”

(diagnóstico e tratamento excisional em uma única visita, com exérese ambulatorial apenas da

zona de transformação, sob anestesia local e visão colposcópica). Este método é considerado

viável e tem boa aceitabilidade, reduzindo custos e perdas de seguimento e diminuindo o

tempo entre a captação das mulheres e o tratamento. A desvantagem é a quantidade de

tratamentos desnecessários. Em situações nas quais tal abordagem não for possível, devido a

processo inflamatório ou outras contraindicações temporárias (sob o risco de haver

sangramento excessivo e infecção pós-operatória), deve-se corrigi-las e realizar em seguida a

exérese. (6)

As condutas preconizadas para pacientes com lesão de alto grau estão resumidas no

FLUXOGRAMA II.

A terapêutica adequada depende de diversos fatores, como: grau histológico da lesão

e sua extensão, envolvimento endocervical, concomitância com outras patologias ou com

gestação, idade da paciente e seu desejo reprodutivo (2)

Existem, então, diversos métodos para o tratamento da NIC. O procedimento

escolhido pode variar de acordo com o grau da lesão e com a experiência do ginecologista. (6)

16

FLUXOGRAMA II: Recomendações de condutas para mulheres com diagnóstico citopatológico de HSIL

Fonte: Diretrizes Brasileiras para o Rastreamento do Câncer de Colo de Útero (BRASIL, INCA; 2011) (6) HSIL: High Grade Squamous Intraepithelial Lesion NIC: Neoplasia Intraepitelial Cervical; JEC: Junção escamocolunar; EZT: Exérese da zona de transformação.

Quando não é possível realizar o método “veja e trate”, ou quando se deseja abordar

doença do canal endocervical, o procedimento excisional de preferência é a conização, que

17

consiste na remoção parcial do colo uterino (resultando em peça cirúrgica em formato de

cone) e pode ser feita de diversas formas, a depender dos recursos e da experiência do

profissional. A conização clássica, com bisturi convencional, é realizada em centro cirúrgico

(com anestesia de bloqueio e maior custo), fazendo-se incisão circular na ectocérvice, sob

visão colposcópica, e aprofundando-se esta incisão em direção ao canal. Já a conização com

alça (eletrocirúrgica) possui os benefícios de menor sangramento, uso de anestesia local e

ausência de necessidade de internação (pode ser feito ambulatorialmente). Tal método não é

utilizado em lesões invasivas. A conização a laser possui eficácia semelhante à tradicional

(clássica ou a frio), principalmente quando as lesões são pequenas, porém, é pouco utilizada,

por ser tecnicamente mais difícil e pelo alto custo do aparelho. (6)

A Conização por Cirurgia de Alta Frequência (CAF), também chamada de LEEP

(Loop Electrosurgical Excision Procedure), consiste em excisão eletrocirúrgica com alça e é o

procedimento de conização de escolha na prática ginecológica, devido à sua alta eficácia e ao

baixo risco de complicações cirúrgicas. (4)

O LEEP pode ser realizado ambulatorialmente, sob observação colposcópica, com

anestesia local, sendo bem tolerado pelas pacientes. O método utiliza um gerador para cirurgia

de alta frequência, acoplado a um aspirador de vapores com filtro biológico, e conta com

bloqueio anestésico. (5) O procedimento é feito com o uso de um bisturi elétrico de alta

frequência para a retirada da lesão.Tal aparelho corta e, simultaneamente, realiza a hemostasia

da área cirúrgica, sem que haja danos ao tecido removido. Além de remover a lesão

(promovendo controle local da doença, com mínima mutilação) através da técnica de

conização, o procedimento disponibiliza material para avaliação histológica, que é importante

para a detecção de doença residual ou recorrente em estágios precoces. (9) A extensão da

doença e o comprometimento das margens do cone são avaliados pelo exame

anatomopatológico da peça operatória (a qual também é chamada de cone, segmento, fatia ou

18

fragmento). (10) A FIGURA I mostra uma lâmina de análise histológica de peça cirúrgica

após LEEP onde há acometimento das margens cirúrgicas.

FIGURA I: Margem endocervical comprometida por lesão intraepitelial de alto grau em peça de conização

Fonte: Lima et al., 2006 (11)

Reserva-se a conização clássica (bisturi frio ou convencional) para casos especiais, tais

como: suspeita de neoplasia microinvasora ou adenocarcinoma in situ, distúrbios de

coagulação sanguínea, gestantes, climatéricas com indicação de estudo intra-cavitário,

persistência de lesão de alto grau após o LEEP e em raros casos de anomalias cervicais ou

vaginais que impossibilitem o método ambulatorial. Na ausência de outras indicações, como

leiomiomas ou sangramentos anormais, a histerectomia não é necessária. No entanto, ela pode

ser indicada para pacientes com doença recorrente, cuja cérvice encontra muito diminuída, em

que a repetição da conização pode oferecer risco de lesões em bexiga e vagina. (2)

19

III.3.4. Doença residual e recidiva

Considera-se doença residual aquela que é identificada no primeiro ano após a

conização; e recidiva quando surge após esse período. (8)

Independente do método utilizado para o tratamento das lesões intra-epiteliais

cervicais, sempre há a possibilidade de recidiva. Prever a sua ocorrência durante o

acompanhamento pós-operatório é de grande relevância. A detecção de possíveis fatores de

risco de recidiva pode ajudar na escolha de um seguimento, condutas e intervenções mais

intensivas. (11)

O LEEP é considerado eficaz no diagnóstico e tratamento das lesões pré-neoplásicas,

sem que haja prejuízo, comparado à conização clássica. Contudo, o seguimento pós LEEP

revela índices de recidiva variando entre 5% e 64% (11)

Estudos mostram que excisões incompletas podem estar associadas com risco

aumentado de doença residual. Sete a 85% das pacientes com margens comprometidas

apresentam posteriormente (durante o seguimento) lesão residual, recorrente ou invasiva. (10)

Contudo, há também a possibilidade (embora menor) de recidiva quando as margens são

livres. A recorrência após completa excisão da lesão pode ser devida a doença multifocal,

imunossupressão, ocupação glandular, investigação cirúrgica inadequada ou persistência do

HPV. (10) A idade avançada constitui outro fator de risco para doença residual ou recorrente.

Estudos mostram que a incidência de lesão residual pode ser até 5 vezes maior em pacientes

com mais de 50 anos de idade, comparada com aquelas com menos de 30 anos. (12)

Segundo Felix et al. (13), 12 entre 19 mulheres submetidas à conização por cirurgia de

alta frequência devido a NIC 2 ou 3 , que mostravam doença na margem interna do cone,

apresentaram doença residual na ocasião da avaliação endocervical histológica posterior.

Entretanto, apesar de alguns autores considerarem as margens como principal determinante de

20

risco para recidiva (5), Hanau e Bibbo (14) verificaram que dois terços das recidivas

ocorreram quando as margens estavam livres.

Segundo Lima et al. (11), em estudo realizado em 2006, os fatores de risco

significativamente associados à recidiva das lesões no colo uterino foram: soropositividade

para HIV, ocupação glandular e margens cirúrgicas comprometidas.

Estudo realizado no Brasil demonstrou que 60,7% das peças cirúrgicas provenientes

de histerectomias realizadas após conização com margens comprometidas apresentavam lesão

residual. (15) Todavia, margens livres não garantiram ausência de doença: 16,5% das

mulheres sem acometimento marginal apresentaram lesão residual no acompanhamento

citológico. (16)

Não existe consenso a respeito da conduta que deve ser seguida diante de mulheres

com NIC II ou III com margens comprometidas após a conização. Uma das opções é ampliar

a ressecção cirúrgica (5). Outra alternativa é o seguimento com citologia e colposcopia (a

princípio trimestrais e depois semestrais) durante dois anos. Havendo algum sinal histológico

ou citológico compatível com neoplasia, nova conização (re-LEEP) pode ser realizada se

houver condições para tal. Dessa forma, a ampliação cirúrgica pós-conização no tratamento

da NIC não depende apenas do comprometimento das margens, mas também do seguimento e

das peculiaridades de cada caso. (5)

Segundo o INCA, podem ser empregados a citologia, a colposcopia ou o teste de

DNA-HPV oncogênico no rastreio de lesões residuais, este último com alta sensibilidade. A

recomendação é que, nos casos em que há margens livres de doença ou comprometidas com

NIC I, o seguimento deve feito com exames citopatológicos semestrais por um ano. Após dois

desses exames negativos, com intervalo de seis meses entre eles e assegurada a inexistência

de lesão residual, manter seguimento citopatológico trienal. Já nos casos com margem

comprometida por NIC II ou III, deve-se manter o seguimento com exame citopatológico

21

semestral por dois anos. Após esse período, não havendo lesão residual, o seguimento será

feito a cada 3 anos. Indica-se o re-LEEP (ou re-CAF), quando nova citologia mostrar HSIL,

ou quando se obtém resultado de NIC II/III em biópsia, ou ainda quando o seguimento

adequado não é possível. (6)

A indicação de re-LEEP não é consenso. Defensores de uma conduta expectante

acreditam que, após a CAF, o próprio organismo da paciente se “autodefende” e a doença

residual desaparece. (4)

Em estudo realizado em 2006, Siriaree et al. observaram que a probabilidade de

persistência/recorrência de NIC de alto grau foi muito alta nos primeiros seis meses depois do

tratamento, diminuindo entre o sétimo e o vigésimo primeiro mês e aumentando novamente

do vigésimo segundo ao vigésimo quarto mês. Tal resultado aponta para a necessidade de

acompanhamento (seguimento) das pacientes por pelo menos dois anos. (4)

Foi demonstrado que o teste para detecção de HPV ajuda a predizer a persistência ou

recorrência da doença após o LEEP, mas esse exame não é disponível em todos os locais. (4)

Como o LEEP é amplamente utilizado no tratamento da NIC, e a ocorrência de

margens cirúrgicas comprometidas não é incomum, é importante buscar evidências a respeito

da real associação entre o acometimento marginal e a recidiva da doença, já que tal

conhecimento pode auxiliar na escolha das melhores condutas no seguimento das pacientes

após a excisão, identificando as que necessitam de acompanhamento mais rigoroso ou mesmo

de um segundo procedimento cirúrgico.

22

IV. METODOLOGIA

Foi realizada revisão sistemática de publicações científicas em meio eletrônico

utilizando a base de dados Medical Literature Analysis and Retrieval System Online

(MEDLINE™), através do endereço eletrônico: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed.

Realizou-se, também, busca ativa nas referências bibliográficas de alguns artigos encontrados.

Para identificação de artigos no Pubmed, foi utilizada a seguinte estratégia de busca

(no campo avançado): ((cervical intraepithelial neoplasia) OR (cervical intraepithelial

neoplasm) OR (cervix dysplasia) OR (cervix neoplasms) OR (uterine carcinoma in situ) OR

(uterine cervical dysplasia) OR (uterine cervical neoplasm) OR (squamous intraepithelial

lesion) OR (cervix neoplasia) OR (CIN) OR (HSIL) OR (LSIL)) AND ((treatment) OR

(therapy) OR (conization) OR (electrosurgical excision) OR (cervix uterine surgery) OR

(LEEP) OR (LLETZ)) AND ((cone margin involvement) OR (conization margin status))

AND ((residual disease) OR (residual neoplasm) OR (residual neoplasia) OR (neoplasm

recurrence) OR (recurrent disease) OR (residual CIN) OR (residual cervical intraepithelial

neoplasia)).

Em uma primeira etapa, foram lidos os títulos e resumos de cada artigo e foram

selecionados os trabalhos originais que mantinham relação específica com o tema, sendo

descartados aqueles que não foram relevantes para o assunto estudado, embora constassem

nos resultados da busca.

Foram excluídos os trabalhos escritos em idiomas diferentes do inglês, espanhol ou

português, e também aqueles cujo texto que não estavam disponíveis na íntegra pelas bases de

dados, mesmo quando solicitados via VPN/UFBA (Virtual Private Network – ferramenta de

acesso a periódicos e bases de dados do portal de periódico CAPES).

23

Em uma segunda fase, foram lidas as introduções e conclusões de cada artigo,

selecionando-se somente as publicações que, de alguma forma, respondiam à pergunta

principal do trabalho.

A terceira e última etapa da busca foi a leitura integral dos artigos até então

selecionados, avaliando sua relevância.

Foram excluídos os estudos que não utilizaram LEEP como tratamento (único) das

lesões e também os trabalhos em que as mulheres tinham lesões diferentes de NIC (como

adenocarcinoma in situ ou carcinoma invasor).

A busca foi realizada no período de novembro de 2012 a maio de 2013 e não se

delimitou um período para as publicações.

24

V. RESULTADOS

Foram obtidos 77 artigos através da estratégia de busca no MEDLINE, sendo12 eleitos

para estudo, a partir dos critérios pré-estabelecidos. Dentre os artigos selecionados, sendo

todos estudos observacionais longitudinais, sete eram retrospectivos e cinco, prospectivos.

(FLUXOGRAMA 1).

FLUXOGRAMA 1: Seleção dos artigos pesquisados

A soma de todas as pacientes, incluídas nas amostras dos 12 estudos foi igual a 2.292,

sendo uma média aritmética de 191 por estudo, com desvio-padrão de 13,1. A média

25

aritmética das médias das idades das participantes por trabalho foi igual a 37,5, com desvio-

padrão de 7,7. (QUADRO 1)

QUADRO 1: Número da Amostra e Idade das Participantes, por autor e ano

Autor e Ano Número da Amostra Idade das Participantes (anos)

Juliato et al., 2000 (5) 95 Entre 15 e 63 (média de 28 ± 8,35)

Kietpeerakool et al., 2007 (17) 85 Média: 48,6 (variando entre 27 e 78)

Amiram Bar-Am et al., 2000 (18) 426 Em média 27 (+- 4,4)

Costa et al., 2002 (19) 699 Em média 33 (variando entre 18 e 83)

AeliRyu et al., 2012 (20) 183 Em média 39,3±8,7 (variando entre 22 e 73)

Siriaree et al., 2006 (4) 55 48,5 ± 8,9 (mediana: 49; variação: 27-78)

Murta et al., 1999 (15) 201 Variação: 21 a 70; média: 37,4 (± 9,7)

Jain et al., 2001 (21) 79 Não descrito Hyun-Jung Kim et al., 2007 (22) 172 Não descrito

Verguts et al., 2006 (23) 72 Em média 40 (variação: 22–78), com uma mediana de 37

Chang et al., 1996 (24) 135 Não descrito

Brismar et al., 2009 (25) 90 Média: 35,4 (variando entre 21 a 74)

TOTAL 2.292 - MÉDIA 191 37,5

DESVIO-PADRÃO 13,1 7,7

O tempo médio de seguimento das pacientes após o LEEP foi, em média, de 19,8

meses por estudo e não houve uniformidade quanto ao método utilizado para definição de

doença residual ou recidiva (QUADRO 2).

A proporção dos graus de NIC entre as participantes e o percentual de envolvimento

das margens do cone variou bastante entre os estudos, como mostra o QUADRO 3.

26

QUADRO 2: Tempo médio de seguimento e definição de doença residual/recorrente, por autor e ano

Autor e Ano Tempo médio de Seguimento (meses)

Definição de doença residual/recorrente

Juliato et al., 2000 (5) 16,8 ± 12,6

Anormalidades no seguimento ou na peça cirúrgica do

procedimento subseqüente ao primeiro LEEP

Kietpeerakool et al., 2007 (17) 3 (entre o primeiro LEEP e o tratamento cirúrgico

subseqüente)

Qualquer tipo de anormalidade histológica após o tratamento

cirúrgico subseqüente ao LEEP

Amiram Bar-Am et al., 2000 (18) 59 (variando de 61 a 118) Anormalidades na citologia no seguimento após o LEEP

Costa et al., 2002 (19) 12 Análise histológica pós LEEP

AeliRyu et al., 2012 (20) 25.3±13.3 (variando de 4 a 60)

Biópsia ou Re-LEEP com alterações

Siriaree et al., 2006 (4)

Tratamento cirúrgico subsequente em até 3 meses após o primeiro

LEEP

Qualquer tipo de anormalidade histológica em tratamento

cirúrgico subseqüente ao LEEP

Murta et al., 1999 (15) 32 (variando de 2 a 80)

Anormalidade na citologia ou biópsia, ou detecção de

anormalidades na peça cirúrgica do tratamento cirúrgico subseqüente ao LEEP

Jain et al., 2001 (21) 1,5 a 2 (entre a conização e a histerectomia)

Presença de NIC ou câncer invasivo na peça cirúrgica após

histerectomia

Hyun-Jung Kim et al., 2007 (22) 1,5 (entre o LEEP e a histerectomia)

HSIL ou CIS na peça cirúrgica após histerectomia

Verguts et al., 2006 (23) 24 (acompanhamento semestral)

NIC II (ou maior grau) recorrente ou residual histologicamente

confirmado

Chang et al., 1996 (24) Não descrito Análise da peça cirúrgica após

histerectomia

Brismar et al., 2009 (25) 39 (mediana: 34; variação entre 4 e 115)

Presença de LSIL (ou pior) na citologia, ou histologia

confirmada com NIC I ou mais grave em uma das visitas de

seguimento. MÉDIA 19,8 meses -

DESVIO-PADRÃO 18,4 -

CIS: Carcinoma in situ; HSIL: High Grade Squamous Intraepithelial Lesion; LSIL: Low Grade Squamous Intraepithelial Lesion; LEEP: Loop Electrosurgical Excision Procedure; NIC: Neoplasia Intraepitelial Cervical.

27

QUADRO 3: Proporção dos graus de NIC entre as pacientes incluídas e envolvimento das margens do cone, por autor e ano

Autor e Ano Proporção dos graus de NIC (%) % de Pacientes com Envolvimento das

Margens

Juliato et al., 2000 (5) Antes do LEEP: NIC I: 30,5; NIC II: 41; NIC III: 24,3; Colposcopia sugestiva +

Inflamação na Citologia: 4,2 26

Kietpeerakool et al., 2007 (17)

Antes do LEEP: HSIL: 65,9; Carcinoma de células escamosas: 21,2; Células Escamosas atípicas: 9,4; LSIL: 2,4;

Indeterminado: 1,2

100

Amiram Bar-Am et al., 2000 (18)

Antes do LEEP: 64,6 NIC II; 35,4 NIC III.

Biópsia do cone (pós LEEP): 4,2 normais; 14,4 NIC I; 45,6 NIC II; 35,8

NIC III

9,5

Costa et al., 2002 (19) Antes do LEEP: NIC I: 19; NIC II: 17 e NIC3: 64 27

AeliRyu et al., 2012 (20) Biópsia Antes do LEEP: NIC II: 16,9 e NIC III: 83,1 26,2

Siriaree et al., 2006 (4) Todas as pacientes com HSIL 100

Murta et al., 1999 (15) Diagnóstico antes do LEEP: todas as pacientes com NIC III

26,4

Jain et al., 2001 (21) Todas as pacientes incluídas tinham

diagnóstico histopatológico de NIC III (antes do LEEP)

59,5

Hyun-Jung Kim et al., 2007 (22) Não descrito 81,4

Verguts et al., 2006 (23) NIC de alto grau antes do LEEP. 16,7 NIC II, e 83,3 NIC III 19,4

Chang et al., 1996 (24) Antes do LEEP: 4,4 LSIL 95,6 HSIL. LSIL: 0 HSIL: 18,6

Brismar et al., 2009 (25) Diagnóstico histológico de NIC II ou III na biópsia antes do LEEP 27

HSIL: High Grade Squamous Intraepithelial Lesion; LSIL: Low Grade Squamous Intraepithelial Lesion; LEEP: Loop Electrosurgical Excision Procedure; NIC: Neoplasia Intraepitelial Cervical.

28

Dos 12 trabalhos analisados, 6 encontraram forte associação (com valor de p

estatisticamente significante) entre o comprometimento das margens cirúrgicas e incidência

de NIC residual ou recidiva da doença. Em 2 estudos, essa associação foi mostrada, mas o

valor de p não foi descrito. Em 3 artigos, foi demonstrada fraca relação (com p>0,05 ou

hipótese nula contida dentro do Intervalo de Confiança). Apenas 1 estudo indicou que o status

da margem após o LEEP não interfere nas chances de recidiva, embora o valor de p tenha sido

maior do que 0,05 (não significante). (QUADRO 4)

29

QUADRO 4: Doença residual e/ou recidiva de NIC, por autor e ano

Autor e Ano Taxa de Recidiva / Lesão Residual

Juliato et al., 2000 (5) 16% dos casos em que houve comprometimento da margem apresentaram

doença residual. Entre as mulheres em que as margens foram livres, a doença residual representou apenas 4,3%, aproximadamente. (valor de p não descrito)

Kietpeerakool et al., 2007 (17)

Doença residual em 51,8% das mulheres (com IC de 95% = 40,7 - 62,7) Apenas o envolvimento extenso da margem do cone (3 a 4 quadrantes) se mostrou como um preditor estatisticamente significante para lesão residual

após o LEEP (P < 0,001), aumentando em 14 vezes o risco de doença residual em mulheres com lesões deste tipo.

Amiram Bar-Am et al., 2000 (18) 38,5% de ocorrência de citologia anormal no seguimento pós LEEP em pacientes com margens cirúrgicas positivas X 7,3% em pacientes com

margens negativas. Com p< 0,001

Costa et al., 2002 (19)

Doença residual foi detectada em 5,4% das pacientes. O status da margem do cone não teve influência na prevalência de NIC residual. Esta foi detectada em

5,3% das pacientes com margens negativas e em 5.9% das pacientes com margens positivas. (p>0,05).

Aeli Ryu et al., 2012 (20) 6,6% das pacientes tiveram doença residual. Com margens negativas: 1,48 % e com margens positivas: 20,8%, com p=0,001.

Siriaree et al., 2006 (4) Lesões residuais foram observadas em 47.3% das mulheres (IC de 95% = 33.7 a 61.2)

Murta et al., 1999 (15)

Entre os casos com margens comprometidas, NIC residual foi identificada na peça cirúrgica em 28,3% e microinvasão foi encontrada em 3,8%. Das pacientes com margens livres, 10,5% foram submetidas a histerectomia

durante o seguimento devido a diagnóstico de NIC III por citologia e biópsia. 6,1% das pacientes com margens livres tiveram NIC na peça cirúrgica e

nenhuma apresentou câncer microinvasivo. 60,7% das peças cirúrgicas obtidas após o envolvimento das margens do cone tiveram neoplasia residual.

(p<0,10)

Jain et al., 2001 (21) Doença residual foi encontrada em 66% das pacientes com comprometimento das margens do cone (valor de p não descrito)

Hyun-Jung Kim et al., 2007 (22) Nas pacientes com margens positivas: 64,3% apresentaram neoplasia residual e 35,7%, não. Nas mulheres com margens negativas: 6,2% tiveram neoplasia

residual e 93,8% não. (p<0,001)

Verguts et al., 2006 (23) Entre as mulheres com margens comprometidas, 14,2% tiveram recorrência. Das pacientes com margens livres, 6,9% apresentaram recidiva da doença.

OR = 2.25 (95% CI: 0.18–17.7)

Chang et al., 1996 (24) Lesões residuais foram mais frequentemente encontradas em pacientes com

margens positivas (84,8%) do que naquelas com margens negativas (10,1%). A diferença foi estatisticamente significante. (χ2 = 76.81, p = 0.0001).

Brismar et al., 2009 (25) O status da margem foi um fraco preditor de recidiva (sensibilidade <50%, OR<=2,5)

NIC: Neoplasia Intraepitelial Cervical; LEEP: Loop Electrosurgical Excision Procedure IC:Intervalo de Confiança; OR: Odds Ratio

30

VI. DISCUSSÃO

Entre os fatores que predizem doença residual, alguns autores citam: idade (50 anos ou

mais), multiparidade, teste de detecção de DNA de HPV positivo após o tratamento,

envolvimento de múltiplos quadrantes pela doença, margens comprometidas e envolvimento

glandular endocervical. (22) A avaliação apropriada desses fatores pode levar a um declínio

na quantidade de histerectomias desnecessárias (após tratamento com excisão eletrocirúrgica

com alça). As pacientes com margens de ressecção comprometidas após o LEEP podem ser

acompanhadas através de colposcopia e citologia, repetir o LEEP (re-LEEP) ou submeter-se a

histerectomia. A escolha da conduta é influenciada pelo desejo da paciente em preservar a

fertilidade, pela sua idade, pela aderência ao seguimento e pela probabilidade de doença

residual. (22)

Em trabalho publicado em 2007, Hyun-Jung Kim et al. (22) concluíram que alguns

fatores histológicos podem predizer a necessidade de uma histerectomia subseqüente. São

eles: comprometimento das margens cirúrgicas após o LEEP, biópsia endocervical positiva e

formação pseudoglandular ou necrose central. Esses parâmetros podem ser considerados

fatores histológicos suplementares para a decisão de uma cirurgia adicional.

Como afirmam Bar-Am et al. (18), em estudo realizado em 2000, doença residual

pode ocorrer tanto após excisão incompleta, quanto após excisão completa da NIC. Contudo,

como relatado por muitos autores, a recorrência é mais prevalente em mulheres com excisão

incompleta, independentemente do método empregado.

Está estabelecido que o estado das margens do cone é muito importante nos casos de

neoplasia intraepitelial cervical. Segundo Kietpeerakool et. al. (17), 51,8% das mulheres com

NIC de alto grau submetidas ao LEEP, com envolvimento das margens cirúrgicas,

31

apresentaram doença residual no tratamento cirúrgico subseqüente. Esses dados foram

similares aos de outros estudos.

Costa (19) et al. (2002), afirmam que é geralmente aceito que técnicas de excisão

eletrocirúrgica são ferramentas importantes, tanto para diagnóstico quanto para tratamento da

NIC. Eles também explicam que estudos realizados anteriormente, apoiando a visão de que o

status da margem influencia a probabilidade de falha do tratamento, têm divergido quanto ao

tamanho da amostra, quanto à metodologia para o seguimento das pacientes e quanto à

definição de “doença persistente”. Ainda segundo Costa (19), somente dois fatores foram

associados com persistência da doença: o resultado da citologia cérvico-vaginal oncótica de

referência (grau da lesão antes do LEEP), que teve um efeito de influência no limite da

significância estatística (p=0,058), e a visibilidade da junção escamocelular na primeira

consulta de seguimento, que se mostrou um forte determinante, com 80% de redução na

probabilidade de NIC residual nos casos em que a junção era completamente visível

(p=0,000). Ainda no estudo em questão, a prevalência de doença residual em pacientes com

margens livres (5,3%) foi baixa, mas dentro da faixa de variação dos dados publicados até

então. Em contrapartida, a frequência observada entre os casos de envolvimento das margens

(5,9%) ficou muito aquém da menor percentagem relatada até então (que era de 14%).

Consequentemente, os resultados não confirmam a observação comum de que o

comprometimento das margens cirúrgicas consiste em risco aumentado de persistência da

lesão. A interpretação desses achados não é simples. Os métodos de seguimento devem ser

considerados. Estudos prévios divergiam quanto à técnica no acompanhamento pós-LEEP, e

na definição de “doença residual” (confirmada por histologia, ou apenas citologia anormal

sem confirmação histológica). Além disso, Costa et al. (19) acompanharam as pacientes por 3

anos, ao passo que os demais estudos conduziam geralmente 24 meses de observação. A

maioria das pacientes seguidas realizou apenas duas visitas de seguimento, enquanto outros

32

trabalhos podem ter utilizados protocolos mais intensivos. Tal fato pode fazer surgir a

hipótese de que, quanto maior o número de consultas precoces após o tratamento, maior é a

detecção de NIC, que poderia regredir como tempo. Isso significa dizer que investigações

muito freqüentes podem superestimar as taxas de recidivas. Mais pesquisas a respeito

precisam ser realizadas para elucidar tal questão.

Brismar et al. (2009) (25) mostraram que os achados histopatológicos de margens

livres ou ausência de NIC 3 no cone foram fracos preditores para o desfecho do tratamento.

Como a maioria dos estudos nesta área, este também foi limitado pelo pequeno número de

HSIL recorrente.

Já uma meta-análise sobre excisão incompleta de NIC mostrou que lesões de alto grau

após o tratamento ocorreram em 597 (18%) de 3.335 mulheres que apresentaram

comprometimento das margens cirúrgicas, enquanto houve 318 (3%) casos de recidiva entre

12.493 mulheres com excisão completa. (26)

Segundo Chang et al.(1996) (24), o comprometimento ou não das margens cirúrgicas e

a gravidade da neoplasia cervical podem desempenhar importantes papéis em predizer a

presença e a severidade de lesões residuais.

Quanto aos diversos fatores que podem ser capazes de prognosticar a recorrência da

neoplasia, estudos têm sugerido que a evolução do tratamento pode ser influenciada pela

idade da paciente, tamanho da lesão, grau histológico da doença e profundidade da conização.

Acredita-se que mais pesquisas são necessárias para elucidar estas associações. (19)

Segundo Aeli Ryu et al. (2012) (20), idade (menor ou maior de 50 anos), citologia pré-

operatória, carga viral de HPV e genótipo do HPV não foram preditores relevantes de recidiva

de NIC. Já o status das margens foi um significante fator de predição.

De acordo com Amiram Bar-Am et al.(2000) (18), a taxa de recorrência de

anormalidades na citologia e de doença residual é maior em mulheres com margem cirúrgica

33

comprometida após conização (seja esta a frio, a laser ou LEEP). Por isso, alguns autores (27)

(28) consideram o acometimento das margens um importante fator prognóstico, com risco de

progressão para doença invasiva, o que pode justificar a defesa de tratamento cirúrgico

adicional quando há comprometimento das margens do cone, principalmente as

endocervicais.

Não existe, segundo as diretrizes do INCA (6), consenso quanto ao re-LEEP (novo

LEEP após o primeiro) quando o primeiro resultar em margens acometidas. Os defensores da

conduta expectante acreditam que após o procedimento de excisão eletrocirúrgica com alça,

ocorre a fulguração das bordas e o estímulo ao sistema imune que ocorre com a realização do

LEEP pode favorecer a resolução da lesão residual.

O melhor método para realização do seguimento das pacientes submetidas ao LEEP,

com o objetivo de constatar a eficácia do tratamento (com a ausência de lesão residual ou de

recidiva) ainda é controverso. (20) Historicamente, a citologia cervical tem sido a principal

ferramenta para detectar displasia residual ou recorrente, embora Buxton et al. (29) tenham

relatado que, em um grupo de 34 pacientes com citologia normal, nenhuma apresentou

neoplasia residual à histerectomia, enquanto apenas 16 das 28 (57%) pacientes com citologia

anormal tiveram doença residual, gerando um índice de 43% de resultados falso-positivos

pelo exame citológico. Recentemente, o teste de detecção de DNA do HPV (HPV DNA

testing) tem sido utilizado para estudo. (29)

Apesar da importância da detecção precoce de falha terapêutica, o seguimento após o

LEEP em casos de NIC de alto grau não é padronizado e varia quanto à duração, ao intervalo

entre as consultas, e aos métodos. De acordo com os guidelines da ASCCP (American Society

for Colposcopy and Cervical Pathology), uma das opções de acompanhamento inclui o teste

de DNA de HPV em 6 a 12 meses. A citologia isolada ou associada com a colposcopia a cada

6 meses também é aceitável. (20)

34

Segundo o Ministério da Saúde (6), a citologia, a colposcopia ou o teste de DNA-HPV

oncogênico podem ser utilizados, para o rastreio de lesões residuais ou recorrentes, sendo que

o último tem demonstrado maior sensibilidade, porém semelhante valor preditivo negativo

(em torno de 99%) quando comparado à citologia. O uso simultâneo desses dois exames, ou a

adição da colposcopia nesse seguimento acrescenta pouco valor diagnóstico e aumenta os

custos. A opção pelo exame citopatológico no acompanhamento das pacientes aponta para

uma melhor relação custo-benefício.

Segundo Juliato et al.(2000) (5), quando as margens são livres, há autorização de

tratamento conservador, enquanto a suspeita ou confirmação de doença na margem exige um

tratamento complementar. Contudo, a conduta a ser tomada em casos de NIC de alto grau

com margens comprometidas após CAF é discutível: pode-se decidir entre a ampliação da

ressecção cirúrgica ou o seguimento (colpocitologia e colposcopia) em intervalos de quatro a

seis meses. Caso a escolha seja o acompanhamento, à apresentação de um sinal citológico ou

histológico compatível com NIC, faz-se nova conização ou, em determinadas situações,

histerectomia. Após a conização pelo LEEP, a ampliação cirúrgica não depende somente do

comprometimento das margens, mas também do seguimento. (5)

A Sociedade Americana de Colposcopia e Patologia Cervical (ASCCP) recomenda,

como primeira escolha, a repetição da excisão em mulheres com neoplasia intraepitelial de

alto grau com envolvimento da margem endocervical do cone após o LEEP, sendo aceitável a

histerectomia nos casos em que o re-LEEP não é possível. Os achados de Kietpeerakool et al.

(2007). (17) sugerem algumas considerações práticas: o seguimento após o primeiro

tratamento sem histerectomia se constitui como uma alternativa quando há envolvimento de

até 1 ou 2 quadrantes, porque o número de mulheres com doença residual neste caso chega a

apenas 30%. Em contrapartida, em pacientes com extenso envolvimento das margens de

conização (3 a 4 quadrantes) a incidência de doença residual é alta (89,7%), sendo, então,

35

aconselhada a histerectomia, já que se trata de um preditor forte e independente de doença

residual. Dessa maneira, o número de quadrantes envolvidos deveria também ser registrado

pelos médicos, devido ao risco de doença residual quando um extenso envolvimento é notado.

Para o INCA (6), o principal fator de risco para doença residual / recorrente é o relato

de comprometimento das margens no espécime resultante de tratamentos excisionais.

Contudo, a maior parte das pacientes com registro de excisão incompleta não terá uma lesão

residual, não havendo, assim, justificativa para re-tratamento imediato, já que outros fatores

também são relacionados à recorrência, tais como: idade acima de 50 anos, persistência de

HPV oncogênico, o grau de doença tratada, imunossupressão, multiparidade, tabagismo e

existência de lesões fora da zona de transformação do colo uterino.

Desta forma, o Ministério da Saúde, através do INCA (6), recomenda que, quando o

exame histopatológico do procedimento excisional da NIC mostra margens comprometidas

por NIC II/III, a paciente deve ser acompanhada com exame citopatológico e colposcópico

semestral, durante 2 anos. Após esse período, se não houver lesão residual, mantém-se o

seguimento citopatológico trienal. Frente a margens positivas por NIC I ou livres de neoplasia

intraepitelial, o acompanhamento deve ser realizado com exames citopatológicos semestrais

por um ano, e manter consultas trienais após este período, isso se houver dois exames

negativos, com intervalo de 6 meses. Um novo procedimento excisional (re-LEEP, conização

a laser ou a frio, ou histerectomia) está indicado quando uma nova citologia mostrar HSIL, ou

quando uma biópsia apresentar NIC II/III residual ou recorrente, ou também quando o

seguimento adequado não é possível.

Já o Consenso Europeu de 2008 (30), assim como o Australiano de 2005 (31),

consideram a idade, o comprometimento das margens cirúrgicas, o tipo e o grau de lesão

como importantes preditores no seguimento das pacientes após tratamento da NIC. Sendo

assim, segundo estes consensos, todas as mulheres com mais de 50 anos que têm

36

acometimento de margem endocervical por NIC 3 e colposcopia insatisfatória devem ser

submetidas ao tratamento excisional novamente, no intuito de se obter margens livres.

Segundo o guideline do Reino Unido, publicado em 2010 (32), não se justifica a

repetição do tratamento, após o comprometimento das margens cirúrgicas por NIC de alto

grau, na ausência de alteração glandular, doença invasiva ou em idade inferior a 50 anos. O

tratamento estaria indicado apenas para as mulheres acima de 50 anos, com margens

positivas, nas quais não se puder assegurar citologia e colposcopia satisfatórias durante o

seguimento.

No Brasil, a FEBRASGO (Federação das Associações de Ginecologia e Obstetrícia)

(2), segundo recomendações de 2010, indica o controle semestral com citologia e colposcopia

por dois anos para os casos em que há envolvimento das margens cirúrgicas. De acordo com

tal entidade, a conduta adotada não seria modificada na presença de outros fatores, possíveis

preditores de recorrência, tais como: idade, localização ou grau da lesão.

O envolvimento da margem ectocervical após a excisão é geralmente considerado

como um preditor mais fraco para doença recorrente, em relação ao comprometimento

endocervical. Em estudo realizado por Siriaree et al. (4), em 2006, não houve diferença

significante na incidência de lesão residual após o LEEP em mulheres que apresentaram

envolvimento apenas endocervical, comparado com aquelas com comprometimento endo e

ectocervical simultaneamente. As explicações para esse achado incluem a destruição térmica

da lesão ectocervical remanescente durante a eletrocirurgia, a destruição química após

aplicação de alguns agentes hemostáticos tópicos, e a resposta imunológica desencadeada pela

reação inflamatória local após o LEEP.

Vale ressaltar que o risco para doença residual não é desprezível, mesmo quando as

margens do cone são livres. Nesses casos, os fatores que predizem a recorrência incluem

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lesões multifocais, técnica inadequada e persistência de positividade no teste de detecção do

DNA de HPV. (20)

Está claramente aparente que dados consistentes relacionados aos determinantes

clínicos da persistência da NIC podem levar a uma melhoria na qualidade técnica da excisão

eletrocirúrgica, assim como direcionar para a melhor conduta diante de pacientes com

margens comprometidas após LEEP. (19)

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VII. CONCLUSÕES

1. A presença de neoplasia intraepitelial cervical nas margens cirúrgicas após o LEEP

está, na maioria dos estudos, associada ao risco aumentado de recidiva da doença ou

lesão residual, embora não indique, invariavelmente, persistência da lesão. Existem casos

em que há comprometimento das margens, sem necessariamente haver recidiva.

2. Pacientes com margens excisionais positivas são, significativamente, mais susceptíveis

à doença residual ou recorrente, em comparação àquelas com margens livres. Contudo, a

ausência de envolvimento das margens está associada, mas não garante ausência de

recidivas.

3. Os consensos indicam que o comprometimento das margens excisionais, como achado

isolado, não justifica o re-tratamento imediato, já que a acurácia desse fator como

preditor para definir condutas ainda não está bem estabelecida.

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VIII. SUMMARY

CERVICAL INTRAEPITHELIAL NEOPLASIA: INVOLVEMENT OF THE

RESECTION MARGINS, AFTER LOOP ELECTROSURGICAL EXCISION, AND

RECURRENCE OF DISEASE. Background: Uterine cervical neoplasm (cervical cancer)

is the third most common cancer among women worldwide, and its precursor lesion is the

cervical intraepithelial neoplasia (CIN), whose treatment can be accomplished through

electrosurgical excision of the lesion, also called LEEP (Loop Electrosurgical Excision

Procedure). This method has been the procedure of choice in gynecological practice as it is

safe, effective and can be done on an outpatient basis, removing the lesion and providing

material for histopathological evaluation, fundamental for the detection of residual or

recurrent disease at early stages. When the excision of the lesion is incomplete, it is said that

there is involvement of the resection margins, and there are reports that, when margins are

compromised, there is a higher risk of disease recurrence. Objective: To find, in the

literature, evidence that the involvement of resection margins ,after loop electrosurgical

excision, influences the risk of recurrence or residual lesion of CIN. Methods: A systematic

literature review using the database Medical Literature Analysis and Retrieval System Online

(MEDLINE ™). Results: We found 77 articles, of which 12 were selected for this study. Six

of these showed a strong association between the surgical margin involvement and recurrence

of CIN. Only one study indicated that the margin status after LEEP does not interfere in the

chances of residual / recurrent disease. The remaining studies found the association in

question, but without statistically significant value. Discussion: The involvement of resection

margins is pointed by many authors as an important predictor of disease recurrence, although

other factors may also influence the outcome of each patient. Recurrence of the lesion can

occur both after incomplete excision, and after complete excision of CIN. However, as

reported by many authors, recurrence is more prevalent in women with incomplete excision,

regardless of the method of treatment employed. Conclusions: The presence of CIN in

surgical margins after LEEP is, in most of the studies, associated with disease recurrence.

Patients with positive excision margins are significantly more susceptible to residual or

recurrent disease compared to those with free margins.

Keywords: 1. Cervical Intraepithelial Neoplasia 2. Conization 3. Recurrence.

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