NO e as doenas infecciosasEm doenas infecciosas, o NO entra em jogo em todas as fases e com um espectro diversificado de actividades. No caso de doenas parasitrias transmitidas por vetores, o NO pode ser produzido dentro do vetor (protegendo-o contra o parasita), como ocorre em portadores de Plasmodium, mosquitos do gnero Anopheles,o NO facilita a refeio de sangue do vetor atravs da dilatao dos vasos sanguneos e antagoniza a resposta hemosttica do hospedeiro mamfero. A saliva de carrapatos ou flebotomneo pode melhorar a sobrevivncia inicial do agente patognico transmitido, como tem sido demonstrado para inibir a produo de NO e matando a Borrelia e Leishmania de hospedeiros por fagcito. Nos organismos hospedeiros infectados, as funes do NO descrito at o momento incluem antiviral, antimicrobiano, imunoestimulante (pr), imunossupressores (anti-inflamatrio), citotxicos (danificando o tecido) e os efeitos citoprotectores (preservando-tecido). A anlise de iNOS em camundongos demonstra inequivocamente que a maior parte destes efeitos so mediados pelo iNOS derivado do NO. Em casos diferentes, dependendo da rota espcie, estirpe, a dose de infeco e entrada de patgenos o iNOS foi indispensvel ou ajudou a controlar a infeco, no teve nenhum efeito discernvel, ou agravando a doena (Tabela 3).Em certas doenas infecciosas (por exemplo, malria, tripanossomase e meningite pneumoccica) a NOS constitutiva (especialmente eNOS) tambm pode ter um efeito, tal como sugerido pela in vitro e in vivo, as anlises de expresso e por diferenas fenotpicas entre camundongos de tipo selvagem tratados com inibidores de NOS no seletivos (inibio de todas as isoformas da NOS) e da iNOS comundongos aps a infeco.A atividade antimicrobiana do NO foi originalmente pensado para resultar da mutao do DNA; inibio do reparo da sntese do DNA; inibidor da sntese de protenas; alterao de protenas por S-nitrosilao, ADP - ribosilao ou tirosina nitrao; ou inactivao de enzimas por perturbaes de agregados de Fe-S, os dedos de zinco ou grupos heme ou de peroxidao do lpidos da membrana. Essa concepo ainda susceptvel de reflectir a maior parte da ao de NO contra agentes infecciosos (Fig. 1b, A). Uma molcula microbicida pode ser peroxinitrito (ONOO-), um produto da reaco do NO e O2. A Peroxinitrito eficincia tirosina nitrao e produo pelos macrfagos tm sido motivo do debate por causa das diferenas temporais na ativao da NADPH oxidase (enzima que gera O2) e iNOS (Fig. 1b, B). Isto parece ter sido resolvida por dois estudos recentes que mostram que a ONOO um potente molcula efectora antibacteriana e pode ser formado dentro de micrbios atravs da reaco do NO derivado do hospedeiro com O2 derivado do agente patognico (Fig. 1b, C). A importncia da ONOO- ressaltada pelo fato de que bactrias como a M. tuberculosis e S. typhimurium so equipados com peroxirredoxinas que desintoxicam ONOO- a nitrito.Alm dessas aes diretas do NO, a atividade antimicrobiana do iNOS pode tambm ser mediada por efeitos indiretos. Vrios agentes infecciosos (incluindo T. cruzi, tripanossomas africanos, Giardia lamblia e Schistosoma mansoni) so dependentes de arginina exgena, o que eles exigem para a sntese de poliaminas e proliferao celular. Assim, a depleo local de arginina por induo do iNOS (ou arginase) em macrfagos ou outras clulas hospedeiras pode levar a inibio do crescimento ou a morte dos parasitas (Fig. 1b, E-G). Como outro mecanismo possvel da controlo dependente de iNOS, foi sugerido recentemente que a N-hidroxi-L-arginina, um intermedirio da via de L-arginina-iNOS-NO, contribui para a morte intracelular da Leishmania de uma forma independente de NO, bloqueando actividade de arginase no parasita e / ou do macrfago (Fig. 1b, D). Esta observao contrasta com os resultados em tripanossomas africanos que demonstram que a inibio da arginase leva ao aumento da disponibilidade de arginina aumentando o NO-dependente matando o parasita pelos macrfagos.Uma funo antimicrobiana indirecta da via da iNOS tambm se pensa resultar da induo NO-dependente de IFN-, o NO ou ONOO- da regulao positiva dependente de O2 e liberao de H2O2 por neutrfilos ea converso de nitrito em NO2Cl e NO2 pela mieloperoxidase de neutrfilos. Outros efeitos de proteo do iNOS hospedeiro dependentes durante doenas infecciosas incluem a inibio da fibrose tecidual e resciso da resposta imune por apoptose das clulas T CD4+ ativadas. Resta verificar se, durante a resoluo das infeces, a iNOS tambm participa da regenerao de tecidos do parnquima, por exemplo, protegendo as clulas hospedeiras da apoptose e coordenando a sntese de matriz extracelular.Em diversos modelos de doenas, as funes de antimicrobianos e de proteco de hospedeiros da iNOS / NO est restrito a certos rgos e / ou fases da infeco. Exemplos so as infeces do fgado com L. donovani, infeces do fgado e do bao com S. typhimurium, e infeces aerosois induzidas dos pulmes com M. tuberculosis em cada um dos quais iNOS crtico durante e depois, mas no na fase precoce de infeco; infeces por Toxoplasma gondii, onde aumenta a iNOS (intestino) ou inibe (CNS), a gravidade da doena; e infeces por T. cruzi (estirpe Tulahuen), em que a iNOS necessria para o controle dos parasitas, durante a fase aguda, mas no na fase de latncia da infeco. As experincias com camundongos TNF ou camundongos com depleo de clulas T CD4+, que sucumbem a leishmaniose visceral ou tuberculose, apesar da expresso de nveis elevados de iNOS, demonstram claramente que os outros fatores de iNOS adicionais so essenciais para conter certos agentes patognicos.Em algumas infeces a expresso de iNOS est claramente associada a uma evoluo da doena mais grave ou at mesmo fatal. Possveis mecanismos subjacentes incluem citotoxicidade mediada por NO e danos no tecido, a inibio da proliferao e / ou induo de apoptose de clulas T das clulas T, a produo de mutantes Excape virais, e os efeitos positivos diretos sobre o crescimento microbiano ou viral.Embora a maioria dos resultados discutidos acima foram obtidos em modelos de roedores, a iNOS, sem dvida, tambm expresso em um amplo espectro de doenas inflamatrias em seres humanos. A protena iNOS foi detectada em macrfagos alveolares de pacientes com tuberculose pulmonar, no crtex cerebral de pacientes com AIDS que sofrem de demncia grave, em clulas mononucleares do sangue perifrico de pacientes com hepatite C e malria, e na pele de pacientes com lepra tuberculide ou leishmaniose cutnea localizada. Em pacientes com hansenase ou leishmaniose cutnea (M. Qadoumi e C. Bogdan, submetido para publicao), a expresso reduzida de iNOS no tecido se correlaciona com doena mais grave. Em pacientes com infeco por Plasmodium falciparum, a morte de malria cerebral est correlacionada com baixa expresso no sangue perifrico e de alta expresso de iNOS no crebro.