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2018/2019 Filipa Manuela Gomes de Abreu Martins Novos marcadores de doença coronária aguda: Síndrome Coronário Agudo Novel markers of acute coronary disease: acute coronary syndrome março, 2019

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2018/2019

Filipa Manuela Gomes de Abreu Martins

Novos marcadores de doença coronária aguda:

Síndrome Coronário Agudo

Novel markers of acute coronary disease: acute

coronary syndrome

março, 2019

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Mestrado Integrado em Medicina

Área: Cardiologia

Tipologia: Dissertação

Trabalho efetuado sob a Orientação de:

Professor Doutor Manuel Vaz da Silva

Trabalho organizado de acordo com as normas da revista:

Revista Portuguesa de Cardiologia

Filipa Manuela Gomes de Abreu Martins

Novos marcadores de doença coronária aguda:

Síndrome Coronário Agudo

Novel markers of acute coronary disease: acute

coronary syndrome

março, 2019

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Título: Novos marcadores de doença coronária aguda: Síndrome

Coronário Agudo

Title: Novel markers of acute coronary disease: acute coronary syndrome

Filipa Manuela Gomes de Abreu Martins

Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

Al. Prof. Hernâni Monteiro 4200 Porto

Contacto: [email protected]

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Resumo:

O diagnóstico de Síndrome Coronária Aguda (SCA) é uma das áreas que mais tem sido

estudada para diminuir a morbilidade e mortalidade da doença. Assim, tem havido um

crescente interesse na procura de novos marcadores desta síndrome. O objetivo deste

trabalho é de proceder a uma revisão sobre os marcadores da rutura/erosão da placa de

ateroma e de novos marcadores de necrose miocárdica. Alguns desses marcadores, como a

galectina-3, o ácido hialurónico, as metaloproteinases de matriz e a mieloperoxidase, são

bastante promissores. Os microRNAs e o seu interesse no diagnóstico precoce de SCA tem

aumentado, assim como a pesquisa de um conjunto de genes que indiquem um risco

aumentado de SCA. No entanto, a maioria ainda está numa fase inicial de conhecimento,

sendo necessários mais estudos que indiquem qual o seu papel na prática clínica, e se trazem

algum benefício quando comparados com os métodos de diagnóstico atuais. O interesse dos

marcadores de necrose miocárdica parece ter-se esgotado na quantificação da troponina. No

entanto, outros marcadores têm aparecido neste contexto com saliência para a copeptina,

galectina-1 e cMyc, que aguardam que mais estudos os coloquem na senda de marcadores

doseáveis mais precocemente no plasma dos doentes com SCA.

Palavras-Chave: Síndrome coronária aguda, biomarcadores, placa instável, diagnóstico

Abstract:

The diagnosis of Acute Coronary Syndorme (ACS) is one of the areas that has been studied the

most to decrease morbidity and mortality of the disease. There has been a growing interest in

the search for new markers of ACS. The aim of this work is to review the markers of

atheromatous plaque rupture/erosion and new markers of myocardial necrosis. Some of these

markers are promising, such as galectin-3, hyaluronic acid, matrix metalloproteinases and

myeloperoxidase. The microRNAs and their interest in early diagnosis of ACS has increased, as

has a search for a set of genes that indicate an increased risk of ACS. Most are still at an early

stage of knowledge, requiring further studies to indicate their role in clinical practice, and

whether they bring some benefit when compared to current diagnostic methods. The interest

of myocardial necrosis markers seems to have been exhausted in the quantification of

troponin. However, other markers have appeared in this context such as copeptin, galectin-1

and cMyc, which are waiting for further studies to place them on the path of early markers of

ACS.

Keywords: Acute coronary syndrome, biomarkers, plaque instability, diagnosis

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Lista de abreviaturas:

AH - Ácido hialurónico

AVP - Arginina vasopressina

cMyC - Cardiac myosin-binding protein C

cTn - Troponina convencional

DCV - Doenças cardiovasculares

EAM - Enfarte agudo do miocárdio

Gal-1 - Galactina-1

Gal-3 - Galectina-3

H-FABP - Heart-type fatty acid binding protein

hs-cTn - Troponina de alta sensibilidade

hsPCR - Proteína C reativa de alta sensibilidade

IL-15 Rα - Recetor alfa da Il-15

MMP - metaloproteinases da matriz

MPO - mieloperoxídase

PAPP-A - pregnancy-associated plasma protein-A

qPCR - Real-time-quantitative polymerase chain reaction

SCA - Síndrome coronária aguda

VPN - Valor preditivo negativo

VPP - Valor preditivo positivo

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Índice

Introdução .................................................................................................................... 5

Métodos ....................................................................................................................... 7

Placa instável ................................................................................................................ 8

Marcadores de rutura/erosão de placa ......................................................................... 9

Mieloperoxídase ...................................................................................................... 10

Metaloproteinases da matriz ................................................................................... 11

Galectina-3 .............................................................................................................. 14

Ácido hialurónico ..................................................................................................... 14

“Assinatura” genética .............................................................................................. 15

MicroRNAs .............................................................................................................. 16

Marcadores de necrose miocárdica............................................................................. 17

Troponina de alta sensibilidade (nova abordagem dos SCA) .................................... 17

Copeptina ................................................................................................................ 18

Galectina-1 .............................................................................................................. 21

Cardiac myosin-binding protein C ............................................................................ 21

Perspetivas futuras ..................................................................................................... 22

Conclusão ................................................................................................................... 24

Bibliografia .................................................................................................................. 25

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Introdução

As doenças cardiovasculares (DCV) continuam a ser a principal causa de morte no mundo. Só

na Europa contribuem para 45% de todas as mortes, representando 3,9 milhões de mortes por

ano1,com a síndrome coronária aguda (SCA) a causar 20% das mortes na Europa2. Em Portugal,

segundo o Registo Nacional Português de SCA, 44,2% dos doentes tiveram EAM com

supradesnivelamento de ST, 44,8% EAM sem supradesnivelamento de ST e 9,1% angina

instável, entre 1 de Janeiro de 2002 e 31 de Dezembro de 20083.

Nos últimos anos, tem-se verificado uma diminuição da mortalidade por enfarte agudo do

miocárdio (EAM). Tal, deve-se em grande parte às atitudes preventivas e ao mais rigoroso

controlo dos fatores de risco de DCV, mas também à melhor abordagem ao doente em fase

aguda, nomeadamente no que toca a diagnóstico precoce do evento isquémico e rápido

tratamento do mesmo, com destaque para a melhoria do tratamento4. Contudo, a taxa de

mortalidade da SCA permanece elevada e associa-se a uma elevada taxa de complicações nos

sobreviventes: elevado risco de reenfarte, morte súbita e insuficiência cardíaca. Deste modo,

ainda há margem para melhorar em todas as fases de atuação na doença, como no diagnóstico

precoce, encontrando-se marcadores “fisiopatológicos” de rutura/erosão da placa de ateroma

em doentes de alto risco e, após o início da sintomatologia, marcadores de necrose miocárdica

que identifiquem o processo mais cedo do que acontece presentemente (cerca de 3 horas

depois do início dos sintomas).

O diagnóstico de EAM é feito quando em contexto sintomatológico sugestivo, existem critérios

eletrocardiográficos, imagiológicos e elevação dos marcadores bioquímicos de necrose

miocárdica5. A sintomatologia é inespecífica, sendo a dor torácica uma apresentação

frequente, representando 5% a 10% de todas as visitas ao serviço de urgência6. O

eletrocardiograma não demonstra alterações significativas em aproximadamente 25% dos

doentes. Como tal, os biomarcadores têm sido essenciais no diagnóstico de SCA e

complementam a avaliação clínica, eletrocardiográfica e imagiológica do doente5.

Os biomarcadores mais usados atualmente são marcadores de necrose miocárdica. A necrose

do miocárdio que advém da isquemia prolongada só se inicia, habitualmente, ao fim de vinte

minutos de isquemia, sendo que a necrose dos cardiomiócitos só ocorre ao fim de duas a

quatro horas8, dependendo de vários fatores subjacentes ao doente como, por exemplo,

existência de colaterais na circulação coronária, pré-condicionamento isquémico. Os níveis dos

biomarcadores de necrose elevam-se mais tardiamente na evolução do EAM. Vários esforços

têm sido feitos para encontrar um biomarcador que se eleve mais precocemente, sendo

também altamente sensível, específico e fácil de avaliar.

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Os novos biomarcadores para diagnóstico de EAM, que estão a ser exaustivamente estudados,

têm-se demonstrado inferiores à troponina de alta sensibilidade (hs-cTn), tendo sido, para já,

difícil de encontrar um novo biomarcador cuja utilização seja vantajosa no diagnóstico de EAM

(Tabela 1).

Tabela 1 Resumo das principais caraterísticas de alguns dos novos marcadores de Síndrome Coronária Aguda mais estudados.

cTn: Troponina cardíaca, H-FABP: Heart-type fatty acid binding protein; hs-cTn: Troponina de alta sensibilidade; hsPCR: Proteína C reativa de alta sensibilidade; IGF-1: insulin-derived growth factor-1; MMP- metaloproteinases da matriz; MPO- mieloperoxídase; PAPP-A: pregnancy-associated plasma protein-A; VPN: valor preditivo negativo.

Biomarcador

de SCA

Processo

fisiopatológico Referências

hs-cTn Necrose Detetada em concentrações 10 vezes inferiores à cTn,

com elevada sensibilidade á apresentação e elevado

VPN, em protocolos de 0/3h e 0/1h.

Twerenbold

et al

(2017)8

hsPCR Inflamação

Associação entre PCR e eventos CV, com hsPCR a

estratificar os doentes em diferentes níveis de risco

(cada aumento do desvio padrão da hsPCR leva a

aumento relativo do risco de 1,37 para SCA (IC95%: 1,27-

1,48) e 1,55 para mortalidade CV (IC95%: 1,37-1,76)

Kaptoge et

al (201099

H-FABP Isquemia com lesão

membrana celular

Detetado em 1 a 4 h, com sensibilidade superior à cTn

nas primeiras horas, mas especificidade apenas de 71%.

Kabekkodu

et al (2016)10

PAPP-A Inflamação por

ativação de IGF-1

Níveis elevados de PAPP-A relacionados com aumento

da morte por eventos e CV e eventos isquémicos

recorrentes. Potencial de estratificação de risco.

Bonaca et

al (2012)11

MPO Ativação leucocitária Os níveis aumentam até 2h após início de sintomas, com

associação a maior risco de eventos adversos. Estudado

como preditor de rutura de placa.

Cavusoglu

(2007)12

MMP Degradação da matriz

extracelular

Os níveis aumentados de alguns tipos de MMP estão

relacionados com maior risco de rutura de placa e

eventos CV, contribuindo para a degradação da matriz

da cápsula fibrosa. Possível preditor de rutura de placa.

Ruddy et al (2016)13

Copeptina

Ativação do eixo

hipotálamo-hipofisário

da Arginina

Vasopressina

Os níveis elevam em 0-4h, tem baixa especificidade, mas

boa sensibilidade (98,8%) em protocolo com cTn, sendo

usada em algoritmos de rule-out.

Moeckel et

al (2013)14

GDF-15 Stress biomecânico

Níveis aumentados à admissão relacionados com

aumento de eventos adversos e mau prognóstico,

possível papel na estratificação de risco em EAM sem

supradesnivelamento de ST. Baixa especificidade.

Wollert et

al (2007)15

MicroRNA Efeitos pós-

transcripcionais na

expressão genética

Envolvidos em várias vias fisiopatológicas.

Recentemente procura-se um painel que permita um

diagnóstico precoce de EAM e possa prever e estratificar

o risco de eventos CV. Faltam estudos quanto à

aplicabilidade clínica e técnicas de deteção rápidas.

Benoit et al

(2017)16,

Bartel et al

(2009)17

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Sabe-se que a maioria dos SCA se devem à formação de um trombo intra-luminal que advém

de uma de três entidades: rutura de placa, erosão de placa ou nódulo calcificado18. A estenose

arterial severa fica em segundo plano como entidade causadora de SCA, não sendo suficiente,

habitualmente, para causar um evento isquémico. Os métodos utilizados atualmente na

prática clínica na deteção de placas ateroscleróticas são testes de diagnóstico funcionais, que

apenas detetam as placas que causam estenose significativa. Ficam de fora as placas que,

apesar de causarem uma obstrução ao fluxo menos significativa, podem incorrer igualmente

num grande risco trombótico pela vulnerabilidade inerente à estrutura da placa19. Como tal,

cada vez mais se discute o conceito de placa instável e se procuram marcadores que permitam

o seu diagnóstico precoce. Tem sido dada uma grande relevância a estes marcadores porque

adicionam valor prognóstico e detetam indivíduos em risco de desenvolver SCA e morte súbita.

O objetivo deste trabalho é de proceder a uma revisão sobre os marcadores biológicos da

rutura/erosão da placa de ateroma como indicadores de possível SCA em doentes de alto risco

e de novos marcadores de necrose miocárdica (ou novas abordagens com a troponina como

indicador de EAM), potenciais identificadores de EAM antes das 3 horas após o início dos

sintomas e desenvolver alguns novos aspetos sobre a análise de novos agentes biológicos nas

suas diferentes vertentes fisiopatológicas implicados na génese de SCA.

Métodos

Foi feita uma revisão da literatura através de uma pesquisa bibliográfica nas bases de dados

PubMed, Scopus e ISI Web of Science com os termos MeSH “ruptura de placa de ateroma”,

“marcadores necrose miocárdica”, Sindrome Coronária Aguda” e foram incluídos artigos em

língua portuguesa ou inglesa, sem restrição por tipo ou ano de publicação, as referências de

maior interesse nos artigos selecionados, bem como as mais recentes guidelines da Sociedade

Europeia de Cardiologia.

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Marcadores da placa instável, rutura/erosão da placa de ateroma

Placa instável

Uma placa é classificada como instável quando, pelas suas caraterísticas estruturais, incorre

em alto risco de trombose pelos mecanismos de rutura ou erosão20. Na Tabela 2 estão as

várias caraterísticas de uma placa instável e o potencial processo fisiopatológico que pode

estar envolvido.

Tabela 2 Caraterísticas de uma placa instável e potencial processo fisiopatológico.

Caraterísticas Processo fisiopatológico

Cápsula fibrosa

Fina Aumento da apoptose de

células musculares lisas,

diminuição de produção de

matriz extracelular,

Infiltração de células

inflamatórias e libertação de

citocinas pró-inflamatórias e

MMP

Infiltração por macrófagos

Menor conteúdo em matriz

extracelular e células musculares

lisas

Aumento da atividade

inflamatória

Presença de monócitos,

macrófagos, células dendríticas,

células T e mastócitos

Acumulação de ApoB no

espaço subepitelial,

angiogénese intraplaca,

aumento da permeabilidade

endotelial e aumento da

ativação de mastócitos.

Maior remodelação expansiva

Núcleo lipídico

Ocupa 30% a 40% volume placa Apoptose de macrófagos e

células musculares lisas, com

prejuízo na depuração das

células apoptóticas

Maior núcleo necrótico: média de

9mm

Hemorragia intra-placa

Estenose luminal da artéria >75% estenose

Retirada e adaptada de Teng et al21 e de Mori et al22.

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Marcadores de rutura/erosão de placa

A troponina tem sido útil na identificação de doentes com doença coronária em estadio

avançado, mas falha na deteção de doentes em risco de desenvolver SCA21.

Tem sido difícil encontrar marcadores fidedignos de rutura de placa e consequente SCA (que

nem sempre acontece aquando da primeira rutura), sobretudo quando associados com dados

clínicos, eletrocardiográficos e imagiológicos. Um dos desafios tem sido estabelecer a evolução

temporal de uma rutura de placa de novo. Algumas novas abordagens metodológicas na

doença coronária humana têm-se mostrado muito promissoras, por exemplo, a obtenção de

material libertado após a rutura da placa coronária durante a intervenção coronária

percutânea. É utilizada uma rede de poliuretano com poros de 110 μm que permite a

passagem de componentes sanguíneos e aprisiona o material libertado pela placa durante a

angioplastia. Esta abordagem permite identificar potenciais marcadores de rutura de placa23.

Com base nesta nova metodologia foi possível identificar um conjunto de proteínas que se

elevam no plasma logo após a rutura de placa. De salientar a via do LXR/RXR e a

Lipopolysaccharide binding protein, que já tem sido relacionada com a SCA e foi agora validada

como marcador de rutura de placa23. Outras proteínas plasmáticas foram identificadas como

estando elevadas no plasma aos 5 minutos após a rutura de placa (Tabela 3).

Estes proteínas deverão ainda ser avaliadas quanto à sua capacidade diagnóstica na

identificação precoce de SCA, definindo-se a sua evolução temporal e variações fisiológicas no

plasma.

Tabela 3 Proteínas aumentadas na circulação sistémica 5 minutos após rutura de placa.

Proteína Aumento máximo (número de

vezes em relação ao basal)

Enriquecido na placa de ateroma

Anexina A5 2,41 Sim

“Lipopolysaccharide binding

protein”

1,75 Sim

Fatores de iniciação de tradução

eucariótica

2,28 Sim

Sintaxina 11 3,04 Sim

Citocromo B5 redutase 3 3,88 Sim

CD84 7,18 Não

Retirada e adaptada de Lee et al (2017)23.

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Mieloperoxídase

Crescente investigação tem surgido sobre a mieloperoxídase (MPO), como um novo marcador

inflamatório, libertado localmente e sistemicamente pelos leucócitos ativados, levando à

hipótese de que poderá ser usado no diagnóstico e estratificação de risco nos doentes com

SCA21.

A MPO é uma hemoproteína, libertada aquando da desgranulação dos neutrófilos, causando

oxidação das lipoproteínas presentes no núcleo da placa aterosclerótica, sendo que quanto

mais avançada estiver a placa, maior é a expressão na íntima de MPO24.

Com a importância conhecida do envolvimento dos neutrófilos na patogénese da placa

vulnerável (Figura 1), é possível que a MPO possa ser usada como um seu marcador. Em

contexto agudo de EAM, o aumento da MPO está relacionado com o aumento da troponina,

acontecendo em 2 horas após início dos sintomas12. Vários estudos relatam esta associação

entre o aumento da MPO e a presença de doença aterosclerótica coronária, encontrando

mesmo uma correlação entre o aumento de MPO e a gravidade da doença25.

Figura 1 Mieloperoxídase na patogénese da placa instável. A MPO está envolvida na indução da apoptose das células endoteliais através de moléculas oxidantes, e induz a libertação de fator tecidular pelas células endoteliais, aumentando a agregação plaquetária. Leva à ativação das MMP e à inibição das TIMP que diminui a matriz extracelular, especialmente na cápsula fibrosa. CE: célula endotelial; MMP: metaloproteinases de matriz; MPO: mieloperoxídase; TIMP: inibidores tecidulares de metaloproteinases de matriz. Retirado e adaptado de Teng et al (2017)21

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Não se encontra indicada como marcador de diagnóstico de EAM porque não se revela

superior à hs-cTn. Tem sido também estudada como marcador de instabilidade de placa. O

aumento dos níveis de MPO parecem um preditor independente de doença coronária e de

eventos adversos em doentes com SCA12. No ensaio CAPTURE foi demonstrada uma relação

entre um nível de MPO superior a 350 ng/mL e a ocorrência de eventos coronários às 72 horas,

em doentes com dor torácica em repouso25. Vários estudos relatam ainda a relação entre o

aumento de MPO e a ocorrência de EAM, re-enfarte, necessidade de revascularização ou

morte de causa cardíaca, num período de seguimento de 4 anos26. No entanto, ainda há

entraves técnicos que limitam a aplicação da MPO na prática clínica havendo muitos ensaios

disponíveis, mas não sendo claro qual o mais adequado. A presença de heparina no plasma

também altera a determinação de MPO21.

Apesar de múltiplos estudos demonstrarem que o MPO é um bom biomarcador, bem

correlacionado com a presença e severidade de SCA e que permite prever eventos coronários

adversos, o MPO ainda não tem lugar na prática clínica.

Metaloproteinases da matriz (MMPs)

As MMPs são uma família de proteinases envolvidas na degradação de proteínas da matriz

extracelular27, e implicadas em vários processos fisiopatológicos: imunidade, remodelação

óssea, inflamação e aterosclerose28. Na Figura 2 pode ver-se a distribuição das diferentes

MMPs na placa de ateroma e na Tabela 4 podem ver-se as diferentes MMP e seus inibidores

com potencial contributo para a instabilidade da placa.

Figura 2 Distribuição das diferentes MMPs na placa de ateroma. Retirada e adaptada de Ruddy et al (2016)13

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Tabela 4 Diferentes MMP e seus inibidores com potencial contributo para a instabilidade da placa aterosclerótica e consequente desenvolvimento da SCA.

MMP/TIMP Efeito na vulnerabilidade de placa Contribuição na angiogénese

MMP-1 Aumentada nos “shoulders” e rutura

intraplaca

Promove sinalização VEGF

MMP-2 Potencial estabilizador por migração de

CML

Promove migração de células

endoteliais

MMP-3 Potencial estabilizador

MMP-7 Degradação de proteoglicanos e

apoptose de CML

Promove sinalização VEGF

MMP-8 Aumento nos “shoulders” e áreas de

neovascularização

Migração de células

endoteliais

MMP-9 Localiza-se nas regiões vulneráveis e

promove organização do colagénio

Liberta fatores de crescimento

pró-angiogénicos, promove

organização de células

endoteliais

MMP-10 Localizado em regiões propensas a rutura

MMP-11 Localizado às células inflamatórias

MMP-12 Proteólise entre núcleo lipídico e cápsula

fibrosa

MMP-13 Contribui para desorganização do

colagénio

MT1-MMP Proteólise nas áreas suscetíveis a rutura Proteólise pericelular para

migração de células

endoteliais

MT3-MMP Proteólise nas áreas suscetíveis a rutura

TIMP-1 Estabilizador

TIMP-2 Estabilizador

TIMP-3 Pouco claro. Promove apoptose de CML

TIMP-4 Pouco claro. No limite de núcleo lipídico,

potencial inibição da migração de CML

CML: células musculares lisas; MMP: metaloproteinases de matriz; TIMP: inibidores tecidulares de

metaloproteinases de matriz; VEGF: fator de crescimento endotelial vascular

Retirada e adaptada de Ruddy et al (2016)13.

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A atividade das MMP depende da quantidade de enzima ativa e da presença de inibidores

tecidulares de MMP (TIMPs)29.

Foi demonstrada a presença de MMP-1, MMP-2, MMP-8, MMP-9 e MMP-14 em amostras de

trombectomia de doentes com EAM28.

A MMP-3 é expressa nas placas ateroscleróticas e parece estar relacionada com o

desenvolvimento de SCA, tendo sido muito estudado o seu papel na rutura de placa30. Foi

demonstrado que certos polimorfismos genéticos na região do promotor do gene MMP-3, que

aumentam a sua atividade, estão relacionados a um aumento do risco de SCA29. Há uma

sequência que varia no gene promotor do MMP-3: uma sequência alélica tem 5 adenosina e

outra 6 adenosina31. Foi demonstrada uma associação entre o alelo 5A e a ocorrência de EAM,

precisamente porque este alelo está associado a uma maior atividade transcripcional32.

Recentemente, Cavusoglu et al, demonstraram uma possível associação entre um aumento do

nível basal de MMP-3 e o risco de ocorrência de EAM, ao longo de um período de seguimento

de 5 anos. No entanto, utilizaram uma amostra pequena e com um risco já elevado de

desenvolver EAM. Portanto, são necessários mais estudos que testem a possibilidade de

utilizar este novo dado na prática clínica33.

A MMP-9 contribui para a degradação da matriz da cápsula fibrosa da placa aterosclerótica,

degradando o colagénio tipo IV e a elastina34, que leva a um maior risco de rutura. É libertada

por várias células como neutrófilos, macrófagos, células endoteliais e células musculares lisas e

a sua interação com os TIMPs determina a sua função35. Os níveis de MMP-9 em circulação

encontram-se elevados em doentes com SCA, especialmente numa fase precoce, estão

associados à severidade da doença e a um maior risco de complicações36. Os níveis de MMP-9

estão significativamente elevados em casos em que há rutura de placa, diferenciando doentes

com EAM daqueles com angina instável37.

Recentemente, Lahdentausta et al (2018)38 mostraram que o MMP-9 e o rácio MMP-9/TIMP-1

diferencia doentes com SCA dos controlos, respetivamente com área abaixo da curva (95%) de

0.742 (0.704–0.781, p < 0.001) e 0.702 (0.662–0.742, p < 0.001).

Apesar de com os estudos que existem até ao momento parecer um bom marcador para

prever o risco de rutura de placa, elevando-se precocemente e tendo valor prognóstico, faltam

estudos que definam um cut-off que melhor discrimine entre EAM e angina instável, e que

determinem a aplicabilidade prática deste biomarcador.

A MMP-12 degrada a elastina levando a proteólise entre o núcleo lipídico e a cápsula fibrótica,

e facilita a agregação plaquetária13. Wang et al (2017)39 demonstraram um aumento da

concentração plasmática de MMP-12, mas uma menor atividade, no grupo de doentes com

EAM com supradesnivelamento de ST relativamente ao grupo de doentes com angina estável e

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controlos saudáveis. É no grupo dos doentes com EAM que se verifica também as maiores

concentrações de TIMP-1, levando a um desequilíbrio na razão MMP-12/TIMP1.

Galectina-3

A galectina-3 (Gal-3) tem sido um dos biomarcadores de placa instável mais estudados

recentemente, devido à sua ação pró-inflamatória na patogénese da placa aterosclerótica. A

Gal-3 é uma lectina envolvida em vários processos fisiológicos e patológicos como crescimento

celular, neoplásico, angiogénese e inflamação40, sendo expressa em várias células: células

endoteliais, células epiteliais, macrófagos. Expressa por macrófagos ativados, regula a

atividade de várias células inflamatórias como linfócitos, neutrófilos e monócitos, propagando

a inflamação com a expressão de mediadores pró-inflamatórios41. Vários estudos demonstram

que os níveis de Gal-3 se elevam no plasma logo após o EAM até 5 dias após42. Parece também

ter um papel na captação do LDL pelos macrófagos, na sua transformação em células

espumosas43. O recetor alfa da Il-15 (IL-15 Rα) modula a proliferação de células T e os níveis de

Gal-3. Em doentes com SCA há um aumento dos níveis de Gal-3 e de IL-15 Rα, em comparação

com os doentes que se apresentam com dor torácica de origem não cardíaca e dos com angina

estável, sendo que ambos parecem sinalizar a rutura de placa44. No entanto, em doentes com

angina instável e troponina negativa verifica-se também um aumento significativo da Gal-3,

com este biomarcador a indicar possivelmente a presença de placa instável45. Pensa-se que,

em parte, o aumento da Gal-3 se possa dever à sua influência nos mecanismos de

sobrevivência à agressão isquémica, estando envolvida nos processos de remodelação do

miocárdio, estimulando a proliferação de miofibroblastos e a deposição de procolagénio-1 que

leva à fibrose cardíaca46. Vários estudos demonstram que a Gal-3 parece ter um valor

prognóstico, em termos de ocorrência de insuficiência cardíaca e mortalidade44.

A Gal-3 parece um marcador bastante promissor, principalmente no estabelecimento do

prognóstico do EAM. São necessários mais estudos que permitam estabelecer o seu papel na

prática clínica, bem como qual a melhor forma de otimizar a sua utilização, por exemplo

incluindo a Gal-3 numa estratégia conjunta com outros biomarcadores de prognóstico.

Ácido hialurónico

O ácido hialurónico (AH) é um constituinte da matriz extracelular com um papel fundamental

na inflamação crónica47. A degradação do AH de alto peso molecular pela hialuronidase,

codificada pelo gene HYAL2, transforma-o na sua forma pró-inflamatória, o AH de baixo peso

molecular, que está associado à resposta inflamatória que acontece na placa instável. Os

fragmentos da degradação do AH recrutam ainda neutrófilos48. A alteração do fluxo sanguíneo

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leva a ativação endotelial, sendo o AH um ativador do TLR2 que induz a lesão endotelial e a

erosão da placa49.

Com a crescente utilização de estatinas, há um maior número de placas instáveis a sofrer

erosão, em vez de rutura. A deteção da erosão de placa é feita através da imagem por TAC. Foi

demonstrado que é nas placas que sofrem erosão que há maior metabolismo do AH, com

aumento da enzima hialuronidase, aumento do AH de baixo peso molecular e também do seu

recetor, o CD4450. Há um aumento da expressão de HYAL2 em células mononucleares do

sangue periférico em doentes com SCA. O HYAL2 poderá vir a tornar-se um método não

invasivo de deteção de erosão de placa, tendo por base a pesquisa deste gene por citometria

de fluxo ou por real-time-quantitative polymerase chain reaction (qPCR). No entanto, apesar

de ser um biomarcador que ainda está a ser estudado, parece bastante promissor51.

O recetor CD44 tem várias variantes, sendo que as mais relacionadas até ao momento com a

SCA são as variantes CD44v1 e CD44v6, com níveis significativamente mais elevados nestes

doentes. Foi proposta uma relação entre o CD44v6 e o HYAL2, parecendo que há um feedback

positivo que leva à hiperreatividade das células imunes ao AH de baixo peso molecular52.

Vários estudos têm sido desenvolvidos com grande enfoque na pesquisa da via do AH, sendo a

maioria em doentes com enfarte sem supradesnivelamento ST, sendo este o grupo em que se

verifica mais erosão de placa como causa do evento coronário agudo. Mais uma vez, são

necessários mais estudos para haver um melhor esclarecimento sobre a possibilidade de

utilização dos intervenientes nesta via na prática clínica.

“Assinatura” genética

Tem sido procurado um conjunto de genes que possa indicar um maior risco de desenvolver

um SCA, nomeadamente genes que identifiquem placas com maior suscetibilidade de rutura,

ainda antes de se iniciar a necrose do miocárdio.

Células endoteliais circulantes

Muse et al.53 iniciaram a pesquisa deste conjunto de genes em células endoteliais circulantes,

que se sabe aumentarem em número durante a fisiopatologia do EAM, ainda antes do início

do dano no miocárdio, sendo que estas células podem mesmo ser um dos sinais de rutura da

placa54. Após encontrarem um conjunto de 11 genes que parecem ter uma expressão

aumentada em doentes com EAM através de microarray em células endoteliais circulantes,

encontraram 7 destes genes através de qPCR no sangue total: HBEGF, NR4A3, RNASE1, SYTL3,

SULF1, NFKBIA, e NR4A2 (Tabela 5)53. Deste modo, contorna-se o entrave técnico de classificar

células especializadas, usando as células endoteliais circulantes, para realizar o microarray.

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Tabela 5 Onze genes com expressão aumentada em doentes com EAM através de “microarray”.

Gene Aumento comparativo com

situação de fisiologia normal

HBEGF heparin-binding EGFlike growth factor 5,16

SYTL3 synaptotagmin–like 3 2,17

EDN1 endothelin 1 1,47

NR4A2 nuclear receptor subfamily 4, group A, member 2

11,57

NFKBIA NF–Kappa–B inhibitor alpha 5,41

VPS8 vacuolar protein sorting 8 homolog 1,80

NR4A3 nuclear receptor subfamily 4, group A, member 3

6,04

SULF1 sulfatase 1 2,74

RNASE1 ribonuclease, RNase A family, 1 2,08

CCL20 chemokine (C–C motif) ligand 20 8,45

MGP matrix Gla protein 5,83

Retirada e adaptada de Muse et al (2017)53.

MicroRNAs

Os microRNAs circulantes têm sido estudados como biomarcadores de rutura de placa, porque

são estáveis, específicos de doença, de tecido e fáceis de determinar no sangue55. Os

microRNAs são moléculas de RNA não codificantes que exercem efeitos pós-transcripcionais

na expressão genética, degradando o RNA mensageiro alvo e inibindo a sua tradução17. Três

microRNAs aparecem com uma diferente expressão após a rutura de placa. O miR-155-5p e o

miR-483-5p (sendo este último o que demonstrou maior poder discriminatório), parecem ter

uma expressão aumentada após rutura de placa. O miR-451a parece ter uma expressão

inferior ao normal após rutura de placa. A combinação de miR-483-5p e miR-451a é a que

demonstra maior sensibilidade correlacionada com a rutura de placa que ocorre em menos de

30 minutos. É a combinação do miR-483-5p e miR-155-5p que demonstra maior poder

discriminatório na rutura de placa com maior área abaixo da curva à 1h de rutura de placa56.

A lista de microRNA envolvidos na rutura de placa está a aumentar, sendo que cada vez mais

parecem ser uma boa alternativa aos restantes biomarcadores pela facilidade de deteção e

grande especificidade. O seu uso não está ainda validado na prática clínica, faltando estudos

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de larga escala que indiquem qual o painel de microRNA mais adequado e que permita detetar

a instabilidade de placa com mais especificidade e sensibilidade.

Marcadores de necrose miocárdica

Troponina de alta sensibilidade (nova abordagem dos SCA)

As troponinas são proteínas que controlam a interação mediada pelo cálcio entre a actina e a

miosina na contração do músculo estriado. São libertadas para circulação quando há dano

destas células. As troponinas T e I são específicas do músculo cardíaco, sendo as usadas como

marcadores de necrose miocárdica57. Sendo específica de lesão do miocárdio, a troponina

pode estar elevada cronicamente, embora em níveis mais inferiores, noutras doenças

estruturais cardíacas, como insuficiência cardíaca, não sendo um marcador exclusivo de EAM e

podendo indicar o normal turnover dos cardiomiócitos, apoptose, aumento da permeabilidade

celular e necrose de cardiomiócitos58.

Os ensaios convencionais da troponina estão limitados pela baixa sensibilidade em estadios

precoces da doença, nomeadamente aquando do início dos sintomas, obrigando a um longo

tempo de observação no serviço de urgência, com medições seriadas da troponina, até estar

excluído ou confirmado com elevado grau de certeza o diagnóstico de EAM59. Com o

aparecimento da hs-cTn tal já não se verifica. A hs-cTn é detetada em concentrações 10 vezes

mais baixas que nos ensaios convencionais8. A principal vantagem da hs-cTn é a capacidade de

reduzir o intervalo de tempo inicial em que a troponina convencional não deteta alterações,

sendo que é feita uma rápida triagem dos doentes através de diferentes algoritmos que se

baseiam numa medição seriada no tempo dos níveis de hs-cTn5. Dada a maior sensibilidade da

hs-cTn, é possível encurtar o tempo para a realização da segunda medição e atualmente estão

validados vários algoritmos, no entanto, serão apenas apresentados com mais detalhe os

algoritmos constantes nas guidelines da Sociedade Europeia de Cardiologia.

O que é comum aos algoritmos de diagnóstico ou exclusão rápida é que devem ser integrados

com a informação clínica e com o ECG à admissão, sendo que se o ECG demonstrar uma

elevação de novo do segmento ST já não se aplicam, sendo de máxima importância iniciar a

terapêutica de reperfusão mais adequada60.

No protocolo de 0/3 horas, é excluído o EAM se a concentração da hs-cTn permanece abaixo

do percentil 99 à admissão e na avaliação feita passadas 3 horas, com um score GRACE inferior

a 140 e sem dor torácica, sendo que se dispensa a medição passadas 3 horas se o doente se

apresenta no serviço de urgência 6 horas depois de iniciados os sintomas, e a hs-cTn à

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admissão está abaixo do percentil 99. Se o valor de hs-cTn à admissão já está acima do

percentil 99, ou há uma variação relevante na concentração da hs-cTn passadas 3 horas, então

o diagnóstico de EAM é mais provável, iniciando-se medidas adicionais de diagnóstico e

terapêutica61.

No protocolo de 0/1 hora, o diagnóstico de EAM é excluído se a concentração de hs-cTn é

baixa à admissão, e não há uma variação relevante ao fim de 1 hora. A segurança da exclusão

do diagnóstico de EAM foi determinada através do valor preditivo negativo (VPN), que varia

entre 99,7% e 99,8%62. O diagnóstico de EAM é mais provável se a concentração de hs-cTn é,

pelo menos, moderadamente elevada à admissão, ou há uma elevação franca ao fim da

primeira hora. O valor preditivo positivo (VPP) varia entre 62% e 74%, significando que estes

doentes devem ser submetidos a um estudo mais aprofundado e a angiografia coronária

precoce63.

Os novos algoritmos que utilizam a hs-cTn vieram encurtar o tempo de observação dos

doentes com suspeita de EAM, levando a uma mais rápida confirmação ou exclusão do

diagnóstico. Contudo, tem de se ter especial atenção na sua utilização porque outras

condições em que há lesão de cardiomiócitos podem levar a um aumento da hs-cTn, embora

em valores menos elevados. Em situações em que o aumento da hs-cTn não permita uma

exclusão ou confirmação segura de EAM, é importante avaliar a sua evolução, como já era

feito com os ensaios de troponina convencional. Foi estabelecida a percentagem de variação

de 50 a 60% de acordo com os vários estudos, e deve ser usada quando os valores iniciais são

inferiores ao percentil 995. Quando o valor inicial já é superior ao percentil 99, podem ser

usadas variações superiores a 20%, para o mesmo aumento de sensibilidade diagnóstica64. É o

uso das variações e da cinética da hs-cTn que permite distinguir uma condição de elevação

aguda de uma lesão miocárdica crónica5.

É importante que a utilização deste biomarcador tenha por base um protocolo bem definido,

adequado e validado para que a sua utilização seja otimizada e segura.

Copeptina

A copeptina tem sido, dentro dos novos biomarcadores, o mais estudado e o que tem

demonstrado mais utilidade no diagnóstico de EAM. É um marcador de ativação do eixo

hipotálamo-hipofisário da arginina vasopressina (AVP)65. A AVP é libertada em situações de

stress endógeno, com efeitos na osmorregulação e na homeostasia cardiovascular66.

Apesar de não ser específica de órgão, é um marcador de doença aguda que se eleva num

EAM mas também num quadro de miocardite ou insuficiência cardíaca67. A copeptina é a

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porção C-terminal da pró-hormona da AVP e é libertada na mesma proporção desta68. Como a

AVP tem uma curta semivida de 5 a 15 minutos e é uma molécula instável que circula ligada a

plaquetas, a copeptina é determinada em sua vez69. Eleva-se em 0-4 horas após o início dos

sintomas, tem uma semivida de vários dias e é facilmente determinada (Figura 3).

A copeptina foi estudada ao longo dos anos quer para confirmar o diagnóstico de EAM, quer

para o excluir nos estadios mais precoces, em que a sensibilidade da troponina é mais baixa.

Relativamente à confirmação do diagnóstico de EAM, os vários estudos são consistentes. A

especificidade da copeptina é baixa, bem como o seu VPP que varia entre 34,9% e 57,9% para

diferentes pontos de corte70. O uso da copeptina na confirmação do diagnóstico de EAM não é

recomendada. Relativamente à exclusão do diagnóstico, a copeptina parece acrescentar algum

poder diagnóstico quando combinada com a troponina num algoritmo de exclusão rápida71

mostrando, contudo, um benefício muito reduzido quando combinada com a hs-cTn72 (Figura

4). Na presença de níveis normais de troponina com níveis de copeptina inferiores a 10 pmol/L

à admissão, a sensibilidade é de 98,8% e o VPN de 99,7%, permitindo logo a exclusão de

EAM14.

A copeptina tem demonstrado também valor em termos prognósticos. Níveis mais elevados de

copeptina parecem estar associados a maior mortalidade, com mais capacidade prognóstica

que a hs-cTn73. Parece ser um preditor independente de mortalidade a longo prazo em

doentes com suspeita de EAM, e também um marcador precoce de virem a desenvolver

insuficiência cardíaca a longo prazo.

Tendo em conta os dados presentes na literatura, a copeptina apenas está indicada para uso

clínico no algoritmo de exclusão rápida com a troponina, não sendo a sua adição á hs-cTn tão

vantajosa, sendo que mesmo a estratégia 0/1h parece ser mais sensível que a sua combinação

com a hs-cTn (figura 4). São necessários mais estudos que esclareçam qual a utilidade da

copeptina em centros que usem a hs-cTn.

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Figura 3 Cinética da copeptina (a vermelho) e da troponina convencional (a preto), desde o início dos sintomas até às 24 horas. Retirado e adaptado de Maisel et al (2013)74

Figura 4 Valor adicional da copeptina no diagnóstico de EAM em relação à troponina convencional e à troponina de alta sensibilidade. A azul está a precisão do diagnóstico às 0 horas só com a medição da troponina convencional e da troponina de alta sensibilidade, e a vermelho a melhoria da precisão diagnóstica que é conseguida com a adição da copeptina a estes marcadores. cTn: troponina convencional, hs-cTn: troponina de alta sensibilidade

Retirado e adaptado de Mueller et al (2017)75

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Galectina-1

A galectina-1 (Gal-1) é uma proteína expressa em vários tecidos, e por células como

macrófagos, linfócitos T e células dendríticas, com funções inflamatórias e na angiogénese76.

Está presente no citoplasma de cardiomiócitos normais. Sabe-se que é expressa em resposta à

lesão dos cardiomiócitos, como se verifica no EAM77. Este aumento de expressão no EAM tem

dois picos: aos 20 minutos, que reflete a lesão dos cardiomiócitos78 e ao fim de 7 dias79. Este

segundo pico reflete a resolução da lesão com infiltração de células inflamatórias (leucócitos).

O primeiro aumento da Gal-1 pós-EAM é com o propósito de impedir uma inflamação

excessiva e prejudicial, que leve a uma remodelação adversa80. Mas é um biomarcador que se

encontra elevado noutras patologias cardíacas como insuficiência cardíaca ou

cardiomiopatias80, e são necessários mais estudos que indiquem se tem um lugar na prática

clínica, mas é bastante promissor pelo precoce perfil de elevação.

Cardiac myosin-binding protein C

A cardiac myosin-binding protein C (cMyC) é uma proteína dos cardiomiócitos, mais

especificamente do filamento espesso do sarcómero, e pode ser detetada a concentrações

muito baixas81, sendo recentemente estudada como marcador de lesão miocárdica. Parece

que as suas concentrações plasmáticas se elevam mais rapidamente que a troponina82

(figura5).

Tem uma precisão diagnóstica no geral equivalente à hs-cTn, sendo que em doentes com dor

torácica à menos de 3h consegue ser superior à hs-cTn, permitindo uma mais rápida triagem

dos doentes com dor torácica num protocolo de rule-in ou rule-out83. No entanto, em ensaios

clínicos de maiores dimensões, foi demonstrado que o cMyC apesar de ter uma capacidade de

excluir EAM superior à hs-cTn, sendo bastante promissor, tem uma sensibilidade inferior a

esta, não devendo ser ainda usado para confirmação de diagnóstico82.

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Figura 5: Síntese da quantificação absoluta de cMyC e de troponina convencional num grupo de 20 doentes após ablação septal com álcool por miocardiopatia hipertrófica. A acumulação de cMyC é comparada com a troponina convencional após a lesão miocárdica causada pelo etanol intracoronário. O sangue venoso foi colhido das 2 horas até ás 24 horas após a ablação septal, com o cMyC a acumular-se no plasma 6 vezes mais rápido que a troponina convencional. cMyC: cardiac myosin-binding protein C Retirado e adaptado de Baker et al (2015)84

Perspetivas futuras

Com o crescente conhecimento dos vários processos biológicos envolvidos na formação de

uma placa instável e sua potencial rutura, tem também surgido um crescente número de

possíveis proteínas utilizadas para detetar este tipo de placas. Vários processos

fisiopatológicos têm sido abordados como contendo associados potenciais biomarcadores:

inflamação, ativação plaquetária, coagulação, alterações na fibrinólise e remodelação

miocárdica85. Novos testes têm sido desenvolvidos para detetar estas proteínas elevadas na

fase aguda do EAM (Tabela 6).

No futuro próximo, alguns destes marcadores servirão para efetuar um diagnóstico mais

precoce de SCA e em muitos doentes de alto risco cardiovascular, juntamente com métodos

de imagem, anteciparão mesmo a rutura/erosão de placa de ateroma e identificarão novos

alvos terapêuticos para prevenir marcadamente o advento do SCA.

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Tabela 6 Alguns biomarcadores com elevação estatisticamente significativa entre a fase aguda e após 3 meses de um EAM com supradesnivelamento de ST (divididos por cinco grupos baseados no seu papel biológico: resposta imune e inflamatória, adesão celular, hemostasia e fibrinólise, remodelagem tecidual e proteólise. Todos os valores são expressos em unidades arbitrárias, NPX (Normalized Protein eXpression).

Papel biológico

Fase aguda do EAMCST mediana

(âmbito inter-quartil)

Alteração relativa entre fase aguda e após 3 meses

Resposta inflamatória e imune

Azurocidina 4,92 (4,42;5,50) -57%

Mieloperoxídase 3,97 (3,71;4,16) -30%

Catepsina Z 4,44 (4,15;4,60) -4%

Mioglobina 8,67 (6,91;9,74) -33%

Caspase 3 4,68 (4.17;5,16) -16%

Osteoprotegerina 2,80 (2,55;3,08) -27%

Proteína ST2 2,96 (2,61;3,36) -10%

Recetor do ácido retinóico respondedor à proteína 2

10,09 (9,94;10,28) -2%

Proteína 1 quimiotática para os monócitos 2,33 (2,09;2,56) 10%

Inibidor da peptídase 3 3,92 (3,58;4,45) 4%

Quitotriosídase 5,20 (4,72;6,08) 6%

Adesão celular

Osteopontina 3,99 (3,57;4,51) -18%

Espondina-1 3,03 (1,94;3,45) -87%

Recetor C1q do complemento 8,22 (8,04;8,41) 3%

Hemóstase e Fibrinolise

P-selectina 7,57 (7,34;7,86) -4%

Fator von Willebrand (vWF) 6,42 (5,88;6,96) -16%

Inibidor da via do fator tecidular 9,46 (9,16;9,63) -19%

Ativador do plasminogéneo tecidular (tPA) 6,27 (5,81;6,70) -9%

Inibidor do ativador do plasminogéneo-1 (PAI-1) 4,04 (3,62;5,04) -19%

Remodelagem tecidular

Perlecano 5,07 (4,90;5,40) 5%

Fosfoglicoproteína da matriz extracelular 1,30 (1,07;1,56) 13%

Metaloproteínase da matriz-2 (MMP-2) 2,98 (2,79;3,29) 12%

Metaloproteínase da matriz-3 (MMP3) 5,01 (4,49;5,45) 11%

Metaloproteínase da matriz-4 (MMP-4) 3,16 (2,84;3,77) 7%

Insulin-like growth factor binding proteína 2 6,39 (5,93;7,12) 5%

Insulin-like growth factor binding proteína 1 3,54 (2,62;4,83) -56%

Platelet-derived growth factor subunit A (PDGF) 1,12 (0,52;1,78) -64%

Proteólise

Carboxipeptidase A1 4,26 (3,90;4,71) 8%

Carboxipeptidase B 3,09 (2,6;3,51) 18% EAMCST: Enfarte agudo do miocárdio com supradesnivelamento de ST Retirado e adaptado de Kulansingam et al (2018)85

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Conclusão

Ao longo dos últimos anos tem havido um crescente interesse na procura de novos

marcadores que permitam um diagnóstico mais rápido e preciso de SCA. No entanto, com o

aparecimento da hs-cTn, os novos biomarcadores em estudo parece ter perdido interesse.

Apesar destes avanços há ainda um tempo de “latência” que pode ser ultrapassado (nas

primeiras horas após o início dos sintomas).

Tendo por base o conhecimento fisiopatológico da SCA, e sabendo que na maioria dos casos se

deve a rutura de placa, têm sido vários os marcadores a surgir numa tentativa de detetar a

instabilidade de uma placa aterosclerótica e, assim, prever a sua rutura. A MPO e as MMPs já

são estudadas há vários anos como possíveis biomarcadores de EAM, e agora de instabilidade

de placa. No entanto, ainda não são marcadores que possam ser utilizados na prática clínica. A

Gal-3 também já tem um papel conhecido na fisiopatologia do SCA e tornou-se mais

promissora como biomarcador de prognóstico. Recentemente surgiu a possibilidade de utilizar

o AH e os intervenientes na sua via como marcadores de instabilidade de placa, com mais

enfoque na sua importância na erosão de placa. Contudo, a via do AH ainda está a ser

estudada no SCA, sendo necessária mais evidência que permita a sua aplicação clínica. A lista

de microRNA envolvidos no processo de aterosclerose e de rutura de placa (indicadores muito

precoces de possível SCA) está a aumentar, bem como a procura por um conjunto de genes

que indiquem um risco aumentado de SCA. Ainda é necessário comprovar a sua utilidade

clínica, mas parecem ser bons biomarcadores porque são específicos e fáceis de detetar.

Está a surgir cada vez mais evidência do benefício destes novos biomarcadores de instabilidade

de placa, no entanto, a maioria ainda está numa fase inicial de conhecimento, sendo

necessários mais estudos que indiquem a sua aplicabilidade clínica e se trazem algum

benefício relativamente aos métodos de diagnóstico atuais. O interesse dos marcadores de

necrose miocárdica parece ter-se esgotado na quantificação da hs-cTn. No entanto, outros

marcadores têm surgido neste contexto com saliência para a copeptina, Gal-1 e cMyc, que

aguardam que mais estudos os coloquem na senda de marcadores doseáveis mais

precocemente no plasma dos doentes com SCA.

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A Revista Portuguesa de Cardiologia, órgão oficial da Sociedade Portuguesa de Cardiologia, é uma publicação científica internacional destinada ao estudo das doenças cardiovasculares.

Publica artigos em português na sua edição em papel e em portu-guês e inglês na sua edição online, sobre todas as áreas da Medicina Cardiovascular. Se os artigos são publicados apenas em inglês, esta versão surgirá simultaneamente em papel e online. Inclui regularmen-te artigos originais sobre investigação clínica ou básica, revisões te-máticas, casos clínicos, imagens em cardiologia, comentários editoriais e cartas ao editor. Para consultar as edições online deverá aceder através do link www.revportcardiol.org.

Todos os artigos são avaliados antes de serem aceites para publi-cação por peritos designados pelos Editores (peer review). A sub-missão de um artigo à Revista Portuguesa de Cardiologia implica que este nunca tenha sido publicado e que não esteja a ser avaliado para publicação noutra revista.

Os trabalhos submetidos para publicação são propriedade da Re-vista Portuguesa de Cardiologia e a sua reprodução total ou parcial deverá ser convenientemente autorizada. Todos os autores deverão enviar a Declaração de Originalidade, conferindo esses direitos à RPC, na altura em que os artigos são aceites para publicação.

Envio de manuscritosOs manuscritos para a Revista Portuguesa de Cardiologia são en-viados através do link http://www.ees.elsevier.com/repc. Para enviar um manuscrito, é apenas necessário aceder ao referido link e seguir todas as instruções que surgem.

Responsabilidades ÉticasOs autores dos artigos aceitam a responsabilidade definida pelo Comité Internacional dos Editores das Revistas Médicas (consultar www.icmje.org).

Os trabalhos submetidos para publicação na Revista Portuguesa de Cardiologia devem respeitar as recomendações internacionais sobre investigação clínica (Declaração de Helsínquia da Associação Médica Mundial, revista recentemente) e com animais de laboratório (So-ciedade Americana de Fisiologia). Os estudos aleatorizados deverão seguir as normas CONSORT.

Informação sobre autorizaçõesA publicação de fotografias ou de dados dos doentes não devem identificar os mesmos. Em todos os casos, os autores devem apre-sentar o consentimento escrito por parte do doente que autorize a sua publicação, reprodução e divulgação em papel e na Revista Portu-guesa de Cardiologia. Do mesmo modo os autores são responsáveis por obter as respectivas autorizações para reproduzir na Revista Portuguesa de Cardiologia todo o material (texto, tabelas ou figuras) previamente publicado. Estas autorizações devem ser solicitadas ao autor e à editora que publicou o referido material.

Conflito de interessesCada um dos autores deverá indicar no seu artigo se existe ou não qualquer tipo de Conflito de Interesses.

Declaração de originalidadeO autor deverá enviar uma declaração de originalidade. Ver anexo IProtecção de dadosOs dados de carácter pessoal que se solicitam vão ser tratados num ficheiro automatizado da Sociedade Portuguesa de Cardiologia (SPC) com a finalidade de gerir a publicação do seu artigo na Revista Por-tuguesa de Cardiologia (RPC). Salvo indique o contrário ao enviar o artigo, fica expressamente autorizado que os dados referentes ao seu nome, apelidos, local de trabalho e correio electrónico sejam publica-dos na RPC, bem como no portal da SPC (www.spc.pt) e no portal online www.revportcardiol.org, com o intuito de dar a conhecer a autoria do artigo e de possibilitar que os leitores possam comunicar com os autores.

INSTRUÇÕES AOS AUTORESTodos os manuscritos deverão ser apresentados de acordo com as normas de publicação. Pressupõe-se que o primeiro autor é o repon-sável pelo cumprimento das normas e que os restantes autores conhe-cem, participam e estão de acordo com o conteúdo do manucrito.

1. Artigos OriginaisApresentação do documento:• Com espaço duplo, margens de 2,5 cm e páginas numeradas.• Não deverão exceder 5.000 palavras, contadas desde a primeira à última página, excluindo as tabelas.• Consta de dois documentos: primeira página e manuscrito• O manuscrito deve seguir sempre a mesma ordem: a) resumo estru-turado em português e palavras-chave; b) resumo estruturado em inglês e palavras-chave; c) quadro de abreviaturas em português e em inglês; d) texto; e) bibliografia; f) legendas das figuras; g) tabelas (opcional) e h) figuras (opcional)-

Primeira páginaTítulo completo (menos de 150 caracteres) em português e em inglês.

Nome e apelido dos autores pela ordem seguinte: nome próprio, seguido do apelido (pode conter dois nomes)

Proveniência (Serviço, Instituição, cidade, país) e financiamento caso haja.

Endereço completo do autor a quem deve ser dirigida a corres-pondência, fax e endereço electrónico.

Faz-se referência ao número total de palavras do manuscrito (ex-cluindo as tabelas).

Resumo estruturadoO resumo, com um máximo de 250 palavras, está dividido em quatro partes: a) Introdução e objectivos; b) Métodos; c) Resultados e d) Conclusões.

Deverá ser elucidativo e não inclui referências bibliográficas nem abreviaturas (excepto as referentes a unidades de medida).

Inclui no final três a dez palavras-chave em português e em inglês. Deverão ser preferencialmente seleccionadas a partir da lista publica-da na Revista Portuguesa de Cardiologia, oriundas do Medical Subject

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Headings (MeSH) da National Libray of Medicine, disponível em: www.nlm.nihgov/mesh/meshhome.html.

O resumo e as palavras-chave em inglês devem ser apresentados da mesma forma.

TextoDeverá conter as seguintes partes devidamente assinaladas: a) In-trodução; b) Métodos; c) Resultados; d) Discussão e e) Conclusões. Poderá utilizar subdivisões adequadamente para organizar cada uma das secções.

As abreviaturas das unidades de medida são as recomendadas pela RPC (ver Anexo II).

Os agradecimentos situam-se no final do texto.

BibliografiaAs referências bibliográficas deverão ser citadas por ordem numérica no formato ‘superscript’, de acordo com a ordem de entrada no texto.

As referências bibliográficas não incluem comunicações pessoais, manuscritos ou qualquer dado não publicado. Todavia podem estar incluídos, entre parêntesis, ao longo do texto.

São citados abstracts com menos de dois anos de publicação, identificando-os com [abstract] colocado depois do título.

As revistas médicas são referenciadas com as abreviaturas utiliza-das pelo Index Medicus: List of Journals Indexed, tal como se publi-cam no número de Janeiro de cada ano. Disponível em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/citmatch_help.html#JournalLists.

O estilo e a pontuação das referências deverão seguir o modelo Vancouver 3.

Revista médica: Lista de todos os autores. Se o número de autores for superior a três, incluem-se os três primeiros, seguidos da abreviatu-ra latina et al. Exemplo:

17. Sousa PJ, Gonçalves PA, Marques H et al. Radiação na AngioTC cardíaca; preditores de maior dose utilizada e sua redução ao lon-go do tempo. Rev Port cardiol, 2010; 29:1655-65Capítulo em livro: Autores, título do capítulo, editores, título do

livro, cidade, editora e páginas. Exemplo: 23. Nabel EG, Nabel GJ. Gene therapy for cardiovascular disease. En: Haber E, editor. Molecular cardiovascular medicine. New York: Scientific American 1995. P79-96.Livro: Cite as páginas específicas. Exemplo: 30. Cohn PF. Silent myocardial ischemia and infarction. 3rd ed. New York: Mansel Dekker; 1993. P. 33.Material electrónico: Artigo de revista em formato electrónico.

Exemplo: Abood S. Quality improvement initiative in nursing homes: the ANA acts it an advisory role. Am J Nurs. [serie na internet.] 2002 Jun citado 12 Ago 2002:102(6): [aprox. 3] p. Disponível em: http://www.nursingworld.org/AJN/2002/june/Wawatch.htm. A Bibliografia será enviada como texto regular, nunca como nota de rodapé. Não se aceitam códigos específicos dos programas de gestão bibliográfica.

1. FigurasAs figuras correspondentes a gráficos e desenhos são enviadas no for-mato TIFF ou JPEG de preferência, com uma resolução nunca inferior a 300 dpi e utilizando o negro para linhas e texto. São alvo de numera-ção árabe de acordo com a ordem de entrada no texto.• A grafia, símbolos, letras, etc, deverão ser enviados num tamanho que, ao ser reduzido, os mantenha claramente legíveis. Os detalhes especiais deverão ser assinalados com setas contrastantes com a figura.• As legendas das figuras devem ser incluídas numa folha aparte. No final devem ser identificadas as abreviaturas empregues por ordem alfabética.

• As figuras não podem incluir dados que dêem a conhecer a proveniência do trabalho ou a identidade do paciente. As fotogra-fias das pessoas devem ser feitas de maneira que estas não sejam identificadas ou incluir-se-á o consentimento por parte da pessoa fotografada.

TabelasSão identificadas com numeração árabe de acordo com a ordem de entrada no texto.

Cada tabela será escrita a espaço duplo numa folha aparte.• Incluem um título na parte superior e na parte inferior são refe-ridas as abreviaturas por ordem alfabética.• O seu conteúdo é auto-explicativo e os dados que incluem não figuram no texto nem nas figuras.

2. Cartas ao EditorDevem ser enviadas sob esta rubrica e referem-se a artigos publica-dos na Revista. Serão somente consideradas as cartas recebidas no prazo de oito semanas após a publicação do artigo em questão.• Com espaço duplo, com margens de 2,5 cm.• O título (em português e em inglês), os autores (máximo quatro), proveniência, endereço e figuras devem ser especificados de acordo com as normas anteriormente referidas para os artigos originais.• Não podem exceder as 800 palavras.• Podem incluir um número máximo de duas figuras. As tabelas estão excluídas.

3. Casos ClínicosDevem ser enviados sob esta rubrica.• A espaço duplo com margens de 2,5 cm.• O título (em português e em inglês) não deve exceder 10 palavras

Os autores (máximo oito) proveniência, endereço e figuras serão especificados de acordo com as normas anteriormente referidas para os artigos originais.

O texto explicativo não pode exceder 3.000 palavras e contem in-formação de maior relevância. Todos os símbolos que possam constar nas imagens serão adequadamente explicados no texto.

Contêm um número máximo de 4 figuras e pode ser enviado mate-rial suplementar, como por exemplo vídeoclips.

4. Imagens em Cardiologia• A espaço duplo com margens de 2,5 cm.• O título (em português e em inglês) não deve exceder oito palavras• Os autores (máximo seis), proveniência, endereço e figuras serão especificados de acordo com as normas anteriormente referidas pa-ra os artigos originais.• O texto explicativo não pode exceder as 250 palavras e contem informação de maior relevância, sem referências bibliográficas. To-dos os símbolos que possam constar nas imagens serão adequada-mente explicados no texto.• Contêm um número máximo de quatro figuras.

5. Material adicional na WEBA Revista Portuguesa de Cardiologia aceita o envio de material electrónico adicional para apoiar e melhorar a apresentação da sua investigação científica. Contudo, unicamente se considerará para publicação o material electrónico adicional directamente relacionado com o conteúdo do artigo e a sua aceitação final dependerá do critério do Editor. O material adicional aceite não será traduzido e publicar-se-á electronicamente no formato da sua recepção.

Para assegurar que o material tenha o formato apropriado reco-mendamos o seguinte:

Normas de publicação da revista portuguesa de cardiologia

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ANEXO IISímbolos, abreviaturas de medidas ou estatística

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Imagem JPG .jpg Tamanho máximo 10MB

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Os autores deverão submeter o material no formato electró-nico através do EES como arquivo multimédia juntamente com o artigo e conceber um título conciso e descritivo para cada arquivo.

Do mesmo modo, este tipo de material deverá cumprir também todos os requisitos e responsabilidades éticas gerais descritas nes-sas normas.

O Corpo Redactorial reserva-se o direito de recusar o material electrónico que não julgue apropriado.

ANEXO I

DECLARAÇÃO

Declaro que autorizo a publicação do manuscrito:

Ref.ª ........................................................................................

Título ...........................................................................................

........................................................................................................

.........................................................................................................

........................................................................................................

do qual sou autor ou c/autor.

Declaro ainda que presente manuscrito é original, não foi objecto de qualquer outro tipo de publicação e cedo a inteira propriedade à Revista Portuguesa de Cardiologia, ficando a sua reprodução, no todo ou em parte, dependente de prévia autorização dos editores.

Nome dos autores:

.............................................................................................

..................................................................................................

.........................................................................................................

Assinaturas:

Normas de publicação da revista portuguesa de cardiologia

Designação

AmpereAnoCentímetro quadradoContagens por minutoContagens por segundoCurieElectrocardiogramaEquivalenteGrau CelsiusGramaHemoglobinaHertzHoraJouleLitroMetroMinutoMolarMoleNormal (concentração)OhmOsmolPesoPressão parcial de CO2

Pressão parcial de O2

QuilogramaSegundoSemanaSistema nervoso centralUnidade InternacionalVoltMilivoltVolumeWatts

Estatística:

Coeficiente de correlaçãoDesvio padrão (standard)Erro padrão (standard) da médiaGraus de liberdadeMédiaNão significativaNúmero de observaçõesProbabilidadeTeste «t» de Student

Português

Aanocm2

cpmcpsCiECGEq°CgHbHzhJL ou LmminMmolNΩosmolpesopCO2

pO2

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Inglês

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