Novos recetores de aniões baseados em homooxacalixarenos ...
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Novos recetores de anies baseados em
homooxacalixarenos fluorescentes com potenciais
aplicaes biotecnolgicas
Micael Alexandre Santos Miranda
2016
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Novos recetores de anies baseados em
homooxacalixarenos fluorescentes com potenciais
aplicaes biotecnolgicas
Micael Alexandre Santos Miranda
Dissertao para obteno do Grau de Mestre em
Biotecnologia dos Recursos Marinhos
Projeto de Mestrado realizado sob a orientao da Professora Doutora Paula M. Marcos e orientao interna do Professor Doutor Professor Raul J. Bernardino
2016
-
Novos recetores de anies baseados em
homooxacalixarenos fluorescentes com potenciais
aplicaes biotecnolgicas
Copyright 2016, Micael Alexandre Santos Miranda, ESTM, IPL
A Escola Superior de Turismo e Tecnologia do Mar e o Instituto Politcnico de Leiria tm o direito, perptuo e
sem limites geogrficos, de arquivar e publicar esta dissertao atravs de exemplares impressos reproduzidos
em papel ou de forma digital, ou por qualquer outro meio conhecido ou que venha a ser inventado, e de a
divulgar atravs de repositrios cientficos e de admitir a sua cpia e distribuio com objetivos educacionais ou
de investigao, no comerciais, desde que seja dado crdito ao autor e editor.
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i
NDICE
Agradecimentos
Resumo
Abstract
ndice de Calixarenos
ndice de Esquemas
ndice de Figuras
ndice de Tabelas
Smbolos e Abreviaturas
1. INTRODUO
1.1. Origem dos Calixarenos 01
1.2. Sntese de Calixarenos Precursores 03
1.3. Propriedades 06
1.3.1. Propriedades fsicas 06
1.3.2. Propriedades espectrais 07
1.3.3. Propriedades conformacionais 08
1.4. Sntese de Calixarenos Funcionalizados 11
1.4.1. Reaes na coroa superior 11
1.4.2. Reaes na coroa inferior 12
1.5. Calixarenos Quirais 13
1.6. Complexao em Soluo 14
1.6.1. Espcies neutras e catinicas 14
1.6.2. Espcies aninicas 18
1.7. Aplicaes Biotecnolgicas 23
1.8. Patentes 29
2. RESULTADOS E DISCUSSO
2.1. Homooxacalixarenos Funcionalizados com Grupos Ureia ou
Tioureia na Coroa Inferior 31
2.1.1. Bis[[(naftilureia/naftiltioureia)butil]oxi]-dibutoxi-dihomooxa
calix[4]areno 31
2.1.1.1. Sntese 31
2.1.1.2. Anlise estrutural 33
2.1.2. Tri[[naftilureia)butil]oxi]-hexahomotrioxacalix[3]areno 38
2.1.2.1. Sntese 38
-
ii
2.1.2.2. Anlise estrutural 39
2.2. Complexao de Anies por RMN 40
2.2.1. Consideraes gerais 40
2.2.2. Bis[[(naftilureia)butil]oxi]-dibutoxi-dihomooxacalix[4]areno 41
2.2.3. Tri[[naftilureia)butil]oxi]-hexahomotrioxacalix[3]areno 45
2.2.4. Concluses 49
2.3. Complexao de Anies por Espectroscopia de Absoro no UV-Vis 49
2.3.1. Consideraes gerais 49
2.3.2. Recetores do tipo Bis[[(naftilureia/fenilureia)butil]oxi]-
dibutoxi-dihomooxa calix[4]areno 50
2.3.3. Tri[[naftilureia)butil]oxi]-hexahomotrioxacalix[3]areno 55
2.3.4. Concluses 58
2.4. Complexao de Anies por Espectroscopia de Emisso em Estado
Estacionrio 58
2.4.1. Consideraes gerais 58
2.4.2. Recetores do tipo Bis[[(naftilureia/fenilureia)butil]oxi]-
dibutoxi-dihomooxa calix[4]areno 59
2.4.3. Tri[[naftilureia)butil]oxi]-hexahomotrioxacalix[3]areno 63
2.4.4. Concluses 66
2.5. Fotodegradao 66
2.5.1. Diclorometano e Acetonitrilo 66
2.5.2. Clorofrmio 69
2.5.3. Concluses 71
2.6. Concluses Finais 71
3. PARTE EXPERIMENTAL
3.1. Homooxacalixarenos Funcionalizados com Grupos Ureia ou
Tioureia na Coroa Inferior 73
3.1.1. Equipamento e reagentes 73
3.1.2. Sntese de bis[[(naftilureia/naftiltioureia)butil]oxi]-dibutoxi-
dihomooxacalix[4]arenos 74
3.1.2.1. 7,13,19,25-Tetra-terc-butil-27,29-bis[(cianopropil)oxi]-
28,30-dihidroxi-2,3-dihomo-3-oxacalix[4]areno (38a) 74
3.1.2.2. 7,13,19,25-Tetra-terc-butil-28,29-bis[(cianopropil)oxi]-
27,30-dihidroxi-2,3-dihomo-3-oxacalix[4]areno (38b) 74
3.1.2.3. 7,13,19,25-Tetra-terc-butil-27,29-bis[(cianopropil)oxi]-
28,30-dibutoxi-2,3-dihomo-3-oxacalix[4]areno (39) 75
-
iii
3.1.2.4. 7,13,19,25-Tetra-terc-butil-27,29-bis[(aminobutil)oxi]-
28,30-dibutoxi-2,3-dihomo-3-oxacalix[4]areno (40) 75
3.1.2.5. 7,13,19,25-Tetra-terc-butil-27,29-bis[[(N'-naftilureia)butil]
oxi]-28,30-dibutoxi-2,3-dihomo-3-oxacalix[4]areno (41) 76
3.1.2.6. 7,13,19,25-Tetra-terc-butil-27,29-bis[[(N'-naftiltioureia)butil]
oxi]-28,30-dibutoxi-2,3-dihomo-3-oxacalix[4]areno (42) 77
3.1.3. Sntese de tri[[(naftilureia)butil]oxi]-oxi-hexahomotrioxa
calix[3]areno 78
3.1.3.1. 7,15,23-Tri-terc-butil-25,26,27-[(aminobutil)oxi]-2,3,10,11,
18,19-hexahomo-3,11,19-trioxacalix[3]areno (44) 78
3.1.3.2. 7,15,23-Tri-terc-butil-25,26,27-[[(N'-naftilureia)butil]oxi]-2,3,
10,11,18,19-hexahomo-3,11,19-trioxacalix[3]areno (45) 78
3.2. Complexao de Anies por RMN 79
3.3. Complexao de Anies por Espectroscopia de Absoro no
UV-Vis e de Emisso em Estado Estacionrio 80
4. BIBLIOGRAFIA 81
APNDICES 87
ANEXOS 92
-
iv
-
v
Agradecimentos
Uma Tese de Mestrado com base num trabalho de investigao um processo
solitrio a que qualquer investigador est sujeito. uma batalha dura muitas vezes
vencida pelo cansao ou frustrao, mas com a ajuda de vrias pessoas torna-se mais
fcil arranjar fora e vontade para continuar e alcanar o objetivo final. Durante este
ano e meio contei com o apoio e confiana de inmeras pessoas, sem as quais esta
jornada no teria sido possvel e s quais estarei eternamente grato. O espao
limitado desta seco de agradecimentos, seguramente, no me permite agradecer a
todas essas pessoas que de uma forma direta ou indireta me ajudaram a conseguir
realizar mais esta etapa da minha formao acadmica.
Coordenadora do Mestrado em Biotecnologia dos Recursos Marinhos,
Professora Doutora Cllia Paulete Afonso, agradeo a oportunidade e o privilgio de
frequentar este Mestrado que muito contribuiu para o engrandecimento da minha
formao acadmica e cientfica. E ainda por toda a disponibilidade, preocupao e
amizade que demonstrou desde a Licenciatura. Muito obrigado Professora.
O meu profundo agradecimento Professora Doutora Paula Maria de Jorge
Marcos, orientadora desta Tese, por todo apoio, dedicao, interesse, disponibilidade
e amizade demonstrados. Foram muitas horas de laboratrio e de reviso de todo o
texto, muitos e-mails e telefonemas, foi a pessoa que acima de tudo nunca me deixou
desistir e sempre esteve quando e onde era necessrio, com quem eu aprendi muito e
de quem tento absorver a maior quantidade de informao possvel, tanto em termos
profissionais como pessoais. Mais uma vez o meu muito obrigado.
Ao Professor Doutor Raul Jos Silvrio Bernardino, orientador interno deste
trabalho, estou grato pela oportunidade e apoio prestado.
Ao Professor Doutor Mrio Nuno Berberan e Santos, do IST, por toda a ajuda e
disponibilidade demonstradas. Foi um orientador com o qual pude contar a qualquer
hora do dia, sem o qual grande parte deste trabalho no teria sido possvel. Estarei
sempre grato por todas as horas de reunies a analisar resultados e a decidir qual
seria o melhor caminho a tomar. Uma pea fundamental no s pelo seu vasto
conhecimento em fotoqumica, como tambm pelo seu companheirismo, preocupao
e boa vontade em me receber e ajudar no que fosse necessrio.
Ao Professor Doutor Jos do Rosrio Ascenso, do IST, agradeo a
colaborao ao nvel da Espectroscopia de Ressonnmcia Magntica Nuclear,
nomeadamente na interpretao de alguns espectros.
A Filipa Teixeira, por toda a partilha de informao e auxlio prestado na
sntese e purificao dos compostos estudados nesta Tese.
-
vi
A Liliana Martelo, por toda a pacincia, dedicao e amizade demonstradas,
dentro e fora do laboratrio. Foi de facto uma pea fundamental neste trabalho, esteve
sempre presente com uma palavra amiga e de fora.
Ao Centro de Qumica Estrutural e ao Centro de Qumica Fsica Molecular, pela
utilizao das suas instalaes na realizao deste trabalho e por me permitirem fazer
parte de dois Centros de Investigao de to alta qualidade e exigncia. A Aleksander
Fedorov e aos meus colegas do CQFM, David Conceio, Diana Ferreira,Tiago
Palmeira, Bruno Pedras, Tnia Sousa, Joana Ricardo, Maria Joo Sarmento, Tnia
Santos, Estr Ventura e Lus Arajo, pela amizade, companheirismo e ajuda, bem
como pela partilha de conhecimentos. Um especial agradecimento tambm ao
Professor Doutor Manuel Prieto e Professora Doutora Ana Coutinho por toda a boa
disposio e preocupao que tiveram comigo.
Susana Ribeiro, um muito obrigado por todo o carinho, preocupao e
amizade que sempre manifestou, foi sem dvida a pessoa mais importante desta
jornada. Por isso aqui fica o meu agradecimento, de uma forma especial, por toda a
ajuda, por todo o apoio e por todas as palavras que disse, nos momentos de maior
aflio. Nunca teria sido possvel sem a sua pacincia e dedicao.
Ao Joo Dias, por todo o companheirismo, ajuda e amizade que demonstrou
ter por mim e por todas as horas e dias que partilhmos juntos.
Joana Galrinho pela amizade e pelas sbias palavras no momentos cruciais.
Por toda a dedicao e ajuda demonstradas, mesmo estando noutro continente.
A todos os meus amigos, Ana Marques, Ana Pinto, Ana Vieira, Carla Firmo, Isa
Ferreira, Joo Portal, Letcia Silva, Liliana Gomes, Raquel Nunes, Rita Vaz, Tiago
Santos, Vasco Mota, Vanda Silva e Jos Aparcio que de alguma forma contriburam
para a realizao deste trabalho, com todos os momentos de amizade e descontrao.
E por fim, mas no menos importante, tenho e quero agradecer minha
famlia. O maior e mais especial agradecimento para os meus pais, por todo o apoio
e segurana que me deram, por terem sempre uma palavra amiga, por me ajudarem
nas decises difceis, por me incentivarem a ser mais e melhor, porque a eles que
lhes devo tudo, uma dvida que terei com eles para o resto da minha vida. minha
irm e ao meu cunhado por toda a ajuda e disponibilidade prestadas ao longo desta
Tese. minha tia Ana e minha av Mena por todo o apoio, fora e palavras
carinhosas. Aos meus primos Ana, Bruna, Daniela, Diogo, Mrcia, Rafaela e Solange
por estarmos juntos desde sempre.
Quero ainda deixar um agradecimento especial MyCamp que sempre contou
comigo e onde aprendi muito, por tudo isso um obrigado a esta famlia, Ana Catarina
Carvalho e Silva, Bruna Domingos, Eduardo Reis, Filipa Nobre e Laurinda Santana.
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vii
Resumo
A reao de condensao de fenis para-substitudos com formaldedo em
meio bsico conduz formao de calixarenos, compostos macrociclcos com
cavidades que podem exibir diversos tamanhos e conformaes. Estes compostos tm
sido alvo de grande interesse devido sua capacidade complexante e de transporte
seletivo de ies e molculas neutras, para alm de serem usados como plataforma na
obteno de molculas recetoras mais complexas.
Nesta Tese de Mestrado realizou-se a sntese de novos recetores de anies
baseados em homooxacalixarenos fluorescentes contendo grupos ureia ou tioureia na
coroa inferior e determinaram-se as suas propriedades complexantes relativamente a
anies com diversas geometrias.
Primeiramente, efetuou-se a sntese de dois derivados dihomooxa-
calix[4]arenos (a partir do precursor p-terc-butildihomooxacalix[4]areno), compostos
bidentados contendo grupos naftilureia (ou tioureia) na coroa inferior, atravs de um
espaador com quatro tomo de carbono, e de um derivado tri-substitudo idntico, a
partir do precursor p-terc-butilhexahomotrioxacalix[3]areno. Os novos compostos
foram caracterizados atravs das tcnicas usuais e foi feita a sua anlise
conformacional por RMN.
Em seguida investigaram-se as propriedades complexantes de anies de
diferentes geometrias (esfrica, linear, trigonal planar e tetradrica) com dois dos
recetores sintetizados. Estes estudos foram realizados por RMN de proto e por
espectroscopia de absoro no UV-Vis e de emisso em estado estacionrio,
utilizando trs solventes diferentes (clorofrmio, diclorometano e acetonitrilo). Um
terceiro recetor bidentado anlogo j existente (dihomooxa fenilureia) foi tambm
estudado por espectroscopia de absoro e emisso.
De um modo geral, o derivado hexahomotrioxa trinaftilureia mostrou uma
afinidade ligeiramente superior para com os anies. Todos os recetores apresentaram
as maiores constantes de associao para o anio fluoreto. Foram ainda feitos
estudos de fotodegradao que indicaram a impossibilidade do uso do clorofrmio
como solvente nos estudos por fluorescncia.
-
viii
-
ix
Abstract
The base-induced condensation reaction of para-substituted phenols with
formaldehyde yields to the formation of calixarenes macrocyclic compounds that
have cavities with different sizes and conformations. These compounds have been the
subject of great interest due to its ability to complex and selectively transport ions and
neutral molecules, along with their use as a platform to obtain more complex receptor
molecules.
In this Master Thesis, new anion receptors based on fluorescent homooxa-
calixarenes containing urea or thiourea groups at the lower rim were synthesized and
their binding properties regarding anions with different geometries determined.
Firstly, the synthesis of two dihomooxacalix[4]arene derivatives (from the parent
p-terc-butyldihomooxacalix[4]arene), bidentate compounds containing naphthylurea or
thiourea groups at the lower rim through a spacer with four carbon atoms, were
synthesized, as well as a trisubstituted derivative analogue, from the partent p-terc-
butylhexahomotrioxacalix[3]arene. The new compounds were characterized by usual
techniques and its conformational analysis was done by NMR.
Secondly, the complexation properties of two of these synthesized receptors for
anions of different geometries (spherical, linear, trigonal planar and tetrahedral) were
evaluated. These studies were performed by proton NMR and by Uv-vis absorption and
steady state emission spectroscopy, using three different solvents (chloroform,
dichloromethane and acetonitrile). A third analogue bidentate receptor (dihomooxa
phenylurea) was also studied by absorption and emission spectroscopy.
In general, the hexahomotrioxa trinaphthylurea derivative showed a slightly
higher affinity for the anions than the other receptors. All derivatives exhibited the
highest association constants for fluoride. Finally, some photo-degradation studies
were also made, indicating the impossibility of using chloroform as a solvent in the
fluorescence studies.
-
x
-
xi
ndice de Calixarenos
Nmero Nome Abreviado Estrutura Pgina
3 p-terc-butildihomooxa
calix[4]areno
2
4
p-terc-
butilhexahomotrioxa
calix[3]areno
4
20c
Bis[[(fenilureia)butil]oxi]-
dibutoxi-dihomooxa
calix[4]areno
21
-
xii
41
Bis[[(naftilureia)butil]oxi]-
dibutoxi-dihomooxa
calix[4]areno
32
42
Bis[[(naftiltioureia)
butil]oxi]-dibutoxi-
dihomooxacalix[4]areno
32
45
Tri[[(naftilureia)butil]oxi]-
hexahomotrioxa
calix[3]areno
38
-
xiii
ndice de Esquemas
Pgina
Esquema 1.1. 4
Esquema 1.2. 12
Esquema 1.3. 24
Esquema 1.4. 26
Esquema 2.1. 32
Esquema 2.2. 38
-
xiv
-
xv
ndice de Figuras
Pgina
Figura 1.1. 1
Figura 1.2. 3
Figura 1.3. 6
Figura 1.4. 8
Figura 1.5. 8
Figura 1.6. 9
Figura 1.7. 9
Figura 1.8. 10
Figura 1.9. 16
Figura 1.10. 22
Figura 2.1. 34
Figura 2.2. 34
Figura 2.3. 35
Figura 2.4. 35
Figura 2.5. 36
Figura 2.6. 37
Figura 2.7. 39
Figura 2.8. 40
Figura 2.9. 42
Figura 2.10. 42
Figura 2.11. 45
Figura 2.12. 47
Figura 2.13. 47
Figura 2.14. 48
Figura 2.15. 48
-
xvi
Figura 2.16. 52
Figura 2.17. 52
Figura 2.18. 53
Figura 2.19. 54
Figura 2.20. 54
Figura 2.21. 56
Figura 2.22. 57
Figura 2.23. 57
Figura 2.24. 60
Figura 2.25. 61
Figura 2.26. 61
Figura 2.27. 62
Figura 2.28. 62
Figura 2.29. 63
Figura 2.30. 64
Figura 2.31. 65
Figura 2.32. 65
Figura 2.33. 67
Figura 2.34. 68
Figura 2.35. 69
Figura 2.36. 70
Figura 2.37. 70
Figura 2.38. 71
-
xvii
ndice de Tabelas
Pgina
Tabela 1.1. 28
Tabela 2.1. 43
Tabela 2.2. 44
Tabela 2.3. 46
Tabela 2.4. 51
Tabela 2.5. 55
Tabela 2.6. 59
Tabela 2.7. 64
-
xviii
-
xix
Smbolos e Abreviaturas
Abs Absorvncia
Ar Aromtico
Bn Benzilo
BNAH 1-Benzil-1,4-dihidronicotinamida
iso-Bu iso-butilo
n-Bu n-Butilo
t-Bu terc-Butilo
Bz Benzolo
cat Catalisador
CMPO xido de octil(fenil)-N,N-diisobutil-carbamoilmetil-fosfina
COSY Correlated Spectroscopy
d Dupleto
DEPT Distortionless Enhancement by Polarization Transfer
DMF Dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfxido
equiv. equivalente
HCV Hepatitis C Virus
HIV Human Immunodeficiency Virus
HPLC High Performance Liquid Chromatography
ISE Ion Selective Electrode
I Intensidade
IV Infravermelho
J Constante de acoplamento
Ka Constante de acidez
Kass Constante de associao
Log Logaritmo
m Multipleto
Me Metilo
NADH Dinucletido de nicotinamida e adenina
NOE Nuclear OverHouser Effect
NOx xido de Azoto
p. f. Ponto de fuso
PAHs Hidrocarbonetos aromticos policclicos
Ph Fenilo
ppm Partes por milho
Pr Propilo
PVC Policloroeteno
RMN de 1H Ressonncia Magntica Nuclear de proto
RMN de 13C Ressonncia Magntica Nuclear de carbono-13
S Seletividade
s Singuleto
t. amb. Temperatura ambiente
t Tripleto
-
xx
TBA Tetrabutilamnio
THF Tetrahidrofurano
u.a Unidades arbitrrias
UV-Vis Ultravioleta-Visvel
Calor ou Diferena
Desvio qumico
Coeficiente de absoro molar
max Coeficiente de absoro molar mximo
emi Comprimento de onda de emisso
exc Comprimento de onda de excitao
f Tempo de vida de fluorescncia
f Rendimento quntico de fluorescncia
-
1
1. INTRODUO
1.1. Origem dos Calixarenos
A descoberta dos teres de coroa por Charles Pedersen em 1967 fez aumentar o
interesse no estudo das interaes moleculares no-covalentes, a base da Qumica
Supramolecular. Esta rea est intimamente relacionada com a formao de complexos
hspede-hospedeiro, bem como com o reconhecimento molecular.1
Uma das famlias mais interessantes da qumica hspede-hospedeiro a dos
calixarenos,2-6 compostos macrociclos resultantes da condensao direta de fenis para-
substitudos com formaldedo, em meio bsico (equao 1.1).
1.1
A histria destes compostos remete-nos qumica do fenol-formaldedo e remonta
ao ano de 1872, quando o qumico Adolph von Baeyer, Nobel da qumica em 1905, fez
reagir pela primeira vez formaldedo aquoso com fenol obtendo um produto resinoso e
impossvel de caracterizar. J no incio do sculo XX, Leo Baekeland, o inventor do papel
fotogrfico Velox, utilizou a reao de Baeyer para produzir um material muito resistente
e elstico. O processo foi patenteado em 1907 e o produto comercializado com o nome
de Bakelite (figura 1.1), iniciando-se a chamada era moderna dos plsticos sintticos.
Figura 1.1. Representao da matriz do polmero Bakelite exibindo as ligaes ramificadas.
A comercializao desta resina levou ao estudo aprofundado do processo de
condensao por parte de diversos laboratrios, destacando-se as pesquisas de Alois
Zinke e do seu colaborador Erich Ziegler. Na dcada de 40 do sculo XX, Zinke e Ziegler
-
2
simplificaram a reao anterior ao utilizarem fenis para-substitudos em alternativa ao
fenol. Deste modo, eliminavam a reao de condensao na posio para, obtendo
apenas polmeros lineares. Estes investigadores condensaram diversos p-alquilfenis
com formaldedo aquoso e hidrxido de sdio obtendo produtos insolveis com pontos de
fuso elevados. Zinke atribuiu a estes compostos estruturas tetramricas cclicas, com
base na determinao do peso molecular do acetato do produto obtido a partir do p-terc-
octilfenol. Estas reaes foram repetidas em 1955 por John Cornforth com dois fenis
para-substitudos (o p-terc-butil e o p-terc-octil), isolando em cada caso um par de
produtos com pontos de fuso distintos. Este facto parecia indicar que se tratava de
ismeros conformacionais dos tetrmeros cclicos. Posteriormente, Hermann Kmmerer e
John Munch verificaram atravs de estudos de RMN de proto a temperatura varivel
que ocorria interconverso conformacional rpida temperatura ambiente, invalidando a
hiptese de Cornforth sobre o par de compostos isolados.
No incio da dcada de 70, o qumico americano David Gutsche da Universidade
de Washington focou-se nos tetrmeros cclicos de Zinke vendo nestes compostos
cavidades apropriadas para a obteno de simuladores enzimticos. Assim, as
investigaes realizadas pelo seu grupo demonstraram que a condensao direta de
fenis para-substitudos com formaldedo em meio bsico produzia misturas de
oligmeros cclicos com anis de diferentes tamanhos. Utilizando o p-terc-butilfenol (o
fenol mais estudado) obtinham-se o tetrmero (1), o hexmero (2), o octmero, o
composto dihomooxa (3), anlogo do calix[4]areno mas no qual uma ponte metilnica
(-CH2-) substituda por uma oxadimetilnica (-CH2OCH2-), e ainda pequenas
quantidades de pentmero e heptmero cclicos.
O nome calixareno foi proposto por Gutsche aquando da comparao do modelo
molecular de um dos confrmeros do tetrmero cclico com um vaso grego (calix crater).
Esta designao resulta da unio entre calix (vaso) e areno, indicativo da presena de
anis aromticos (figura 1.2).
1 2 3
-
3
Figura 1.2. Estrutura de um calix[4]areno (conformao cone) e representao de um vaso grego.
O tamanho do macrociclo, a natureza e a posio dos substituintes nos anis
aromticos so indicados por nmeros e prefixos adequados. Assim, por exemplo, o
nome do composto 1 5,11,17,23-tetra-terc-butil-25,26,27,28-tetrahidroxicalix[4]areno ou
simplesmente p-terc-butilcalix[4]areno, onde o nmero entre parnteses retos indica o
tamanho do macrociclo e os restantes nmeros e prefixos indicam a natureza e a posio
dos substituintes. No caso do composto 3, o prefixo dihomo refere-se presena de dois
tomos adicionais (um de carbono e outro de oxignio) e oxa indica um tomo de
oxignio em substituio de um de carbono. Relativamente sua estrutura, os
calixarenos so geralmente desenhados com os substituintes para voltados para cima, a
que se deu o nome de coroa (ou bordo) superior e com os grupos hidroxilo direcionados
para baixo, designando-se por coroa (ou bordo) inferior (figura 1.2). Denominam-se,
ainda, como calixarenos precursores os que apresentam grupos OH livres.
Apesar da longevidade dos calixarenos as suas grandes potencialidades em
Qumica Supramolecular s foram descobertas num passado relativamente recente. O
crescimento quase exponencial no estudo destes compostos deu-se durante as dcadas
de 80 e 90. Atualmente os calixarenos so vistos como uma importante classe de
hospedeiros sintticos, capazes de incluir diversos tipos de substratos como ies e
molculas neutras, para alm de serem utilizados como "blocos de construo" na
obteno de molculas hospedeiras altamente sofisticadas.
1.2. Sntese de Calixarenos Precursores
Os calixarenos precursores so obtidos atravs da condensao direta de fenis
para-substitudos com formaldedo em meio bsico. Este mtodo produz uma mistura de
compostos, cujos rendimentos vo depender das condies experimentais, como a razo
molar dos reagentes, a quantidade de base, o catio e a temperatura.2,5
possvel sintetizar os p-terc-butilcalix[4], [6] e [8]arenos com rendimento aps
recristalizao de 50, 85 e 63 %, respetivamente, de acordo com os procedimentos
-
4
otimizados por Gutsche.7 Assim, para a formao do tetrmero 1 as condies so baixa
concentrao de base (0,045 moles de NaOH por cada mole de p-terc-butilfenol) e altas
temperaturas (refluxo em ter difenlico), para o hexmero 2 so fundamentais
quantidades mais elevadas de base (0,35 moles), caties maiores (K+ ou Rb+) e
temperaturas mais baixas (refluxo em xileno) e, por ltimo, no caso do octmero so
necessrias quantidades muito reduzidas de base (0,03 moles) e uma temperatura
idntica do hexmero. Os calixarenos anlogos que contm um nmero mpar de anis
aromticos, como os p-terc-butilcalix[5], [7] e [9]arenos, tm tambm sido sintetizados por
condensao direta, mas com rendimentos significativamente inferiores aos acima
referidos (< 20 %).2 Calixarenos contendo at 20 unidades fenlicas foram j isolados e
caracterizados por espectrometria de massa e RMN.8
No caso do composto dihomooxa 3, inicialmente obtido por Gutsche9, preparado
atravs de um procedimento simplificado usando as mesmas condies experimentais do
octmero e com um rendimento de aproximadamente 24 % (esquema 1.1.a).10 Outro
homooxacalixareno precursor tambm sintetizado por Gutsche11, o p-terc-
butilhexahomotrioxacalix[3]areno, obtido atravs de uma sntese em dois passos, em
que o p-terc-butilfenol convertido no 2,6-bis(hidroximetil)-p-terc-butilfenol, o qual
refluxado em o-xileno originando o hexahomotrioxa 4 em cerca de 15 % de rendimento
(esquema 1.1.b).
Esquema 1.1. Sntese dos homooxacalixarenos: a) p-terc-butildihomooxacalix[4]areno (3); b) p-terc-butilhexahomotrioxacalix[3]areno (4).
Para alm do p-terc-butilfenol, o mais utilizado na reao de formao dos
calixarenos, tm sido estudados outros fenis.5 o caso dos p-terc-pentil e p-terc-octil
a)
b)
3
4
-
5
fenis contendo tambm carbonos quaternrios diretamente ligados ao anel fenilo e do p-
iso-propilfenol, que reagem de forma semelhante ao p-terc-butilfenol, mas com
rendimentos mais reduzidos. O p-cresol, o p-etilfenol, o p-fenilfenol, bem como fenis
com grupos n-alquilo de cadeia longa em posies para tm tambm sido utilizados.
A sntese dos calixarenos catalisada por base inicia-se com a formao do anio
fenxido que ataca o grupo carbonilo do formaldedo resultando o hidroximetilfenol. Este
condensa posteriormente com o fenol de partida, resultando em dmeros, trmeros,
tetrmeros, etc. (equao 1.2). A desidratao entre pares de hidroximetilfenis pode
tambm ocorrer levando formao de fenis ligados por pontes tipo ter dibenzlico
(equao 1.3).4 Assim, obtm-se misturas contendo compostos lineares com pontes CH2
e CH2OCH2 em diferentes graus de oligomerizao.
O mecanismo para a ciclizao daqueles oligmeros lineares em calixarenos no
totalmente claro. Contudo, Gutsche props as duas vias representadas na figura 1.3.4 A
via A permite a formao do calix[4]areno e do dihomooxacalix[4]areno, enquanto que a
via B apenas conduz formao do primeiro.
Ao contrrio do que acontece na sntese de calixarenos por condensao direta,
possvel obter-se calixarenos com substituintes diferentes nas posies para atravs da
sntese em vrios passos. Este mtodo , contudo, mais demorado devido ao grande
nmero de etapas e origina rendimentos totais muito baixos. Para combater estas
desvantagens foram propostas snteses convergentes, que recorrem condensao de
fragmentos reduzindo assim o nmero total de passos. A maioria destas snteses tem
1.2
1.3
-
6
sido direcionada para a produo de calix[4]arenos, embora tenham tambm sido
aplicadas a calix[6] e [8]arenos.4
Figura 1.3. Vias possveis para a formao de calix[4] e [8]arenos. Reproduzida da ref. 4.
1.3. Propriedades
1.3.1. Propriedades fsicas
Os calixarenos precursores apresentam pontos de fuso muito elevados, de um
modo geral acima dos 300 C. Estes valores aumentam com o aumento do tamanho do
anel, apresentando geralmente os compostos mpares pontos de fuso inferiores aos dos
pares. Este facto explicado pela existncia de grupos OH livres. Nos precursores pares
todos os grupos formam ligaes de hidrognio intramoleculares, enquanto nos mpares
existe um grupo hidroxilo que no as consegue formar.6 A introduo de substituintes,
tanto na coroa inferior como nas posies para (ver ponto 1.4), afeta igualmente o ponto
de fuso dos calixarenos.5
Outra caracterstica muito relevante dos calixarenos precursores a sua
insolubilidade em gua, mesmo em condies bsicas e a baixa solubilidade em
solventes orgnicos.4 No entanto, so suficientemente solveis em solventes orgnicos
comuns o que permite a sua caracterizao espectral. A solubilidade influenciada pela
introduo de grupos substituintes nas coroas superior e inferior. O primeiro calixareno
solvel em gua (5), contendo grupos cido carboxlico na coroa inferior, exibe uma
solubilidade de cerca de 104 M. J os calixarenos 6, com grupos sulfonados na coroa
superior, e o 7 exibem solubilidades bastante superiores ( 0,1 e 0,3 M, respetivamente).4
-
7
5 6 7
A acidez dos calixarenos influenciada pelas ligaes de hidrognio
intramoleculares presentes nestes compostos. A dissociao do primeiro proto nos
calix[4]arenos d-se a valores de pH bastante baixos, quando comparados com os dos
fenis correspondentes, pois a carga do monoanio formado estabilizada por fortes
ligaes de hidrognio.2b Para os restantes pKa os valores so iguais ou superiores, visto
que nestes casos a estabilizao dos ies por ligaes de hidrognio no capaz de
contrariar as repulses electroestticas. Nos calix[5] e [7]arenos a rede de ligaes de
hidrognio mais fraca do que nos calix[4], [6] e [8]arenos levando a que os valores da
primeira constante de ionizao sejam mais baixos para os trs ltimos.12
Os momentos dipolares de diversos calix[4]arenos foram obtidos atravs de
estudos computacionais, os quais indicaram que estes decrescem na seguinte ordem de
conformaes: cone > cone parcial > 1,2-alternada > 1,3-alternada (ver ponto 1.3.3).2c
1.3.2. Propriedades espectrais
As propriedades espectroscpicas dos calixarenos precursores so influenciadas
pelas ligaes de hidrognio extremamente fortes que se formam entre os seus grupos
OH, podendo esta fora ser estabelecida por IV ou por RMN de proto.2 Os calixarenos
exibem absores de alongamento dos seus grupos hidroxilo a frequncias relativamente
baixas, no intervalo de 3100 a 3500 cm1. No que diz respeito ao RMN de 1H, as ligaes
de hidrognio intramoleculares provocam um aumento do desvio qumico do grupo OH,
que tanto maior quanto maior for a fora dessas ligaes.2c
Devido simetria existente nos calixarenos a interpretao dos seus espectros de
RMN mais simples do que a dos seus homlogos acclicos. O espectro de RMN de
proto do p-terc-butilcalix[4]areno temperatura ambiente apresenta singuletos para os
protes dos grupos terc-butilo e hidroxilo, bem como para os protes aromticos e um par
de dupletos para os protes CH2 das pontes, que assume o aspeto mais interessante e
importante do espectro (figura 1.4). Verificou-se que este par de dupletos em clorofrmio
e a 20 C colapsava para um singuleto a 60 C. Posteriormente, atravs de tcnicas de
NOE, atribuiu-se o dupleto de menor desvio qumico aos protes equatoriais, mais
-
8
prximos dos anis aromticos, e o de maior desvio aos protes axiais, mais prximos
dos grupos OH. Os espectros de 13C apresentam para os p-terc-butilcalix[n]arenos quatro
linhas para as ressonncias correspondentes aos carbonos aromticos, uma para os
carbonos metilnicos e duas para os carbonos do grupo terc-butilo.4
Figura 1.4. Espectros de RMN de 1H do p-terc-butilcalix[4]areno em CDCl3: a) 20 C; b)
temperatura varivel (zona metilnica).
A espectrometria de massa e a cristalografia de raios-X permitem tambm obter
importantes informaes estruturais para a caracterizao destes macrociclos. O primeiro
espectro de massa de um calixareno foi obtido em 1964 por Erdtman, em Estocolmo.2c
1.3.3. Propriedades conformacionais
Um dos aspetos mais interessantes dos calixarenos poderem assumir diversas
conformaes. Os calix[4]arenos podem existir em quatro conformaes mais estveis
devido inverso dos anis fenilo relativamente ao plano mdio da molcula, como
props Cornforth em 1955. Mais tarde, Gutsche atribuiu os nomes cone, cone parcial,
1,2-alternada e 1,3-alternada a estas conformaes (figura 1.5). O aumento do nmero
de unidades fenlicas leva ao aumento do nmero de conformaes mais estveis,
apresentando os calix[6] e [8]arenos oito e dezasseis conformaes, respetivamente. J
os calix[5]arenos apresentam o mesmo nmero de conformaes que os tetrmeros.5
Figura 1.5. Conformaes mais estveis dos calix[4]arenos.
-
9
Nos dihomooxacalix[4]arenos o nmero de conformaes possveis aumenta
devido existncia de uma ponte -CH2OCH2- que implica a perda de simetria da
molcula comparativamente do calix[4]areno. Como tal, o composto 3 possui seis
conformaes mais estveis sendo elas a cone, a cone parcial A, a cone parcial B, a 1,2-
alternada, a 1,3-alternada e a 1,4-alternada (figura 1.6).13
Figura 1.6. Conformaes mais estveis dos dihomooxacalix[4]arenos.
No que diz respeito aos hexahomotrioxacalix[3]arenos, as trs pontes
oxadimetilnicas conferem uma total simetria molcula, levando a que o composto 4
apresente apenas duas conformaes mais estveis, a cone (trs planos de simetria) e a
cone parcial (um plano de simetria) (figura 1.7).6
Figura 1.7. Conformaes mais estveis dos hexahomotrioxacalix[3]arenos.
Os calixarenos precursores so conformacionalmente mveis em soluo e
temperatura ambiente. Kmmerer mostrou, por RMN de proto a temperatura varivel,
que as quatro conformaes de um calix[4]areno eram convertveis entre si.2a,4 Assim, os
estudos em clorofrmio mostraram que a ressonncia dos protes metilnicos
apresentava-se como um par de dupletos a temperaturas inferiores a 20 C, os quais
colapsavam para um singuleto a 60 C, como mencionado anteriormente (figura 1.4.b).
-
10
Este comportamento indica a existncia de uma interconverso entre uma conformao
cone e a sua imagem no espelho, processo que ocorre rapidamente a altas temperaturas
mas de uma forma lenta a temperaturas mais baixas.2c A temperaturas altas, o proto
equatorial (HB) em A transforma-se em axial em B e vice-versa, produzindo apenas um
sinal mdio no espectro de proto (figura 1.8).
Figura 1.8. Interconverso da conformao cone num calix[4]areno.
A inverso conformacional envolve a rotao dos grupos OH atravs do interior do
anel, direcionando os p-substituintes para fora. No caso dos calix[4]arenos, o movimento
de rotao contrrio, atravs da coroa superior, est impedido seja qual for o tamanho do
substituinte na posio para. Estes substituintes tm assim pouca influncia na barreira
de energia que leva inverso do anel. Em contrapartida, a polaridade do solvente, o
tamanho do calixareno e a sua capacidade de formar ligaes de hidrognio
intramoleculares tm uma elevada influncia na conformao adotada por cada
macrociclo em soluo.2 semelhana do que acontece no estado slido, os calix[4], [5],
dihomooxacalix[4] e hexahomotrioxacalix[3]arenos adotam tambm uma conformao
cone em soluo, estabilizada por fortes ligaes de hidrognio intramoleculares.6
Embora os calixarenos possuam capacidade para incluir variadas espcies
qumicas, no apresentam cavidades rgidas devido sua mobilidade conformacional.
pois necessrio fix-los, impedindo a inverso conformacional. Isto possvel atravs da
introduo de grupos substituintes suficientemente volumosos ou estabelecendo pontes,
nas duas coroas. Nos calix[4]arenos a rotao dos anis arilo impedida pela
substituio dos tomos de hidrognio dos grupos hidroxilo por grupos de maior tamanho
do que o etilo, tornando-se assim possvel fixar as quatro conformaes e isol-las como
confrmeros estveis, os quais podem ser facilmente diferenciados por RMN de 1H
(tabela 1, Apndice A).2,5
No que diz respeito aos dihomooxacalix[4]arenos, cuja cavidade maior do que a
dos calix[4]arenos, a inverso conformacional impedida pela substituio dos
hidrognios dos grupos OH por grupos maiores do que o propilo. Estes compostos
dihomooxa possuem seis conformaes mais estveis e apenas se conseguem distinguir
por RMN de proto confrmeros com um plano de simetria (cone e 1,2-alternado), com
A B
-
11
um eixo de simetria (1,3-alternado e 1,4-alternado) e nenhum elemento de simetria (cone
parcial A e B) (tabela 2, Apndice A).4 No entanto, o RMN de 13C permite diferenciar os
confrmeros com o mesmo elemento de simetria recorrendo regra de Mendoza que,
embora enunciada para os calix[4]arenos, tem tambm sido aplicada com sucesso a
outros oligmeros cclicos, incluindo os dihomooxa. Mendoza14 verificou que quando dois
anis arilo adjacentes esto numa orientao syn (ambos para o mesmo lado) a
ressonncia do grupo ArCH2Ar aparece a cerca de 31 ppm e quando esto numa
orientao anti (um para cima e outro para baixo) a mesma ressonncia aparece a
aproximadamente 37 ppm.
No caso dos hexahomotrioxacalix[3]arenos, as suas duas conformaes so
facilmente diferenciadas por RMN de proto, visto uma ser totalmente simtrica,
apresentando trs planos de simetria (conformao cone) e a outra ter apenas um plano
(conformao cone parcial).6
1.4. Sntese de Calixarenos Funcionalizados
Muito do interesse dos calixarenos surge pela sua potencial utilizao num grande
nmero de aplicaes biotecnolgicas (ver ponto 1.7). Na maioria dos casos, esta
depende no s do seu carcter para atuar como molcula hospedeira, mas tambm da
presena de grupos funcionais apropriados que lhes iro conferir menor flexibilidade, de
modo a possibilitar a incluso de espcies como anies, caties ou molculas neutras.
Como tal, os calixarenos podem ser funcionalizados quer ao nvel da coroa superior, por
reaes de substituio nas posies para, quer ao nvel da coroa inferior, por reaes
dos grupos hidroxilo.2
1.4.1. Reaes na coroa superior
A funcionalizao da coroa superior comea com a remoo dos grupos terc-
butilo das posies para atravs da reao de Friedel-Crafts inversa catalizada por AlCl3
e na presena de um aceitador apropriado, como o tolueno. As posteriores reaes de
substituio eletrfila, com vista introduo dos vrios grupos funcionais, no tm
funcionado diretamente nos fenis, pelo que a maioria destas reaes d-se em
derivados de teres alqulicos, particularmente o ter metlico. Contudo, tanto a
sulfonao como a nitrao tm sido conseguidas diretamente a partir dos calixarenos
-
12
fenlicos e os derivados nitro obtidos tambm atravs dos compostos sulfonados
(esquema 1.2).5
Esquema 1.2. Funcionalizao da coroa superior de calixarenos.
A remoo dos grupos terc-butilo por reao de Friedel-Crafts inversa no
aplicvel aos p-terc-butilhomooxacalixarenos devido fragilidade da ligao ter
dibenzlica em condies acdicas, o que promove a sua clivagem.4 Como tal, a
introduo de diferentes grupos funcionais na coroa superior dos homooxacalixarenos
tem que ser feita variando o substituinte para no fenol inicial.
1.4.2. Reaes na coroa inferior
A funcionalizao da coroa inferior muito importante, principalmente no domnio
da qumica hspede-hospedeiro, dado que so os grupos substituintes desta coroa que
vo determinar as afinidades da cavidade. A substituio dos tomos de hidrognio das
funes hidroxilo por grupos maiores que impeam a rotao das unidades arilo pode ser
feita por esterificao ou eterificao.5
Os steres foram os primeiros derivados de calixarenos a serem obtidos. Este
processo pode ocorrer em todos os grupos OH de um calixareno, utilizando um excesso
de reagente, como o cloreto de acetilo ou o cloreto de benzolo e na presena de bases
como a piridina, o NaH ou o AlCl3.5 Outras acetilaes tm sido feitas usando o anidrido
actico na presena de H2SO4. A esterificao parcial tem tambm sido conseguida
atravs do uso de halogenetos de cidos em quantidades limitantes e na presena de
bases mais fracas ou utilizando reagentes mais volumosos.2c Relativamente aos teres,
um mtodo til na sua obteno fazer reagir os calixarenos com halogenetos de alquilo
em refluxo de THF/DMF na presena de NaH, uma vez que a alquilao completa dos
grupos hidroxilo s conseguida se os reagentes em causa forem bastante reativos. Tm
-
13
sido sintetizados diversos teres metlicos, etlicos, proplicos, allicos, benzlicos, entre
outros.5 Esta reao tem sido estudada de uma forma sistemtica para os
calix[4]arenos,15 mas tambm tem sido utilizada com sucesso em macrociclos de ndice
superior, como os calix[5],16 [6],17,18 [8],17,18 dihomooxacalix[4]13,19,20 e hexahomotrioxa-
calix[3]arenos.19,21,22 A eterificao parcial tem sido efetuada atravs, por exemplo, do uso
de bases mais fracas como o K2CO3 e o CsF. Compostos 1,3-di-substitudos tm sido
obtidos na presena de diazometano e de tosilatos. Halogenetos de alquilo substitudos
do tipo XCH2Y, onde X um grupo abandonante e Y um grupo funcional, tm tambm
sido utilizados como agentes alquilantes, obtendo-se derivados com grupos ster (8a),23
cetona (8b)23 ou amida (8c).24 A partir destes tm sido sintetizados outros derivados,
como cidos carboxlicos (8d),25 cloretos de cidos, tioamidas (8e),26 etc. A utilizao de
halogenetos de metilarilo contendo heterotomos tem levado a derivados com grupos
metilpiridilo (8f).27 Derivados anlogos tm tambm sido obtidos a partir do p-terc-
butildihomooxacalix[4]areno20,28-30 e do p-terc-butilhexahomotrioxacalix[3]areno.22,31
Outra maneira de transformar a coroa inferior de um calixareno atravs da
formao de calixcoroas,32 compostos nos quais uma unidade ter coroa liga dois tomos
de oxignio fenlicos do calixareno. Compostos do tipo 9 so os mais conhecidos, mas
tambm existem calixcoroas com pontes na coroa superior ligando duas posies para
de dois anis arilo. J as reaes de calixarenos com reagentes bifuncionais podem
conduzir a outras molculas macrocclicas mais complexas, como os calixesferandos, os
calixcriptandos, os calixarenos duplos ligados por metais, entre outros.4
1.5. Calixarenos Quirais
Um dos principais interesses no uso de compostos desta famlia como molculas
hospedeiras a sua potencial capacidade para reconhecimento quiral. Assim, pode-se
dizer que a quiralidade uma das caractersticas mais importantes na utilizao dos
08 a
10 b
10 c
10 d
10 e
10 f 09
-
14
calixarenos como catalisadores, recetores ou sensores enantiosseletivos de molculas
quirais, como as aminas e os aminocidos.
Os calixarenos quirais podem ser obtidos pela introduo de substituintes quirais
nas coroas superior ou inferior. Os calixarenos podem contudo apresentar outro tipo de
quiralidade devido no planaridade da sua estrutura. Esta quiralidade intrnseca baseia-
se na ausncia de um plano de simetria ou de um centro de inverso na molcula como
um todo. Esta caracterstica resulta do modelo de substituio e/ou da conformao. No
caso dos calix[4]arenos, a quiralidade intrnseca exige a introduo de pelo menos trs
substituintes diferentes, se a molcula apresentar a conformao cone e pelo menos dois
para as outras conformaes. Os tetrmeros cclicos quirais resultantes tero que ser
conformacionalmente rgidos de maneira a poderem ser resolvidos nos respetivos
enantimeros.5
Como referido anteriormente, os dihomooxacalix[4]arenos tm uma simetria
menor devido ponte oxadimetilnica, o que faz com que estes compostos possam ser
inerentemente quirais mesmo que os seus substituintes sejam todos iguais. Para isso
basta que adotem uma conformao cone parcial (totalmente assimtrica) ou as
conformaes 1,3- ou 1,4-alternadas (eixo de simetria) e que os substituintes na coroa
inferior sejam suficientemente volumosos para impedir a inverso conformacional.
Quando estes compostos esto na conformao cone, a quiralidade intrnseca obtida
com apenas dois substituintes diferentes, incluindo o grupo OH.4
A quiralidade tem sido demonstrada atravs da utilizao de reagentes
opticamente ativos, que na presena de calixarenos quirais duplicam os sinais no
espectro de RMN de 1H. Alguns calixarenos tm sido resolvidos nos seus enantimeros,
quer atravs de HPLC com colunas com fases estacionrias quirais, quer pela formao
de diasteremeros.5
1.6. Complexao em Soluo
1.6.1. Espcies neutras e catinicas
Os calixarenos precursores formam compostos de incluso no estado slido com
diversas molculas e as suas estruturas so estabelecidas por cristalografia de raios-X.
Em soluo, estes compostos exibem pouca ou nenhuma atividade ionofrica. Como tal,
so os macrociclos derivados que executam o papel de molculas hospedeiras com
capacidade para incluir e transportar ies e molculas neutras de forma seletiva.5
-
15
A interao entre calixarenos e molculas neutras tem sido estudada, como por
exemplo no caso do p-terc-butilcalix[4]areno (1) com o tolueno e o clorofrmio, revelando
complexos fracos e no seletivos. Calix[4]arenos sulfonados na coroa superior com
funes cido carboxlico e contendo grupos hidroxilo na coroa inferior complexam
acetonitrilo, acetona e etanol.12 O derivado sulfonado 10a, solvel em gua, extrai o
fulereno C60 de uma fase orgnica para a gua. Todavia, as cavidades dos calix[5] e
[6]arenos, bem como dos hexahomotrioxacalix[3]arenos, ostentam um tamanho mais
apropriado incluso destes compostos, apresentando interaes fortes entre estes e os
grupos OH dos calixarenos na conformao cone.33 Outros calixarenos solveis em gua,
como os p-(dialilaminoetil)calixarenos 10b e os p-(carboxietil)calixarenos 10c, formam
complexos moderadamente fortes com diversos hidrocarbonetos aromticos, em que a
seletividade depende do tamanho do anel.4
Tm sido sintetizados calixarenos ionofricos funcionalizados na coroa inferior
com substituintes contendo grupos carbonilo de steres, cetonas e amidas e as suas
propriedades de incluso estudadas atravs de experincias de extrao, de transporte a
partir de membranas lquidas e da determinao de constantes de estabilidade,
nomeadamente, com caties alcalinos e alcalino-terrosos.31,34-38 Os fatores mais
relevantes que influenciam a afinidade demonstrada por um calixareno em relao a um
catio so o tamanho, a conformao e a natureza dos grupos substituintes na coroa
inferior.
As principais concluses retiradas dos estudos mencionados anteriormente
indicam que os derivados steres e cetonas dos calix[4], [5] e [6]arenos, bem como os
anlogos dihomooxacalix[4] e hexahomotrioxacalix[3]arenos, tm preferncia pelos
caties alcalinos relativamente aos alcalino-terrosos. Os calix[4] e os hexahomotrioxa so
seletivos ao io Na+, os dihomooxa preferem o K+, os calix[5] mostram um patamar de
seletividade K+-Rb+-Cs+, enquanto que os calix[6]arenos tm preferncia pelo io Cs+. De
um modo geral, as cetonas so ligandos mais fortes do que os steres, embora estes
ltimos sejam mais seletivos. As tetraamidas tercirias extraem e complexam de uma
forma mais eficaz os ies alcalinos e alcalino-terrosos do que os ligandos referidos
anteriormente, mas so menos seletivos do que os steres. Estes ligandos exibem maior
10 a
10 b
10 c
-
16
afinidade para os caties alcalino-terrosos. Para alm dos ligandos neutros, derivados
contendo grupos ionizveis tm tambm sido investigados. Os derivados cidos
carboxlicos dos calix[4]arenos complexam os ies alcalino e alcalino-terrosos de uma
maneira ainda mais eficaz que as correspondentes amidas, apresentando uma
seletividade Ca2+/Mg2+ bastante elevada.
A maioria dos derivados dos calix[4], dihomooxa e hexahomotrioxa contendo o
grupo carbonilo apresenta uma conformao cone, na qual os grupos substituintes
possuem um certo grau de pr-organizao, definindo uma cavidade hidrfila apropriada
receo dos caties.4,5 Assim, um ligeiro movimento de rotao dos grupos C=O para o
interior da cavidade coloca o nmero total de locais ligantes em torno do catio, como
ilustrado na estrutura cristalogrfica de raios-X do complexo K+-p-terc-butilcalix[4]areno
tetraacetamida (figura 1.9.a). A partir desta estrutura e com base em estudos de RMN, foi
assumido que os complexos 1:1 idnticos apresentam uma estrutura semelhante em
soluo. Os caties esto assim localizados no interior da cavidade formada pelos
tomos de oxignio fenlicos e carbonlicos. Estes complexos io-macrociclo so
suportados por atraes electroestticas io-dipolo, entre o catio e a extremidade
negativa dos dipolos C-O e C=O (figura 1.9.b).5
Figura 1.9. a) Estrutura cristalogrfica de raios-X do complexo (1:1) K+-p-terc-butilcalix[4]areno
tetraacetamida; b) Localizao de um catio no centro da cavidade hidrfila de um calix[4]areno contendo grupos carbonilo.
Caties de transio, pesados, lantandeos e actindeos tm sido extrados e
complexados por calixarenos contendo grupos carbonilo,39-41 principalmente pelos
derivados amida.24,37,38,42 Embora estes possuam tomos de oxignio doadores duros,43
exibem contudo uma afinidade elevada para caties macios como o Ag+ e Pb2+, e uma
preferncia razovel pelo Cu2+, de carcter intermedirio. Calixarenos contendo tomos
doadores mais macios do que o oxignio, como o azoto (grupo piridilo)44-47 e o enxofre
(tioamidas)26 tm sido estudados e favorecem a complexao com ies de transio e
-
17
pesados, mais macios. Derivados contendo tomos doadores de fsforo tm sido usados
com eficcia na extrao de lantandeos e actindeos. Por exemplo, calix[4]arenos
contendo derivados do tipo CMPO (xido de octil(fenil)-N,N-diisobutil-carbamoilmetil-
fosfina, 11), um agente complexante de actindeos, mostraram resultados de extrao
superiores aos obtidos apenas com o CMPO e preferncia pelo Th4+ em relao a
diversos lantanneos.40 Calix[5] e [6]arenos derivados com grupos carboxlicos na coroa
inferior e grupos sulfonados na coroa superior complexam de um modo seletivo o io
uranilo (UO2+) presente na gua do mar.5
11
Calixarenos funcionalizados na coroa superior tm sido muito menos investigados
ao nvel da complexao de ies. Existem porm alguns exemplos como os calix[4], [5] e
[6]arenos substitudos com grupos CH2CH2NH2, SO3H, CH2PO3H2 e bipiridilo com
afinidade para os metais de transio e, mais recentemente, calix[4]arenos com bases de
Schiff, capazes de extrair caties de transio e pesados.5 As calixcoroas tm
demonstrado propriedades ionofricas excelentes no que diz respeito aos caties
alcalinos, exibindo grande seletividade. As calix[4]-coroas-4 exibem preferncia pelo io
Na+, enquanto que as calix[4]-coroas-5 e -coroas-6 so seletivas para o K+ e o Cs+,
respetivamente.32
Os calixarenos tm igualmente capacidade para complexar caties orgnicos.4,6
Por exemplo, o p-alilcalix[4]areno complexa a terc-butilamina atravs de uma
transferncia de proto do calixareno para a amina. Derivados teres alqulicos dos
calix[4], [6] e [8]arenos complexam caties tetraalquilamnio atravs de interaes catio-
. Os calixarenos sulfonados na coroa superior e solveis em gua tm sido estudados
na complexao de caties orgnicos contendo o grupo amnio. Os homooxacalixarenos
precursores (compostos 3 e 4) so tambm capazes de complexar, de uma forma muito
eficaz, ies de amnio quarternrio, como a acetilcolina.19 Os derivados dihomooxa 12
contendo grupos teres (R = Bn, n-hexil ou Me)48,49 na coroa inferior complexam
eficazmente caties alquilamnio lineares e ramificados, assim como caties di-n-
alquilamnio. Vrias calixcoroas foram utilizadas para distinguir enantimeros de diversas
aminas e aminocidos quirais.32 Outras tm mostrado uma complexao seletiva do
catio n-BuNH3+, relativamente aos seus ismeros ramificados.50
-
18
1.6.2 Espcies aninicas
Os anies desempenham papis fundamentais em processos biolgicos e esto
presentes no ambiente, tendo uma importncia muito grande ao nvel da biotecnologia
ambiental, farmacutica e industrial.51 Atualmente o desenvolvimento de recetores
sintticos seletivos a anies assim uma rea de extrema importncia. Grande parte dos
substratos enzimticos e co-fatores so aninicos e a m regulao de funes aninicas
pode estimular o desenvolvimento de doenas como a fibrose cstica, o cancro e o
Alzheimer. A nvel ambiental, anies como o nitrato e o fosfato, por exemplo, so
responsveis pela poluio de cursos de gua e poos causando grandes danos para o
meio ambiente e, consequentemente, para a sade humana.
Como foi evidenciado no ponto anterior, as capacidades complexantes de
calixarenos funcionalizados na coroa inferior tm sido estudadas extensivamente no que
diz respeito a caties metlicos. Pelo contrrio, a complexao de anies tem sido menos
investigada devido sua maior complexidade. Os anies, comparativamente aos caties,
so maiores apresentando uma razo carga/raio menor o que leva a interaes
electroestticas mais fracas. Para alm disto, exibem uma maior gama de geometrias e
so dependentes do pH e da solvatao. Porm, nos ltimos anos, a sntese de
calixarenos recetores de anies, assim como de outros macrociclos, tem tido um grande
desenvolvimento.52,53
Existem vrios tipos de recetores sintticos. No que diz respeito aos recetores
inorgnicos, Beer e os seus colaboradores tm estudado estes sistemas utilizando
unidades de cobaltoceno e ferroceno combinadas com grupos amida, para determinar
electroquimicamente a complexao de anies. Foram obtidos derivados com unidades
de cobaltoceno carregadas positivamente na coroa superior de um calix[4]areno, como
o caso do recetor 13a com seletividade para o io H2PO4 relativamente aos anies
HSO4 e NO3
(Kass = 6380, 40 e 125 M1 em DMSO, respetivamente)54 e do calixareno
substitudo na coroa inferior com grupos metilo (13b) com capacidade para complexar
seletivamente dicarboxilatos.55 Ao contrrio dos recetores com cobaltoceno, os
calixarenos anlogos substitudos na coroa inferior com unidades de ferroceno originam
12 a
10 b
10 c
-
19
sistemas com ligaes de hidrognio neutras. Por exemplo, o recetor 14 seletivo para o
H2PO4 na presena de um grande excesso dos anies HSO4
e Cl.56
Outros estudos tm-se debruado sobre calix[4]arenos substitudos com grupos
amida e unidades bipiridina de rutnio (II) na coroa inferior, do tipo 15. A introduo
destes grupos permite a deteo dos anies por tcnicas eletroqumicas, de UV-Vis e de
luminescncia. O composto 15 seletivo para o Cl e para o Br, enquanto que os
compostos 16a e 16b mostram uma seletividade maior para o H2PO4 (16b, Kass = 5,2 x
103 M1 em DMSO), quando comparado com o HSO4 e Cl.52
No que concerne aos recetores orgnicos,51, 52 estes utilizam grupos capazes de
estabelecer ligaes de hidrognio, como as ureias, as amidas e os pirrolos. As unidades
NH destes grupos formam ligaes de hidrognio efetivas e direcionais, qualidades
indispensveis no design destes recetores.
Derivados de calix[4]arenos di- e tetra-substitudos na coroa inferior com grupos
ureia ou tioureia demonstraram seletividade para os anies halogenetos, particularmente
para o Cl em CDCl3.57 Outras pesquisas mencionam tetrmeros cclicos como as
13 a
10 b
14
16 a 10 b
15
-
20
calix[4]diquinonas 17 com grupos ureia que exibem maior seletividade para o anio
tetradrico HSO4 relativamente aos anies Cl, H2PO4
e CH3COO.58 Outro exemplo o
de um calixareno duplo unido por dois grupos OCH2CO nas coroas inferiores que mostra
seletividade para o F em relao ao Cl, HSO4 e H2PO4
(1330, 172, 21 e 91 M1,
respetivamente).2c Outros recetores com grupos amida na coroa inferior (18a e 18b)
revelaram-se eficientes na extrao de ies dicromato de uma fase aquosa para uma
fase orgnica, principalmente quando o recetor 18b incorporado num polmero.52
Calix[4]arenos funcionalizados com grupos tioureia na coroa superior foram estudados
quanto influncia da rigidez da cavidade na selectividade de anies. Os calixarenos
mais rgidos, substitudos com dois teres coroa na coroa inferior, apresentaram maior
afinidade para os anies esfricos mas pior para o anio H2PO4 do que os seus
anlogos mais flexveis substitudos na coroa inferior com grupos propilo.59 Ungaro e
colaboradores descreveram pptidocalix[4]arenos com seletividade para anies
carboxilatos e potencial para reconhecimento quiral,52 como o caso do recetor 19 que
exibe uma grande capacidade complexante para o anio BzO (Kass = 4,4 x 104 M1 em
(CD3)2CO).
As propriedades complexantes de dihomooxacalix[4]arenos contendo grupos ureia
ou tioureia na coroa inferior (20-22) para com diversos tipos de anies foram
determinadas por RMN de 1H em CDCl3.60, 61 Os resultados mostraram que as constantes
de associao dependem fortemente da natureza do substituinte (alquilo/arilo) ligado ao
grupo ureia e diminuiem com a diminuio da basicidade dos anies. A Ph-ureia 20c o
melhor recetor de anies, exibindo a complexao mais forte para o anio F (log Kass =
3,10) e tambm uma afinidade elevada para os oxoanies AcO e BzO (log Kass = 2,88 e
2,93, respetivamente).60 A Ph-ureia 21c e a Ph-tioureia 22 exibiram seletividade para com
os anies F, AcO, BzO e H2PO4.61 Apesar do aumento da acidez dos seus grupos NH,
18 a
10 b
17
19
-
21
a Ph-tioureia 22 foi, em geral, um recetor mais fraco do que a correspondente ureia 21c.
As interaes estereoqumicas entre o tomo de enxofre maior e o grupo fenilo
destabilizam a geometria cis requerida para a complexao dos anies.20 As Ph-tioureias
apresentam assim uma menor pr-organizao do que as Ph-ureias, sendo portanto
menos favorveis energeticamente.
At aqui foram descritos recetores monotpicos de caties ou anies, mas mais
recentemente tm sido sintetizados recetores heteroditpicos capazes de complexar
simultaneamente o catio e o anio de um sal. O reconhecimento de pares inicos por
este tipo de recetores afigura-se uma rea muito promissora na Qumica Supramolecular,
uma vez que apresenta aplicaes importantes nas reas biolgica e analtica. Estes
recetores conseguem combinar grupos electroatratores como amidas ou ureias, na
mesma coroa, com grupos electrodoadores como teres coroa ou steres na outra coroa.
Por exemplo, um derivado do calix[4]areno com quatro grupos etilster na coroa inferior e
dois grupos ureia na coroa superior (23), s aps complexao do catio Na+ na coroa
inferior capaz de se ligar a anies.62 A complexao do catio leva a uma alterao da
conformao, o que conduz quebra das ligaes de hidrognio intramoleculares,
impulsionando a complexao dos anies.
As dihomooxa ureias 20c e 21c foram tambm testadas como recetores
heteroditpicos para halogenetos de n-butilamnio atravs de titulaes por RMN de 1H
em CDCl3.63 A incluso do catio n-BuNH3
+ na cavidade dihomooxa foi demonstrada pelo
aparecimento das ressonncias do grupo alquilo na zona negativa do espectro, enquanto
a complexao simultnea do anio halogeneto foi evidenciada pelo deslocamento para
campo baixo dos desvios qumicos dos protes NH. Todos estes sistemas apresentaram
constantes de associao muito elevadas (Kass > 109 M2). Estes derivados foram ainda
avaliados quanto ao reconhecimento de monoaminas neurotransmissoras e aminas trao,
na forma de cloridratos (figura 1.10).63 Os estudos por RMN de proto (CDCl3/CD3OD,
20 a
20 b
20 c
22
21 a
20 b
20 c
-
22
10:1, 40 C) indicaram que a ureia 20c ligeiramente mais eficiente do que a 21c, mas
ambas apresentam uma seletividade forte para a feniletilamina e a tiramina, cerca de 5 a
10 vezes superior das outras aminas (20c, Kass = 4,1 x 104 e 3,6 x 104 M2,
respetivamente).63
Figura 1.10. Estruturas das monoaminas neurotransmissoras e aminas trao testadas na forma de cloridratos.
Sensores qumicos fluorescentes foram desenvolvidos baseados em
hexahomotrioxacalix[3]arenos, evidenciando as suas propriedades heteroditpicas.20 Por
exemplo, o recetor 24 na conformao cone e incorporando unidades pireno (ligadas ao
esqueleto calixarnico atravs de grupos triazol), mostrou capacidade para detetar e
reconhecer ambos os ies Zn2+ e H2PO4 com diferentes sinais ticos. O complexo
24Zn2+ evidenciou uma seletividade elevada para o anio H2PO4, atravs do aumento
da emisso de excmero do pireno. O hexahomotrioxa 25, contendo unidades 2,2'-
bipiridilo na coroa superior ligadas atravs de um grupo carbonilo e de grupos N,N-
dietilacetamida na coroa inferior, mostrou capacidade para complexar dois caties
alcalinos e um de transio, de um modo cooperativo. Estudos de RMN de 1H em
CDCl3/CD3CN indicaram que este recetor heterotritpico complexa o catio Li+ na coroa
inferior e o Na+ e o Ag+ na coroa superior.
23 24 25
-
23
1.7 Aplicaes Biotecnolgicas
As aplicaes dos calixarenos dependem da sua capacidade de complexar e
transportar ies e molculas neutras de um modo seletivo, como foi dito anteriormente. A
funcionalizao das coroas superior e inferior dos calixarenos, aliada grande variedade
de tamanhos e conformaes das suas cavidades, permite o controlo da seletividade
destes macrociclos, tornando-os muito versteis, com aplicaes em diversas reas.
Estes macrociclos podem ser utilizados em separaes inicas e moleculares, como
catalisadores, como sensores, como estruturas modelo para biossimuladores, entre
outras reas.64
A aplicao dos calixarenos em separaes inicas tem como foco o tratamento
de resduos radioativos. Estes compostos tm sido usados na remoo de caties Cs+ e
urnio (io UO22+) de misturas aquosas. A extrao de Cs+ de amostras que simulam
resduos nucleares tem sido realizada por derivados calix[4]coroa-6.65 J a remoo
seletiva do io UO22+ importante no tratamento de resduos nucleares, mas igualmente
importante em questes energticas, devido grande relevncia do urnio neste
campo.64 Diversas investigaes realizadas com os calixarenos 26 indicaram que estes
so competentes na remoo de UO22+ da gua do mar e de meios extremos, muito
cidos ou muito bsicos. O Sr2+ radioativo tem sido eficazmente extrado por derivados
amida dos calix[4], [6] e [8]arenos, principalmente pelo composto 27a, que exibiu uma
grande eficcia extractante, com seletividades Sr2+/Na+ acima de 20000. Derivados do
tetrmero contendo unidades tipo CMPO na coroa inferior (27b) so eficazes na remoo
de lantandeos e actindeos de solues teste para resduos nucleares.66
No que respeita a separaes moleculares, os calixarenos tm sido usados como
fases estacionrias. Por exemplo, o derivado hexaproplico do p-terc-butilcalix[6]areno
ligado a uma matriz de slica-gel, revelou-se muito eficiente na separao de
hidrocarbonetos aromticos policclicos (PAHs) e fulerenos, estando esta utilizao j
patenteada.6
26 a
26 b
26 c
27 a
26 b
-
24
Em catlise os calixarenos podem funcionar como agentes de transferncia de
fase ou como recetores na simulao enzimtica. O calix[6]areno 28, por exemplo, foi
utilizado como agente de transferncia de fase de um modo muito eficaz, tanto na
catlise da reao de formao de teres, a partir de fenis e halogenetos de alquilo e
arilo na presena de KOH (esquema 1.3.a), como na reao de formao de steres
atravs de carboxilatos metlicos e halogenetos de alquilo (esquema 1.3.b).6 Os
calix[6]arenos 29, solveis em gua, catalisam a reao de hidratao da 1-benzil-1,4-
dihidronicotinamida (BNAH), um anlogo sinttico do dinucletido de nicotinamida e
adenina no estado de oxidao reduzido (NADH). A catlise ocorre por um mecanismo
idntico ao indicado para a hidratao do NADH, catalisada pela enzima gliceraldedo-3-
fosfato-desidrogenase.67
Esquema 1.3. a) Reao de formao de teres a partir de fenis; b) Reao de formao de steres a partir de carboxilatos metlicos e halogenetos de alquilo.
As propriedades ionofricas dos calixarenos so a base da construo de vrios
tipos de sensores, como os eltrodos seletivos de ies (membrana lquida de PVC). Foi
construdo um eltrodo contendo o derivado tetrametil ster do calix[4]areno (30a) que
demonstrou ser muito seletivo para o Na+, mais at que os eltrodos de vidro existentes
no mercado.4 Na rea da sade, eltrodos incorporando o calix[4]areno 30b foram
usados na determinao da concentrao daquele io no sangue.64 Foram tambm
desenvolvidos eltrodos com seletividade para outros caties, como os derivados 30c e
30d (estando o segundo j a ser comercializado) seletivos para o Cs+ ou para o Pb2+,
respetivamente.68, 69
a)
b) 28
29 a
10 b
30 a
b
c
d
-
25
Os homooxacalixarenos tm tambm sido utilizados na preparao ISE.20 O
derivado ter n-butlico 31a foi incorporado numa membrana lquida de PVC, tendo-se
obtido um eltrodo muito seletivo dopamina relativamente a outras catecolaminas,
como a adrenalina e a noradrenalina, assim como aos caties Na+ e K+. Um outro
eltrodo contendo o ionforo 31b exibiu uma seletividade elevada para a serotonina
comparativamente a outras aminas biognicas, bem como para caties orgnicos e
inorgnicos. Alm disso, este eltrodo foi utilizado para monitorizar in situ a acumulao
de serotonina em lipossomas.
Os calixarenos tm tambm sido utilizados na produo de sensores ticos
cromognicos ou fluorescentes, com capacidade para detetar e analisar ies ou
molculas por alterao da cor ou da fluorescncia, respetivamente. O calixareno 32a em
soluo de clorofrmio apresenta uma alterao na colorao (de amarelo para azul)
quando em contacto com o catio Ca2+, o que representa uma elevada seletividade para
com este io. Esta mudana de cor d-se a pH fisiolgico, permitindo a aplicao deste
sensor em sistemas biolgicos.70 J o composto 32b consegue extrair seletivamente o
io Hg2+ de uma fase aquosa para uma fase orgnica na presena de outros caties
(como Ag+, Tl+, Cd+, Co2+, Ni2+, Zn2+, Pb2+, Cu2+ e Fe3+). Neste estudo o derivado 32b
mostrou uma diminuio da fluorescncia, o que o leva a ser um timo candidato para a
construo de sensores fluorescentes para o Hg2+.71
Calixarenos com propriedades ticas no lineares tm sido utilizados no
aperfeioamento de materiais que operem como guias de ondas, com potencial a serem
aplicados em lasers, em dispositivos eletrnicos e de comunicaes.64
Para alm da simulao enzimtica, as aplicaes dos calixarenos no
reconhecimento de molculas com importncia biolgica estendem-se por diversos
31 a
10 b
a b
32
-
26
campos. A sntese e as aplicaes de calixarenos glicoconjugados representam uma
nova funo para os calixarenos, em particular no que diz respeito ao seu papel
tradicional como recetores inicos e moleculares.72 Experincias preliminares efetuadas
por Dondoni e Marra mostraram que o composto 33 atua como um inibidor da
hemaglutinao induzida pelo vrus BK. Em 2008, Mueller e colaboradores investigaram a
captao e localizao de calix[4]arenos fluorescentes do tipo 34 em organelos celulares,
conduzindo ao desenvolvimento de calix[4]arenes como sistemas de entrega de
frmacos.
A utilizao de calixarenos como uma ferramenta poderosa para o
reconhecimento e separao de molculas bioativas, tais como aminocidos, pptidos,
protenas, lecitinas, nucletidos, nuclesidos, sacridos e esteroides tem sofrido um
avano significativo nos ltimos anos.72 O transporte de ies atravs das membranas
um dos processos mais importantes em clulas vivas. Em 2007, Davis e colaboradores
desenvolveram calix[4]arenos na conformao cone parcial (35a e 35b) para controlar o
transporte transmembranar de Cl (esquema 1.4). Verificaram que o calixareno 35a
permite o transporte transmembranar de Cl de uma forma muito semelhante ao
mecanismo natural de transporte de ies atravs da membrana celular, enquanto o 35b
inibe este processo. Como se pode verificar no esquema 1.4, este processo d-se
atravs de um gradiente de pH que resulta da adio de uma soluo de NaOH
extravesicular. A carga causada pelo efluxo de H+ ou pelo influxo de OH compensada
pela entrada de caties ou pela sada de anies. O aumento do pH intravesicular,
monitorizado por um corante (HPTS), reflete a taxa de permuta do eletrlito. Estes
estudos permitiram o desenvolvimento de pequenas molculas que facilitam a troca de
anies bicarbonato e cloreto atravs das membranas de lipossomas.
Esquema 1.4. Representao esquemtica do transporte transmembranar de anies mediado pelo composto 35a.
-
27
sabido que a toxicidade um obstculo para a descoberta e desenvolvimento
de frmacos potentes. No entanto, a maioria dos derivados de calixarenos testados
mostrou pouca ou nenhuma toxicidade em modelos animais. Os calixarenos tm revelado
atividades antivirais, antibacterianas, antifngicas, antituberculosas e anticancergenas.72
Calixarenos sulfonados na coroa superior foram testados em ensaios in vitro e in
vivo como agentes anticoagulantes e antitrombticos e exibiram propriedades similares
s dos frmacos convencionais heparina e cumarina, mas ainda com menor risco de
hemorragia.73
A interao do fator de crescimento derivado das plaquetas com o seu recetor
provoca o crescimento de tumores e da angiognese, pelo que a perturbao daquela
interao deve levar reduo do seu crescimento.72 Hamilton descobriu um potente
antagonista desta ao, atravs da sntese de uma srie de compostos baseados em
calix[4]arenos do tipo 36.
A co-infeco com os vrus da imunodeficincia humana (HIV) e o vrus da
hepatite C (HCV) tornou-se num grave problema de sade pblica, que atinge mais de 10
milhes de pessoas em todo o mundo. Recentemente, Hamilton descreveu uma srie de
compostos (37a-g) baseados num tetrabutoxi-calix[4]areno, que possuem dupla inibio
tanto para o HIV como para o HCV.72 Esta capacidade devida s unidades aromticas
isoftalato e aos grupos di-cido na coroa superior, com actividade anti-HIV e anti-HCV,
34 36
33 35 a
b
-
28
respetivamente. Dos compostos obtidos, o 37b foi o que exibiu a melhor atividade anti-
HIV. Quando o grupo isoftalato foi substitudo pelo cido asprtico (37e), a atividade anti-
HIV diminuiu cerca de 10 vezes, mas a atividade anti-HCV foi ligeiramente melhorada,
enquanto que a citotoxicidade permaneceu a mesma. Isto sugere que os substituintes
aromticos na coroa superior so melhores que os alifticos para a inibio do HIV,
enquanto que a atividade anti-HVC no parece ser to sensvel a essa mudana. Alm
disto, a conformao cone do esqueleto calixarnico de extrema importncia para a
atividade antiviral.
Para alm dos exemplos anteriores, vrios calixarenos funcionalizados tm sido
referidos como possuindo atividade anticancergena.74 Devido sua forma tridimensional
nica, os calixarenos podem formar complexos de incluso com molculas de frmacos
com atividade anticancergena. A libertao controlada destes frmacos pelos
calixarenos pode ter aplicaes em quimioterapia. Algumas destas aplicaes e outras no
campo farmacutico encontram-se na tabela 1.1.
Tabela 1.1. Aplicaes biomdicas de calixarenos
Tipo Modificaes Atividade Mecanismo de ao
Calix[4]areno
Funcionalizado com grupos cido
metilenodifosfnico e
hidroximetilenodifosfnico
Anti-obesidade
e antidiabtica
Inibe a protena
tirosina fosfatase 1B
Funcionalizado com grupos amina,
metilo e guanidnio na coroa
superior e grupos Pr, t-Bu, iso-Bu
e iso-pentilo na coroa superior
Anticancergena Inibidor da
angiognese
Funcionalizado com compostos de
platina dinucleares Anticancergena
Inibe o crescimento
tumoral
Funcionalizado com
polietilenoglicol Anticancergena Terapia fotodinmica
Funcionalizado com unidades
timina/adenina 2'-
desoxinucleotdeos
Anticancergena
e antibacteriana
Inibe a replicao do
DNA
Calix[6]areno
Modificao policatinica Anticancergena Inibe o cresc. tumoral
Funcionalizado com grupo
imidazol Anticancergena
Regula o gene
supressor de tumores
Calix[8]areno p-sulfonados Anticancergena Evita a migrao e
proliferao do tumor
-
29
A preocupao ambiental tem levado ao estudo dos calixarenos e dos seus
derivados com potencial aplicao nesta rea. Existem estudos de nanomateriais
baseados em calix[4]arenos tetraalquilados com capacidade para encapsular gases NOx
(os quais tm grande interferncia no aquecimento global) de forma seletiva, reversvel e
monitorizada pela mudana de cor.75
1.8 Patentes
Alm de todas as aplicaes referidas no ponto 1.7, existem mais de 1000
patentes internacionais registadas, sendo cerca de metade patentes europeias que
reiteram a utilizao dos calixarenos em reas como a indstria de materiais, a industria
farmacutica ou no mbito ambiental e da sade.76
A primeira patente foi registada por Izatt em 1984 e descreve um processo de
recuperao de csio a partir de desperdcios radioativos, usando calixarenos
precursores.77 Outras se seguiram, enunciando a remoo de metais de transio,
pesados, etc., de diversos meios por ao dos calixarenos e seus derivados. Ao nvel da
industria de materiais, muitas destas patentes descrevem a utilizao dos calixarenos em
processos de produo de adesivos, tintas para cabelos, como aditivos para
combustveis diesel, antioxidantes estabilizadores, sensores de temperatura, agentes de
controlo de carga em torners e em aparelhos electrofotogrficos, entre outras.6
Uma patente mais recente (2015) descreve a descoberta de uma composio
fotossensvel que inclu uma resina e um derivado de calixareno sensvel radiao.78
Este possui uma conformao com um local inico capaz de gerar um cido aps sofrer
irradiao e um outro com pelo menos um grupo hidroxilo fenlico. A presente inveno
pode ser aplicvel na fotofabricao e na fotolitografia, ajudando no processo de fabrico
37
a
b
c
d
e
f
g
-
30
em larga escala de materiais de alta capacidade como micro-fichas. Outra patente, esta
de 2016, revela a utilizao de derivados de triazina como unidades de induo de
vidro.79 Vrias aplicaes requerem hoje em dia o uso de materiais processados na forma
vtrea, principalmente vidros inorgnicos ou polmeros. Molculas mais pequenas so
tambm uma alternativa muito promissora, devido sua fcil purificao e
caracterizao. Neste estudo, derivados de triazina conseguem formar fases vtreas que
recristalizam extremamente devagar, fator importante para a obteno deste tipo de
materiais. Estes compostos esto ligados covalentemente ao p-terc-butilcalix[4]areno,
cujos grupos OH vo reagir com os derivados de triazina e ajudar na formao deste
novo material.
No que diz respeito s aplicaes biolgicas, destaca-se a patente que descreve a
utilizao de sais de sulfonato- e acetato-calixarenos na deteo de colesterol contido em
lipoprotenas de baixa densidade no soro humano.80 No campo farmacolgico,
designadamente em anestesiologia, os p-sulfonilcalix[6] e [8]arenos foram utilizados
como agentes quelantes de frmacos de induo de bloqueio neuromuscular.81 Outras
patentes referentes a calixarenos com atividade biolgica, indicam-nos como sendo
simuladores de pptidos que apresentam atividade bactericida, antiangiognica e
antitumoral82 ou a sua utilizao em ensaios imunolgicos.83
Na rea da sade, uma das patentes registada diz respeito possvel aplicao
de neurotrofinas modificadas em diagnstico e os seus aspetos teraputicos.84 O estudo
revela que as neurotrofinas sofrem modificaes que levam apoptose de clulas
neurolgicas. Os calixarenos utilizados tm um papel de reconhecimento de anticorpos
atravs da sua ligao s neurotrofinas modificadas, proporcionando agentes teis para o
tratamento de doenas que envolvam dor crnica e/ou perda de neurnios.
A nvel ambiental existem tambm diversas patentes que envolvem calixarenos.
Para alm da j mencionada que utiliza derivados tetraalquilados de calix[4]arenos na
deteo de gases NOx na atmosfera, uma patente muito recente (maio 2016) refere uma
membrana polimrica sobre um suporte que inclui um polmero ligado covalentemente a
um calix[4]areno.85 Este funcionalizado com pelo menos um grupo amina e forma uma
fase dispersa embebida na matriz do polmero. Estas membranas podem ser usadas
como filtros, ou quando aplicadas sobre outra membrana, formar uma camada de reforo.
A filtrao por membranas com base em osmose inversa uma das tcnicas mais
promissoras para dessalinizar gua do mar ou gua salobra, mas o grande fluxo de gua
sobre a membrana leva reduo da energia operacional global durante o processo.
Estas membranas melhoram o fluxo de gua e, consequentemente, o rendimento do
processo, mantendo uma afinidade elevada para com o sal.
-
31
2. RESULTADOS E DISCUSSO
2.1. Homooxacalixarenos Funcionalizados com Grupos Ureia ou
Tioureia na Coroa Inferior
Um dos objetivos deste trabalho foi a sntese de novos homooxacalixarenos,
nomeadamente dihomooxacalix[4]arenos e hexahomotrioxacalix[3]arenos, fluorescentes
recetores de anies. Como tal, pretendeu-se introduzir grupos ureia ou tioureia e
unidades fluorognicas de naftaleno na coroa inferior dos calixarenos atravs de um
espaador com quatro tomos de carbono. De modo a avaliar a influncia do nmero de
ligaes de hidrognio doadores dos ligandos, sintetizaram-se derivados bidentados e
totalmente substitudos.
2.1.1. Bis[[(naftilureia/naftiltioureia)butil]oxi]-dibutoxi-dihomooxa
calix[4]arenos
2.1.1.1. Sntese
Partindo-se do p-terc-butildihomooxacalix[4]areno (3) e atravs da sequncia
reacional em quatro passos (esquema 2.1) anteriormente usada na obteno de
compostos anlogos,60 obtiveram-se os derivados bidentados naftilureia (41) e
naftiltioureia (42) pretendidos. Primeiramente, tratou-se o calixareno precursor 3 com 2
equivalentes de 4-bromobutironitrilo e K2CO3 em refluxo de acetonitrilo durante 6 dias.
Obteve-se, a partir desta reao, uma mistura de dois compostos di-substitudos, o
derivado 1,3-diciano-dihidroxilo (38a), composto maioritrio, e em menor quantidade o
derivado 3,4-diciano-dihidroxilo (38b). A separao dos compostos foi conseguida
recorrendo-se a uma cromatografia em coluna.
O composto 38a foi posteriormente alquilado com 1-iodobutano e NaH em
THF/DMF, obtendo-se o derivado diciano-dibutoxi 39 na conformao cone (produto
maioritrio) e um ismero conformacional na conformao cone parcial A (produto
minoritrio). O composto 39 (conformao cone) foi reduzido com borohidreto de sdio e
cloreto de cobalto em metanol dando origem diamina 40, a qual reagiu de imediato com
1-naftil-isocianato ou 1-naftil-isotiocianato em clorofrmio, obtendo-se os derivados
naftilureia 41 ou naftiltioureia 42, respetivamente, ambos na conformao cone.
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32
3
3
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38b
39
4
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42
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33
No caso dos composto 42, no foi possvel contudo obter-se este derivado com a
pureza necessria aos posteriores estudos de complexao. O resduo obtido aps
cromatografia em coluna era composto por duas fraes (A e B), ambas com tioureia
mais impurezas. A frao A, com mais impurezas e com maior quantidade, foi sujeita a
uma nova cromatografia em coluna, tendo-se obtido uma frao A1, mais pura do que a
anterior, mas ainda no satisfatria para a continuidade dos estudos. Posteriormente,
juntaram-se as fraes mais puras, A1 e B, e foram feitas vrias tentativas de
recristalizao, mas sem sucesso. Estas fraes foram evaporadas secura e em
seguida foi realizada uma terceira cromatografia em coluna. O resduo obtido continha
ainda uma pequena percentagem de impurezas, pelo que no foram feitos estudos de
complexao com a naftiltioureia 42, apenas foi feita a sua anlise conformacional por
RMN. Pensa-se que com uma nova sntese seguida de uma purificao por
cromatografia em coluna usando um eluente ainda menos polar, se consiga obter este
composto suficientemente puro a fim de se estudarem as suas propriedades
complexantes de anies.
2.1.1.2. Anlise estrutural
Todos os dados espectroscpicos dos compostos 38-40 esto de acordo com os
publicados na referncia 60. Apresenta-se contudo um resumo da anlise conformacional
desses compostos, salientando-se os dados de RMN de 13C.
As ressonncias dos tomos de carbono do grupo ArCH2Ar do composto 38a
apresentam desvios de 29,3, 30,0 e 32,7 ppm indicando que este derivado est na
conformao cone, de acordo com a Regra de Mendoza,14 como referido anteriormente.
O derivado 1,3-diciano (38b) apresenta tambm uma conformao cone de acordo com
as ressonncias dos seus tomos de carbono para o mesmo grupo ( 30,7 e 31,6,
correspondendo a um e dois tomos de carbono, respetivamente). A formao
preferencial do derivado 38a era a esperada, pois assume-se que a substituio se d
passo a passo, com a substituio de um grupo hidroxilo de cada vez (figura 2.1).30 A
formao preferencial de I ocorre muito provavelmente devido menor distncia das
ligaes de hidrognio entre o anio fenxido e o grupo OH, o que confere uma maior
estabilidade carga negativa do anio formado (figura 2.2). O segundo passo da
alquilao origina preferencialmente o derivado Ia em que o anio fenxido C
estabilizado por duas ligaes de hidrognio, enquanto que os intermedirios D e E tm
capacidade para formarem apenas uma ligao(figura 2.2).
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Figura 2.1. Possveis vias para a formao de derivados di-substitudos (setas a tracejado indicam percursos reacionais menos provveis). Reproduzida da ref. 30.
O derivado diciano-dibutoxi 39 foi obtido numa mistura de conformaes: cone e
cone parcial A, como j foi mencionado. Para o produto maioritrio, as trs ressonncias
do grupo ArCH2Ar aparecem volta de 30 ppm, indicando a conformao cone, j para o
produto minoritrio, estas aparecem uma a cerca de 39 ppm e as outras duas a 30 ppm
evidenciando a conformao cone parcial A.
Figura 2.2. Ligaes de hidrognio em anies fenxido do calixareno precursor (A e B) e em derivados mono-substitudos (C, D e E).
Depois da obteno do derivado diamino-dibutoxi 40, este reagiu de imediato com
o objetivo de se obterem a ureia 41 e a tioureia 42. No caso da naftilureia 41, este
composto no apresenta qualquer elemento de simetria, sendo inerentement