O DESAFIO DA INOVAÇÃO EM ONCOLOGIA EM PORTUGAL

The Challenges of innovative oncology care in Portugal

Gabriela SousaOncologia Médica

IPO Coimbra

Incidência aumenta 3% ao ano• Envelhecimento populacional• Melhores tratamentos• Estilos de vida

Aumento da mortalidade: 0,4%

Dificuldades no acesso…?

O Cancro é a doença com maior impacto económico

INOVAÇÃO TERAPÊUTICA e

Impacto na mortalidade

Era revolucionária no tratamento do cancro

Bloqueio dos checkpoints imunitários no tratamento do cancro

Um “novo” pilar no tratamento do cancro

Cancer therapySu

rger

y

Che

mot

hera

py

Rad

ioth

erap

y

Targ

eted

th

erap

y

Imm

unot

hera

py

Desenvolvimento “acelerado” da imunoterapia

Anti‐CTLA‐4

Anti‐PD1

Anti‐PDL1

Nivolumab FDA approvedfor metastatic melanoma

Pembrolizumab FDA approved for previously treated PDL1‐

selected lung cancer

Nivolumab EMA approved for previously treated metastatic 

non‐squamous NSCLC

Pembrolizumab EMA approved for previously treated 

PDL1‐selected lung cancer

Ipilimumab FDA approvedfor metastatic melanoma 

Pembrolizumab FDA approved for metastatic melanoma

Nivolumab FDA approved for previously treated metastatic non‐

squamous NSCLC

Nivolumab FDA and EMA approved for previously treated metastatic squamous NSCLC

Atezolizumab demonstrated superior efficacy to docetaxel in previously treated metastatic 

NSCLC

2011 2014 2015 2016

Atezolizumab FDA approved for metastatic urothelial cancer 

Biosimilars could save money and widen access to important treatments

Tratamento do Cancro em Portugal

Medicamentos • Aumento da despesa (hospitais do SNS): 6 % • Aumento em quantidade: 5,5 %

IndicaçõesDças Infeciosas

Reumatologia

Dças infeciosas

Oncologia

Reumatologia

Reumatologia

Dças Infeciosas

Dças infeciosas

Reumatologia

Dças infeciosas

Desafios da Imuno‐Oncologia

• Equidade no tratamento• Seleção dos doentes (fatores preditores de resposta)• Biologia (tumor vs hospedeiro)

Efficacy summary for anti‐PDL1 and anti‐PD1 therapies in previously treated NSCLC

*Phase III dose: 2mg/kg q3w and 10mg/kg q3w; §Tumour proportion score (TPS) is the proportion of viable tumour cells showing partial or complete membrane PD-L1 expression

Barlesi, et al. ESMO 2016 (Abs. 1215PD)Herbst, et al. ESMO 2016 (Abs. LBA48)Barlesi, et al. ESMO 2016 (Abs. LBA44)

CheckMate 0171ITT population 

(n=272)

CheckMate 0571ITT population

(n=582)

KEYNOTE‐0102ITT population

(n=1033)

OAK3

ITT population(n=850)

Histology Squamous Non‐squamous All comers All comers

PD‐L1 selected No No Yes (TPS§ ≥1%) No

ORR, % Nivo 20% vs doc 9%

Nivo 19% vs doc 12%

Pembro 2mg/kg 19%vs doc 10%

Atezo 14% vs doc 13%

Follow‐up Minimum follow‐up 24.2 months

Minimum follow‐up 24.2 months

Median follow‐up19.2 months

Minimum follow‐up 19 months

HR 0.62 HR 0.75 HR 0.73

Nivo Doc Nivo Doc Atezo Doc

HR 0.72

Pembro2mg/kg

Doc

13.89.69.2

6.09.5

12.2 10.58.6

Immunotherapy in previously treated patients: efficacy by PD‐L1 status

*TC3 or IC3: ≥50% of TCs or ≥10% of ICs; TC2/3 or IC2/3: ≥5% of TCs or ICs; TC1/2/3 or IC1/2/3: ≥1% of TCs or ICs; TC0 and IC0: <1% of TCs and ICs

1. Brahmer, et al. N Engl J Med 2015; 2. Borghaei, et al. N Engl J Med 2015 3. Herbst, et al. Lancet 2015; 4. Barlesi, et al. ESMO 2016

CheckMate 017 (phase III)12L nivo vs doc (n=272)

CheckMate 057 (phase III)22/3L nivo vs doc (n=582)

KEYNOTE‐010 (phase II/III)3≥2L pembro¶ vs doc (n=1,033)

OAK (phase III)4≥2L atezo vs doc (n=850)

Histology Squamous Non‐squamous All comers All comers

PD‐L1 selected No No Yes (TPS ≥1%) No

Efficacy by PD‐L1 status

PD‐L1 assay 28‐8 (Dako) on TCs 22C3 (Dako) on TCs SP142 (Ventana) on ICs and TCs

0.53

0.76

HR

1–49% (n=591)

≥50% (n=442)

Subgroup (pooled doses)

doc

HR

pembro

0.1 1 20.50.2

0.67ITT (n=1,033)

≥5% (n=81)<5% (n=144)

≥10% (n=69)<10% (n=156)

≥1% (n=119)<1% (n=106)

ITT (n=272)

0.690.58

0.530.70

0.500.70

0.39

0.59

HRSubgroup

doc

HR

nivo

0.1 1 20.50.2

NQ (n=47)

≥5% (n=181)<5% (n=274)

≥10% (n=165)<10% (n=290)

≥1% (n=246)<1% (n=209)

ITT (n=582)

0.580.87

0.430.96

0.400.96

0.72

HRSubgroup

doc

HR

nivo

0.1 1 20.50.2

docatezo

HR

TC1/2/3 or IC1/2/3 (n=463)

TC0 and IC0 (n=379)

TC3 or IC3 (n=137)

TC2/3 or IC2/3 (n=265)

ITT (n=850) 0.73

0.41

0.67

0.74

0.75

HRSubgroup*

<1% not available study design

210.1 0.2 0.5

Different consequences

Nivolumab Pembrolizumab Atezolizumab Durvalumab

Detection antibody 28-81 22C31 SP1423 SP2634

IHC platform Dako1 Dako1 Ventana1 Ventana4

Cell types scored for NSCLC TC1 TC1 IC and TC1,3 TC1

Cut-offs in NSCLC

PDL1-selected as ≥5% of TCs exhibiting

positive membrane PD-L1 staining at any

intensity

PDL1-selected as ≥50% (treatment-naïve) or ≥1%

(previously treated) of viable TCs showing partial

or complete membrane PD-L1 expression*

TC3 or IC3: ≥50% of TCs or ≥10% of ICsTC2/3 or IC2/3: ≥5% of TCs or ICs

TC1/2/3 or IC1/2/3: ≥1% of TCs or ICsTC0 and IC0: <1% of TCs and ICs(proportion of cells stained at any

intensity)

PDL1-selected as ≥25% of TCs with membrane

PD-L1 staining

Estimated PD-L1 prevalence in NSCLC

Do we have the right assay?

*For the 22C3 assay, the proportion of viable tumour cells showing partial or complete membrane PD‐L1 staining is termed the tumour proportion score (TPS)

1. Kerr, et al. J Thorac Oncol 2015; 2. Aggarwal, et al. ESMO 2016 3. Vansteenkiste, et al. ECC 2015; 4. Rebelatto, et al. ASCO 2015; 5. Rizvi, et al. ASCO 2015

37%

68%

16%

TC <5%

TC ≥5%

≥2L1

54%

46%

TC <25%

TC ≥25%

≥2L5

54%

46%

TPS <1%

TPS 1–49%

TPS ≥50%

1L2 ≥2L2

31% 35%

40% 38%

30% 27%

Different antibodies

Different assays

Different cut‐offs

Cancer R&D investment sources 

Industry  R&D by Academia

Few relevant clinical Questions answered

Key Clinical Questions answered

•Biomarkers indicative of hypermutation & neoantigens may predict response to IO treatment 

Examples: 

‒ TMB, MSI‐high, neoantigens

Tumor Antigens

•Biomarkers that identify tumor immune system evasion beyond PD‐1/CTLA‐4 to inform new IO targets and rational combinations

Examples: 

‒ Tregs, MDSCs, IDO, LAG‐3

Tumor Immune Suppression

•Biomarkers (intra‐ or peri‐tumoral) indicative of an inflamed phenotype may predict response to IO treatment

Examples: ‒ PD‐L1, inflammatory signatures

Inflamed Tumor Microenvironment

•Biomarkers which characterize the host environment, beyond tumor microenvironment, may predict response to IO treatment

Examples: 

‒ Microbiome, germline genetics

Host Environment

Tumor Antigens

Tumor Immune Suppression

Inflamed Tumor

IDO = indoleamine‐2,3 dioxygenase; LAG‐3 = lymphocyte activation gene‐3; MDSCs = myeloid‐derived suppressor cells; MSI‐high = microsatellite instability high; TMB = tumor mutational burden. Adapted from Blank C.U. et al. Science 2016;352:658–660.

Tumor and Immune Biomarkers Being Evaluated to Predict Better Outcomes to Immuno‐Oncology Therapy

Tumor Mutation Burden as a PredictiveBiomarker for Immuno‐Oncology Therapies

1. Snyder A, et al. N Engl J Med 2014;371:2189–2199; 2. Rizvi NA, et al. Science 2015;348:124–128; 3. Van Allen EM, et al. Science 2015;350:207–211; 4. Rosenberg JE, et al. Lancet 2016;387:1909–1920; 5. Hugo W, et al. Cell 2016;165:35–44; 6. Hellmann M. Presented at the 14th International Congress on Targeted Anticancer Therapies; March 21–23, 2016; Washington, DC, USA. Oral O2.2; 7. Kowanetz M, et al. Presented at the 2016 IASLC 17th World Conference; December 4–7, 2016; Vienna, Austria. Oral OA20.01

PFS by Tumor Mutation Burden SubgroupCheckMate 026 TMB Analysis: Nivolumab in First‐Line NSCLC

NivolumabChemotherapy

47 30 26 21 16 12 4 160 42 22 15 9 7 4 1

111 54 30 15 9 7 2 1 194 65 37 23 15 12 5 0 0

Nivolumabn = 47 n = 60

9.7(5.1, NR)

5.8(4.2, 8.5)

Chemotherapy

Median PFS, months(95% CI)

High TMB

PFS

(%)

3 6 9 12 15 18 21

No. at RiskMonths

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

00

Nivolumab

Chemotherapy

0 3 6 9 12Months

15 18 21 24

Nivolumab

Chemotherapy

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

n = 111 n = 944.1

(2.8, 5.4)6.9

(5.5, 8.6)

HR = 1.82 (95% CI: 1.30, 2.55)

Nivolumab Chemotherapy

(95% CI)Median PFS, months

Low/medium TMB

HR = 0.62 (95% CI: 0.38, 1.00)

Blank CU et al. Science 2016; 352:658

Precision Medicine: Are we ready?

NGS heterogeneity

The French project

IA

1967 euros  2781 euros