O USO DE ANTICOLINESTERÁSICOS EMPREGADOS NA … · Monografia submetida ao corpo docente da ......

UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO JOÃO DEL-REI

O USO DE ANTICOLINESTERÁSICOS

EMPREGADOS NA MIASTENIA GRAVIS

JOSÉ TEODORO DE PAIVA

SÃO JOÃO DEL REI - MG

2013

i




Monografia submetida ao corpo docente da

coordenação do Curso de Graduação Bacharelado

Interdisciplinar em Biossistemas, da Universidade

Federal de São João Del-Rei, como parte dos

requisitos necessários para a obtenção do título de

Bacharel em Biossistemas.

Orientadora: Patrícia Maria d’Almeida Lima

Autor: José Teodoro de Paiva


SÃO JOÃO DEL REI - MG

2013

ii





Monografia submetida ao corpo docente da

coordenação do Curso de Graduação Bacharelado

Interdisciplinar em Biossistemas, da Universidade

Federal de São João Del-Rei, como parte dos

requisitos necessários para a obtenção do título de

Bacharel em Biossistemas.

DATA DE DEFESA: 23/05/2013

BANCA EXAMINADORA:

Patrícia Maria d’Almeida Lima

Nancy Scardua Binda

Emerson Zumpichiatti Arruda

SÃO JOÃO DEL REI – MG

2013

iii

DEDICATÓRIA

Dedico este trabalho aos meus pais, José Teodoro e Maria Paiva, pelo amor e

dedicação incondicional. As minhas irmãs, pela reciprocidade de atenção e carinho, em

especial, à Denise, pela cumplicidade. Aos meus tios, Ilidio e Naná (in memorian), os

quais se dispuseram a me educar, me incentivando e apoiando constantemente na busca

dos meus sonhos, sem medir esforços.

iv

AGRADECIMENTOS

Primeiramente a Deus, o qual me deu a vida e se encontra presente

continuamente nela.

Agradeço a minha orientadora, Patrícia Maria d’Almeida Lima, pela dedicação e

compreensão constante, pelo exemplo de profissionalismo e sabedoria na tomada de

decisões. Obrigado pelo compartilhamento do conhecimento e de ensinamentos para a

vida. Fica aqui o sentimento de admiração, respeito e carinho pela pessoa e mestre.

Aos meus amigos, pelo convívio durante todos esses anos, trocando experiências

que ficarão guardadas para sempre. Obrigado pela confiança e cumplicidade. “E o que

importa não é o que você tem na vida, mas quem você tem na vida. E que bons amigos

são a família que nos permitiram escolher” (William Shakespeare).

Aos professores, sou grato e honrado pelos ensinamentos que colhi e pela

certeza da contribuição para o meu crescimento acadêmico.

A todos os meus familiares, que sempre me apoiaram e incentivaram na busca

dos meus objetivos.

Enfim, a todos que de alguma maneira contribuíram para a execução desse

trabalho, meu eterno agradecimento.

v

RESUMO

A miastenia gravis (MG) é uma doença autoimune caracterizada pela presença

de auto-anticorpos para diversos antígenos da junção neuromuscular, sendo responsável

pela fraqueza muscular e o cansaço típico. O objetivo do trabalho se concentra no

estudo das medidas terapêuticas atuais relacionadas ao sistema colinérgico que são

empregadas na Miastenia Gravis, visando caracterizar uma população de pacientes

miastênicos com o uso frequente de anticolinesterásicos e os efeitos provenientes

destes. Para obtencão dos dados foi disponibilizado um questionário no site da

Associação Brasileira de Miastenia (ABRAMI). Foram avaliados 74 pacientes, sendo

61 (82%) do sexo feminino e 13 (18%) do sexo masculino, apresentando uma média de

idade de 37 anos. A maioria dos pacientes (74%) foi diagnosticada em menos de 10

anos. Observou-se o predomínio da MG leve generalizada e moderada generalizada para

o tipo atual, representado por 60 pacientes (80%) da população amostrada. Os grupos

que apresentaram a MG aguda fulminante e a de instalação tardia não foram relevantes.

Mais de 90% da população de miastênicos fizeram o uso de anticolinesterásico desde o

início do tratamento. Destes, 23 pacientes (34%) fizeram o uso concomitante de

corticóides no início da doença e 33 pacientes (51%) o fazem atualmente. Todos os

pacientes são tratados com anticolinesterásico oral, sob um regime de consumo de 4 a 6

vezes por dia em 89% dos pacientes, sendo que 44 pacientes (63%) utilizam um

comprimido, 21 pacientes (30%) meio comprimido e 5 pacientes (7%) dois

comprimidos. O tratamento colinérgico apresentou efeitos colaterais em 54 pacientes

(77%), dos quais 67% mostraram efeitos muscarínicos e nicotínicos ou apenas

muscarínicos. Após o tratamento, nenhum paciente apresentou piora e 92% da

população em estudo apresentaram melhora. Logo, os dados sugerem que o uso de

anticolinesterásicos é utilizado como um protocolo de tratamento padrão que influencia

favoravelmente a evolução clínica da doença.

Palavras-chave: sistema imunológico e colinérgico, doença neuromuscular, miastenia

gravis.

vi

ABSTRACT

Myasthenia Gravis (MG) is an autoimmune disease with autoantiboies directed

toward the acetylcholine receptors (AChRs) at the endplate of the neuromuscular

junction (NMJ), characterized by fatigue and muscular weakness. Our study aims to

identify a sample population diagnosed with MG and to describe medicine therapy

related to cholinergic system. The objectives focused in the use of anticholinesterasic

medication and its consequences like collateral effects. Data were collected from site

sponsored by Associação Brasileira de Miastenia (ABRAMI), using individual survey.

We evaluated 74 patients according gender, time of diagnosis and type of disease.

Female patients were 82% and male patients were 18% of the total sample studied. The

average of 37 years was presented by the group. Most of the patients have been

diagnosed under last 10 years, mainly classified as mild and moderate MG (60%). 90%

of the patient group has been treated with anticholinesterasic drugs since the diagnosis.

Nowadays, all of them have used the oral delivery, particularly (89% of patients) with

the following posology: 4-6 times/day. The group using 1 tablet is higuer when

compared with ½ tablet group as 2 tablets group. Myasthenic patients using both

corticoid and anticholinesterasic medication were 34% and increased to 51% since the

beginning of treatment. 77% of the sample has showed collateral effect, classified in

both muscarinic and nicotinic or only muscarinic effects, according patient’s assessment

of symptoms. Also, our data registered that 92% of patients declared decreasing of

symptoms after therapy. Our results demonstrate that regular use of anticholinesterasic

is the pattern treatment in a brazilian myasthenic population. We verify a positive

clinical evolution according the surveillance.

Keywords: cholinergic and immunological system, neuromuscular disease, myasthenia

gravis.

vii

LISTA DE SÍMBOLOS E NOMENCLATURAS

Símbolo Descrição

ACh Acetilcolina

AChE Enzima Acetilcolinesterase

SNP Sistema Nervoso Periférico

SNC Sistema Nervoso Central

AChR Receptor de Acetilcolina

ChAT Enzima colina acetiltransferase

CHT1 Transportador de colina

VAChT Transportador vesicular de acetilcolina

nAChR Receptor colinérgico nicotínico

mAChR Receptor colinérgico muscarínico

MG Miastenia Gravis

JNM Junção neuromuscular

CD4 Linfócito T helper antígeno específico

IG1 e IG3 Anticorpo

UTI Unidade de Terapia Intensiva

BP Brometo de Piridostigmina

SR-Pyr Liberação sustentada do brometo de piridostigmina

MGO Miastenia gravis ocular

ABRAMI Associação Brasileira de Miastenia

USP Universidade do Estado de São Paulo

Na+ Íons sódio

Cl- Íons cloro

K+ Íons potássio

α Alfa

β Beta

γ Gama

δ Delta

ε Épsilon

viii

LISTA DE FIGURAS

Figuras Descrição

Figura 1 Gráfico representativo mostrando o tempo de diagnóstico com

miastenia gravi.

Figura 2 Gráfico representativo mostrando a frequência do tipo de

miastenia gravis inicial e atual segundo a Classificação de

Osserman.

Figura 3 Gráfico representativo mostrando a frequência do tipo de

medicamento utilizado pelos pacientes durante o início do

tratamento e atualmente.

Figura 4 Gráfico representativo da frequência de posologia do

medicamento anticolinesterásico.

Figura 5 Gráfico representativo da quantidade de comprimidos ingeridos

por vez.

Figura 6 Gráfico representativo dos efeitos colaterais após o uso dos

medicamentos.

Figura 7 Gráfico representativo dos tipos de efeitos colaterais em relação

ao sistema colinérgico.

Figura 8 Gráfico representativo sobre a percepção do paciente quanto ao

tratamento.

Figura 9 Gráfico representativo da prevalência de outras doenças relatadas

pelos pacientes.

LISTA DE TABELAS

Tabelas Descrição

Tabela 1 Percentual da população amostrada quanto à idade e gênero.

Tabela 2 Percentual da população do gênero feminino quanto à idade.

ix

SUMÁRIO

1. INTRODUÇÃO............................................................................................... 10

2. REVISÃO DE LITERATURA........................................................................ 11

2.1 Sistema Nervoso Central e Periférico............................................................. 11

2.2 Sistema Colinérgico........................................................................................ 13

2.3 Etiologia.......................................................................................................... 16

2.4 Incidência e Prevalência.................................................................................. 17

2.5 Sinais e Sintomas............................................................................................. 19

2.6 Diagnóstico e Tratamento............................................................................... 21

3. HIPÓTESE........................................................................................................ 30

4. OBJETIVO GERAL......................................................................................... 30

4.1 Objetivos específicos....................................................................................... 31

5. METODOLOGIA............................................................................................. 31

6. RESULTADOS................................................................................................. 32

7. DISCUSSÃO.................................................................................................... 37

8. CONCLUSÃO................................................................................................... 44

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS.............................................................. 45

10

INTRODUÇÃO

O envelhecimento populacional é um fenômeno mundial e vem sendo

acompanhado de uma crescente incidência de doenças neurodegenerativas. Esse fato

decorre de um aumento na expectativa de vida dos indivíduos, o que torna necessário a

busca de novos tratamentos que consigam minimizar os sintomas e doenças originados

na velhice. Atualmente, o envelhecimento da população é um dos maiores desafios de

saúde pública e o Brasil se encontra entre os 10 países com maior quantidade de idosos

(Organização Mundial de Saúde – ONU). Além disso, segundo o Instituto Brasileiro de

Geografia e Estatística (IBGE – 2010), o Brasil apresenta 11,3% de sua população com

60 anos ou mais. Grande parte da população mundial apresenta algum tipo de doença

neurodegenerativa e ainda não existem opções terapêuticas eficientes para prevenir ou

retardar essas patologias, entretanto, percebe-se cada vez mais um avanço nas pesquisas

no sentido de desenvolver estratégias terapêuticas para solucionar esses problemas.

Embora a doença de Alzheimer seja a que mais acomete a população, existem

várias outras neuropatologias que prejudicam a vida das pessoas, e dentre estas observa-

se a Miastenia Gravis. Ela se encontra dentro do grupo das desordens autoimunes, sendo

caracterizada pela presença de auto-anticorpos para diversos antígenos (proteínas) da

junção neuromuscular, e é responsável pela fraqueza muscular e o cansaço típico. A

transmissão sináptica neuromuscular é comprometida devido a uma redução na

disponibilidade de receptores pós-sinápticos de acetilcolina (ACh), causada pela

presença de auto-anticorpos que se ligam a esses receptores encontrados na placa final

do músculo esquelético (Téllez-Zenteno et al., 2004; Thanvi & Lo, 2004; Jani-Acsadi &

Lisak, 2007; Aguiar et al., 2010; Carr et al., 2010; Yu et al., 2010; Mantegazza et al.,

2011; Mohan et al., 2012).

O sistema colinérgico representa uma das vias excitatórias mais comuns, estando

presente no sistema nervoso central, periférico e autônomo, tendo a ACh como o

principal neurotransmissor envolvido nas sinapses. Por estar envolvido em várias

disfunções neurológicas e musculares, é importante compreender as vias de sinalização

intracelular a partir da ativação de receptores colinérgicos (Sofuoglu & Mooney, 2009;

Ventura et al., 2010; Pohanka, 2011; Pohanka, 2012). Após ser processada, a ACh é

liberada na fenda sináptica para que ocorra interação com seus receptores. Além de ser

uma molécula estável, a acetilcolina pode permanecer na fenda sináptica por um longo

período de tempo, sendo fundamental a ação da enzima acetilcolinesterase (AChE). Esta

11

atua hidrolizando a ACh em moléculas precursoras, encerrando rapidamente o sinal. A

acetilcolinesterase se encontra como uma enzima alvo no tratamento de diversas

doenças, onde os pacientes utilizam de medicamentos anticolinesterásicos para a sua

inibição (Brenner, 2003; Thanvi & Lo, 2004; Sofuoglu & Mooney, 2009; Ventura et al.,

2010; Pohanka, 2011; Pohanka, 2012).

Sabendo que o sistema colinérgico encontra-se envolvido diretamente em grande

parte das doenças neurodegenerativas, estudos tem procurado investigar cada vez mais a

relevância dos agonistas e antagonistas de receptores colinérgicos como compostos

farmacológicos adequados para o tratamento de várias disfunções cognitivas múltiplas

ou doenças associadas à inflamação. Diversas doenças neurodegenerativas apresentam

como tratamento o uso de anticolinesterásicos, por isso, o objetivo desse trabalho se

concentra no estudo das medidas terapêuticas atuais relacionadas ao sistema colinérgico

que são empregadas na Miastenia Gravis, buscando informações sobre o consumo e a

influência dos medicamentos anticolinesterásicos nos pacientes tratados. O

conhecimento atual dos medicamentos anticolinesterásicos utilizados pelos pacientes

miastênicos pode ser uma forma de avaliar a eficiência destes como forma de

tratamento. A observação dos efeitos colaterais causados pelos medicamentos e a

existência de uma relação dose-dependente irão propiciar informações atualizadas aos

pacientes, podendo proporcionar uma melhora na qualidade de vida destes.

REVISÃO DE LITERATURA

SISTEMA NERVOSO CENTRAL E PERIFÉRICO

O sistema nervoso realiza atividades que são iniciadas a partir de experiência

sensorial, incluindo receptores visuais, auditivos, táteis e outros tipos que se encontram

localizados sobre a superfície corporal. Dessa forma, seu papel final consiste em

controlar as atividades corporais, incluindo contrações musculares até secreções de

glândulas endócrinas e exócrinas (Guyton & Hall, 2006).

Durante o seu desenvolvimento evolutivo, o sistema nervoso apresentou

características específicas em cada estágio, possibilitando a sua divisão em sistema

nervoso central (SNC) e sistema nervoso periférico (SNP) (Guyton & Hall, 2006). O

SNC envolve todas as estruturas situadas dentro do crânio e da coluna vertebral,

apresentando grande parte dos neurônios dos animais. A medula espinhal está associada

com a condução de informação do ambiente externo ao encéfalo, ocorrendo também o

12

sentido inverso. A comunicação ocorre através dos nervos espinhais que estão ligados a

raiz dorsal e ventral na sua superfície, emergindo para o SNP (Bear et al., 2008).

O SNP é constituído principalmente por nervos que se espalham por toda parte

do corpo, transmitindo impulsos elétricos através de informações captadas no ambiente

ou no próprio organismo (Bear et al., 2008; Lent, 2010). Os nervos podem transportar

informações sensitivas ou motoras, somáticas ou viscerais, onde o sistema nervoso

somático apresenta nervos espinhais sob controle voluntário enquanto o sistema nervoso

visceral é involuntário, autônomo, apresentando neurônios inervados a órgãos internos,

vasos sanguíneos e glândulas (Lent, 2010).

A transmissão dos impulsos elétricos citados acima e responsáveis pelas ações

do sistema nervoso periférico ocorre por via sináptica nas regiões de contato entre um

terminal de uma fibra nervosa e um neurônio seguinte ou outra célula, incluindo célula

muscular, propagando as mensagens. Ao serem transmitidas, essas mensagens podem

sofrer algumas modificações, sendo esta uma característica funcional flexível do

sistema nervoso. Quando ativado, o terminal nervoso inicia a transmissão

neuromuscular, desencadeando uma série de eventos subsequentes à liberação do

neurotransmissor pelas vesículas sinápticas. Essa molécula se difunde na fenda sináptica

e interage com os seus receptores na membrana muscular pós-sináptica, gerando um

potencial de ação na placa terminal (Thanvi & Lo, 2004; Meriggioli & Sanders, 2009;

Lent, 2010).

As moléculas denominadas neuromediadores ou neurotransmissores são

sintetizadas nas células nervosas e ficam armazenadas em vesículas, sendo liberados

quando ocorre uma despolarização da membrana causada pela chegada de um potencial

de ação (Bear et al., 2008; Lent, 2010). Em 1906, o farmacologista John Langley

decidiu estudar a ação da nicotina e do veneno curare em células musculares e através

de raciocínio lógico concluiu que provavelmente estas células apresentam moléculas

receptoras para essas drogas, não existindo em outras células. Desde então, surgiu o

“receptor sináptico”, proteínas que se encontram na membrana pós-sináptica, com

capacidade para se ligar a uma molécula específica (Lent, 2010).

Após integração dos neuromoduladores aos receptores pós-sinápticos, ocorre a

remoção destes da fenda sináptica possibilitando uma nova transmissão de informações.

Isto pode ocorrer através da recaptação de neuromoduladores para a membrana pré-

sináptica, auxiliada por transportadores proteicos específicos, localizados na membrana

celular. Muitas drogas podem ser utilizadas para interferir na transmissão sináptica,

13

existindo uma classe que inibe as proteínas específicas, denominada inibidores. Estes,

também podem ser chamados antagonistas de receptores, onde se ligam aos receptores e

bloqueiam a ação do neurotransmissor (Bear et al., 2008; Lent, 2010). O curare, por

exemplo, é um composto orgânico extraído de algumas espécies de plantas na América

do Sul e atua como um antagonista, sendo utilizado pelos indígenas ao serem colocados

na ponta da flecha para capturar presas. Dessa forma, quando injetado no organismo,

liga-se aos receptores de ACh, bloqueando a ação deste neurotransmissor e impedindo a

contração muscular. Existem também agonistas receptores que atuam mimetizando a

ação dos neurotransmissores. Esta característica pode ser observada na nicotina, a qual

se liga ao receptor de acetilcolina (AChR) que são canais iônicos e podem ser

designados também de receptores colinérgicos nicotínicos, no músculo esquelético,

ativando-os (Bear et al., 2008).

SISTEMA COLINÉRGICO

O pesquisador Otto Loewi descobriu em seu estudo uma substância bioquímica

liberada pelas terminações nervosas parassimpáticas, a qual ele denominou de

acetilcolina (ACh), dando mais um passo no campo científico sobre o sistema nervoso e

seu funcionamento (Bartolini et al., 2011; Pohanka, 2011). A ACh se encontra como o

principal neuromediador químico do sistema nervoso periférico, sendo liberado por

todas as fibras pré-ganglionares, fibras pós-ganglionares parassimpáticas e algumas

simpáticas, bem como por neurônios motores que se projetam para a musculatura

esquelética. Além disso, o sistema colinérgico representa uma das vias excitatórias mais

comuns, e está presente também no sistema nervoso central (Mesulam, 2004; Parent &

Baxter, 2004; Sarter & Parikh, 2005; Prado et al., 2006; Sofuoglu & Mooney, 2009;

Ventura et al., 2010; Pohanka, 2011; Pohanka, 2012). Está envolvido em várias

disfunções neurológicas e musculares, sendo importante compreender as vias de

sinalização intracelular a partir da ativação de receptores colinérgicos (AChR) (Ventura

et al., 2010; Pohanka, 2011; Pohanka, 2012).

A ACh desempenha um papel crucial no controle de inúmeros processos

fisiológicos no sistema nervoso central e periférico. Sua síntese é intermediada pela

enzima colina acetiltransferase (ChAT) a partir das moléculas de acetil-coenzima A e

colina, sendo encontrada juntamente com seus receptores em muitos tipos de células,

desde células endoteliais até células de defesa. A manutenção da disponibilidade

colinérgica está diretamente relacionada com a capacidade das terminações nervosas de

14

sintetizar e liberar ACh (Nguyen et al. 1998; Thanvi & Lo, 2004; Ventura et al., 2010;

Pohanka, 2012).

A atividade do transportador de colina (CHT1) é fundamental para o

fornecimento dessa molécula no citosol, que será utilizada para a reação de síntese de

ACh, sendo catalizada pela enzima colina acetiltransferase (ChAT). Os neurônios

colinérgicos apresentam baixa capacidade de síntese de colina, o que torna necessário

um sistema de recaptação da mesma, no qual o CHT1 de alta afinidade, recupera a

colina da fenda sináptica para o interior de neurônios pré-sinápticos, através de um

transporte ativo que depende dos íons Na+ e Cl

-. O transportador de ACh proporciona

um controle rigoroso da quantidade de neurotransmissor que é armazenado e liberado

nas terminações nervosas colinérgicas. A ausência de neurotransmissão colinérgica

central ou periférica têm sido descritas em várias desordens humanas, incluindo a

doença de Alzheimer e Miastenia Gravis (Nguyen et al., 1998; Okuda et al., 2000;

Ribeiro et al., 2006; Prado et al., 2006; Castro et al., 2009; de Castro et al., 2009).

Após ser sintetizada, a ACh é encaminhada para as vesículas sinápticas, pela

ação do transportador vesicular de acetilcolina (VAChT), uma proteína que troca dois

prótons vesiculares pela acetilcolina citoplasmática. Posterior à despolarização, as

vesículas de ACh se fundem com a membrana celular liberando o neurotransmissor na

fenda sináptica para que ocorra interação com seus receptores. Por ser uma molécula

estável, a ACh pode permanecer na fenda sináptica por um longo período de tempo,

sendo fundamental a ação da enzima acetilcolinesterase (AChE). Esta atua hidrolizando

a ACh em moléculas precursoras, o acetato e a colina, encerrando rapidamente o sinal.

A AChE se encontra como uma enzima alvo no tratamento de diversas doenças, quando

os pacientes utilizam medicamentos anticolinesterásicos para a sua inibição (Nguyen et

al., 1998; Okuda et al., 2000; Brenner, 2003; Thanvi & Lo, 2004; Ribeiro et al., 2006;

Turner, 2007; Sofuoglu & Mooney, 2009; Ventura et al., 2010; Pohanka, 2011;

Pohanka, 2012). O mecanismo de ação desses inibidores de acetilcolinesterase envolve

o bloqueio competitivo da enzima AChE, prolongando a duração e a intensidade da

ACh nos terminais sinápticos (Richman & Agius, 2003; Conti-Fine et al., 2006;

Ministério da Saúde, 2010; Skeie et al., 2010; Kim et al., 2011; Mohan et al., 2012).

Além desse bloqueio, o grupo carbamil presente nos inibidores comumente utilizados

(piridostigmina e neostigmina) liga-se à serina da AChE e a mantém no estado inativado

por mais tempo (Rang & Dale, 2011).

Em 1914, com o reconhecimento do sistema colinérgico, Dale classificou as

15

atividades desse sistema em duas categorias: muscarínicos e nicotínicos (Bartolini et al.,

2011). Os receptores colinérgicos muscarínicos (mAChR) e nicotínicos (nAChR) são

capazes de responder a interações com metabólitos secundários, neste caso os agonistas

seletivos muscarina e nicotina (Ventura et al., 2010; Pohanka, 2012). Quando ativados,

os receptores nicotínicos modificam sua conformação permitindo a passagem dos íons

Na+ e K

+, sendo caracterizados como receptores ionotrópicos (Caufield & Birdsall,

1998; Ventura et al., 2010). Apresentam na sua estrutura cinco subunidades proteicas e

se distribuem nos tecidos, sendo identificados por subunidades α, β, γ, δ e ε nos tecidos

musculares enquanto no cérebro possuem subunidades α e β (Ventura et. al., 2010).

Os receptores muscarínicos são acoplados à proteína G e são caracterizados

como metabotrópicos, representando cerca de 90% dos receptores colinérgicos

(Caufield & Birdsall, 1998; Sofuoglu & Mooney, 2009). Sua ativação pode gerar uma

resposta excitatória e inibitória, sendo mais lenta quando comparada com os receptores

nAChR (Sofuoglu & Mooney, 2009).

A presença e a variedade de receptores colinérgicos no cérebro representam

grande importância no aprendizado, memória, desenvolvimento neuronal, bem como

outras funções (Ventura et. al., 2010). A ativação de mAChR no sistema nervoso

periférico possibilita redução da frequência cardíaca, relaxamento de vasos sanguíneos

periféricos e constrição de vias respiratórias, além de ser mediador na secreção

glandular. Quando localizados no sistema nervoso central estão envolvidos no controle

da função extrapiramidal, funções cognitivas, respostas emocionais, regulação da

temperatura corporal, controle motor e modulação do estresse e sono (Caufield &

Birdsall, 1998; Ventura et. al., 2010). De acordo com as classificações dos receptores

muscarínicos, é possível aplicar uma terapia com agentes seletivos específicos em várias

doenças, tais como Parkinson, asma, desordens de motilidade intestinal e cardíaca

(Caufield & Birdsall, 1998).

Diversos antagonistas são utilizados como terapia farmacológica em algumas

patologias. Um exemplo é a atropina, que é amplamente utilizada por pacientes tratados

de bradicardia e assistolia. Inclusive, esse composto é utilizado na modulação do

sistema colinérgico. A atropina tem sido utilizada para proteger os receptores

muscarínicos de uma possível hiperestimulação quando ocorre inibição da AChE

(Pohanka, 2012).

Dentre os potentes moduladores do sistema nervoso colinérgico, a nicotina

apresenta-se como destaque devido a sua capacidade de alterar o fluxo de íons e a

16

liberação de neurotransmissores, causando diversos efeitos comportamentais (Bartolini

et al., 2011). Pesquisadores realizam estudos clínicos que procuram confirmar os

benefícios da nicotina em pacientes com Doença de Parkinson, Esquizofrenia e

Sarcoidose. Além de estudos confirmarem a presença de nAChRs no sistema nervoso

central, periférico e nas junções neuromusculares, existem evidências sobre a

participação destes receptores no cruzamento entre o sistema nervoso e imunológico

(Pohanka, 2012).

Atualmente, estudos tem procurado investigar cada vez mais a relevância dos

agonistas e antagonistas de receptores colinérgicos como compostos farmacológicos

adequados para o tratamento de várias disfunções cognitivas múltiplas ou doenças

associadas a inflamação. Sabendo da complexidade que envolve todos os sistemas do

corpo humano, a neuromodulação farmacológica vem se tornando uma importante

ferramenta para o tratamento de diversas doenças associadas com neuropatologia. Como

o sistema colinérgico apresenta grande relevância em diversas doenças, especialmente a

Miastenia Gravis, tratamentos que fazem o uso de inibidores da acetilcolinesterase são

descritos nesse trabalho, buscando uma melhor compreensão dos conceitos, sintomas,

incidências, prevalências, efeitos e resultados referentes à esta patologia.

ETIOLOGIA

A Miastenia Gravis (MG) se encontra dentro do grupo das desordens

autoimunes, sendo caracterizada pela presença de auto-anticorpos para diversos

antígenos (proteínas) da junção neuromuscular (JNM), e é responsável pela fraqueza

muscular e o cansaço típico. Essa patologia pode se apresentar sob as formas de

síndromes congênitas, familiar ou esporádica, neonatal e autoimune adquirida, tendo

uma maior frequência desta última (Assis et al., 1999; Cunha et al., 1999; Téllez-

Zenteno et al., 2004; Thanvi & Lo, 2004; Jani-Acsadi & Lisak, 2007; Turner, 2007;

Aguiar et al., 2010; Carr et al., 2010; Yu et al., 2010; Mantegazza et al., 2011; Mohan et

al., 2012).

Thanvi & Lo (2004) descrevem quatro classes baseados na etiologia:

a) Adquirida auto-imune;

b) Transitória neonatal causada pela transferência passiva de anticorpos anti-AChR

maternos;

c) Induzida por fármacos: D-penicilamina é o protótipo da droga que induz a

miastenia gravis. A doença tende a desaparecer após o término do uso da droga.

17

Outras drogas que podem causar fraqueza ou que exacerbam essa fraqueza

incluem o curare, aminoglicosídeos, quinina, procainamida e bloqueadores do

canal de cálcio.

d) Síndrome miastênica congênita (deficiência de AChR, síndrome do canal lento e

síndrome do canal rápido): são várias doenças hereditárias da transmissão

neuromuscular pós-sináptico.

A transmissão sináptica neuromuscular é comprometida devido a uma redução

na disponibilidade de receptores pós-sinápticos de ACh, causada pela presença de auto-

anticorpos que se ligam a esses receptores encontrados na placa final do músculo

esquelético (Cunha et al., 1999; Téllez-Zenteno et al., 2004; Thanvi & Lo, 2004;

Garcia-Carrasco et al., 2007; Jani-Acsadi & Lisak, 2007; Turner, 2007; Meriggioli &

Sanders 2009; Mohan et al., 2012; Musilek et al. 2012). Além disso, essa redução dos

AChRs funcionais pode ser ocasionada devido a mecanismos mediados por anticorpos,

envolvendo endocitose acelerada e degradação de AChR, bloqueio funcional dos AChR

e danos na membrana pós-sináptica mediados pela via do complemento (Garcia-

Carrasco et al., 2007; Turner, 2007; Meriggioli & Sanders 2009; Mantegazza et al.,

2011; Kim et al., 2011).

Dos pacientes que apresentam a doença, cerca de 85% tem a presença do

anticorpo IgG contra os receptores colinérgicos nicotínicos, provocando uma redução

destes em até um terço do normal na membrana pós-sináptica da junção neuromuscular

(Skeie et al., 2010; Yu et al., 2010). Inclusive, mães que apresentam essa doença podem

transferir anticorpos AChR para seus bebês por via placentária (Meriggioli & Sanders

2009; Mantegazza et al., 2011). Estes anticorpos são produzidos por linfócitos B e

ativados pelos linfócitos T helper antígeno específico (CD4), onde são transportados

pelos vasos sanguíneos para diversas partes do corpo. Assim, estas células representam

um papel fundamental no desenvolvimento da MG (Assis et al., 1999; Téllez-Zenteno et

al., 2004; Turner, 2007; Meriggioli & Sanders 2009; Mantegazza et al., 2011).

INCIDÊNCIA E PREVALÊNCIA

A MG encontra-se entre os distúrbios mais comuns que atacam o elemento pós-

sináptico da junção neuromuscular. Essa doença autoimune pode se apresentar em

qualquer idade, tendo maior comprometimento em mulheres com idade entre 20 e 30

anos e homens entre 60 e 80 anos, podendo ser subdiagnosticada em idosos. Estudos

sugerem uma incidência anual variando de 1 a 9 por milhão de habitantes e uma

18

prevalência de 25 a 142 por milhão (Cunha et al., 1999; Téllez-Zenteno et al., 2004;

Thanvi & Lo, 2004; Conti-Fine et al., 2006; Turner, 2007; Meriggioli & Sanders 2009;

Ministério da Saúde, 2010; Yu et al., 2010; Mantegazza et al., 2011).

De acordo com o estudo, Rastenytė et al. (2002) observaram que as mulheres

apresentaram maior prevalência com relação à idade inicial da doença quando se tratava

de pacientes com idade inferior a 29 anos. O mesmo não foi observado para os homens,

sendo que estes apresentaram um intervalo entre 40 a 49 anos com maior prevalência da

idade inicial. A média de idade inicial da doença foi de 47,1 ± 3,4 anos para os homens

e para as mulheres uma média de 31,7 ± 2,3 anos de idade. O mesmo foi observado por

Beekman et al. (1997) onde mostraram que em 67% dos pacientes, a doença iniciou-se

antes dos 50 anos de idade, tendo uma proporção de 2,2:1 (mulher-homem), enquanto

ocorreu um pequeno predomínio dos homens quando apresentavam idade inicial ≥ 50

anos de 1:1,1 (mulher-homem). Essa mudança na proporção diante da idade superior foi

observada também por Cunha et al. (1999) e Aguiar et al. (2010), onde houve um nítido

predomínio entre os homens com razão de 1,5:1 quando se analisava idade inicial acima

de 60 anos. Dessa forma, é possível observar que a doença apresenta uma incidência

maior em homens acima dos 50 anos de idade (Meriggioli & Sanders, 2009).

Phillips et al. (1992) e Oopik et al. (2003) consideram haver um aumento de

incidência e prevalência em um grupo de pacientes com idade avançada nas últimas

décadas. Os autores sugerem que esse aumento resulta de melhores diagnósticos e

tratamentos que têm surgido recentemente. Dessa forma, implica-se que pacientes

miastênicos envelhecerão e estarão sujeitos a outras doenças, sendo necessário um

cuidado maior com estes no futuro.

Oopik, Kaasik & Jakobsen (2003) estudando a população da Estônia durante o

período de janeiro de 1970 a dezembro de 1996, diagnosticaram 162 pacientes

miastênicos, destes, 113 eram mulheres e 49 homens. Similarmente, estudos feitos no

estado do Ceará e no estado do Paraná, mostraram uma maior proporção de mulheres

diagnosticadas com MG comparada aos homens (Aguiar et al., 2010). Werneck et al.

(2002) também observaram essa diferença de proporção em pacientes que apresentavam

crise miastênica, pois o diagnóstico foi de 21 mulheres e 3 homens. Assim, é possível

observar um discreto predomínio da doença em pacientes do sexo feminino (Cunha et

al., 1999; Punga et al., 2008; Meriggioli & Sanders 2009; Leonardi et al., 2010;

Ministério Saúde, 2010).

Estudos feitos por Papazian (1992) em crianças nascidas de mães miastênicas

19

mostraram uma incidência de 21% de miastenia gravis neonatal transitória. Essa doença

se desenvolveu em 67% da prole nas primeiras horas após o nascimento e em 78% nas

primeiras 24 horas de vida. Cerca de 10% a 20% dos pacientes com a doença são

crianças e adolescentes, onde as meninas apresentam uma proporção maior do que os

meninos, sendo 1,3:1 na pré-puberdade e 1,8:1 na peri-puberdade (Morita et al., 2001).

SINAIS E SINTOMAS

A MG apresenta-se como uma doença rara, observando como sintoma

principal a fraqueza flutuante muscular acompanhada de cansaço físico precoce (Goti et

al., 1995; Cunha et al., 1999; Rastenytė et al. 2002; Conti-Fine et al., 2006; Garcia-

Carrasco et al., 2007; Turner, 2007; Meriggioli & Sanders, 2009; Mohan et al., 2012).

Os sintomas que envolvem os músculos oculares extrínsecos, os quais incluem fraqueza

ocular, ptose palpebral e/ou diplopia, são os sintomas iniciais mais comuns de MG,

ocorrendo em aproximadamente 85% dos pacientes (Meriggioli & Sanders, 2009; Roh

et al., 2011). O envolvimento da musculatura ocular externa está presente em 90% a

95% dos casos em algum momento da doença (Turner, 2007; Ministério da Saúde,

2010). Estes sintomas podem avançar para outros músculos bulbares e membros,

resultando na MG generalizada, que ocorre normalmente dentro de dois ou três anos

após o diagnóstico (Turner, 2007; Meriggioli & Sanders, 2009; Ministério da Saúde,

2010; Roh et al., 2011). De acordo com Turner (2007), a fraqueza frequentemente

progride numa direção crânio-caudal, envolvendo a ocular ou facial, membro inferior

bulbar, tronco e finalmente a musculatura proximal. Meriggioli & Sanders (2009)

relatam que os sintomas iniciais referentes à fraqueza bulbar, apresentando disfalgia

indolor, disartria ou dificuldades de mastigar, podem ser vistos em até 15% dos

pacientes (Meriggioli & Sanders, 2009).

Um terço dos pacientes apresentam dificuldade de mastigação e deglutição,

podendo ocorrer regurgitação nasal de líquidos ou sólidos resultante do acometimento

dos músculos faríngeos e palatais (Ministério da Saúde, 2010). Muitos pacientes

apresentam fraqueza dos músculos das cinturas e extremidade, dificuldade de

mastigação, dispnéia, paresia da musculatura cervical e das extremidades, além de

dificuldades na respiração (Cunha et al., 1999; Oopik et al., 2003; Conti-Fine et al.,

2006; Benater & Kaminski, 2007; Meriggioli & Sanders 2009; Kim et al., 2011; Roh et

al., 2011). No entanto, cerca de 10% destes pacientes miastênicos apresentam os

20

sintomas limitados aos músculos oculares extrínsecos, permanecendo como MG ocular

(Conti-Fine et al., 2006).

Chirapapaisan et al. (2007) observaram fraqueza e fatigabilidade limitada aos

músculos extra-oculares em 85 pacientes com miastenia gravis ocular. Beekamn et al.

(1997) analisando 100 pacientes miastênicos e seus sintomas iniciais, puderam perceber

a diplopia com mais frequência em homens do que em mulheres. O mesmo foi

observado após três meses durante o decorrer da doença, além de mostrarem disfalgia.

Observações semelhantes foram encontradas em pacientes com MG generalizada, onde

43% dos indivíduos do sexo masculino apresentavam três ou mais sintomas quando

comparado a 21% dos indivíduos do sexo feminino.

Geralmente, pacientes com essa patologia quando associados a outras doenças

sistêmicas, podem agravar o estado da doença. Isso pode levar a uma crise miastênica,

apresentando insuficiência respiratória por fraqueza do diafragma e de músculos

respiratórios acessórios, dificultando ou até mesmo bloqueando a respiração e

deglutição (Fregonezi et al., 2006; Jani-Acsadi & Lisak, 2007; Ministerio da Saúde

2010). A fraqueza dos músculos respiratórios é uma apresentação inicial rara da doença,

e quando ocorre, pode ser fatal, exigindo uma ação terapêutica imediata (Meriggioli &

Sanders, 2009). Normalmente, na fase inicial da doença, o envolvimento de músculos

respiratórios pode ser observado em até 4% dos pacientes e ocorre um aumento dessa

porcentagem com o avanço da doença (Fregonezi et al., 2006). Estudos mostraram que

cerca de 15% a 20% dos pacientes apresentaram uma crise miastênica durante algum

momento, e cerca de 3% a 8% não sobreviveram aos tratamentos. Normalmente, as

crises são provocadas por infecções e febre, sendo que as infecções respiratórias são a

causa de 70% dos casos (Fregonezi et al., 2006; Jani-Acsadi & Lisak, 2007).

Punga et al. (2008) realizaram um estudo em 22 pacientes miastênicos e

observaram que 14 deles apresentavam sintoma gastrointestinal e sofriam de efeitos

colaterais muscarínicos e 8 pacientes apresentavam efeitos colaterais nicotínicos,

envolvendo fasciculações musculares e fadiga. Desse modo, é possível pensar em um

maior envolvimento e efeito dos receptores colinérgicos muscarínicos diante dos

sintomas apresentados da doença.

Observa-se que 15% dos pacientes miastênicos apresentam uma associação com

patologia do timo, ocorrendo o desenvolvimento de um timoma (tumor maligno). A

hipertrofia do timo pode ser observada em 60% dos pacientes com MG, sendo na

maioria mulheres jovens (Thanvi & Lo, 2004; Skeie et al., 2010). No entanto, Assis et

21

al. (1999) aponta uma prevalência significativa dessa doença associada a MG nos

homens quando comparada às mulheres, sendo predominante em pacientes acima de 30

anos. Já Oosterhuis (1989) e Roh et al. (2011) perceberam uma prevalência de timomas

em mulheres do grupo tardio, com idades entre 30 a 59 anos, enquanto em homens, essa

prevalência foi observada durante todo o curso da doença.

DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO

Os pacientes que apresentam miastenia gravis podem ser classificados em

grupos diferenciados, assim, a classificação de Osserman e Genkis é usualmente a mais

utilizada pelos médicos como um padrão de diagnóstico. A avaliação clínica segue os

quatro grupos:

Grupo I – miastenia gravis ocular (MGO). Esta pode ser observada em 25% dos

pacientes e é uma forma localizada da patologia, caracterizada por qualquer

fraqueza ocular, sendo mais comum a ptose ou diplopia.

Grupo IIa – miastenia gravis leve generalizada. Observada em 35% dos

pacientes e apresenta uma lenta progressão, com envolvimento ocular e

comprometimento dos músculos cranianos, além das extremidades inferiores e

do tronco, não havendo sinais bulbares proeminentes.

Grupo IIb – miastenia gravis moderada generalizada. Observada em 20% dos

casos, sendo caracterizada por sinais oculares ou bulbares, com envolvimento

variável da musculatura apendicular e não ocorrência de crises.

Grupo III – miastenia gravis aguda. Observada em 11% dos pacientes,

apresentando sinais generalizados com envolvimento bulbar proeminente e

alteração dos músculos respiratórios, gerando crises miastênicas.

Grupo IV – miastenia gravis severa. Observada em 9% dos casos e é uma forma

de instalação tardia, onde a doença torna-se generalizada no primeiro ou

segundo ano após o estabelecimento do quadro. Apresenta sinais bulbares

proeminentes com crises (Goti et al., 1995; Christensen et al., 1998; Rastenytė et

al. 2002; Téllez-Zenteno et al., 2004; Thanvi & Lo, 2004; Carvalho et al, 1998;

Ministerio da Saúde, 2010).

Normalmente, o diagnóstico é realizado a partir de avaliação clínica, envolvendo

a observação dos sintomas, melhoria da força muscular após o descanso e redução ou

22

desaparecimento de sinais após o uso de inibidores de AChE. Além disso, podem ser

feitos testes farmacológicos, técnicas de imunofluorescência e imunoprecipitação, sendo

possível detectar a presença de anticorpos envolvidos na doença (Oosterhuis, 1989;

Beekman et al., 1997; Rastenytė et al., 2002; Thanvi & Lo, 2004; Nemoto et al., 2005;

Chirapapaisan et al., 2007; Meriggioli & Sanders, 2009; Ministerio da Saúde, 2010;

Roh et al., 2011; Mohan et al., 2012;). Aguiar et al. (2010) mostraram uma avaliação

eletrofisiológica através de testes de estimulação repetitiva realizados com estímulos na

musculatura distal e proximal do membro superior, sendo um complemento importante

para o diagnóstico (Meriggioli & Sanders, 2009).

Como referido anteriormente, um dos diagnósticos clínicos para a MG envolve

exames sorológicos que detectam a presença dos anticorpos anti-AChR. Embora

apresente uma alta especificidade, é possível detectar os anticorpos em apenas 30% a

50% dos pacientes com MG ocular e em 80% a 90% dos pacientes com MG

generalizada (Nemoto et al. 2005; Conti-Fine et al., 2006; Meriggioli & Sanders, 2009).

Analisando os dados estudados, Beekman et al. (1997) apresentaram testes laboratoriais

nos quais o ensaio para o anticorpo anti-AChR foi positivo em 94% dos pacientes com

MG generalizada e em 29% dos pacientes com MG ocular. Observa-se uma dificuldade

maior em obter um diagnóstico desse último grupo e a ausência dos anticorpos

observada nos testes de determinados pacientes não exclui o diagnóstico da doença

(Nemoto et al. 2005; Meriggioli & Sanders, 2009).

Através dos dados coletados, Rastenytė et al. (2002) observaram que o

diagnóstico da doença foi realizado dentro de um ano em 90% dos pacientes, sendo que

os homens tiveram um estágio mais rápido de diagnóstico quando comparado com as

mulheres. No estudo de Beekman et al. (1997) o diagnóstico pôde ser realizado dentro

de um ano em 57% e dentro de dois anos em 74% dos pacientes, sendo que esse último

envolveu 90% dos homens e apenas 66% das mulheres. Logo, podemos perceber uma

tendência maior em obter o diagnóstico em pacientes do sexo masculino.

O tratamento para a MG iniciou-se em 1934, com o uso de um inibidor de

acetilcolinesterase (AChE), a fisostigmina (Richman & Agius, 2003; Jani-Acsadi &

Lisak, 2007; Kim et al., 2011). Mary Walker, observando os sintomas dos pacientes

envenenados por curare, percebeu grande semelhança com os sintomas de pacientes

miastênicos. Essa descoberta possibilitou que a fisostigmina, até então utilizada para o

tratamento contra o curare, pudesse ser introduzida em pacientes miastênicos,

possibilitando uma redução e melhora dos sintomas (apud Conti-Fine et al., 2006).

23

Por ser uma doença crônica, ela apresenta diversos tipos de tratamentos, os quais

incluem o uso de drogas que busca melhorar a transmissão neuromuscular, o uso de

fármacos imunomoduladores que interferem na atividade de auto-anticorpos na JNM, os

quais reduzem a proliferação e a diferenciação dos linfócitos, diminuindo a resposta

imunológica do paciente e a timectomia, caracterizada por uma cirurgia para remoção

do timoma (Benater & Kaminski, 2007; Meriggioli & Sanders, 2009; Skeie et al., 2010;

Mantegazza et al., 2011; Mohan et al., 2012). Além desses, existe também a

plasmaférese que compreende a troca de plasma e envolve a eliminação rápida de auto-

anticorpos patológicos através de separação mecânica ou por técnicas de filtração dupla,

além de outros componentes do plasma, bem como moléculas de adesão solúveis e

separação de citocinas (Jani-Acsadi & Lisak, 2007).

Geralmente, a primeira linha de tratamento para pacientes que apresentam MG

envolve o uso de inibidores de AChE, sendo mais eficazes em pacientes com estado

leve ou inicial da doença, provavelmente devido à presença de receptores de ACh em

quantidades ainda adequadas. No entanto, os anticolinesterásicos não modificam o

curso da doença e só conferem benefício sintomático. Além desses medicamentos,

encontra-se reservado o uso de imunossupressores, recomendados como segunda linha

de tratamento para casos selecionados, normalmente para pacientes com MG

generalizada ou refratária às abordagens iniciais básicas. O tratamento com

imunossupressores apresenta alguns medicamentos de uso mais frequente, incluindo os

esteróides, azatioprina, ciclosporina, tracolimus e ciclofosfamida. No entanto, os

corticóides causam sérios efeitos colaterais quando associados ao tratamento crônico

(Richman & Agius, 2003; Thanvi & Lo, 2004; Garcia-Carrasco et al., 2007; Jani-Acsadi

& Lisak, 2007; Meriggioli & Sanders 2009; Ministerio da Saúde, 2010; Skeie et al.,

2010; Mantegazza et al., 2011; Kim et al., 2011; Mohan et al., 2012). Tendo

conhecimento de uma doença crônica e com sintomas muitas vezes flutuantes, torna-se

díficil um tratamento definido. Dessa forma, sugere-se um controle da doença utilizando

de uma menor dose necessária, podendo ocorrer suspensão do medicamento a medida

que forem observadas melhoras clínicas, envolvendo remissão dos sinais e sintomas

referidos.

O tratamento para pacientes que apresentam crise miastênica exige internação do

paciente em unidade de terapia intensiva (UTI), utilizando terapias eficientes para

controle e estabilidade da doença. Estudos sugerem que a identificação precoce da MG,

bem como o tratamento de infecções, possibilita uma melhora e um controle mais

24

rápido do estado da doença (Jani-Acsadi & Lisak, 2007; Meriggioli & Sanders, 2009).

Além disso, cada paciente com MG deve receber um tipo específico de tratamento

farmacológico, buscando um retorno das funções normais associado a uma minimização

de efeitos adversos. Deve-se adequar a dosagem através de um equilíbrio entre a

melhora clínica e os efeitos adversos, podendo haver variação ao longo do tempo

(Garcia-Carrasco et al., 2007; Jani-Acsadi & Lisak, 2007; Skeie et al., 2010). Segundo a

“Myasthenia Gravis Association of America Task Force” em 2000, o tratamento eficaz

envolve a ausência de sinais ou sintomas miastênicos por pelo menos um ano e diversos

subtipos de MG devem apresentar um tipo diferente de tratamento (Mantegazza et al.,

2011).

Como tratamento sintomático, o brometo de piridostigmina (BP) tem sido o

inibidor de AChE mais utilizado por pacientes com miastenia gravis durante décadas,

substituindo a fisostigmina, buscando sempre melhorar a transmissão neuromuscular e

permitir uma ação da ACh por mais tempo na JNM. Causando menos efeitos

secundários gastrointestinais, o brometo de piridostigmina é mais tolerável e muito mais

utilizado do que o brometo de neostigmina (Shum et al., 1985; Cook et al., 2002;

Garcia-Carrasco et al., 2007; Ministerio da Saúde, 2010; Mantegazza et al., 2011; Yu Q.

et al., 2011; Mohan et al., 2012).

Um análogo do BP, a neostigmina também pode ser utilizada como inibidor de

AChE, tanto oralmente quanto via intramuscular ou intravenosa. No entanto, ela

apresenta uma menor ação e menor eficácia, causando normalmente efeitos colaterais

nos receptores muscarínicos. Outros inibidores são de uso raro por apresentarem uma

ação de longa duração e maior tendência a acumular-se, como é o caso do cloreto de

ambenônio, enquanto o edrofônio apresenta curta duração, sendo utilizado

principalmente para testes de diagnóstico (Assis, 1994; Mantegazza et al., 2011; Mohan

et al., 2012).

Em uma síntese histórica da MG no Hospital das Clínicas da USP, Assis (1994)

descreve a ação dos inibidores de AChE em pacientes miastênicos, demonstrando um

efeito positivo do uso destes medicamentos, com 75% dos pacientes apresentando

remissão completa ou melhora importante. Desde a década de 50, a neostigmina e a

piridostigmina já haviam sendo utilizadas por pacientes tratados neste hospital, e,

paralelo a estes medicamentos, era comum o uso de glicocorticóides, acarretando

melhores resultados. Quando ingeridos, estes compostos são altamente solúveis na água,

conseguindo atravessar minimamente a barreira hemato-encefálica. Durante a

25

circulação eles ficam mais restritos ao SNP, permitindo que estes potentes

anticolinesterásicos atuem nos músculos esqueléticos (Yu et al., 2010).

Normalmente, os inibidores de AChE são bem tolerados e a estimulação

colinérgica de AChR muscarínicos no músculo liso e glândulas autonômicas são

responsáveis pelos efeitos adversos destes. Tais efeitos incluem distúrbios

gastrointestinais, aumento da sudorese, secreção brônquica, bradicardia e hipotensão,

sendo estes últimos mais visíveis em idosos (Mantegazza et al., 2011; Musilek et al.

2012).

Embora o brometo de piridostigmina (BP) seja mais utilizado por pacientes que

se encontram em um estado leve a moderado da doença, o seu uso nas últimas três

décadas tem se estendido para pacientes com estado grave. Entretanto, não é

recomendado um tratamento limitado apenas a esse medicamento, sendo utilizadas

normalmente, outras formas de terapias para esses tipos de pacientes (Jani-Acsadi &

Lisak, 2007). Como prática padrão, esses medicamentos anticolinesterásicos podem

aumentar as secreções brônquicas e precipitar arritmias cardíacas, sendo necessário a

remoção destes, prosseguindo com potentes terapias imunomoduladoras (Garcia-

Carrasco et al., 2007; Ministerio da Saúde, 2010).

Mesmo sabendo da alta eficácia da droga, não se descarta a existência de

problemas terapêuticos que surjam devido a uma variabilidade na reabsorção entérica

do medicamento. Além disso, inibidores de AChE podem ter uma meia-vida variável

em pacientes com estado grave e uma alta dosagem pode causar aumento de fraqueza

muscular, interferindo na recuperação do paciente (Shum et al., 1985; Jani-Acsadi &

Lisak, 2007; Punga et al., 2008). Alguns indivíduos miastênicos que fazem uso dos

inibidores são portadores de um polimorfismo no gene promotor codificando a

subunidade catalítica de AChE, e, por isso, apresentam sensibilidade aguda exagerada

para doses convencionais de inibidores (Mantegazza et al., 2011).

Embora estes medicamentos tenham alta especificidade, eles apresentam uma

curta duração de ação farmacodinâmica. Como exemplo, o BP apresenta efeito dentro

de 30 minutos, com pico por cerca de 2 horas e duração de 3 a 4 horas, além de ser

rapidamente metabolizado (Thanvi & Lo, 2004; Mantegazza et al., 2011; Kim et al.,

2011). Assim, o uso destes em tratamentos clínicos apresenta alguns problemas, sendo

necessárias múltiplas doses diárias (10 doses/dia) e o desenvolvimento de formulações

de liberação lenta, em diversos pacientes, buscando alcançar maior eficácia (Kim et al.,

2011).

26

Em alguns países, encontra-se disponível a forma farmacêutica de liberação

sustentada do brometo de piridostigmina (SR-Pyr), no entanto, não existe um consenso

quanto ao seu uso clínico. Na SR-Pyr, 180mg de brometo de piridostigmina é embutida

em uma matriz espongiforme insolúvel para atingir propriedades de liberação sustentada

(Shum et al., 1985; Sieb & Kohler, 2010; Mantegazza et al., 2011). De acordo com o

fabricante do SR-Pyr (Mestinon

), o perfil do medicamento apresenta as seguintes

características: em 1h após a ingestão oral são liberados 35-55% de piridostigmina, 4h

após a ingestão são liberados 65-85% e 8h pelo menos 85% do medicamento são

liberados (Shum et al., 1985). Embora apresente uma eficácia similar ao BP quanto a

melhora dos sintomas motores, esse tipo de medicamento não apresenta uma boa

absorção intestinal, o que limita a sua ação. A SR-Pyr normalmente é prescrita para ser

utilizada na hora de dormir em pacientes com queixas de fraqueza incapacitante ao

despertar (Ministério da Saúde, 2010; Mantegazza et al., 2011).

Para o tratamento sistêmico utilizando o BP, existem diferentes formas de

aplicação e posologia. Para adultos encontram-se disponíveis comprimidos orais (60mg)

que são os mais comuns, sendo possível encontrar também dosagens superiores com

maior intervalo de aplicação. Além disso, observa-se que os pacientes apresentam uma

tolerância aos medicamentos com características inibidoras de AChE, sendo

considerados seguros (Garcia-Carrasco et al., 2007; Ministério da Saúde, 2010; Skeie et

al., 2010; Mantegazza et al., 2011; Kim et al., 2011). Existem xaropes de 12mg/ml que

podem ser indicados para crianças. Outra forma de administrar o PB pode ser por via

intravenosa ou intramuscular através de ampolas de 2ml, contendo 5mg/ml do

composto, e, alguns pacientes impossibilitados de utilizar o medicamento, fazem o seu

uso pela via parenteral (Mantegazza et al., 2011; Kim et al., 2011 ).

Pacientes que fazem o uso de uma alta dose de inibidor de AChE normalmente

apresentam efeitos colaterais adversos, sendo assim, é recomendado uma dose máxima

de 120mg a cada 3 horas. Além disso, essa overdose pode originar uma toxicidade

colinérgica grave, com ocorrência de descargas extras, resultando em uma transmissão

neuromuscular excessiva (Punga et al., 2008; Skeie et al., 2010). No entanto, Punga et

al. (2008), mostraram que o uso de uma dose máxima de 900mg de PB em dois do total

de 8 pacientes tratados, não permitiu indicar uma relação dose-dependente, uma vez que

os outros pacientes fizeram o uso de dose diária mais baixa de até 150mg e também

apresentaram efeitos colaterais adicionais. Pacientes com tratamento prolongado

geralmente apresentam efeitos colaterais devido à neurotoxidade ao utilizarem o BP

27

(Punga et al., 2008). Embora sejam amplamente utilizados, os medicamentos

anticolinesterásicos causam diversos efeitos envolvendo os dois receptores envolvidos.

Os efeitos muscarínicos incluem a hipermotilidade do trato gastrointestinal, salivação e

sudorese excessiva, secreções respiratórias e bradicardia ou arritmia. Comparado a estes

efeitos, estudos mostraram uma menor incidência dos efeitos nicotínicos, os quais

envolvem fasciculações musculares e cãibras (Richman & Agius, 2003; Thanvi & Lo,

2004; Punga et al., 2008; Skeie et al., 2010; Yu et al., 2010).

Geralmente, o BP causa náuseas, fraqueza, visão turva, problemas de micção,

vômitos, diarréia, flatulência, dor abdominal e fadiga. Dentre os sintomas, a flatulência,

náusea e dor abdominal foram os mais citados. Os voluntários que receberam a dose de

30mg relataram um ou mais efeitos colaterais semelhantes em ambas as semanas de uso

do BP e placebo. No entanto, os que receberam a dose de 60mg relataram que os efeitos

colaterais eram mais relatados durante a semana de uso do BP comparado a semana do

placebo (Cook et al., 2002).

Devido as reações adversas muscarínicas e nicotínicas, causadas pelo uso dos

medicamentos anticolinesterásicos, a dose diária deve ser limitada. A administração oral

inicial é de 30 a 60mg a cada 4 a 6 horas em adultos. Entretanto, cada indivíduo reage

de uma maneira ao medicamento, podendo ocorrer um ajuste de 60 a 960mg na

dosagem diária. Devido à excreção renal do medicamento, pacientes que apresentam

insuficiência renal devem utilizar doses menores (Cook et al., 2002; Tellez-Zenteno et

al., 2004; Thanvi & Lo, 2004; Meriggioli & Sanders 2009; Mantegazza et al., 2011;

Kim et al., 2011).

Em seu estudo, Punga et al. (2008) avaliaram 22 pacientes diagnosticados com

miastenia gravis, que foram tratados desde o inicío com BP (Mestinon

). A dose média

diária do medicamento foi de 420mg, variando de 150 a 900mg, enquanto a dose

matinal foi de 90mg, variando de 30 a 180mg. Os pesquisadores observaram uma

tendência em pacientes que apresentaram efeitos colaterais nicotínicos a desenvolverem

desregulação endócrina com mais frequência do que pacientes sem esses efeitos. Além

disso, mostraram que a duração do tratamento não interferiu nos efeitos, mas a idade

apresentou correlação com os efeitos colinérgicos e as descargas extras. Dessa forma,

observa-se que diversos neurologistas procuram suspender ou descartar a possibilidade

de pacientes com idade superior a 60 anos do uso deste medicamento. No entanto, pode

ser sugerido o uso antecipado de medicamentos imunossupressores a fim de evitar tais

efeitos (Punga et al., 2008).

28

Cook et al. (2002) estudaram o efeito do BP em 67 indivíduos jovens e sadios,

com uma proporção média de sexo. Do total, 33 voluntários receberam uma dose mais

baixa de 30mg e 34 receberam uma dose mais elevada de 60mg. Os voluntários foram

aleatoriamente designados a receber uma das duas doses na primeira semana e o

tratamento placebo na segunda semana, ou em ordem inversa. O uso do medicamento

ocorreu durante 5 dias, em intervalos de 8 horas. O consumo de ambas as doses

apresentaram valores indistinguíveis do BP no plasma para o 4º e 5º dia, mostrando que

o estado estacionário dos níveis do medicamento tinha sido alcançado no quarto dia. No

último dia, foi observado uma redução de 67% da atividade da acetilcolinesterase no

grupo de 30mg, enquanto o grupo que consumiu 60mg apresentou valor próximo de

53%, mostrando uma relação não linear entre os níves de piridostigmina no plasma e a

inibição da acetilcolinesterase. No entanto, Milner-Brown et al. (1987) observaram uma

correlação positiva entre a concentração do brometo de piridostigmina no plasma

sanguíneo e um melhor desempenho neuromuscular, concluindo que a evolução da

terapia é em grande parte dependente da concentração plasmática de BP (apud Sieb &

Kohler, 2010).

Shum et al. (1985) estudando pacientes com Miastenia Gravis generalizada,

relataram um aumento no nível sérico de BP dentro de 2-4 horas após a administração

oral, seguida de uma diminuição exponencial. As doses iguais resultaram em variada

concentração sérica inter-individual e intra-individual sugerindo condições instáveis de

reabsorção. Além disso, o pico de concentração do soro ocorreu depois de 90-180min

de ingestão, enquanto o efeito máximo neuromuscular e cliníco ocorreu logo após 30-

60min. Ao dividir a dose total diária em várias doses individuais, eles observaram que

os níveis séricos estavam relativamente estáveis, não havendo correlação significativa

entre os níveis séricos de piridostigmina e mudanças nos sintomas miastênicos durante

o dia. Dessa forma, eles concluíram que não existe intervalo terapêutico para a

concentração sérica de piridostigmina aplicável para todos os pacientes miastênicos.

Assim, os efeitos colaterais provocados pelo BP, mesmo quando utilizado em doses

baixas, podem ser explicados por esses picos de concentração sérica.

Goti et al. (1995) realizaram um estudo utilizando nove pacientes diagnosticados

com Miastenia Gravis moderada generalizada. Como forma de tratamento, fizeram o

uso de anticolinesterásicos sendo administrados por via oral, com a piridostigmina

(60mg) cerca de três ou quatro vezes ao dia, associado ao corticóide prednisona (20-

60mg) administrada em dias alternados. O grupo apresentou um aumento da pressão

29

máxima inspiratória, o que pode ser explicado pela ação do anticolinesterásico aumentar

o potencial de ação e a força do muscúlo esquelético.

Beekman et al. (1997) realizaram um estudo com 100 pacientes que

apresentavam MG durante o intervalo de 1985 e 1989. Procurando avaliar o resultado

específico de vários tratamentos, os pacientes foram divididos em quatro grupos, sendo

eles: grupo A– pacientes com timoma; grupo B– pacientes com MG generalizada sem

timoma e com idade inicial da doença < 50 anos; grupo C– pacientes com MG

generalizada sem timoma e com idade inicial da doença ≥ 50 anos; e grupo D–

pacientes com MG ocular. Inicialmente todos os pacientes receberam

anticolinesterásicos com dosagem de 60-90 mg de 5 a 6 vezes por dia. De acordo com o

estado clínico, pacientes que apresentavam timoma foram operados e pacientes

pertencentes ao grupo B, quando não responderam ao tratamento depois de 1 ano foram

timectomizados. Enquanto isso, pacientes do grupo C e D receberam prednisona como

uma segunda linha de tratamento. Diante do consumo da piridostigmina, 34% dos

pacientes apresentaram efeitos colaterais, em sua maioria leves, sendo a maior parte

envolvendo doenças gastrointestinais e alguns mostraram frequente hipersalivação,

aumento da transpiração, aumento da secreção brônquica, erupção cutânea e visão turva.

Nenhum paciente dentro dos quatro grupos apresentou remissão dos sintomas ao fazer o

uso apenas dos inibidores de AChE.

Assim como Beekman, Rastenytė et al. (2002) apresentaram uma análise de 82

pacientes com MG no Hospital Universitário de Kaunas no período de 1992 a 2001. Foi

realizado a mesma divisão dos quatro grupos de pacientes. A terapia utilizando os

inibidores de AChE não apresentou mudanças nos pacientes do grupo A, o mesmo não

foi observado nos grupos C e D, os quais apresentaram melhora clínica e remissão dos

sintomas. Com relação ao grupo B, grande parte dos pacientes apresentaram remissão e

uma pequena parcela apresentou deterioração.

Chirapapaisan et al. (2007), investigaram os fatores associados à piridostigmina

como terapia em 85 pacientes com MG ocular, durante o período de 1994 a 2004. Como

resultado, 42 pacientes responderam ao tratamento e o restante não respondeu,

independente da dose aplicada. Durante o período de acompanhamento, houve

envolvimento sistêmico em um paciente no grupo resposta e em treze pacientes do

grupo sem resposta. Sabendo que a piridostigmina é um inibidor de AChE evitando a

destruição da acetilcolina, pode ser necessário o uso de imunossupressores em pacientes

mais graves, devido a ação direta destes medicamentos contra os anticorpos que são a

30

causa da doença. Portanto, pacientes com doença mais grave que não respondem à

piridostigmina podem responder a drogas imunossupressoras.

Em um estudo sobre o desenvolvimento de MG generalizada, Kupersmith

(2009) analisou o uso de piridostigmina em 87 pacientes diagnosticados inicialmente

com MGO Apresentou um grupo de pacientes com diplopia ou ptose que responderam à

piridostigmina (grupo não-tratado 37%) sem o uso de corticóides e os doentes que

estavam sem resposta à piridostigmina foram tratados com prednisona (grupo tratado –

63%). Os pesquisadores observaram o desenvolvimento da MG generalizada em 50%

dos pacientes do grupo não tratado e em 27% do grupo tratado. Essa progressão da

doença foi observada dentro de 0,8 anos após o início dos sintomas em pacientes não

tratados, enquanto os pacientes tratados apresentavam 2,5 anos para desenvolvimento da

MG generalizada. Os fatores de idade e sexo não apresentaram correlação com o

desenvolvimento da doença.

Os inibidores da AChE raramente induzem completamente o alívio dos sintomas

em pacientes miastênicos e não afetam a progressão da doença, porém, podem ser

suficientemente eficientes para a gestão adequada em certos pacientes com a doença

não-progressiva leve ou puramente ocular (Meriggioli & Sanders, 2009). Oosterhuis

(1989) descreve em seu trabalho que o curso natural da MG, utilizando apenas

medicamentos anticolinesterásicos, sem outro tipo de tratamento, apresenta uma

remissão dos sintomas em 20% dos pacientes e uma mortalidade em 25%. No entanto,

as diversas terapias que envolvem timectomia, imunossupressão, controle de infecções e

outras, afetaram a história natural da doença. Ainda naquela década, ele consegue

concluir que a mortalidade em pacientes que apresentam MG é praticamente zero e a

grande maioria dos pacientes tem vida normal.

HIPÓTESE

Há uma correlação entre o efeito do tratamento e os sintomas da doença e entre

aquele e os efeitos colaterais de uma população de miastênicos com o uso frequente de

anticolinesterásicos.

OBJETIVO GERAL

Estudar as medidas terapêuticas atuais relacionadas ao sistema colinérgico que

31

são empregadas na Miastenia Gravis, buscando informações sobre o consumo e a

influência dos medicamentos anticolinesterásicos nos pacientes tratados.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

- Identificar e caracterizar a Miastenia Gravis a partir de um levantamento

bibliográfico;

- Descrever terapias medicamentosas do sistema colinérgico em Miastenia

Gravis baseadas em estudos clínicos humanos;

- Verificar a efetividade atual do uso de anticolinesterásicos como tratamento

padrão em pacientes com Miastenia Gravis baseado em levantamento bibliográfico e

aplicação de questionário em pacientes brasileiros;

- Avaliar os efeitos terapêuticos e colaterais dos medicamentos moduladores do

sistema colinérgico no tratamento da Miastenia Gravis baseado em levantamento

bibliográfico e aplicação de questionário em pacientes brasileiros.

METODOLOGIA

Com o objetivo de analisar as terapias medicamentosas colinérgicas especifícas

para Miastenia Gravis, inicialmente realizou-se um levantamento bibliográfico

descrevendo informações referentes ao tratamento, bem como os efeitos e resultados

nos pacientes envolvidos. Dessa forma, foi feita uma seleção dos artigos publicados

entre os anos de 1985 e 2011, priorizando os que apresentavam maior especificidade e

relevância para o estudo proposto. Para identificação dos trabalhos, foram realizadas

buscas abrangendo a “Myasthenia Gravis” nas suas diversas formas, seja pela presença

da palavra no título ou nas palavras-chave, ou ainda, pelos termos “myasthenia gravis”;

“acetylcholinesterase inhibitor AND myasthenia gravis”; “colinergic treatment AND

myasthenia gravis”; “pyridostigmine bromide AND myasthenia gravis”; “neostigmine

AND myasthenia gravis” e “Brazil AND myasthenia gravis”. Foram utilizadas as

seguintes bases: Pubmed, Cochrane Library, Web of Science, Periódico da Capes e

Scielo.

O método para obtenção de dados atuais, além do levantamento bibliográfico,

foi um questionário elaborado por José Teodoro de Paiva e Patrícia Maria d’Almeida

Lima. O questionário foi desenvolvido para fins de pesquisa e disponibilizado no site da

32

Associação Brasileira de Miastenia (ABRAMI). O acesso a este site é gratuito, voltado

para pacientes miastênicos e familiares, podendo o usuário participar de enquetes

virtuais sobre a doença. O questionário visava caracterizar uma população de pacientes

com o uso frequente de anticolinesterásicos de acordo com o protocolo de tratamento

recomendado no Brasil (Apêndice). O termo de consentimento estava disponível junto

ao questionário cujo envio demonstrava sua aceitação (Apêndice). Os dados foram

organizados e analisados somente pela equipe envolvida no projeto para posterior

análise estatística descritiva, incluindo distribuição de frequência. O critério de inclusão

foram os pacientes diagnosticados com Miastenia Gravis de acordo com a classificação

de Osserman e Genkis com acesso à página da ABRAMI. O critério de exclusão foram

os pacientes menores de idade.

RESULTADOS

Tabela 1 – Percentual da população amostrada quanto à idade e gênero

N IDADE GÊNERO

F (%) M (%)

74 37 ± 11* 82 18

* média e desvio padrão

Tabela 2 – Percentual da população do gênero feminino quanto à idade

N (FEMININO) IDADE

61 (82%) 34 ± 10*

* média e desvio padrão

O estudo avaliou 74 pacientes diagnosticados com MG, sendo 61 do sexo

feminino (82%) e 13 do sexo masculino (18%), apresentando uma proporção de 4,7:1.

A média de idade nestes pacientes foi de 37 anos, enquanto, especificamente nos

pacientes do sexo feminino foi de 34 anos (Tabela 01 e 02).

33

Figura 1 - Gráfico representativo mostrando o tempo de diagnóstico com Miastenia

Gravis.

Observando o gráfico de distribuição dos pacientes miastênicos, observa-se que

54 pacientes (74%) apresentaram o diagnóstico da doença em menos de 10 anos,

enquanto 9 pacientes (12%) de 10 a 20 anos e 11 pacientes (15%) apresentaram o

diagnóstico a mais de 20 anos (Fig.1).

Figura 2 – Gráfico representativo mostrando a frequência do tipo de Miastenia Gravis

inicial e atual segundo a Classificação de Osserman.

Considerando os dados, observa-se uma maior freqüência do grupo que

apresenta a MG moderada generalizada tanto inicial (38%) quanto atual (42%). Ao

analisar o tipo de MG inicial, podemos observar duas outras categorias que

apresentaram o mesmo número de pacientes, 18 correspondendo a 25%, e que se

destacaram quanto à frequência. Os grupos que apresentam a MG aguda fulminante e a

119

54

0

10

20

30

40

50

60

70

80

menos de 10 anos 10-20 anos mais de 20 anos

2

7

28

1818

2

3129

12

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

MG ocular MG leve

generalizada

MG moderada

generalizada

MG aguda

fulminante

MG de

instalação

tardia

Tipos de miastenia grave inicial

Tipos de miastenia grave atual

34

MG de instalação tardia não foram relevantes para ambos os tipos, inicial e atual.

Podemos notar um predomínio do grupo de pacientes com MG leve generalizada e

moderada generalizada para o tipo de MG atual, representado por 60 pacientes (80%) da

população amostrada (Fig. 2).

Figura 3 - Gráfico representativo mostrando a frequência do tipo de medicamento

utilizado pelos pacientes durante o início do tratamento e atualmente.

Foram utilizados três tipos de tratamentos na casuística para a doença, os

anticolinesterásicos, corticóides e o grupo de pacientes que utilizavam ambos os

medicamentos. Mais de 90% da população de miastênicos fizeram o uso de

anticolinesterásico no início da doença e continuam fazendo atualmente. Observa-se um

predomínio do grupo de anticolinesterásicos no início da doença, 58% dos pacientes,

em comparação com o grupo de ambos os medicamentos. Esse último grupo e o grupo

de anticolinesterásicos representam mais de 90% da população que faz o uso atual dos

medicamentos. O grupo que fez o uso apenas de corticóides não foi relevante (Fig. 3).

23

5

39

30

2

33

0

10

20

30

40

50

60

70

Anticolinesterásicos Corticóides Ambos os

medicamentos

Medicamento util izado inicialmente

Medicamento util izado atualmente

35

Figura 4 - Gráfico representativo da frequência de posologia do medicamento

anticolinesterásico.

Foi observado que 100% dos pacientes fazem o uso oral de anticolinesterásicos.

Deste total, 93% dos pacientes seguem o regime medicamentoso de 4 a 6 vezes/dia,

enquanto apenas 7% seguem o de 8 vezes/dia (Fig. 04).

Figura 5 - Gráfico representativo da quantidade de comprimidos ingeridos por vez.

Quanto à dosagem temos três grupos, o grupo com meio (1/2) comprimido, o

grupo com um (01) comprimido e o outro grupo com dois (02) comprimidos. Foram

encontrados 63% de pacientes com ingestão de um comprimido/dose e 30% com meio

comprimido/dose, perfazendo uma maioria relevante (Fig. 5).

Uso oral (comprimido)

93%

7%

4 a 6 vezes por dia

8 vezes por dia

Número de comprimidos

7%

63%

30%

meio comprimido

um comprimido

dois comprimidos

36

Figura 6 - Gráfico representativo dos efeitos colaterais após o uso dos medicamentos.

Figura 7 - Gráfico representativo dos tipos de efeitos colaterais em relação ao sistema

colinérgico.

A figura 6 demonstra a distribuição dos efeitos colaterais pesquisados nos

questionários respondidos pelos pacientes miastênicos após o uso dos

anticolinesterásicos. Analisando o conjunto de dados coletados e dividindo-os em

grupos de acordo com os tipos de receptores colinérgicos estimulados, há um

predomínio do grupo muscarínico e do grupo com ambos os tipos, muscarínicos e

nicotínicos, somando 67% dos pacientes em comparação ao grupo de nicotínicos. O

terceiro grupo com maior prevalência foi o que não apresentou nenhum efeito colateral

(23% dos pacientes) (Fig. 7).

Efeitos Colaterais

16

19

15 14

31

26

11

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Nenhum Salivação Sudorese Bradicardia e/ou

arritmias

Cãimbras e/ou

contrações

musculares

Problemas

gastrointestinais

Secreção

respiratória

16

24

7

23

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Nenhum Muscarínicos e

nicotínicos

Nicotínicos Muscarínicos

37

Figura 8 - Gráfico representativo sobre a percepção do paciente quanto ao tratamento.

Nenhum paciente apresentou piora após ter realizado o tratamento. O grupo de

pacientes que relatou melhora parcial, apresentando 84% dos pacientes, é maior em

comparação com todos os outros grupos (Fig. 08).

Figura 9 - Gráfico representativo da prevalência de comorbidades relatadas pelos

pacientes.

As diversas comorbidades foram relatadas por 54% dos pacientes miastênicos,

enquanto 46% dos pacientes não apresentaram nenhuma outra doença.

DISCUSSÃO

No estudo realizado, a média da faixa etária acometida na população de

pacientes miastênicos foi de 37 anos, incluindo o sexo masculino e feminino. De acordo

com os autores que relatam uma prevalência nas últimas décadas e mostram um maior

6

59

6

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Piorou Não mudou Melhorou parcialmente Melhorou totalmente

Comorbidades

46%

54%

Não

Sim

38

comprometimento de mulheres com idades entre 20 e 30 anos, o estudo apresentou uma

similaridade quanto à média de idade entre as mulheres que é 34 anos. A maioria dos

pacientes (74%) apresentou o diagnóstico em menos de 10 anos (Cunha et al., 1999;

Téllez-Zenteno et al., 2004; Thanvi & Lo, 2004; Conti-Fine et al., 2006; Meriggioli &

Sanders 2009; Ministério da Saúde, 2010; Yu et al., 2010; Mantegazza et al., 2011). O

estudo apontou a prevalência do sexo feminino (82%) quando comparada ao sexo

masculino (18%) presente na nossa população, o que é relatado por grande parte dos

autores (Oopik et al., 2003; Aguiar et al., 2010; Cunha et al., 1999; Punga et al., 2008;

Meriggioli & Sanders 2009; Leonardi et al., 2010).

Oopik et al. (2003) confirmam estes dados através de seu estudo com 162

pacientes miastênicos, demonstrando a ocorrência da doença em 113 mulheres e 49

homens. Aguiar et al. (2010) encontrou um resultado similar, apresentando maior

proporção de mulheres diagnosticadas com MG comparada aos homens. Logo, é

possível observar um discreto predomínio da doença em pacientes do sexo feminino.

Os dados de freqüência que os pacientes apresentavam para o tipo de MG inicial

e atual mostram a prevalência do grupo de pacientes diagnosticados com MG leve

generalizada e MG moderada generalizada, representando 60% da população, sendo

muito semelhante ao demonstrado na literatura (Goti et al., 1995; Carvalho et al, 1998;

Christensen et al., 1998; Rastenytė et al. 2002; Téllez-Zenteno et al., 2004; Thanvi &

Lo, 2004; Ministerio da Saúde, 2010). De acordo com Turner (2007), a fraqueza pode

permanecer limitada aos músculos oculares como a MG ocular, no entanto, na maioria

dos pacientes o tipo de Miastenia Gravis que mais se observa é a MG generalizada. O

grupo referente à MG ocular, tanto para o tipo inicial (25%) quanto o atual (16%),

também apresentou proporções similares aos estudos citados anteriormente. Além

desses autores, Conti-Fine et al. (2006) relata que cerca de 10% dos pacientes

miastênicos apresentam os sintomas limitados aos músculos oculares extrínsecos,

permanecendo como miastenia gravis ocular.

Os sintomas que envolvem os músculos oculares extrínsecos, os quais incluem

fraqueza ocular, ptose palpebral e/ou diplopia, são os sintomas iniciais mais comuns de

MG, ocorrendo em aproximadamente 85% dos pacientes (Meriggioli & Sanders, 2009;

Roh et al., 2011). Dessa forma, mesmo que o grupo de pacientes com MG ocular

apresente uma baixa frequência em relação aos demais, esse tipo de miastenia e seus

sintomas estarão presentes no curso da doença. Turner (2007) relata em seu estudo a

ocorrência de 50% dos pacientes com os músculos extraoculares afetados no ínicio da

39

doença e 90% dos pacientes apresentam o envolvimento destes em algum momento

durante o decorrer da doença. Assim como Turner (2007), esses dados são reforçados

pelo Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas elaborado pelo Ministério da Saúde,

sendo descrito que o envolvimento da musculatura ocular externa está presente em 90%

a 95% dos casos em algum momento da doença. Os sintomas que envolvem os

músculos oculares extrínsecos podem avançar para outros músculos bulbares e

membros, resultando na MG generalizada, que ocorre normalmente dentro de dois ou

três anos após o diagnóstico (Turner, 2007; Meriggioli & Sanders, 2009; Ministério da

Saúde, 2010; Roh et al., 2011). Ainda segundo Turner (2007), frequentemente a

fraqueza progride numa direção crânio-caudal, envolvendo a ocular ou facial, membro

inferior bulbar, tronco e finalmente a musculatura proximal.

O diagnóstico para a MG envolvendo apenas exames sorológicos para detecção

de anticorpos anti-AChR pode apresentar falhas nos resultados, o que irá influenciar na

determinação e reconhecimento do tipo de Miastenia Gravis presente no paciente. De

acordo com Nemoto et al. (2005), Conti-Fine et al. (2006) e Meriggioli & Sanders

(2009), os anticorpos apresentam uma alta especificidade, porém, é possível detectá-los

em apenas 30% a 50% dos pacientes com MG ocular e em 80% a 90% dos pacientes

com MG generalizada. Beekman et al. (1997) apresentaram testes laboratoriais nos

quais o ensaio para o anticorpo anti-AChR foi positivo em 94% dos pacientes com MG

generalizada e em 29% dos pacientes com MG ocular. Deste modo, observa-se uma

dificuldade maior em obter um diagnóstico desse último grupo, mostrando que a

ausência dos anticorpos observada nos testes sorológicos de determinados pacientes não

exclui o diagnóstico da doença. Sugere-se que o baixo número de pacientes

diagnosticados com MG ocular, tanto no diagnóstico inicial que apresentou 18 pacientes

(25%) da população, quanto no diagnóstico atual com 12 pacientes (16%), pode sofrer

influência do tipo de diagnóstico realizado, possibilitando essa diferença relevante com

o grupo de pacientes que apresentaram MG generalizada. Assim, é necessário mais

estudos que comprovem a especificidade dos anticorpos e a eficiência dos testes de

diagnóstico em pacientes com ambos os tipos de Miastenia Gravis.

Quando se trata dos pacientes com MG aguda, o valor apresentado não é

relevante, tanto para o tipo inicial (10%) quanto o tipo atual (3%), sendo esse último

dado muito próximo do estudo realizado por Fregonezi et al. (2006). Segundo os

autores, normalmente, na fase inicial da doença, o envolvimento de músculos

respiratórios pode ser observado em até 4% dos pacientes.

40

Mais de 90% da população de miastênicos fizeram o uso de anticolinesterásicos

no início da doença quanto atualmente. Os dados referentes aos tipos de medicamentos

utilizados no tratamento da MG mostram que 39 pacientes utilizavam somente

anticolinesterásicos (58%) no início do tratamento da doença, o que já vem sendo

relatado há algum tempo por diversos autores (Richman & Agius, 2003; Thanvi & Lo,

2004; Garcia-Carrasco et al., 2007; Jani-Acsadi & Lisak, 2007; Meriggioli & Sanders

2009; Ministerio da Saúde, 2010; Skeie et al., 2010; Mantegazza et al., 2011; Kim et al.,

2011; Mohan et al., 2012). Geralmente, a primeira linha de tratamento para pacientes

que apresentam MG envolve o uso de inibidores de AChE, sendo mais eficazes em

pacientes com estado leve ou inicial da doença, provavelmente devido à presença de

receptores de ACh em quantidades ainda adequadas (Cook et al., 2002; Garcia-Carrasco

et al., 2007; Ministerio da Saúde, 2010; Mantegazza et al., 2011; Yu et al., 2010; Mohan

et al., 2012).

Segundo Jani-Acsadi & Lisak (2007), o uso do brometo de piridostigmina nas

últimas três décadas tem se estendido para pacientes com estado grave. Entretanto, não

é recomendado um tratamento limitado apenas a esse medicamento, sendo utilizadas

outras formas de terapias para esses tipos de pacientes, como foi demonstrado pelos

nossos dados, onde 39 pacientes (58%) faziam inicialmente o uso restrito de

anticolinesterásico e 30 pacientes (46%) atualmente.

Além desses medicamentos, encontra-se reservado o uso de imunossupressores,

recomendados como segunda linha de tratamento para casos selecionados, normalmente

para pacientes com MG generalizada ou refratária às abordagens iniciais básicas. Esse

tipo de tratamento acompanhado do uso de anticolinesterásicos foi mostrado com maior

frequência no estudo para os pacientes que faziam o uso atualmente, representado por

33 pacientes de toda a população (51%). Dessa forma, é possível perceber uma

necessidade maior de se utilizar ambos os medicamentos, possivelmente, devido ao fato

de aumentar a eficiência dos anticolinesterásicos, melhorar os sintomas e impedir a

redução nos neurotransmissores. No entanto, sabemos que se trata de uma doença

crônica e com sintomas muitas vezes flutuantes, o que torna díficil um tratamento

definido. Logo, é importante que se tenha um controle da doença, podendo ocorrer

suspensão do medicamento quando for observada melhora clínica, envolvendo remissão

dos sinais e sintomas, ou então, substituição por outros tratamentos e ainda, pode

ocorrer reintrodução após uma melhora do paciente (Richman & Agius, 2003; Thanvi &

Lo, 2004; Garcia-Carrasco et al., 2007; Jani-Acsadi & Lisak, 2007; Meriggioli &

41

Sanders 2009; Ministerio da Saúde, 2010; Skeie et al., 2010; Mantegazza et al., 2011;

Kim et al., 2011; Mohan et al., 2012).

O grupo de pacientes que fez o uso apenas de corticóides apresentou cinco

pacientes que utilizavam do medicamento no início da doença (7%) e dois pacientes

fazem o uso atualmente (3%). Logo, não apresentaram relevância, mostrando que o

tratamento limitado a esse tipo de medicamento não é recomendado. O fato do

medicamento não atuar diretamente na disponibilidade de ACh na fenda sináptica,

apresentando apenas um efeito imunossupressivo, impossibilita o seu consumo único.

Além disso, os corticóides causam sérios efeitos colaterais quando associados ao

tratamento crônico (Meriggioli, 2007; Thanvi, 2004).

O uso oral de anticolinesterásico foi observado em todos os pacientes (100%),

sendo a forma mais comumente utilizada para o consumo desse medicamento de acordo

com a literatura. Segundo diversos autores, os pacientes apresentam uma tolerância aos

medicamentos com características inibidoras de AChE, sendo assim, são considerados

seguros (Garcia-Carrasco et al., 2007; Skeie et al., 2010; Mantegazza et al., 2011; Kim

et al., 2011; Ministério da Saúde, 2010). Embora não tenha sido observado em nenhum

dos nossos pacientes, vários estudos demonstram a administração de

anticolinesterásicos por via intravenosa ou intramuscular, através de ampolas de 2 ml,

contendo 5 mg/ml do composto (Mantegazza et al., 2011; Kim et al., 2011).

Diversos estudos corroboram os nossos dados mostrando que a administração

oral de anticolinesterásicos ocorre comumente de 4 a 6 vezes por dia, sendo observado

em 93% dos nossos pacientes (Cook et al., 2002; Tellez-Zenteno et al., 2004; Thanvi &

Lo, 2004; Meriggioli & Sanders 2009; Mantegazza et al., 2011; Kim et al., 2011).

Embora os anticolinesterásicos tenham alta especificidade e potencialidade, eles

apresentam uma curta duração de ação farmacodinâmica. O brometo de piridostigmina,

o medicamento mais utilizado pela maioria dos pacientes, apresenta efeito dentro de 30

minutos, com pico por cerca de 2 horas e duração de 3 a 4 horas, além de ser

rapidamente metabolizado (Shum et al., 1985; Thanvi & Lo, 2004; Mantegazza et al.,

2011; Kim et al., 2011). Dessa forma, os estudos justificam a freqüência dos nossos

pacientes em consumir o medicamento de 4 a 6 vezes por dia (93%), onde o tempo de

ação do fármaco no organismo representa o período de intervalo entre um consumo e

outro. Apenas 7% dos pacientes fazem o uso do comprimido 8 vezes por dia, apesar do

fato do tempo máximo de ação do fármaco alcançar 4 horas.

Devido às reações adversas muscarínicas e nicotínicas, causadas pelo uso dos

42

medicamentos anticolinesterásicos, a dose diária deve ser limitada. A administração oral

inicial é de 30 a 60mg a cada 4 a 6 horas em adultos, estando de acordo com os nossos

dados. Foram encontrados 44 pacientes (63%) que faziam o uso de um comprimido e 21

pacientes (30%) faziam o uso de meio comprimido. Entretanto, cada indivíduo reage de

uma maneira ao medicamento, podendo ocorrer um ajuste de 60 a 960mg na dosagem

diária (Cook et al., 2002; Tellez-Zenteno et al., 2004; Thanvi & Lo, 2004; Meriggioli &

Sanders 2009; Mantegazza et al., 2011; Kim et al., 2011). Apenas 7% da nossa

população fizeram o uso de dois comprimidos, não ocorrendo o consumo de

superdosagem. De acordo com Punga et al. (2008) e Skeie et al. (2010), os pacientes

que fazem o uso de uma alta dose de inibidor de AChE normalmente apresentam efeitos

colaterais adversos, sendo recomendado uma dose máxima de 120 mg a cada 3 horas,

justificando a posologia adotada clinicamente e investigada pelo presente estudo.

Como já foi descrito na literatura, os inibidores de AChE são bem tolerados e a

estimulação colinérgica de AChR muscarínicos no músculo liso e glândulas

autonômicas são responsáveis pelos efeitos adversos destes. Tais efeitos incluem

distúrbios gastrointestinais, aumento da sudorese, secreção brônquica, bradicardia e

hipotensão, sendo estes últimos mais visíveis em idosos (Mantegazza et al., 2011;

Musilek et al., 2012). Embora sejam amplamente utilizados, os medicamentos

anticolinesterásicos causam diversos efeitos envolvendo os dois receptores envolvidos.

Analisando os efeitos colaterais que acometeram a nossa população após o uso dos

medicamentos, há um predomínio do grupo muscarínicos (33%) e do grupo com ambos

os sintomas, muscarínicos e nicotínicos (34%). Os efeitos muscarínicos incluem a

hipermotilidade do trato gastrointestinal, salivação e sudorese excessiva, secreções

respiratórias e bradicardia ou arritmia. Comparado a estes efeitos, estudos mostraram

uma menor incidência dos efeitos nicotínicos, os quais envolvem fasciculações

musculares e cãibras, corroborando os nossos dados, onde apenas 10% da nossa

população apresentaram esses tipos de sintomas exclusivamente (Richman & Agius,

2003; Thanvi & Lo, 2004; Punga et al., 2008; Skeie et al., 2010; Yu et al., 2010).

Segundo Beekman et al. (1997), 34% dos pacientes avaliados em seu estudo

apresentaram efeitos colaterais e 66% não apresentaram nenhum sintoma. Dessa forma,

observa-se que os anticolinesterásicos não causam efeitos colaterais em parte dos

pacientes, justificando a existência do terceiro grupo da nossa população com maior

prevalência, apresentando 23% de pacientes sem nenhum efeito colateral.

Após o tratamento, nenhum paciente apresentou piora e a maioria dos pacientes,

43

representada por 84% da população em estudo, apresentou melhora parcial como

resposta ao tratamento, mostrando que o consumo de anticolinesterásicos já se encontra

como um protocolo de uso padrão para o tratamento de Miastenia Gravis. O efeito

positivo do uso dos anticolinesterásicos foi relatado por Assis (1994) no Hospital das

Clínicas da USP, onde 75% dos pacientes apresentaram remissão completa ou melhora

importante. O autor relata que desde a década de 50, a neostigmina e a piridostigmina,

ambos anticolinesterásicos, já haviam sendo utilizados por pacientes tratados neste

hospital, e, paralelo a estes medicamentos era comum o uso de corticóides, acarretando

melhores resultados. É possível perceber que a melhora parcial de grande parte da

população pode estar relacionada com o tempo de ação do medicamento no corpo.

Milner-Brown et al. (1987) por exemplo, observaram uma correlação positiva entre a

concentração do brometo de piridostigmina no plasma sanguíneo e um melhor

desempenho neuromuscular, concluindo que a evolução da terapia é em grande parte

dependente da concentração plasmática de BP (apud Sieb & Kohler, 2010).

Como foi observado, o grupo que não apresentou mudança (8%) e o que

apresentou melhora total (8%) não foram relevantes para o estudo. Os inibidores da

AChE raramente induzem completamente o alívio dos sintomas em pacientes

miastênicos e não afetam diretamente a progressão da doença, porém, podem ser

suficientemente eficientes para a gestão adequada em certos pacientes (Meriggioli &

Sanders, 2009).

Finalmente, buscou-se conhecer a população amostrada quanto a coexistência de

outras doenças. Por se tratar de doença de caráter autoimune, outras afecções de mesma

natureza podem acometer um paciente com diagnóstico de MG, como artrite

reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjögren, aplasia de células

vermelhas, colite ulcerativa e doença de Addison, hipo/hipertireoidismo e doenças

relacionadas ao timo. A nossa população estudada dividiu-se entre o grupo de pacientes

sem outras doenças (46% dos pacientes) e o grupo de pacientes com comorbidades,

relacionadas ou não a MG (54% dos pacientes). Apesar de algumas doenças citadas

estarem no escopo de doenças auto-imunes relacionadas de interesse clínico (síndrome

de Sjögren, hipo/hipertireoidismo e síndrome de cólon irritável), não pode ser

caracterizado um grupo de predomínio relevante (Ministério da Saúde, 2010; Roh et al.,

2011).

44

CONCLUSÃO

A principal característica da Miastenia Gravis é a fraqueza muscular decorrente

da ação de anticorpos contra os receptores pós-sinápticos de ACh presentes na junção

neuromuscular. Após o levantamento de dados e a revisão de literatura realizada,

conclui-se que:

- A doença pode manifestar-se em qualquer idade, com picos de incidência em

mulheres entre 20 e 30 anos.

- Grande parte da população de miastênicos se encontra com MG leve

generalizada e moderada generalizada, sendo diagnosticados através de análise clínica e

laboratorial.

- O tratamento farmacológico da doença objetiva o controle dos sintomas

motores característicos, a diminuição das exacerbações e o aumento do período em

remissão.

- O uso de anticolinesterásicos isoladamente ou concomitante com

imunossupressores são utilizados como forma de tratamento.

- A maior parte da população apresenta efeitos colaterais, sendo de natureza

colinérgica muscarínica isoladamente ou concomitante com nicotínica.

Embora não se conheça algum tipo de tratamento que seja capaz de levar a cura,

o uso de medicamentos possibilita bons resultados clínicos e permite uma vida

praticamente normal à maioria dos pacientes, sendo necessário respeitar as limitações e

as doses indicadas.

45

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

Ministério da Saúde. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas. Portaria

SAS/MS no 229, de 10 de maio de 2010.

Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística – Pesquisa Nacional por Amostra

de Domicílios 1999/2009.

Aguiar, A.A.X.; Carvalho, A.F.; Costa, C.M.C.; Fernandes, J.M.A.;

D’Almeidas, J.A.C.; Furtado, L.E.A. and Cunha, F.M.B. (2010) Myasthenia gravis in

Ceará, Brazil Clinical and epidemiological aspects. Arq Neuropsiquiatr 68(6):843-

848.

Assis, J. L. (1994) História do estudo da miastenia grave na clínica

neurológica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade

de São Paulo. Arq Neuropsiquiatr 52 (3): 376-385.

Assis, J.L.; Zambon, A.A.; Souza, P.S. and Marchiori, P.E. (1999) Myasthenia

Gravis and Thymoma Evaluation of 41 patients. Arq Neuropsiquiatr 57(1):6-1.

Bartolini, A.; Mannelli, L. D.C. and Ghelardini, C. (2011) Analgesic and

Antineuropathic Drugs Acting Through Central Cholinergic Mechanisms. Recent

Patents on CNS Drug Discovery, 6, 119-140.

Bear, M. F.; Connors, B.W. and Paradiso, M.A. (2008) Neurociência,

desvendando o sistema nervoso. 3 ed. Porto Alegre: Artmed.

Beekman, R.; Kuks, J.B.M. and Oosterhuis, H.J.G.H. (1997) Myasthenia

gravis: diagnosis and follow-up of 100 consecutive patients. J Neurol 244:112–118.

Benater, M. and Kaminski, H. J. (2007) Evidence report: The medical

treatment of ocular myasthenia (an evidence-based review): Report of the Quality

Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology

68;2144.

46

Brenner, T.; Hamra-Amitay, Y.; Evron, T.; Boneva, N.; Seidman, S. and Soreq,

H. (2003) The role of readthrough acetylcholinesterase in the pathophysiology of

myasthenia gravis. FASEB J. 17, 214–222

Carr, A.S.; Cardwell, C.R.; McCarron, P.O. and McConville, J. (2010) A

systematic review of population based epidemiological studies in Myasthenia

Gravis. BMC Neurology 10:46.

Carvalho, M. F.; Abrahão, T. C. M. and Assaf, M. (1998) Lupus eritematoso

sistêmico associado a miastenia gravis – Relato de caso. Arq Neuropsiquiatr

56(1):137-140.

Castro, B.M.; Pereira, G.S.; Magalhães, V.; Rossato, J.I.; De Jaeger, X.;

Martins-Silva, C.; Leles, B.; Lima, P.; Gomez, M.V.; Gainetdinov, R.R.; Caron, M.G.;

Izquierdo, I.; Cammarota, M.; Prado, V.F. and Prado, M.A.M. (2009) Reduced

expression of the vesicular acetylcholine transporter causes learning deficits in

mice. Genes, Brain and Behavior 8: 23–35.

de Castro, B.M.; De Jaeger, X.; Martins-Silva, C.; Lima, R.D.F.; Amaral, E.;

Menezes, C.; Lima, P.; Neves, C.M.L.; Pires, R.G.; Gould, T.W.; Welch, I.;

Kushmerick, C.; Guatimosim, C. Izquierdo, I.; Cammarota, M.; Rylett, R.J.; Gomez,

M.V.; Caron, M.G.; Oppenheim, R.W.; Prado, M.A.M. and Prado, V.F. (2009) The

Vesicular Acetylcholine Transporter Is Required for Neuromuscular Development

and Function. MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY, p. 5238–5250.

Caufield, M.P. e Birdsall, N.J.M. (1998) International Union of

Pharmacology. XVII. Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors.

Pharmacological Reviews.Vol. 50, No. 2

Chirapapaisan, N.; Tanormrod, S. and Chuenkongkaew, W. (2007) Factors

Associated with Insensitivity to Pyridostigmine Therapy in Thai Patients with

Ocular Myasthenia Gravis. Asian Pacific Journal of Allergy and Immunology 25: 13-

16.

47

Christensen, P. B.; Jensen, T. S.; Tsiropoulos, I.; Sørensen, T.; Kjær, M.; Højer-

Pedersen, E.; Rasmussen, M. J. K. and Lehfeldt, E. (1998) Mortality and survival in

myasthenia gravis: a Danish population based study. J Neurol Neurosurg Psychiatry

64:78–83

Conti-Fine, B.M.; Milani, M. and Kaminski, H.J. (2006) Myasthenia gravis:

past, present, and future. J. Clin. Invest. 116:2843–2854

Cook, M.R.; Graham, C.; Sastre, A. and Gerkovich, M.M. (2002) Physiological

and performance effects of pyridostigmine bromide in healthy volunteers: a dose-

response study. Psychopharmacology 162:186–192.

Cunha, F.M.B.; Scola, R.H. and Werneck, L.C. (1999) Miastenia Grave –

Avaliação clínica de 153 pacientes. Arq Neuropsiquiatr 57(2-B): 457-464.

Fregonezi, G.A.F.; Regiane-Resqueti, V.; Pradas, J.; Vigil, L. and Casan, P.

(2006) The Relationship Between Lung Function and Health-Related Quality of

Life in Patients With Generalized Myasthenia Gravis. Arch Bronconeumol.

42(5):218-24.

Garcia-Carrasco, M.; Escárcega, R.O.; Fuentes-Alexandro, S.; Riebeling, C. and

Cervera, R. (2007) Therapeutic options in autoimmune myasthenia gravis.

Autoimmunity Reviews 6, 373–378.

Goti, P.; Spinelli, A.; Marconi, G.; Duranti, R.; Gigliotti, F.; Pizzi, A. and Scano,

G. (1995) Comparative effects of plasma exchange and pyridostigmine on

respiratory muscle strength and breathing pattern in patients with myasthenia

gravis. Thorax 50:1080-1086.

Guyton, A.C. e Hall, J.E. (2006) Tratado de fisiologia médica. 11ª ed. Rio de

Janeiro: Elsevier.

Jani-Acsadi, A. and Lisak, R.P. (2007) Myasthenic crisis: Guidelines for

prevention and treatment. Journal of the Neurological Sciences 261,127–133.

48

Kim, J.Y.; Park, K.D. and Richman, D.P. (2011) Treatment of Myasthenia

Gravis based on its immunopathogenesis. J Clin Neurol,7: 173-183.

Kupersmith, M.J. (2009) Ocular myasthenia gravis: treatment successes and

failures in patients with long-term follow-up. J Neurol, 256:1314–1320.

Lent, R. (2010) Cem bilhões de neurônios? Conceitos fundamentais de

neurociência. 2ed. São Paulo: Editora Atheneu.

Leonardi, M.; Raggi, A.; Antozzi, C.; Confalonieri, P.; Maggi, L.; Cornelio, F.

and Mantegazza, R. (2010) The relationship between health, disability and quality

of life in Myasthenia Gravis: results from an Italian study. J Neurol, 257:98–102.

Mantegazza, R.; Bonanno, S.; Camera, G. and Antozzi, C. (2011) Current and

emerging therapies for the treatment of myasthenia gravis. Neuropsychiatric

Disease and Treatment, 7 151–160.

Meriggioli, M.N. and Sanders, D.B. (2009) Autoimmune myasthenia gravis:

emerging clinical and biological heterogeneity. Lancet Neurol; 8: 475–90.

Mesulam, M. (2004) The cholinergic lesion of Alzheimer's disease: pivotal

factor or side show? Learn Mem 11, 43-49.

Mohan, M.M.; Sanjay, P. and Thierry, K. (2012) Acetylcholinesterase

inhibitor treatment for myasthenia gravis. Cochrane Database of Systematic

Reviews, Issue 01.

Morita, M.P.A.; Gabbai, A.A.; Oliveira, A.S.B. and Penn, A.S. (2001)

Myasthenia Gravis in children – Analysis of 18 patients. Arq Neuropsiquiatr 59(3-

B): 681-685.

Musilek, K.; Komloova, M.; Holas, O.; Horova, A.; Zdarova-Karasova, J. and

Kuca, K. (2012) Myasthenia Gravis – Current Treatment Standards and Emerging

Drugs. A Look into Myasthenia Gravis, Dr. Joseph A. Pruitt (Ed.), ISBN: 978-953-307-

821-2, InTech.

49

Nemoto, Y.; Kuwabara, S.; Misawa, S.; Kawaguchi, N.; Hattori, T.; Takamori,

M. and Vincent, A. (2005) Patterns and severity of neuromuscular transmission

failure in seronegative myasthenia gravis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 76;714-

718.

Nguyen, M.L.; Cox, G.D.; and Parsons S.M. (1998) Kinetic parameters for the

vesicular acetylcholine transporter: two protons are exchanged for one

acetylcholine. Biochemistry 37, 13400-13410

Okuda, T.; Haga, T.; Kanai, Y.; Endou, H.; Ishihara, T. and Katsura, I. (2000)

Identification and characterization of the high-affinity choline transporter. Nature

Neurosci. 3, 120125

Oopik, M.; Kaasik, A-E. and Jakobsen, J. (2003) A population based

epidemiological study on myasthenia gravis in Estonia. J Neurol Neurosurg

Psychiatry 74:1638–1643.

Oosterhuis, H.G.H. (1989) The natural course of myasthenia gravis: a long

term follow up study. Journal ofNeurology, Neurosurgery, and Psychiatry 52:1121-

1127.

Panda, S.; Goyal, V.; Behari, M.; Singh, S. and Srivastava, T. (2004)

Myasthenic crisis: a retrospective study. Neurol India 52(4):453–6.

Papazian, O. (1992) Topical Review Article: Transient Neonatal Myasthenia

Gravis. J Child Neurol 7:135-141.

Parent, M.B. and Baxter, M.G. (2004) Septohipoccampal acetylcholine:

involved in but not necessary for learning and memory. Learn. Mem. 11:9-20

Phillips, L.H.; Torner, J.C.; Anderson, M.S. and Cox, G.M. (1992) The

epidemiology of myasthenia gravis in central and western Virginia. Neurology, v.

42, n. 10, p. 1888-1893

50

Pohanka, M. (2011) Cholinesterases, a target of pharmacology and

toxicology. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. Sep; 155(3):

219–230.

Pohanka, M. (2012) Alpha7 Nicotinic Acetylcholine Receptor Is a Target in

Pharmacology and Toxicology. Int. J. Mol. Sci. 13, 2219-2238.

Prado, V.F.; Martins-Silva, C.; Castro, B.M.; Lima, R.F.; Barros, D.M.; Amaral,

E.; Ramsey, M.R.; Kim, H.; Rossato, J.I.; Koenen, J.; Quan, H.; Cota, V.R.; Moraes,

M.F.D; Gomez, M.V.; Guatimosim, C.; Wetsel, W.C.; Kushmerick, C.; Pereira, G.S.;

Gainetdinov, R.R.; Izquierdo, I.; Caron, M.G. and Prado, M.A.M. (2006) Mice

Deficient for the Vesicular Acetylcholine Transporter Are Myasthenic and Have

Deficits in Object and Social Recognition. Neuron 51, 601–612

Punga, A.R.; Sawada, M. and Stalberg, E.V. (2008) Electrophysiological signs

and the prevalence of adverse effects of acetylcholinesterase inhibitors in patients

with myasthenia gravis. Muscle Nerve 37: 300–307

Rang, H.P.; Dale, M.M. (2011) Farmacologia. 7 ed. Rio de Janeiro: Elsevier.

Rastenyté, D.; Vaitkus, A.; Neverauskas, R. and Pauza, V. (2002)

Demographic-clinical profile of the patients with Myasthenia gravis. MEDICINA

Vol. 38, No. 6.

Ribeiro, F.M., Black, S.A.G., Prado, V.F., Rylett, R.J., Ferguson, S.S.G. and

Prado, M.A.M. (2006) The ‘‘ins’’ and ‘‘outs’’ of the high-affinity choline

transporter CHT1. Journal of Neurochemistry 97,1–12

Richman, D.P. and Agius, M.A. (2003) Treatment of autoimmune myasthenia

gravis. Neurology 61;1652.

Roh, H.S.; Lee, S.Y. and Yoon, J.S. (2011) Comparison of Clinical

Manifestations between Patients with Ocular Myasthenia Gravis and Generalized

Myasthenia Gravis. Korean J Ophthalmol 25(1):1-7.

51

Sarter, M. and Parikh, V. (2005) Choline transporters, cholinergic

transmission and cognition. Nat. Rev. Neurosci. 6, 48-56

Schumm, F.; Gaertner, H.J.; Wiatr, G. and Dichgans, J. (1985) Serumspiegel

von Pyridostigmin bei Myasthenia gravis: Methoden und klinische Bedeutung.

Fortschr Neurol Psychiatr 53:201–11.

Sieb, J.P. and Kohler, W. (2010) Benefits from sustained-release

pyridostigmine bromide in myasthenia gravis: Results of a prospective multicenter

open-label trial. Clinical Neurology and Neurosurgery 112, 781–784.

Skeie, G.O.; Apostolski, S.; Evoli, A.; Gilhus, N.E.; Illa, I.; Harms, L.; Hilton-

Jones, D.; Melms, A.; Verschuuren, J. and Horge, H.W. (2010) Guidelines for

treatment of autoimmune neuromuscular transmission disorders. European Journal

of Neurology 17: 893–902.

Sofuoglu, M. and Mooney, M. (2009) Cholinergic Functioning in Stimulant

Addiction: Implications for Medications Development. CNS Drugs 23(11): 939–952.

Téllez-Zenteno, J.F.; Hernandéz-Ronquillo, L.; Salinas, V.; Estanol, B. and

Silva, O. (2004) Myasthenia gravis and pregnancy: clinical implications and

neonatal outcome. BMC Musculoskeletal Disorders 5:42.

Thanvi, B.R. and Lo, T.C.N. (2004) Update on myasthenia gravis. Postgrad

Med J 80:690–700.

urner, C. (2007) A review of myasthenia gravis: Pathogenesis, clinical

features and treatment. Current Anaesthesia e Critical Care 18, 15-23.

Ventura, A.L.M.; Abreu, P.A.; Freitas, R.C.C.; Sathler, P.C.; Loureiro, N. and

Castro, H.C. (2010) Sistema colinergico: revisitando receptores, regulação e a

relação com a doença de Alzheimer, esquizofrenia, epilepsia e tabagismo. Rev Psiq

Clín. 37(2):66-72.

52

Werneck, L. C.; Scola, R.H.; Germiniani, F.M.B.; Comerlato, E.A. e Cunha,

F.M.B. (2002) Myasthenic Crisis – Report of 24 cases. Arq Neuropsiquiatr 60(3-

A):519-524.

Yu, Q.; Holloway, H.W.; Luo, W.; Lahiri, D.K.; Brossi, A. and Greig, N.H.

(2010) Long-acting anticholinesterases for myasthenia gravis: synthesis and

activities of quaternary phenylcarbamates of neostigmine, pyridostigmine and

physostigmine. Bioorg Med Chem. 18(13): 4687–4693.

ANEXOS

TERMO DE ESCLARECIMENTO

Você está sendo convidado a participar do estudo “O uso de anticolinesterásicos

empregados na Miastenia Grave”. Os avanços nesta área ocorrem através de estudos

como este, por isso a sua participação é importante. O objetivo deste estudo é analisar o

uso de anticolinesterásicos sobre os sintomas e efeitos colaterais de acordo com o tipo e

a frequência. Caso você participe, será necessário responder o questionário abaixo.

Não há riscos ou desconfortos no estudo. Você poderá ter todas as informações que

quiser e poderá não participar da pesquisa ou retirar seu consentimento a qualquer

momento, sem prejuízo no seu atendimento. Pela sua participação no estudo, você não

receberá qualquer valor em dinheiro, mas terá a garantia de que todas as despesas

necessárias para a realização da pesquisa não serão de sua responsabilidade. Seu nome

não aparecerá em qualquer momento do estudo, pois você será identificado com um

número.

TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE, APÓS ESCLARECIMENTO

Eu, __________________________________________________________, declaro ter

lido, ou me foram lidas, as informações acima escritas. Fui informado(a) de maneira

clara e detalhada sobre o objetivo e sobre as formas que participarei desse estudo.

( ) Concordo em participar do estudo.

Os pesquisadores responsáveis por este trabalho são: Professora Dra. Patrícia M.

d’Almeida Lima e o acadêmico José Teodoro de Paiva.

Telefone para contato: (32) 91237044 – [email protected]

(32) 87082099 – [email protected]

QUESTIONÁRIO SOCIODEMOGRÁFICO E CLÍNICO

1- Nome:

2- Idade:

3- Sexo: ( ) Feminino ( ) Masculino

4- Há quanto tempo você foi diagnosticado com miastenia grave?

( ) Menos de 5 anos ( ) 5-10 anos ( ) 10-20 anos ( ) mais de 20 anos

5- Qual tipo de miastenia grave INICIAL você apresenta?

( ) Miastenia grave ocular

( ) Miastenia grave leve generalizada

( ) Miastenia grave moderada generalizada

( ) Miastenia grave aguda fulminante

( ) Miastenia grave de instalação tardia

6- Qual tipo de miastenia grave ATUAL você apresenta?

( ) Miastenia grave ocular

( ) Miastenia grave leve generalizada

( ) Miastenia grave moderada generalizada

( ) Miastenia grave aguda fulminante

( ) Miastenia grave de instalação tardia

7- Qual foi o tipo de medicamento utilizado inicialmente?

( ) Anticolinesterásicos (mestinon, prostigmina, intrastigmina, etc)

( ) Corticóides

8- Qual é o tipo de medicamento utilizado atualmente?

( ) Anticolinesterásicos (mestinon, prostigmina, intrastigmina, etc)

( ) Corticóides

9- Caso você tenha marcado anticolinesterásicos na questão anterior, qual o tipo e a

frequência?

10- Quais efeitos colaterais você apresenta após o uso dos medicamentos?

( ) Nenhum ( ) Salivação ( ) Sudorese ( ) Bradicardia e/ou arritmias

( ) Cãimbras e/ou contrações musculares ( ) Problemas gastrointestinais

( ) Secreção respiratória

11- Qual foi o resultado do tratamento para os sintomas?

( ) Piorou ( ) Não mudou ( ) Melhorou parcialmente ( ) Melhorou totalmente

12- Tem outras doenças?

( ) Não ( ) Sim. Quais:_______________

13- Faz uso de outros medicamentos?

( ) Não ( ) Sim. Quais:_______________

( ) Oral(comprimido)

( ) 4-6x/dia ( ) 8x/dia

( ) ½ comprimido ( ) 1 comprimido ( ) 2 comprimidos

( ) Injetável (ampola)

( ) 4-6x/dia ( ) 8x/dia

( ) 1 ampola ( ) 2 ampolas

O USO DE ANTICOLINESTERÁSICOS EMPREGADOS NA … · Monografia submetida ao corpo docente da ......

Documents

Transcript of O USO DE ANTICOLINESTERÁSICOS EMPREGADOS NA … · Monografia submetida ao corpo docente da ......