Oms

COMITÊ DE ESPECIALISTAS PARA A PADRONIZAÇÃO BIOLÓGICA

Genebra, 19 a 23 de outubro de 2009

DIRETRIZES NA AVALIAÇÃO DE

PRODUTOS BIOTERÁPICOS

SIMILARES (PBSs)

© Organização Mundial da Saúde 2009

Todos os direitos reservados. As publicações da Organização Mundial da Saúde podem ser adquiridas junto à WHO Press,

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Adotado pela 60a reunião do Comitê de Especialistas para a Padronização Biológica da OMS, de 19 a 23 de outubro

de 2009. Uma versão definitiva deste documento, que será diferente desta versão na questão editorial, mas não nos

detalhes científicos, será publicada na Série de Relatórios Técnicos da OMS.

ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA SAÚDE

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Índice

1. Introdução 3

2. Objetivo 4

3. Escopo 4

4. Glossário 5

5. Considerações científicas e conceito para o licenciamento de PBSs 7

6. Princípios importantes para o licenciamento de PBSs 8

7. Produto bioterápico de referência 9

8. Qualidade 10

9. Avaliação não-clínica 16

10. Avaliação clínica 19

11. Farmacovigilância 28

12. Informações de prescrição e rótulo 29

13. Funções e responsabilidades das ARNs 29

Autores e Agradecimentos 31

Referências 33

1 Introdução

Produtos bioterápicos (bioterápicos) têm um registro de sucesso no tratamento de muitas doenças

crônicas e que trazem risco à vida. No entanto, seu custo tem sido elevado, limitando assim seu

acesso aos pacientes, particularmente nos países em desenvolvimento. Recentemente, o

vencimento de patentes e/ou proteção de dados para o primeiro grande grupo de bioterápicos

originais deu início a uma era de produtos que são projetados para serem 'similares' a um produto

original licenciado. Esses produtos dependem, em parte, para o seu licenciamento, de informação

prévia sobre a segurança e eficácia obtida com os produtos originais. A experiência clínica e o

perfil de segurança estabelecido dos produtos originais devem contribuir para o desenvolvimento

de produtos bioterápicos similares (PBSs). Uma variedade de termos como 'produtos

biossimilares', 'produtos proteicos similares' e 'produtos biológicos de entrada posterior' foram

cunhados por diferentes jurisdições para descrever estes produtos.

O termo medicamento 'genérico' é usado para descrever produtos medicamentosos químicos de

pequenas moléculas que são estrutural e terapeuticamente equivalentes a um produto original cuja

patente e/ou período de proteção de dados tenha expirado. A demonstração de bioequivalência do

medicamento genérico com um produto de referência é geralmente adequada e suficiente para

inferir a equivalência terapêutica entre o medicamento genérico e o produto de referência. No

entanto, a abordagem estabelecida para os medicamentos genéricos não é adequada para o

desenvolvimento, avaliação e licenciamento dos PBSs, uma vez que os bioterápicos consistem de

proteínas complexas e relativamente grandes que são difíceis de caracterizar. O desempenho

clínico dos bioterápicos também pode ser muito influenciado pelo processo de fabricação e

alguns estudos clínicos também serão necessários para sustentar a segurança e a eficácia de um

PBS.

Como parte de seu mandato para assegurar a qualidade global, segurança e eficácia dos

bioterápicos, a Organização Mundial da Saúde (OMS) fornece normas e padrões globalmente

aceitos para a avaliação destes produtos1,2

. Os padrões escritos estabelecidos pelo Comitê de

Especialistas para a Padronização Biológica (CEPB) servem como base para o estabelecimento

dos requisitos nacionais para a produção, controle de qualidade e regulação em geral dos

medicamentos biológicos. Além disso, os Padrões Internacionais de medida são ferramentas

essenciais para o estabelecimento da potência dos medicamentos biológicos em todo o mundo3.

Eles são frequentemente utilizados como padrões primários para a calibração dos padrões

secundários que são utilizados diretamente em ensaios biológicos.

Uma gama cada vez maior de 'PBSs1' está em desenvolvimento ou já está licenciada em muitos

países, e a necessidade de orientações para sua avaliação e regulação em geral foi formalmente

reconhecida pela OMS em 20074. Este documento destina-se a fornecer orientações para o

desenvolvimento e avaliação de tais bioterápicos. No entanto, as diretrizes servirão como um

documento vivo, que será adicionalmente desenvolvido alinhado ao progresso dos conhecimentos

científicos e da experiência.

É essencial que o padrão de evidências que sustentam as decisões de licença dos PBSs sejam

suficientes para garantir que o produto atende níveis aceitáveis de qualidade, segurança e eficácia

para garantir a saúde pública. Além disso, espera-se que a elaboração dos requisitos e

considerações de dados para o licenciamento desses produtos facilitará o desenvolvimento e o

1 Nem todos os produtos considerados 'PBSs' serão compatível com a definição e/ou o processo de avaliação de PBSs

conforme descrito neste guia

acesso global aos bioterápicos com qualidade, eficácia e segurança garantidas e a preços mais

acessíveis. Na maioria dos casos, a autorização será avaliada caso a caso, e a quantidade de dados

exigidos por uma Autoridade Regulatória Nacional (ARN) pode variar. No entanto, espera-se que

uma diretriz sobre os princípios científicos de avaliação dos PBSs ajudará a harmonizar as

exigências mundialmente e conduzirá a uma maior facilidade e rapidez de aprovação e garantia

da qualidade, segurança e eficácia destes produtos. É importante observar que bioterápicos que

não se apresentem similares a um PBR como indicado nesta diretriz não devem ser descritos

como 'similar', nem serem chamados de

'PBS'. Tais produtos podem ser licenciados através de processos comuns utilizando um conjunto

de dados não-clínicos e clínicos mais extensos ou solicitação de licenciamento completa.

Foi reconhecido que uma série de questões importantes associadas ao uso de PBSs precisa ser

definida pelas autoridades nacionais. Elas incluem, porém não estão limitadas a, os seguintes:

• questões de propriedade intelectual;

• permutabilidade e substituição do PBS com PBE; e

• informações de rotulagem e prescrição.

Portanto, as questões mencionadas acima não estão elaboradas neste documento.

2 Objetivo

A intenção deste documento é estabelecer princípios globalmente aceitáveis para o licenciamento

de produtos bioterápicos que são ditos como sendo similares a produtos bioterápicos qualidade,

segurança e eficácia garantidas que foram licenciados com base em um dossiê de licenciamento

completo. Com base na similaridade comprovada, o licenciamento de um PBS dependerá, em

parte, de dados não-clínicos e clínicos gerados a partir de um produto bioterápico de referência já

licenciado (PBR). Esta diretriz pode ser adotada como um todo, ou parcialmente, por ARNs em

todo o mundo, ou utilizada como base para o estabelecimento de estruturas regulatórios nacionais

para o licenciamento desses produtos.

3 Escopo

Esta diretriz se aplica a produtos bioterápicos bem estabelecidos e bem caracterizados, tais como

proteínas terapêuticas derivadas de DNA recombinante.

Vacinas, produtos derivados de plasma e seus análogos recombinantes estão excluídos do escopo

deste documento. As recomendações e orientações regulatórias da OMS para esses produtos estão

disponíveis em outros lugares (http://www.who.int/biologicals/areas/en/).

http://www.who.int/biologicals/areas/en/

4 Glossário

As definições fornecidas abaixo se aplicam aos termos utilizados nestas diretrizes. Elas podem ter

significados diferentes em outros contextos.

Exercício de comparabilidade

Comparação frente à frente de um produto bioterápico com um produto original licenciado com o

objetivo de demonstrar similaridade em termos de qualidade, segurança e eficácia. Os produtos

devem ser comparados no mesmo estudo, utilizando os mesmos procedimentos.

Medicamento

Um tipo de produto farmacêutico que contém um princípio ativo, geralmente em associação com

excipientes.

Princípio ativo

O ingrediente farmacêutico ativo e associado a moléculas que podem ser posteriormente

formuladas, com excipientes, para produzir o medicamento. Pode ser composto do produto

desejado, substâncias relacionadas ao produto e impurezas relacionadas ao produto ou ao

processo. Pode conter também outros componentes, como tampões.

Equivalente

Igual ou virtualmente idêntico no parâmetro de interesse. A eficácia equivalente de dois

medicamentos significa que eles têm eficácia similar (nem melhor, nem pior) e que qualquer

diferença observada não tem relevância clínica.

Medicamento genérico

Um medicamento genérico possui o mesmo ingrediente ativo farmacêutico e é bioequivalente a

um medicamento original (comparativo). Uma vez que os medicamentos genéricos são idênticos

quanto à substância farmacêutica ativa, dose, potência, via de administração, segurança, eficácia e

uso a que se destina, eles podem ser substituídos pelo produto original.

Comparação frente à frente

Comparação direta das propriedades do PBS com o PBR no mesmo estudo.

Imunogenicidade

A capacidade de uma substância em desencadear uma resposta ou reação imune (por exemplo,

desenvolvimento de anticorpos específicos, resposta de célula T, reação alérgica ou anafilática).

Impureza

Qualquer componente presente no princípio ativo ou no medicamento que não seja o produto

desejado, uma substância relacionada ao produto ou um excipiente, incluindo componentes de

tampão. Pode estar relacionada tanto ao processo quanto ao produto.

Não inferior

Não clinicamente inferior ao comparativo com relação ao parâmetro estudado. Um estudo clínico

de não inferioridade é aquele que tem o objetivo primário de demonstrar que a resposta ao

produto investigacional não é clinicamente inferior a um comparativo, dentro de uma margem

previamente especificada.

Produto de origem

Um medicamento que foi licenciado pelas autoridades regulatórias nacionais com base em um

dossiê de registro completo; isto é, a(s) indicação(ões) aprovada(s) para uso foi(ram) fornecida(s)

com base em dados completos de qualidade, eficácia e segurança.

Farmacovigilância

A ciência e atividades relacionadas à detecção, avaliação, compreensão e prevenção de efeitos

adversos ou qualquer outro problema relacionado ao medicamento.

Produto bioterápico de referência (PBR)

Um produto bioterápico de referência é utilizado como comparado para estudos de

comparabilidade frente à frente com o produto bioterápico similar a fim de demonstrar a

similaridade em termos de qualidade, segurança e eficácia. Apenas um produto original que foi

licenciado com base em um dossiê de registro completo pode servir como um PBR. Não se refere

a padrões de medida tais como padrões internacionais, farmacopeicos ou nacionais, ou padrões de

referência.

Similaridade

Ausência de uma diferença relevante no parâmetro de interesse.

Produto bioterápico similar (PBS)

Um produto bioterápico que é similar em termos de qualidade, segurança e eficácia a um produto

bioterápico de referência já licenciado.

Produto bioterápico bem estabelecido

Um produto bioterápico bem estabelecido é aquele que é comercializado há um certo tempo com

qualidade, eficácia e segurança comprovadas.

5 Considerações científicas e conceito para o licenciamento de

PBSs

Para o licenciamento de medicamentos genéricos, o parâmetro regulatório está bem estabelecido

na maioria dos países. A demonstração semelhança estrutural e bioequivalência do medicamento

genérico com um produto de referência é geralmente adequada para inferir (concluir) a

equivalência terapêutica entre o medicamento genérico e o produto de referência. No entanto, a

abordagem genérica não é adequada para o licenciamento dos PBSs, uma vez que os produtos

bioterápicos consistem geralmente de entidades complexas e relativamente grandes que são

difíceis de caracterizar. Além disso, os PBSs são fabricados e controlados de acordo com seu

próprio desenvolvimento, uma vez que o fabricante de um PBS normalmente não tem acesso a

todas as informações de fabricação necessárias para o produto original. No entanto, mesmo

pequenas diferenças no processo de fabricação podem afetar a farmacocinética, farmacodinâmica,

eficácia e/ou segurança dos produtos bioterápicos. Como resultado, foi acordado que o método

normal para o licenciamento de medicamentos genéricos através de estudos de bioequivalência

por si só não é cientificamente adequado para os PBSs.

A tomada da decisão acerca do licenciamento de PBSs deve ser baseada em evidências

científicas. O ônus recai sobre o fabricante do PBS para fornecer as evidências necessárias para

apoiar todos os aspectos de uma solicitação de licenciamento. Como acontece com qualquer

programa de desenvolvimento de medicamento, o desenvolvimento de um PBS envolve uma

abordagem gradual começando com a caracterização e avaliação dos atributos de qualidade do

produto, seguido por estudos não-clínicos e clínicos. A caracterização e comparação abrangente

no nível da qualidade são a base para possível redução de dados no desenvolvimento não-clínico

e clínico. Caso sejam encontradas diferenças entre o PBS e o PBR em qualquer etapa, os motivos

que levaram a estas diferenças devem ser investigados. As diferenças devem ser sempre

explicadas e justificadas, e podem levar à necessidade de dados adicionais (por exemplo, dados

de segurança).

Além dos dados de qualidade, os PBSs requerem dados não-clínicos e clínicos gerados a partir do

próprio produto. A quantidade de dados não-clínicos e clínicos considerados necessários vai

depender do produto ou da classe de produtos, da extensão da caracterização realizada utilizando

métodos analíticos primorosos, em diferenças observadas ou potenciais entre o PBS e o PBR, e

na experiência clínica com a classe do produto (por exemplo, acerca da

segurança/imunogenicidade em uma indicação específica). Uma abordagem caso a caso é

claramente necessária para cada classe de produto.

Um PBS tem a intenção de ser similar a um produto bioterápico licenciado para o qual há

evidência substancial de segurança e eficácia. A capacidade de o PBS ser autorizado com base em

dados não-clínicos e clínicos reduzidos depende da prova da sua similaridade a um PBR

adequado através do exercício de comparabilidade. Os fabricantes devem demonstrar total

compreensão de seu produto, fabricação consistente e robusta de seu produto, e enviar um dossiê

completo de qualidade que inclua uma completa caracterização do produto. O exercício de

comparabilidade entre o PBS e o PBR na parte da qualidade representa um elemento adicional ao

dossiê completo de qualidade 'tradicional'. A redução das exigências dos dados é, portanto,

possível apenas para as partes não-clínicas e/ou clínicas do programa de desenvolvimento. A

forma de dosagem e a via de administração do PBS devem ser as mesmas que as do PBR.

Os estudos devem ser de natureza comparativa, empregando estratégias analíticas (métodos) que

sejam sensíveis à detecção de diferenças potenciais entre o PBS e o PBR. Os estudos clínicos

principais devem utilizar a formulação final derivada do material do processo final do PBS. Caso

contrário, serão necessárias evidências adicionais de comparabilidade para demonstrar que o PBS

a ser comercializado é comparável àquele utilizado nos estudos clínicos principais.

Se a similaridade entre o PBS e o PBR for demonstrada de maneira convincente, o PBS pode ser

aprovado para uso em outras indicaçòes clínicas do PBR que não foram diretamente testadas em

estudos clínicos se a justificativa científica apropriada para tal extrapolação for fornecida pelo

fabricante (vide seção 10.7). Diferenças significativas entre o PBS e o PBR de escolha detectadas

durante o exercício de comparabilidade seriam uma indicação de os produtos não são similares, e

dados não-clínicos e clínicos mais extensos podem ser exigidos para sustentar a solicitação de

licenciamento.

Exercício de comparabilidade O exercício de comparabilidade para um PBS é desenvolvido para demonstrar que o PBS possui

alta similaridade quanto aos atributos de qualidade quando comparado ao PBR. No entanto,

também inclui os estudos não-clínicos e clínicos para fornecer um conjunto integrado de dados

comparativos. Os dados de comparabilidade ao nível da qualidade podem ser considerados como

um conjunto adicional de dados além daqueles que são geralmente solicitados para o

desenvolvimento de um produto original como um produto novo e independente. Esta é a base

para redução das exigências de dados não-clínicos e clínicos.

Embora as comparações de qualidade sejam realizadas em vários pontos ao longo da

aplicação/dossiê de qualidade, uma distinção deve ser feita entre as exigências normais de dados

de qualidade e aqueles apresentados como parte dos exercícios de comparabilidade. Pode ser útil

para apresentá-las como uma seção separada no módulo de qualidade.

6 Princípios importantes para o licenciamento de PBSs

a. O desenvolvimento de um PBS envolve etapas do(s) exercício(s) de comparabilidade,

começando com a comparação das características de qualidade do PBS e do PBR. A

demonstração de similaridade de um PBS a um PBR em termos de qualidade é um pré-

requisito para a redução do conjunto de dados não-clínicos e clínicos exigidos para o

licenciamento. Após cada etapa do exercício de comparabilidade, a decisão em proceder

com o desenvolvimento do PBS deve ser avaliada.

b. A base para o licenciamento de um produto como um PBS depende de sua similaridade

demonstrada referente ao PBR adequado com relação à qualidade, aos parâmetros não-

clínicos e clínicos. A decisão por licenciar um produto como um PBS deve ser baseada na

avaliação de todo o pacote de dados para cada um destes parâmetros.

c. Se forem encontradas diferenças relevantes na qualidade, estudos não-clínicos ou clínicos,

o produto provavelmente não vai ser qualificado como um PBS e será provavelmente

necessário um conjunto maior de dados não-clínicos e clínicos para sustentar seu pedido

de licenciamento. Tais produtos não devem se qualificar como um PBS conforme definido

nestas diretrizes.

d. Se os exercícios e/ou estudos de comparabilidade com o PBR não forem realizados ao

longo do processo de desenvolvimento conforme delineado por este documento guia, o

produto final não deve ser designado como PBS.

e. PBSs não são "medicamentos genéricos" e muitas características associadas ao processo de

autorização geralmente não se aplicam.

f. PBSs, como outros produtos bioterápicos, requerem supervisão regulatória efetiva para o

gerenciamento de seus potenciais riscos e a fim de maximizar seus benefícios.

7 Produto bioterápico de referência

Informações completas sobre o PBR fornece a base para o estabelecimento dos perfis de

segurança, qualidade e eficácia ao qual o PBS é comparado. O PBR também fornece a base para a

seleção da dose e via de administração, e é utilizado em estudos de comparação exigidos para

sustentar a solicitação de licenciamento. A demonstração de um nível aceitável de similaridade

entre o PBS e o PBR apresenta as justificativas para a utilização de um conjunto de dados

reduzidos não-clínicos e clínicos para sustentar o pedido de autorização de comercialização do

PBS. Consequentemente, o PBR é fundamental para o licenciamento de um PBS.

Para sustentar o licenciamento do PBS, a similaridade do PBS ao PBR deve ser demonstrada

através de comparações frente à frente com o PBR. O mesmo PBR deve ser utilizado ao longo de

todos os exercícios de comparabilidade.

A escolha por um PBR é de crucial importância para a avaliação do PBS. A justificativa para a

escolha do PBR deve ser fornecida pelo fabricante do PBS quando da submissão à ARN.

Tradicionalmente, as ARNs têm solicitado o uso de um produto de referência licenciado

nacionalmente para o licenciamento de medicamentos genéricos. Esta prática pode não ser

factível para países que carecem de PBRs licenciados nacionalmente. As ARNs podem precisar

considerar o estabelecimento de critérios adicionais para guiar a aceitabilidade de usar um PBR

licenciado ou fundamentado em outros países. O uso de produtos de referência com eficácia e

segurança comprovadas em uma dada população será um dos fatores a se considerar. Outro

parâmetro pode ser a experiência de comercialização em adição à duração e uso comercial.

Considerações para a escolha do produto bioterápico de referência

Uma vez que a escolha de um PBR é essencial para o desenvolvimento de um PBS, os seguintes

devem ser

considerados.

• O RBP deve ter sido comercializado por um período adequado e ter um volume de uso

comercial de tal forma que a demonstração da similaridade a ele traz à tona um conjunto

substancial de dados aceitáveis em relação à segurança e eficácia.

• O fabricante precisa demonstrar que o PBR escolhido é adequado para sustentar a

aplicação para autorização de comercialização do PBS.

• O PBR deve ser licenciado com base em dados completos de qualidade, segurança e

eficácia. Portanto, um PBS não deve ser considerado como uma opção ao PBR.

• O mesmo PBR deve ser utilizado ao longo do desenvolvimento do PBS (ou seja, para o

estudos comparativos de qualidade, não-clínicos e clínicos).

• O princípio ativo do PBR e do PBS deve se demonstrar similar.

• A forma de dosagem e a via de administração do PBS devem ser as mesmas que as do

PBR.

• Os seguintes fatores devem ser considerados na escolha de um PBR que seja

comercializado em outra jurisdição.

o O PBR deve ser licenciado e amplamente comercializado em outra jurisdição que

tenha estruturas e princípios regulatórios bem estabelecidos, bem como

experiência considerável da avaliação de produtos bioterápicos, e atividades de

vigilância pós-comercialização.

o O aceite de um PBR para avaliação de um PBS em um país não implica em

aprovação de uso de um PBR por uma ARN daquele país.

8 Qualidade

A comparação da qualidade mostrando similaridade molecular entre o PBS e o PBR é

indispensável para fornecer justificativas para a previsão de que o perfil de segurança e eficácia

clínica do PBR deve também se aplicar ao PBS para que a extensão dos dados não-clínicos e

clínicos necessários ao PBS possa ser reduzida. De maneira ideal, o desenvolvimento de um PBS

envolve a caracterização completa de um número de lotes representativos do PBR e, em seguida,

a engenharia de um processo de fabricação que irá reproduzir um produto que é muito semelhante

ao PBR em todos os atributos de qualidade clinicamente relevantes do produto, ou seja, os

atributos do produto que podem impactar no desempenho clínico. Um PBS é geralmente derivado

de um banco central de células separado e independente utilizando processos de fabricação e

controle independentes. Estas devem ser selecionadas e desenvolvidas para atender aos critérios

de comparabilidade necessários. Um dossiê completo de qualidade tanto para os princípios ativos

quanto para os medicamentos é sempre necessário, o que atende aos padrões conforme exigidos

pelas ARNs para os produtos originais.

O amplo conhecimento sobre as relações entre as propriedades bioquímicas, físico-químicas e

biológicas do produto e seus resultados clínicos facilitarão o desenvolvimento de um PBS.

Devido à natureza heterogênea das proteínas (especialmente aqueles com extensas modificações

pós-translacionais, como as glicoproteínas), as limitações de algumas técnicas analíticas, bem

como a natureza geralmente imprevisível das consequências clínicas de pequenas diferenças nas

propriedades estruturais/físico-químicas das proteínas, a avaliação de comparabilidade terá de ser

realizada de forma independente para cada produto. Por exemplo, a oxidação de determinados

resíduos de metionina em uma proteína pode não ter nenhum impacto na atividade clínica,

enquanto em outra proteína pode reduzir significativamente a atividade biológica intrínseca da

proteína, ou pode aumentar sua imunogenicidade. Assim, diferentes níveis de oxidação da Met no

PBR e no PBS pode precisar ser avaliado e, se presente, sua relevância clínica deve ser avaliada e

discutida.

Para avaliar a comparabilidade, o fabricante deve realizar uma completa caracterização físico-

química e biológica do PBS frente à frente com o PBR. Todos os aspectos da qualidade do produto

e da heterogeneidade devem ser avaliados (vide caracterização abaixo).

Um alto grau de semelhança entre o PBS e o PBR é a base para redução das exigências de dados

não-clínicos e clínicos para o licenciamento. No entanto, algumas diferenças são passíveis de

serem encontradas, por exemplo, devido às diferenças de impurezas ou excipientes. Essas

diferenças devem ser avaliadas pelo seu potencial impacto sobre a segurança e eficácia clínica do

PBS e uma justificativa, por exemplo, os próprios resultados do estudo ou dados da literatura, deve

ser fornecida para permitir tais diferenças. Diferenças de relevância clínica desconhecida,

particularmente em termos de segurança, podem ter de ser abordadas em estudos adicionais pré ou

pós-comercialização. Diferenças nos atributos de qualidade que se sabe terem potencial impacto

sobre a atividade clínica influenciará o julgamento da consideração quanto à nomear tal produto

como 'PBS'. Por exemplo, se forem constatadas diferenças nos padrões de glicosilação que

alteraram a biodistribuição do produto e, assim, alteram o esquema de dosagem, então este produto

não pode ser considerado um PBS. Outras diferenças entre o PBS e o PBR podem ser aceitáveis, e

não desencadeariam a necessidade de avaliações não-clínicas e/ou clínicas adicionais. Por

exemplo, uma proteína terapêutica que tem baixos níveis de agregados proteicos que, na maioria

dos casos, se preveria ter um melhor perfil de segurança do que o PBR e não precisaria de

avaliação clínica adicional. Na mesma linha, se a heterogeneidade nos aminoácidos terminais do

PBR é conhecida e suficientemente documentada, sem afetar a bioatividade, distribuição ou

imunogenicidade do PBR ou dos produtos similares em sua classe, então não pode haver nenhuma

necessidade para mais estudos clínicos de segurança ou eficácia com base nessa heterogeneidade

do PBR e do PBS.

Devido à indisponibilidade do princípio ativo para o PBR, o fabricante do PBS utilizará geralmente

o medicamento comercial para o exercício de compatibilidade. O medicamento comercial irá, por

definição, estar na forma final de dosagem contendo o(s) princípio(s) ativo(s) formulado(s) com

excipientes. Deve-se verificar que estes não interferem nos métodos analíticos e consequentemente

impactam nos resultados dos testes. Se o princípio ativo do PBR precisar ser purificado a partir de

um medicamento formulado de referência, a fim de ser adequado para a caracterização, estudos

devem ser realizados para demonstrar que a heterogeneidade do produto e atributos relevantes da

molécula ativa não são afetados pelo processo de isolamento. A abordagem empregada para isolar

e comparar o PBS ao PBR deve ser justificada e demonstrada, com dados, para ser adequada para o

fim a que se destina. Quando possível, o produto deve ser testado com e sem manipulação.

8.1 Processo de fabricação

A fabricação do PBS deve ser baseada em um processo de produção desenhado de maneira

abrangente, levando todas as diretrizes relevantes em consideração. O fabricante precisa

demonstrar a consistência e robustez do processo de fabricação implementando as Boas Práticas de

Fabricação5, procedimentos modernos de controle e garantia de qualidade, controles durante o

processo e validação de processo. O processo de fabricação deve atender aos mesmos padrões

conforme exigidos pela ARN para os produtos originais. O processo de fabricação deve ser

otimizado para minimizar as diferenças entre o PBS e o PBR, a fim de (a) maximizar a capacidade

de reduzir as exigências dos testes clínicos para o PBS com base no histórico clínico do PBR, e (b)

minimizar qualquer impacto previsível sobre a segurança e eficácia clínica do produto. Algumas

diferenças entre o PBS e o PBR são esperadas e podem ser aceitáveis, contanto que sejam

fornecida justificativa adequada com relação à falta de impacto sobre o desempenho clínico.

Entende-se que um fabricante desenvolvendo um PBS não tem acesso a detalhes confidenciais do

processo de fabricação do PBR, de tal forma que o processo será diferente do processo licenciado

para o PBR (a menos que haja um acordo contratual com o fabricante do PBR). O processo de

fabricação para o PBS deve empregar ciência e tecnologia de ponta para alcançar um PBS de alta

qualidade que seja o mais semelhante possível ao PBR. Isto envolverá a extensa avaliação do PBR

antes do desenvolvimento do processo de fabricação para o PBS. O fabricante do PBS deve reunir

todos os conhecimentos disponíveis sobre o PBR acerca do tipo de célula hospedeira, da

formulação e do sistema de fechamento o recipiente utilizado para a comercialização do PBR. Se

aplicável, o fabricante do PBS deve então determinar o potencial impacto da alteração de um

desses elementos sobre a qualidade, segurança e eficácia do produto, baseado nas evidências

disponíveis como informação pública, experiência com o uso anterior do PBR. O fabricante do

PBS é encorajado a aplicar tais conhecimentos para desenvolver o processo de fabricação. A

justificativa para aceitar essas diferenças precisa ser justificada com base na ciência e experiência

clínica, seja com o PBS, seja com o PBR.

Como regra geral, o produto deve ser expresso e produzido no mesmo tipo de célula hospedeira

que o PBR (por exemplo, E.coli, células CHO etc.) a fim de minimizar o potencial para mudanças

importantes em atributos críticos de qualidade da proteína e evitar a introdução de certos tipos de

impurezas relacionadas ao processo (por exemplo, proteínas da célula hospedeira, endotoxinas,

mananas de levedura) que poderiam impactar sobre os resultados clínicos e a imunogenicidade. O

tipo de célula hospedeira para a fabricação do PBS deve ser substituído apenas se o fabricante

puder demonstrar convincentemente que a estrutura da molécula não é afetada ou que o perfil

clínico do produto não mudará. Por exemplo, a somatropina produzida em células de levedura

parecem ter características semelhantes à somatropina expressa por E. coli. Na maioria dos casos,

no entanto, o uso de um tipo de célula hospedeira diferente não será viável para glicoproteínas pois

os padrões de glicosilação variam significativamente entre os diferentes tipos de célula hospedeira.

Uma descrição completa e um pacote de dados deve ser fornecida de forma que delineie o processo

de fabricação, começando com o desenvolvimento de vetores de expressão e bancos de células,

cultura/fermentação de células, colheita, reações de purificação e modificação, de enchimento a

granel ou em recipientes finais e armazenamento. Os estudos de desenvolvimento conduzidos para

estabelecer e validar a forma farmacêutica, formulação e sistema de fechamento de recipiente

(incluindo a integridade para prevenir a contaminação microbiana) e instruções de uso também

devem ser documentados (vide diretrizes pertinentes como o ICH).

8.2 Caracterização

A ampla caracterização do PBR e do PBS deve ser feita utilizando técnicas analíticas primorosas

de bioquímica, biofísica e biológica. Para o(s) princípio(s) ativo(s) (ou seja, o produto desejado),

os detalhes devem ser apresentados na estrutura primária e de ordem superior, modificações pós-

translacionais (incluindo, mas não limitado a, glicoformas), atividade biológica, pureza,

impurezas, substâncias (variantes) relacionadas ao produto (ativo) e propriedades imunoquímicas,

se necessário.

Ao realizar um exercício de comparabilidade, estudos de caracterização frente à frente são

necessários para comparar o PBS e o PBR. A estrutura primária do PBS e do PBR deve ser

idêntica.

Se forem encontradas diferenças entre o PBS e o PBR, seu potencial impacto sobre a segurança e a

eficácia do PBS deve ser avaliado. Os limites pré-definidos precisam ser considerados com

antecedência. A avaliação dos resultados deve incluir a investigação das diferenças encontradas

entre o PBS e o PBR. Essa determinação será baseada no conhecimento da relação entre os

atributos de qualidade dos produtos e atividade clínica do PBR e dos produtos relacionados, o

histórico clínico do PBR e as diferenças de lote para lote para lotes comerciais do PBR. Por

exemplo, atributos de qualidade como a composição e o perfil de glicosilação, a atividade biológica

que é conhecida por estar relacionada com a atividade clínica, e a atividade de ligação ao receptor

devem ser justificados.

O conhecimento das limitações de cada técnica analítica utilizada para caracterizar o produto (por

exemplo, limites de sensibilidade, poder de resolução) deve ser aplicado ao se fazer uma

determinação da similaridade. Um conjunto representativo de dados brutos deve ser fornecido para

todos os métodos analíticos complexos (por exemplo, reproduções de alta qualidade de géis,

cromatogramas, etc), além de tabelas resumindo todos os dados e mostrando os resultados de todas

as e análises de liberação e caracterização realizadas para PBS e PBR.

Os seguintes critérios devem ser considerados ao se realizar os exercícios de

comparabilidade:

8.2.1 Propriedades físico-químicas

A caracterização físico-química deve incluir a determinação da estrutura primária e ordens

superiores (secundária/terciária/quaternária), utilizando métodos analíticos adequados (por

exemplo, espectrometria de massas, RMN) e outras propriedades biofísicas. Há um grau inerente

de heterogeneidade estrutural das proteínas devido ao processo de biossíntese e, por conseguinte, o

PBR e o PBS podem conter uma mistura de formas pós-translacionais diferentes. Esforços devem

ser realizadas para investigar, identificar e quantificar essas formas.

8.2.2 Atividade biológica

A atividade biológica é a habilidade ou capacidade específica do produto em obter um efeito

biológico definido. Ela serve a múltiplos propósitos na avaliação da qualidade do produto e é

necessária para a caracterização e análise do lote. Idealmente, o ensaio biológico vai refletir o

mecanismo de ação conhecido da proteína, dessa forma, apresentando uma relação com a atividade

clínica. Um ensaio biológico é uma medida de qualidade da "função" do produto protéico e pode

ser usado para determinar se uma variante do produto tem o nível adequado de atividade (isto é,

uma substância relacionada ao produto) ou é inativo (e, portanto, definida como uma impureza). O

ensaio biológico também complementa as análises físico-químicas, confirmando a estrutura de

ordem maior correta da molécula. Assim, o uso de um ensaio(s) biológico(s) relevante(s) com

precisão e exatidão adequadas constitui(em) um meio importante de se confirmar que não existe

uma diferença funcional significativa entre o PBS e o PBR.

Para um produto com múltiplas atividades biológicas, os fabricantes devem realizar, como parte da

caracterização do produto, um conjunto de ensaios funcionais relevantes destinados a avaliar o

leque de atividades do produto. Por exemplo, algumas proteínas possuem múltiplos domínios

funcionais que expressam atividades enzimáticas e de ligação a receptores. Em tais situações, os

fabricantes devem avaliar e comparar todas as atividades funcionais relevantes do PBS e PBR

Potência é a medida quantitativa da atividade biológica. Um ensaio de potência, relevante e

validado, deve fazer parte da especificação princípio ativo e/ou medicamento. Os resultados do

teste de potência devem ser fornecidos e expressos em unidades de atividade. Sempre que possível

(por exemplo, em ensaios bioquímicos in vitro, tais como ensaios enzimáticos ou ensaios de

ligação a receptores), os resultados deveriam ser expressos em unidades de atividade específicas

(por exemplo, unidades/mg de proteína). Os ensaios devem ser calibrados contra um padrão

internacional ou nacional de referência, ou reagente de referência, quando disponíveis e

adequados. A OMS fornece padrões internacionais e reagentes de referência, que servem como

fontes de referência da atividade biológica definida, expressa em uma unidade internacional ou

Unidades. Os padrões internacionais e reagentes de referência destinam-se a calibração de padrões

de referência nacional. (http://www.who.int/biologicals/reference_preparations/en/). Portanto, os

padrões internacionais ou nacionais e reagentes de referência devem ser usados para determinar a

potência e expressar os resultados em UI ou U. Eles não são destinados para uso como um PBR

durante os exercícios de comparabilidade.

Ensaios biológicos podem ser utilizados para outros fins que não a determinação de potência. Por

exemplo, um ensaio biológico relevante é essencial para determinar se os anticorpos que se

desenvolvem em resposta ao produto têm atividade neutralizante que impacta na atividade

biológica do produto e/ou homólogos endógenos, se presentes (ver seção 10.6).

8.2.3 Propriedades imunoquímicas

Quando as propriedades imunoquímicas fazem parte da caracterização (por exemplo, anticorpos ou

produtos baseados em anticorpos), o fabricante deverá confirmar se o PBS é comparável ao PBR

em termos de especificidade, afinidade, cinética de ligação e atividade funcional da fração Fc,

quando relevante.

8.2.4 Impurezas

Devido ao limitado acesso a todas as informações necessárias sobre o processo de fabricação, bem

como sobre o princípio ativo do produto de origem, reconhece-se que avaliar a similaridade dos

perfis de impureza entre PBS e PBR será difícil no geral. No entanto, impurezas relacionadas ao

processo a ao produto devem ser identificados e quantificados por tecnologia de ponta e

comparados entre o PBS e o PBR. Algumas diferenças podem ser esperadas, pois as proteínas são

produzidas por diferentes processos de fabricação. Se forem observadas diferenças significativas

nos perfis de impureza entre o PBS e o PBR, seus impactos potenciais sobre a eficácia e segurança,

incluindo a imunogenicidade, devem ser avaliados. É fundamental ter os ensaios adequados para

impurezas relacionadas ao processo, específicos para a linha celular utilizada na produção.

8.3 Especificações

Especificações são empregadas para verificar a qualidade do princípio ativo e/ou medicamento de

uma produção rotineira, e não para fazer sua caracterização completa. Como para qualquer produto

bioterápico, a especificações de um PBS devem ser descritas conforme definido nas diretrizes

estabelecidas e monografias, quando existirem. Note-se que monografias faramacopeicas

geralmente fornecem um conjunto mínimo de requisitos para um determinado produto e

parâmetros de teste adicionais podem ser necessários. As referências dos métodos analíticos

utilizados e os limites de aceitação para cada parâmetro testado do PBS devem ser fornecidos e

justificados. Todos os métodos analíticos referenciados nas especificações devem ser validados; a

validação correspondente deve ser documentada.

As especificações para um PBS não serão as mesmas para um PBR, pois os processos de

fabricação serão diferentes e os procedimentos analíticos e os laboratórios utilizados para os

ensaios também serão diferentes. No entanto, as especificações devem identificar e controlar

importantes atributos de qualidade do produto conhecidas para o PBR (por exemplo, a identidade

correta; pureza; potência; heterogeneidade molecular em termos de tamanho, carga, e

hidrofobicidade se relevante; grau de sialilação; quantidade de cadeias polipeptídicas

individuais; glicosilação de um domínio funcional; nível de agregação; impurezas tais como

proteínas e DNA da célula hospedeira). A definição do conjunto de especificações deve ser

baseada na experiência do fabricante, com o PBS (por exemplo, histórico de fabricação,

capacidade de análise, perfil de segurança e eficácia do produto) e os resultados experimentais

obtidos ao testar e comparar o PBS e PBR. Uma quantidade de lotes suficiente do PBS deve ser

feita para definir as especificações. O fabricante deve demonstrar, sempre que possível, que os

limites fixados para uma determinada especificação não são significativamente maiores do que o

intervalo de variabilidade do PBR quando em prateleira, salvo se houver justificativa.

8.4 Técnicas analíticas

Embora o poder dos métodos analíticos para caracterização de proteínas tenha aumentado

drásticamente ao longo das últimas décadas, ainda existem obstáculos à completa caracterização de

produtos bioterápicos complexos. É necessária uma bateria de análises com técnicas de última

geração para determinar a estrutura, função, pureza e heterogeneidade dos produtos. Os métodos

empregados devem separar e analisar as diferentes variantes do produto e devem se basear em

diferentes propriedades químicas, físicas e biológicas das proteínas. Por exemplo, PAGE,

cromatografia de troca iônica, focalização isoelétrica e eletroforese capilar separam as proteínas de

acordo com sua carga, mas realizam tal separação em diferentes condições e baseados em

diferentes propriedades físico-químicas diferentes. Como resultado, um método pode detectar

variantes que outro método não detecta. A investigação comparativa tem como objetivo ser tão

abrangente quanto possível, a fim de minimizar a possibilidade de haver diferenças não detectadas

entre o PBR e o PBS, diferenças que podem afetar a atividade clínica. As limitações da análise de

cada técnica (por exemplo, limites de sensibilidade, poder de resolução), devem ser consideradas

ao se fazer uma determinação da similaridade entre PBS e PBR.

A aferição dos atributos de qualidade em estudos de caracterização (versus nas especificações) não

implica necessariamente no uso de ensaios validados, mas os ensaios devem ser cientificamente

sólidos e qualificados, ou seja, eles devem fornecer resultados que sejam significativos e

confiáveis. Os métodos utilizados para aferir os atributos de qualidade para a liberação dos lotes

devem ser validados de acordo com as diretrizes pertinentes, conforme cada caso. Uma descrição

completa das técnicas analíticas empregadas para a liberação e caracterização do produto deverá

ser fornecida no pedido de licença.

8.5 Estabilidade

Os estudos de estabilidade devem estar em conformidade com as orientações pertinentes, como

recomendado pela ARN. Estudos devem ser realizados para demonstrar quais métodos de liberação

e caracterização são indicadores de estabilidade para o produto. Geralmente, estudos de

estabilidade devem ser resumidos em um formato adequado, tal como uma tabela, e devem incluir

os resultados dos estudos de degradação acelerada e estudos em várias condições de estresse (por

exemplo, temperatura, luz, umidade, agitação mecânica). Estudos acelerados de estabilidade

constituem um elemento importante na determinação de similaridade entre o PBS e o PBR, pois

eles podem revelar propriedades ocultas de um produto que justificarão avaliações adicionais. Eles

também são importantes para a identificação das vias de degradação de um produto protéico. Os

resultados obtidos a partir de estudos acelerados de estabilidade podem indicar que controles

adicionais devam ser empregados no processo de fabricação e durante o transporte e

armazenamento do produto, a fim de garantir a integridade do produto. Estudos acelerados de

estabilidade frente à frente comparando PBS e PBR serão de valor para determinar a similaridade

dos produtos, mostrando perfis comparáveis de degradação. No entanto, atualmente, testes de

estresse realizados de forma comparativa não fornecem um valor adicional. Um conjunto de dados

brutos representativos mostrando os perfis de degradação do produto deve ser fornecido no pedido

de licença. Os dados de estabilidade devem apoiar as conclusões relativas a condições de

armazenamento, transporte e prazo de validade / período de armazenamento para princípio ativo,

medicamento e intermediários do processo, que podem ser armazenados por significativos períodos

de tempo. Os estudos de estabilidade do princípio ativo devem ser realizados em recipientes e

condições que são representativos dos recipientes de armazenamento e condições reais. Os estudos

de estabilidade do medicamento devem ser realizados nos recipientes planejados para o

produto. Estudos de estabilidade em tempo real/temperatura real determinarão as condições

licensiadas de armazenamento e validade para o produto. Isto pode ou pode não ser a mesma para o

PBR.

9 Avaliação não-clínica

A seção não clínica das diretrizes trata da avaliação princípio ativo-toxicológica do PBS. A

determinação da segurança e eficácia de um PBS geralmente requer a geração de alguns dados

não-clínicos com o PBS.

9.1 Considerações gerais

A demonstração de um elevado grau de similaridade molecular entre o PBS e PBR deve reduzir

significativamente a necessidade de estudos não-clínicos uma vez que o PBR já terá uma história

clínica significativa. Os estudos não-clínicos devem ser conduzidos com a formulação final do

PBS destinado para uso clínico, salvo motivo justificado.

O desenho adequado do programa de um estudo não-clínico exige uma clara compreensão das

características do produto. Resultados dos estudos de caracterização físico-química e biológica

devem ser revistos do ponto de vista do potencial impacto sobre a eficácia e segurança. Ao

desenvolver um PBS algumas diretrizes já existentes podem ser relevantes e devem ser levadas em

consideração, com por exemplo, a ´Note for preclinical safety evaluation of biotechnology-

derived pharmaceuticals` (ICH S6)6.

PBSs muitas vezes exigem a aplicação de abordagens únicas para avaliar sua segurança em

estudos não-clínicos. Problemas na avaliação não-clínica dos PBSs contendo derivados de

biotecnologia de proteínas recombinantes como princípio ativos são frequentemente relacionados

com o fato de que estes produtos:

- Podem mostrar atividade farmacodinâmica espécie-específica, de tal forma que às vezes torna-se

difícil identificar uma espécie relevante para a avaliação farmacodinâmica e toxicológica e/ou;

- Geralmente provocarão, sendo “proteínas estranhas”, uma resposta imune humoral em estudos de

longo prazo com animais. Assim, os resultados dos estudos de dose repetida subcrônicos ou

crônicos podem ser difíceis de interpretar devido à formação de imunocomplexos com o princípio

ativo.

9.2 Considerações especiais

Avaliações não-clínicas de um novo bioterápico normalmente abrangem um amplo espectro de

estudos farmacodinâmicos, farmacocinéticos e toxicológicos6. A quantidade adicional de dados

não-clínicos necessários para estabelecer a segurança e a eficácia de um PBS é considerada

altamente dependente do produto e a fatores relacionados à classe do princípio ativo. Fatores que

muitas vezes determinam a necessidade de estudos adicionais não-clínicos incluem, não estando

limitados a:

- Fatores relacionados à qualidade:

• Diferenças significativas no sistema de expressão celular em comparação com o PBR

• Diferenças significativas nos métodos de purificação utilizados

• A presença de uma mistura complexa produtos não muito bem caracterizados e/ou

impurezas relativas aos processos

- Fatores relacionados às propriedades princípio ativo-toxicológicas da

substância da droga:

• Mecanismo(s) de ação da droga são desconhecidos ou mal compreendidos

• O princípio ativo está associado a uma toxicidade significativa e/ou tem um índice

terapêutico estreito

• Limitada experiência clínica com a RBP

Dependendo desses fatores, o espectro de estudos necessários para estabelecer a segurança e a

eficácia do PBS pode variar consideravelmente, e deve ser definido caso a caso. Por exemplo, no

caso de um princípio ativo altamente complexo, difícil de caracterizar por técnicas analíticas e que

possui um índice terapêutico estreito, o desenvolvimento do programa de estudo não-clínico pode

abranger uma parte significativa do espectro de estudos descritos nas orientações pertinentes, tais

como ICH S66. Por outro lado, para os produtos que possuem um princípio ativo e um perfil de

impureza bem caracterizados por meios analíticos, um índice terapêutico amplo e uma extensa

experiência clínica disponível, o desenvolvimento do programa de estudo não-clínico será

provavelmente mais limitado. No entanto, um estudo frente à frente de toxicidade de dose repetida

normalmente deve constituir um requisito mínimo para a avaliação não-clínica do PBS. Os estudos

não-clínicos constituem uma parte do exercício de comparabilidade global. Portanto, os estudos

devem ser de natureza comparativa e projetados para detectar diferenças na resposta entre o PBS e

o PBR, e não apenas a resposta para o PBS sozinho. Qualquer desvio a esta abordagem deve ser

devidamente justificada.

Estudos in vitro:

Ensaios como estudos de ligação a receptores ou ensaios baseados em células (por exemplo, a

proliferação celular ou ensaios de citotoxicidade) normalmente devem ser realizados no intuito de

estabelecer a comparabilidade da atividade biológica/farmacodinâmica do PBS e o PBR. Esses

dados geralmente já estão disponíveis na parte de qualidade do dossiê dos ensaios biológicos (ver

capítulo 8.2.2). A referência a estes estudos pode ser feita na seção não-clínica do dossiê.

Estudos in vivo:

Os estudos em animais devem ser projetados para maximizar a informação obtida. Esses estudos

devem ser de natureza comparativa (veja acima), deve ser realizado em espécie(s) conhecidamente

relevante(s) (ou seja, uma espécie em que o PBR tenha demonstrado possuir farmacodinâmica

e/ou atividade toxicológica) e empregam tecnologia de ponta. Sempre que o modelo permitir, o

acompanhamento de um número de parâmetros deve ser considerado, tais como:

- Atividade biológica/farmacodinâmica relevante para a aplicação clínica. Esses dados geralmente

já estão disponíveis na parte de qualidade do dossiê dos ensaios biológicos (ver capítulo 8.2.2) e a

referência a estes estudos pode ser feita na seção não-clínica do dossiê. Se possível, a atividade

biológica pode ser avaliada como parte do estudo não-clínico de toxicidade de dose repetida

(descrito abaixo). A avaliação In vivo da atividade biológica/farmacodinâmica pode ser

dispensável se testes in vitro estão disponíveis, os quais tenham sido validados para refletirem

fielmente a atividade farmacodinâmica clinicamente relevante do PBR.

- Toxicidade não-clínica, conforme determinado em pelo menos um estudo de toxicidade de dose

repetida em uma espécia relevante, incluindo medidas toxicocinéticas. Estas medidas devem

incluir a determinação e caracterização da resposta imunológica, incluindo títulos de anticorpos

anti-produto, a reatividade cruzada com proteínas homólogas endógenas e capacidade de

neutralização do produto. A duração dos estudos deve ser suficientemente longa para permitir a

detecção de potenciais diferenças de toxicidade e resposta imunológica humoral entre o PBS e o

PBR.

Além de ser uma parte do exercício de comparabilidade global, considera-se que o estudo

comparativo de toxicidade de dose repetida fornece uma garantia de que nenhuma toxicidade

„inesperada‟ irá ocorrer durante o uso clínico do PBS. Se realizado com a formulação final prevista

para o uso clínico, o estudo de toxicidade de dose repetida permitirá, em princípio, detectar a

toxicidade associada com o princípio ativo e com as impurezas relacionadas ao produto e ao

processo.

Embora o valor preditivo de modelos animais para a imunogenicidade em humanos seja

considerado baixo, medições de anticorpos, se aplicáveis, devem ser incluídas no estudo de

toxicidade de dose repetida para auxiliar na interpretação dos dados de toxicocinética e para ajudar

a avaliar, como parte do exercício de comparabilidade global, se existem diferenças importantes na

estrutura ou no perfil de impurezas imunogênicas entre o PBS e o PBR (a resposta imunológica

pode ser sensível às diferenças não detectadas pelos procedimentos do laboratório analítico).

Dependendo da via de administração, a tolerância local pode exigir uma avaliação. Se possível,

esta avaliação deve ser feita como parte do estudo de toxicidade de dose repetida descrito.

Com base na demonstração de similaridade entre o PBS e o PBR pelo exercício de

comparabildiade adicional realizado como parte da avaliação da qualidade, outros estudos

toxicológicos de rotina, tais como segurança farmacológica, toxicologia reprodutiva, estudos de

genotoxicidade e de carcinogenicidade, geralmente não são exigidos para ensaios não-clínicos de

um PBS, a menos que sejam indicados como necessários pelos resultados do estudo de toxicidade

de dose repetida ou pelo estudo de tolerância local e/ou por outras propriedades toxicológicas

conhecidas do PBR (por exemplo, efeitos adversos conhecidos do PBR na função reprodutiva).

10 Avaliação clínica

Os dados clínicos principais/centrais devem ser gerados usando o produto derivado do processo de

produção final e, portanto, refletindo o produto para o qual está sendo solicitado a autorização para

comercialização. Qualquer desvio desta recomendação deve ser justificada e dados adicionais

podem ser necessários, tais como a estudos farmacocinéticos comparativos confrontando os perfis

farmacocinéticos da formulação final contra as formulações anteriores do produto. O ICH Q5E

deve ser seguido para alterações no processo de fabricação7.

Os estudos clínicos devem ser concebidos para demonstrar segurança e eficácia comparáveis entre

PBS e o PBR e, portanto, precisam utilizar estratégias suficientemente sensíveis para detectar

diferenças relevantes entre os produtos, se presentes (ver abaixo).

O teste clínico comparativo é um processo gradual que deve começar com os estudos

farmacocinéticos e farmacodinâmicos seguido pelos ensaios clínicos principais. Se em qualquer

etapa diferenças relevantes entre o PBS e o PBR forem detectadas, os motivos precisam ser

explorados e justificados. Se isso não for possível, o novo produto pode não ser considerado um

PBS e uma solicitação de licenciamento completo (stand alone) deve ser considerada.

10.1 Estudos de farmacocinética

O perfil de farmacocinética é uma parte essencial da descrição básica de um medicamento e deve

sempre ser investigado. De uma forma geral, estudos de farmacocinética devem ser realizados para

as vias de administração que serão utilizadas e com doses dentro da faixa terapêutica recomendada

para o PBR.

Estudos de farmacocinética devem ser de natureza comparativa e devem ser projetados para

permitir a detecção de diferenças potenciais entre o PBS e o PBR escolhido. Isso geralmente é

alcançado da melhor forma através da realização de estudos de farmacocinética cruzados e de dose

única em uma população homogênea, utilizando uma dose em que a sensibilidade para detectar

diferenças é a mais ampla. Por exemplo, um medicamento com a absorção saturável (cinética de

saturação), a menor dose terapêutica seria a mais apropriada, considerando que o ensaio utilizado

pode medir os níveis da droga no plasma com suficiente exatidão e precisão. A fim de reduzir a

variabilidade não relacionada com as diferenças entre os produtos, estudos de farmacocinética pode

ser conduzido em voluntários saudáveis, se considerado ético e cientificamente justificado. Se o

princípio ativo investigado é conhecido por apresentar efeitos adversos e os efeitos farmacológicos

ou os riscos são considerados inaceitáveis para voluntários saudáveis, pode ser necessário realizar

estudos farmacocinéticos diretamente na população de pacientes proposta.

Em geral, os estudos farmacocinéticos de dose única serão suficientes. No entanto, em casos de

farmacocinética dose ou tempo-dependente, resultando em concentrações significativamente mais

elevadas no estado de equilíbrio do que o esperado a partir dos dados de dose única, uma potencial

diferença entre a fase de absorção do PBS e o PBR pode ser maior no estado de equilíbrio do que

após a administração em dose única. Nesses casos, pode ser conveniente que o fabricante realize

um estudo comparativo de múltiplas doses adicional para assegurar perfis farmacocinéticos

similiares também no estado de equilíbrio antes de iniciar o(s) estudos(s) clínico(s)

confirmatório(s). Em estudos farmacocinéticos no estado de equilíbrio, o esquema de

administração deveria preferivelmente utilizar a maior dosagem habitual recomendada do PBR.

A escolha de um estudo de dose única, estudo no estado de equilíbrio, ou determinações repetidas

de parâmetros farmacocinéticos, e a população do estudo deverá ser justificada pelo fabricante. O

desenho de estudo cruzado elimina a variabilidade inter-pacientes e, portanto, em relação ao estudo

com grupos paralelos, reduz o tamanho da amostra necessário para mostrar perfis farmacocinéticos

equivalentes entre o PBS e o PBR. As fases de tratamento devem ser separadas por uma fase de

wash-out adequada, para evitar os efeitos de carry-over. O desenho de estudo cruzado pode não ser

apropriado para medicamentos biológicos com uma meia-vida longa ou para as proteínas para as

quais é provável que haja formação de anticorpos. Em desenhos de estudos com grupos paralelos,

cuidados devem ser tomados para evitar desequilíbrios relevantes nas variáveis de prognóstico

entre os grupos de tratamento. Desequilíbrios que podem afetar a farmacocinética do princípio

ativo (por exemplo, origem étnica, tabagismo, metabolizador extensivo/fraco).

A comparação farmacocinética do PBS com o PBR deve incluir não só a

absorção/biodisponibilidade, mas também as características de eliminação, isto é, depuração e/ou

meia-vida, uma vez que possam existir diferenças de taxa de eliminação entre o PBS e o PBR.

Critérios de aceitação para a demonstração de similaridade farmacocinética entre o PBS e o PBR

devem ser pré-definidos e devidamente justificados. Note-se que os critérios utilizados nos estudos

clínicos farmacocinéticos comparativos padrões (bioequivalência) foram desenvolvidos para

derivados químicos, administrados por via oral e podem não ser necessariamente aplicáveis aos

medicamentos biológicos. Devido à falta de critérios de aceitação estabelecidos para agentes

biológicos, o intervalo tradicional de 80-125% de equivalência é frequentemente utilizado. No

entanto, se os intervalos de confiança de 90% da relação das médias geométricas das populações

(teste/referência) para os principais parâmetros em análise (normalmente a taxa e a extensão da

absorção) não se enquadrarem nessa faixa tradicional, o PBS ainda pode ser considerado similiar

ao PBR, desde que haja evidências de similaridade suficientes provenientes das comparações não-

clínica, farmacodinâmica, de qualidade, eficácia e segurança.

Outros estudos farmacocinéticos, tais como estudos de interação (com possíveis medicamentos

concomitantes) ou estudos em populações especiais (crianças, idosos e pacientes com insuficiência

renal ou hepática) geralmente não são necessários para um PBS.

Historicamente, a avaliação farmacocinética de produtos peptídicos ou protéicos tem sido afetada

pelas limitações das metodologias utilizadas, limitando assim a utilidade de tais estudos. Uma

ênfase especial deve ser dada ao método analítico escolhido e sua capacidade de detectar e

acompanhar a evolução temporal da proteína (a molécula-mãe e/ou produtos de degradação) em

uma matriz biológica complexa, que contém muitas outras proteínas. O método deve ser

aperfeiçoado para ter especificidade e sensibilidade satisfatórias e um alcance de quantificação

com precisão e exatidão adequadas.

Em alguns casos, a presença de concentrações mensuráveis de proteínas endógenas pode afetar

substancialmente a medida do perfil temporal de concentração da proteína exógena

administrada. Nesses casos, o fabricante deverá descrever e justificar a abordagem para minimizar

a influência da proteína endógena sobre os resultados.

10.2 Estudos farmacodinâmicos

Embora ensaios clínicos comparativos sejam normalmente necessários para a demonstração da

eficácia e segurança similares entre PBS e PBR, pode ser aconselhável ao fabricante garantir

perfis farmacodinâmicos similares antes de proceder para os ensaios clínicos, particularmente se

uma diferença nos perfis farmacocinéticos de relevância clínica desconhecida foi detectada.

Em muitos casos, os parâmetros farmacodinâmicos são investigados no âmbito de estudos

combinados de farmacocinética/farmacodinâmica. Esses estudos podem fornecer informações

úteis sobre a relação entre dose/exposição e efeito, principalmente se realizados com doses

diferentes. Nos estudos comparativos de farmacodinâmica, os efeitos farmacodinâmicos devem

ser investigados em uma população adequada utilizando uma dose/doses na parte próxima ao

pico da curva dose-resposta, a fim de melhor detectar as potenciais diferenças entre o PBS e o

PBR. Marcadores farmacodinâmicos devem ser selecionados com base em sua relevância clínica.

10.3 Estudos confirmatórios de farmacocinética/farmacodinâmica

Normalmente, são necessários ensaios clínicos para demonstrar a eficácia similar entre o PBS e o

PBR. Em certos casos, no entanto, estudos comparativos de farmacocinética/farmacodinâmica

podem ser apropriados, desde que: 1) as propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas do

PBR estejam bem caracterizadas, 2) pelo menos um marcador farmacodinâmico seja um

marcador ligado a eficácia (por exemplo, um marcador substituto aceitável para a eficácia), e 3) a

relação entre dose/exposição, o(s) marcador(es) farmacodinâmico(s) relevante(s) e a

resposta/eficácia do PBR estejam estabelecidos. Estudos de manutenção do estado euglicêmico

seriam um exemplo de estudos confirmatórios de farmacocinética/farmacodinâmica aceitáveis

para a comparação da eficácia de duas insulinas. Além disso, a contagem absoluta de neutrófilos

e a contagem de células CD34 + são os marcadores farmacodinâmicos relevantes para a

atividade do fator estimulante de colônias de granulócitos (G-CSF) e podem ser utilizados em

estudos de farmacocinética/farmacodinâmica em voluntários saudáveis para demonstrar a

eficácia similar dos dois produtos medicinais contendo G-CSF.

A população de estudo e a dose devem representar um sistema de teste que é conhecido por ser

sensível para detectar potenciais diferenças entre o PBS e o PBR. Por exemplo, no caso da

insulina, a população de estudo deve ser composta de voluntários saudáveis não obesos ou de

pacientes com diabetes tipo 1, ao invés de pacientes obesos resistentes à insulina com diabetes

tipo 2. Caso contrário, seria necessário investigar um amplo intervalo de dose relevante para

demonstrar que o sistema de teste é discriminatório. Além disso, os intervalos de aceitação para a

demonstração da similaridade na confirmação de parâmetros farmacocinéticos e

farmacodinâmicos devem ser pré-definidos e devidamente justificados. Se adequadamente

concebidos e realizados, estes estudos farmacinéticos/farmacodinâmicos são frequentemente

mais sensíveis para detectar potenciais diferenças na eficácia do que os ensaios com desfechos

clínicos.

10.4 Estudos de eficácia

Estudos de determinação de dose não são necessários para um PBS. A demonstração de potência

comparável e perfis farmacocinéticos e farmacodinâmicos fornecem a base para a utilização da

posologia do PBR nos ensaios clínicos confirmatórios.

A eficácia similar entre o PBS e o PBR escolhido geralmente tem que ser demonstrada em

ensaio(s) clínico(s) devidamente controlado(s), randomizado(s) e com poder estátistico

adequado. Os princípios desses ensaios foram estabelecidos nos guias relevantes do ICH8,9

. Os

estudos clínicos devem ser preferencialmente do tipo duplo-cego, ou, no mínimo, observador-

cego. Na ausência de qualquer fator cego, uma justificativa cuidadosa será necessária para provar

que os resultados do estudo estão livres de viés significativo.

As potenciais diferenças entre o PBS e o PBR devem ser investigadas em um modelo clínico

sensível e preferencialmente bem estabelecido. Por exemplo, no caso do hormônio do

crescimento (GH), as crianças sem tratamento prévio com deficiência de GH geralmente

representam a população de estudo mais adequada, ao contrário das crianças com baixa estatura

sem deficiência de GH, que geralmente são menos sensíveis aos efeitos do GH. Embora os

pacientes adultos com deficiência de GH também possam ser considerados uma população

“sensível”, o desfecho adotado para medir os efeitos do tratamento com GH (composição

corporal, por exemplo) é menos sensível do que o utilizado em crianças (ou seja, o crescimento

longitudinal), fazendo com que seja mais difícil definir uma equivalência ou um limite de não

inferioridade.

Em princípio, os desenhos de equivalência (que requerem limites inferior e superior de

comparabilidade) são claramente os preferidos para a comparação de eficácia e segurança do

PBS com o PBR. Os desenhos de não-inferioridade (que requerem apenas um limite) podem ser

considerados, se devidamente justificados. Embora ambos desenhos possam ser utilizados, suas

vantagens e desvantagens devem ser bem compreendidas. Os desenhos devem ser escolhidos em

relação as possíveis vantagens e desvantagens de cada um (ver seção "Vantagens e desvantagens

dos desenhos de equivalência/não-inferioridade para PBSs"). Para considerações estatísticas, ver

a seção "Considerações estatísticas para o desenho e a análise de ensaios de equivalência/não-

inferioridade para PBSs" abaixo.

Os limites de equivalência/não-inferioridade têm de ser pré-especificados e justificados com base

na relevância clínica, ou seja, o limite selecionado deve representar a maior diferença na eficácia

que não teria importância na prática clínica. As diferenças de tratamento dentro deste limite

seriam então, por definição, aceitáveis porque não teriam relevância clínica.

Apresentar eficácia similar significa poder alcançar efeitos similares de tratamento quando se

utiliza(m) a(s) mesma(s) dose(s); no(s) ensaio(s) comparativo frente à frente, a(s) mesma(s)

dose(s) deve(m) ser utilizados tanto para o PBS como para o PBR. Nos casos em que o

medicamento é titulado de acordo com a resposta ao tratamento (por exemplo, epoetina, insulina)

ao invés de ser dada uma dose fixa (por exemplo, somatropina em crianças com deficiência de

GH), a equivalência/não-inferioridade deve ser demonstrada não apenas em relação à resposta ao

tratamento, mas também em relação à dose. Isto é melhor alcançado através da definição de

desfechos co-primários, que incluem também a dose.

Em geral, os testes de equivalência são claramente preferíveis para garantir que o PBS não é

clinicamente mais ou menos eficaz do que o PBR, quando utilizado na(s) mesma(s) dose(s). Para

os medicamentos com uma larga margem de segurança, ensaios de não inferioridade também

podem ser aceitáveis. Convém, no entanto, considerar que a eficácia não-inferior, por definição,

não exclui a possibilidade de eficácia superior do PBS em comparação com o PBR que, se

clinicamente relevante, estaria em contradição com o princípio da similaridade.

Portanto, antes de iniciar o ensaio clínico confirmatório, todos os dados comparativos gerados

entre o PBS e o PBR até este momento devem ser cuidadosamente revistos e analisados para se

verificar a similaridade entre o PBS e o PBR. O ensaio confirmatório marca a última etapa do

exercíco de comparabilidade e a demonstração prévia de similaridade das características físico-

químicas, da potência e dos perfis farmacocinéticos/farmacodinâmicos faz com que seja

altamente improvável o PBS apresentar uma eficácia superior em comparação com o PBR. No

entanto, em um raro caso em que, após a conclusão do estudo, os resultados indiquem que de

fato há uma eficácia estatisticamente superior, deve ser excluído que essa superioridade é

clinicamente significativa e que possa estar associada a um aumento de eventos adversos, se o

PBS for prescrito na mesma dose que o PBR. No caso de um ensaio de equivalência, diferenças

clinicamente significativas, incluindo eficácia superior, entre o PBS e o PBR, são excluídas se o

intervalo de confiança de 95% da diferença de tratamento estiver totalmente contido dentro dos

limites de comparabilidade pré-especificados (superior e inferior). No caso de um ensaio de não

inferioridade, uma justificativa post-hoc de que a eficácia superior, se observada, não é

clinicamente significativa pode ser mais difícil de se obter.

Seja qual for o desenho pré-definido do estudo, os resultados reais obtidos a partir do(s) ensaio(s)

clínico(s) determinarão se o PBS e o PBR podem ser considerados clinicamente similares. Se

diferenças clinicamente relevantes forem encontradas, o novo produto não deve ser considerado

similar ao PBR e deve ser desenvolvido como um produto independente.

Considerando que existem vários exemplos para o licenciamento de PBSs com base em ensaios

de equivalência (por exemplo, GH humano recombinante, epoetina e G-CSF na UE), a

experiência com ensaios de não-inferioridade para este próposito é limitada e, principalmente,

baseada em considerações teóricas. Uma vantagem adicional da demonstração de eficácia

equivalente (em vez de eficácia não-inferior) é que esta proporcionaria uma forte justificativa

para a possibilidade de extrapolação dos dados de eficácia para outras indicações do PBR,

especialmente se estes incluírem doses diferentes daquela(s) testada(s) no ensaio clínico (ver

seção 10.7).

Vantagens e desvantagens dos desenhos de equivalência/não-inferioridade

para PBSs

Um ensaio de equivalência é desenhado para confirmar a ausência de uma diferença clinicamente

significante entre o PBS e o PBR. Este é o desenho mais adequado para a confirmação de que o

PBS é equivalente ao PBR que está em consonância com o princípio de similaridade, uma vez

que um ensaio de não inferioridade não exclui a possibilidade de que o PBS seja estatisticamente

e clinicamente superior ao PBR, o que contradiz o princípio da similaridade. A tabela a seguir

destaca as vantagens e desvantagens de cada desenho.

Desenho

Vantagens

Desvantagens

Equivalência A demonstração da equivalência

fornece uma forte justificativa para a

possibilidade de extrapolação da

eficácia para outras indicações do

PBR

A experiência atual para o

licenciamento de PBSs é baseada em

estudos de equivalência

Um ensaio de equivalência tende a

precisar de um tamanho de amostra

maior para atingir o mesmo poder de

estudo de um ensaio de não-inferioridade

Uma constatação de superioridade

levaria ao fracasso do ensaio de

equivalência. Não haveria opção de

mostrar que a superioridade observada

não é clinicamente relevante. No entanto,

uma aplicação independente ainda pode

ser uma opção sujeita à exigência de

estudos adicionais

Não-

inferioridade

Um esnsaio de não-inferioridade

requer um tamanho de amostra menor

para atingir o mesmo poder de estudo

que um ensaio de equivalência.

A constatação da superioridade do

PBS comparado ao PBR não levaria

ao fracasso de um ensaio de não-

inferioridade, desde que possa ser

demonstrado que a superioridade

observada não é clinicamente

relevante.

Uma justificativa post-hoc de que a

constatação de eficácia estatisticamente

superior não é clinicamente relevante é

difícil de se obter. Se a superioridade

observada é considerada clinicamente

relevante, então o PBS não seria

considerado similar ao PBR e deveria ser

desenvolvido como um produto

independente.

A demonstração de que a eficácia

superior do PBS não está associada a um

aumento de eventos adversos, se o PBS é

prescrito na mesma dose que o PBR,

seria necessária em todos os casos.

A demonstração de não-inferioridade

não fornece uma justificativa forte para

a possibilidade de extrapolação para

outras indicações do PBR.

Não existe atualmente qualquer

experiência com o licenciamento de

PBSs com base em ensaios de não

inferioridade.

Considerações estatísticas para o desenho e análise dos ensaios de

equivalência/não-inferioridade para PBSs

Como indicado acima, estudos de equivalência ou não-inferioridade podem ser aceitáveis para a

comparação de eficácia e segurança do PBS com o PBR. A escolha do desenho do ensaio

clínico vai depender do produto em questão, sua intenção de uso, prevalência da doença e da

população alvo. O desenho específico selecionado para um estudo em particular, deve estar

claramente indicado no protocolo do ensaio e justificado. As questões estatísticas envolvidas no

desenho, análise e interpretação dos ensaios de equivalência e não-inferioridade são complexas

e muitas vezes muito sutis. Esta seção é destinada a enfatizar a importância dos pontos que

precisam ser considerados na elaboração e análise dos ensaios de equivalência e não-

inferioridade e não fornece uma visão abrangente de todas as considerações estatísticas. Em

particular, é essencial ter uma boa compreensão dos intervalos de confiança estatística e sua

aplicação em ensaios de equivalência e não-inferioridade.

Independentemente do desenho do ensaio selecionado, um limite de comparabilidade deve ser

especificado durante o desenho do ensaio e claramente documentado no protocolo do estudo.

Para um ensaio de equivalência, tanto os limites de equivalência inferiores como os superiores

são necessários, enquanto apenas um limite é necessário para um ensaio de não-inferioridade. A

seleção de um limite deve ser cuidadosamente considerada e deve ser justificada tanto

estatisticamente como clinicamente. Evidências adequadas da dimensão do efeito do PBR

devem ser fornecidas para justificar o limite proposto. A magnitude e a variabilidade do

tamanho do efeito do PBR provenientes de ensaios prévios devem também ser levadas em

consideração na determinação do limite de comparabilidade, tanto em termos do desfecho

clínico escolhido como em termos da população a ser estudada. Deve ser razoavelmente

garantido que se uma diferença entre o PBR e o PBS existe, o estudo será capaz de mostrar esta

diferença (isto é referido como a “sensibilidade” do ensaio).

A análise estatística para ambos os desenhos de equivalência e de não-inferioridade é

geralmente baseada na utilização de intervalos de confiança bilaterais (normalmente ao nível de

95%) para a diferença entre os tratamentos. Para os ensaios de equivalência, a equivalência é

demonstrada quando todo o intervalo de confiança cai dentro dos limites inferior e superior de

equivalência. Avaliações de não-inferioridade são unilaterais e a inferência estatística é baseada

apenas no limite de confiança inferior ou superior, o que for apropriado para um dado estudo.

Por exemplo, se um limite inferior é definido, a não-inferioridade é demonstrada quando o

limite inferior do intervalo de confiança está acima do limite de não inferioridade. As análises

dos ensaios de não inferioridade também podem ser baseadas em um intervalo de confiança

unilateral ao nível de 97,5%.

Detalhes dos cálculos do tamanho da amostra devem ser fornecidos no protocolo do estudo. A

base de estimativas das quantidades utilizadas no cálculo do tamanho da amostra também deve

ser claramente explicada, e estas estimativas serão normalmente baseadas em resultados de

ensaios anteriores com o PBR ou publicados na literatura. Uma vez que as fórmulas para o

cálculo do tamanho da amostra são ligeiramente diferentes entre os ensaios de equivalência e de

não-inferioridade, e o ensaio de equivalência bilateral tende a precisar de um tamanho de

amostra maior do que um ensaio de não-inferioridade unilateral, os cálculos do tamanho da

amostra devem ser baseados em métodos especificamente desenhados para os ensaios de

equivalência ou não-inferioridade. Ao estimar o tamanho da amostra para os ensaios de

equivalência ou não-inferioridade, geralmente se assume que não há diferença entre o PBS e o

PBR. Um estudo de equivalência pode ter baixo poder estatístico se a verdadeira diferença não é

zero. Da mesma forma, um ensaio de não-inferioridade poderia ter baixo poder estatístico se o

PBS é realmente menos eficaz do que o PBR. A determinação do tamanho adequado da amostra

é dependente de vários fatores, incluindo: o tipo de desfecho primário (por exemplo, binário,

quantitativos, tempo para o evento, etc), o limite de comparabilidade pré-definido, a

probabilidade de um erro do tipo I (falsa rejeição da hipótese nula) e a probabilidade de um erro

do tipo II (falha ao rejeitar a hipótese nula). Manter baixa a probabilidade de um erro do tipo II

irá aumentar a capacidade do estudo mostrar a equivalência ou a não-inferioridade do PBS em

relação ao PBR. As taxas esperadas de desistências e retiradas de pacientes também devem ser

consideradas na determinação do tamanho da amostra.

10.5 Segurança

Dados de segurança pré-licenciamento devem ser obtidos em um número suficiente de pacientes

para caracterizar o perfil de segurança do PBS. Dependendo do seu tamanho e duração, os

ensaios de eficácia podem ser suficientes ou podem precisar de uma extensão para fornecer um

banco de dados de segurança adequado. A comparação com o PBR deve incluir o tipo, a

freqüência e a gravidade dos eventos/reações adversas. Para os casos em que a eficácia similar é

demonstrada em estudos confirmatórios de farmacocinética/farmacodinâmica, e os dados de

segurança relevantes para a população-alvo não podem ser deduzidos desses estudos, os dados

de segurança na população-alvo ainda são necessários. Por exemplo, para duas insulinas

solúveis, o estudo de manutenção euglicêmica é considerado o método mais sensível para

detectar diferenças na eficácia. No entanto, a imunogenicidade e a tolerância local do PBS

administrado por via subcutânea não podem ser avaliadas nesse estudo e, portanto, devem ser

avaliadas na população-alvo.

Os dados de segurança devem ser preferencialmente comparativos. A comparação com um

grupo de controle externo é geralmente dificultada pelas diferenças na população de pacientes

investigados e pela terapira concomitante, pelo período de observação e/ou comunicação.

Espera-se que os dados de segurança obtidos a partir dos ensaios clínicos possam,

principalmente, detectar evento/reações adversas frequentes e de curto prazo. Esses dados

normalmente são suficientes para o pré-licenciamento, mas geralmente é necessário um

acompanhamento minucioso da segurança clínica do PBS na fase de pós-comercialização (ver

seção 11).

10.6 Imunogenicidade

A imunogenicidade dos produtos bioterápicos deve sempre ser investigada antes do

licenciamento. Mesmo que a eficácia e a segurança entre um PBS e um PBR tenham se

mostrado similares, a imunogenicidade pode ainda ser diferente.

A resposta imune contra um bioterápico é influenciada por muitos fatores, tais como a natureza

do princípio ativo, impurezas relacionadas ao produto e ao processo, excipientes e estabilidade

do produto, via de administração, regime de dose, e fatores relacionados ao paciente, à doença e

a terapia10

.

As conseqüências da imunogenicidade indesejada podem variar consideravelmente, desde

clinicamente irrelevante até grave e potencialmente fatal. Embora os anticorpos neutralizantes

alterem diretamente os efeitos farmacodinâmicos de um produto (ou seja, por bloqueio direto do

sítio ativo da proteína), anticorpos ligantes freqüentemente afetam a farmacocinética, e assim

também influenciam a farmacodinâmica. Portanto, um efeito alterado do produto devido a

formação de anticorpos anti-produto pode ser composto de efeitos farmacocinéticos,

farmacodinâmicos e de segurança.

A imunogenicidade de um bioterápico deve sempre ser investigada em humanos, pois os dados

em animais geralmente não são preditivos da resposta imune em humanos. A freqüência e o tipo

de anticorpos induzidos, bem como possíveis consequências clínicas da resposta imune devem

ser comparadas para o PBS e o PBR. A comparação com um grupo de controle externo não é

considerada adequada, pois esta geralmente é dificultada pelas diferenças na população de

pacientes investigados, período de observação, tempos de amostragem, ensaios empregados, e

interpretação dos resultados.

De uma maneira geral, a quantidade de dados de imunogenicidade obtidos a partir de ensaio(s)

de eficácia comparada (ou seja, ensaios que têm poder para o desfecho de eficácia primário)

permitirá a detecção de um aumento acentuado da imunogenicidade do PBS em relação ao

PBR, e será suficiente para o pré-licenciamento. Quando clinicamente significativo ou mesmo

grave, foi encontrado o desenvolvimento de anticorpos com o PBR ou com a classe de

substâncias, mas é muito raro de ser capturado no pré-licenciamento (por exemplo, reação

cruzada neutralizante de anticorpos anti-epoetina causando aplasia pura das células vermelhas),

um plano de gestão de riscos específicos (RMP) para o PBS pode ser necessário para avaliar

este risco específico pós-comercialização (ver seção 11). Em caso de demonstração de eficácia

similar em estudo(s) confirmatório de farmacocinética/farmacodinâmica, os dados de

imunogenicidade na população-alvo ainda são necessários (ver seção 10.5). Se o fabricante

pretende extrapolar os dados de eficácia e segurança para outras indicações aprovadas do PBR

(ver seção 10.7), cuidados devem ser tomados para garantir que a imunogenicidade seja

investigada na população de pacientes que apresentam maior risco de uma resposta imune e

eventos adversos imune-relacionados.

O fabricante terá de justificar a sua estratégia de testes de anticorpos, incluindo a seleção, a

avaliação e a caracterização dos ensaios; a identificação dos tempos de amostragem adequados,

incluindo a amostragem inicial, o volume de amostras e o processamento/armazenamento das

amostras; bem como a seleção de métodos estatísticos para análise dos dados. Ensaios de

anticorpos precisam ser validados para a sua finalidade. Um ensaio de triagem para

sensibilidade suficiente deve ser utilizado para detecção de anticorpos e um ensaio de

neutralização deve estar disponível para uma melhor caracterização dos anticorpos, se

presentes. A possível interferência do antígeno circulante no(s) ensaio(s) de anticorpos deverá

ser considerada. Os anticorpos detectados precisam ser mais bem caracterizados e suas

potenciais implicações clínicas relativas à segurança, eficácia e farmacocinética devem ser

avaliadas. Por exemplo, o isotipo dos anticorpos deve ser determinado caso ele possa ser

preditivo de segurança (por exemplo, o desenvolvimento de anticorpos IgE correlaciona-se com

o desenvolvimento de respostas alérgicas e anafiláticas). Se a incidência de anticorpos é maior

com o uso do PBS em comparação com a PBR, a razão para essa diferença precisa ser

investigada. Uma atenção especial deve ser dada à possibilidade de que a resposta imune afete

seriamente a proteína endógena e sua função biológica única.

O período de observação necessário para testes de imunogenicidade irá depender da duração

prevista do tratamento e do tempo esperado de desenvolvimento de anticorpos, e deve ser

justificado pelo fabricante. No caso da administração crônica, normalmente os dados de um ano

são adequados para avaliar a incidência de anticorpos e possíveis implicações clínicas antes do

licenciamento. Trata-se, por exemplo, do caso de produtos contendo somatropina, onde o

desenvolvimento de anticorpos geralmente ocorre dentro dos primeiros 6-9 meses de

tratamento, mas os efeitos potenciais sobre o crescimento só serão vistos posteriormente. Em

alguns casos, curtos períodos de observação pré-licenciamento podem ser suficientes, por

exemplo, para insulinas, onde a maioria dos pacientes suscetíveis irá desenvolver anticorpos

dentro dos seis primeiros meses de tratamento e conseqüências clínicas, se houverem, serão

normalmente observadas dentro do mesmo tempo de desenvolvimento de anticorpos. Se forem

considerados clinicamente relevantes, o desenvolvimento de anticorpos, sua persistência ao

longo do tempo, potenciais mudanças no caráter da resposta de anticorpo e as possíveis

implicações clínicas deverão ser avaliados na pré e na pós-comercialização.

Como os dados de imunogenicidade pré-licenciamento são muitas vezes limitados, uma melhor

caracterização do perfil da imunogenicidade pode ser necessária na pós-comercialização,

especialmente, se eventos adversos graves raros relacionados ao anticorpo possam ocorrer e que

não sejam prováveis de detecção na fase de pré-comercialização.

10.7 Extrapolação dos dados de eficácia e segurança para outras indicações

clínicas

Se forem demonstradas eficácia e a segurança similares entre o PBS e o PBR para uma

indicação clínica em particular, a extrapolação desses dados para outras indicações do PBR (não

estudadas em estudos clínicos independentes com o PBS) pode ser possível se todas as

seguintes condições forem cumpridas:

• Um modelo de teste clínico sensível foi usado e é capaz de detectar potenciais diferenças

entre o PBS e o PBR;

• O mecanismo de ação clinicamente relevante e/ou o(s) receptor(es) envolvido(s) são os

mesmos; por exemplo, a ação do GH em diferentes condições de baixa estatura em crianças,

ação estimulante da eritropoiese de epoetinas em diferentes condições associadas com anemia

ou para fins de doação de sangue autólogo. Se o mecanismo de ação é diferente ou não é

conhecido, uma forte justificativa científica e dados adicionais (por exemplo, "impressões

digitais farmacodinâmicas", dados clínicos adicionais) serão necessários;

• A segurança e a imunogenicidade do PBS têm sido suficientemente caracterizadas e não

há questões de segurança única/adicional esperada para a(s) indicação(ões) extrapolada(s), para

as quais dados clínicos sobre o PBS não estão sendo fornecidos; por exemplo, dados de

imunogenicidade em pacientes imunodeprimidos não permitirão a extrapolação para uma

indicação em indivíduos saudáveis ou em pacientes com doenças auto-imunes, enquanto o

inverso seria válido;

• Se o ensaio de eficácia utilizou um desenho de estudo de não-inferioridade e demonstrou

segurança e eficácia aceitáveis do PBS em comparação com o PBR, o requerente deverá

fornecer argumentos convincentes de que este achado pode ser aplicado às indicações

extrapoladas; por exemplo, os resultados de um ensaio de não-inferioridade em uma indicação

onde uma baixa dose é utilizada dificilmente poderão ser extrapolados para uma indicação onde

uma dose mais elevada é utilizada, tanto do ponto de vista da eficácia como da segurança.

Se esses pré-requisitos para a extrapolação dos dados de eficácia e segurança do PBS para

outra(s) indicação(ões) do PBR não forem preenchidos, o fabricante terá de apresentar seus

próprios dados clínicos para apoiar a(s) indicação(ões) desejada(s).

Se for pretendida uma extrapolação dos resultados de estudos clínicos para uma indicação para

uma ou mais indicações diferentes, uma discussão científica detalhada sobre o risco/benefício

dessa proposta deve ser fornecida com base nos critérios acima.

11 Farmacovigilância

Como para a maioria dos medicamentos biológicos, os dados de estudos clínicos anteriores à

autorização são geralmente muito limitados para identificar todos os potenciais efeitos

indesejados de um PBS. Particularmente, eventos adversos raros não são comumente encontrados

nas populações limitadas de estudos clínicos sendo testadas com PBS. Portanto, um

monitoramento criterioso adicional da segurança clínica desses produtos em todas as indicações

aprovadas e uma avaliação contínua do risco-benefício são necessários na fase pós-

comercialização.

O fabricante deve enviar uma especificação de segurança e um plano de farmacovigilância quando

da submissão da solicitação de autorização de comercialização. Os princípios do plano de

farmacovigilância podem ser encontrados em diretrizes relevantes como o ICH E2E11

. A

especificação de segurança deve descrever questões de segurança importantes identificadas ou

potenciais para o PBR, a classe de substância e/ou qualquer outro que seja específico para o PBS.

O plano de farmacovigilância deve descrever as atividades e métodos planejados pós-

comercialização com base na especificação de segurança11

. Em alguns casos, medidas de

minimização de riscos como material educativo para pacientes e/ou médicos podem potencializar

o uso seguro do PBS.

Qualquer monitoramento de segurança específico imposto ao PBR ou à classe de produto deve ser

incorporado ao plano de farmacovigilância para o PBS, a menos que uma justificativa convincente

possa ser fornecida para demonstrar que isto não é necessário. Além disso, riscos potenciais

adicionais identificados durante a análise dos dados obtidos com o PBS deve ser objeto de

controle adicional de segurança (por exemplo, imunogenicidade aumentada que poderá resultar de

uma diferença no perfil de glicosilação).

Os relatórios de segurança pós-comercialização devem incluir todas as informações sobre a

tolerabilidade do produto recebidas pelo detentor da autorização de comercialização. As

informações de segurança devem ser avaliadas de maneira científica e devem incluir a avaliação

da frequência e causalidade dos eventos adversos.

Os fabricantes devem garantir que, no momento da autorização de comercialização, eles têm em

vigor um sistema de farmacovigilância adequado, incluindo os serviços de uma pessoa qualificada

responsável pelo monitoramento da farmacovigilância e os meios necessários para a notificação

de reações adversas que ocorrem em qualquer um dos países onde o produto é comercializado.

Depois que a autorização de comercialização for fornecida, é responsabilidade da ARN monitorar

minuciosamente a aderência dos fabricantes às suas responsabilidades de comercialização, quando

apropriado, e particularmente às suas obrigações de farmacovigilância (conforme descrito

anteriormente).

Alem disso, como para qualquer bioterápico, é necessário um sistema adequado para garantir a

identificação específica dos PBSs (por exemplo, rastreabilidade). A ARN deve fornecer uma

estrutura legal para vigilância de farmacovigilância adequada e garantir a capacidade de

identificar qualquer bioterápico comercializado em seu território que esteja sujeito a notificações

de reações adversas. Isto implica que um relatório de reação adversa a qualquer bioterápico deve

incluir, além da Denominação Comum Internacional (DCI)12

, outros indicadores importantes

como o nome proprietário (da marca), nome do fabricante, número do lote e país de origem.

12 Informações de prescrição e rótulo

O PBS deve ser claramente identificável através de uma marca comercial única. Quando for

definido uma DCI, este também deve ser mencionado.A política da OMS para DCIs deve ser

seguida(http://www.who.int/medicines/services/inn/innquidance/en/index.html). O fornecimento

de um número de lote é essencial, uma vez que este é uma parte importante das informações de

produção e é crítico para a rastreabilidade em casos onde são encontrados problemas em um

produto.

As informações de prescrição do PBS devem ser o mais semelhantes possíveis às do PBR, exceto

os aspectos específicos do produto, como algum excipiente diferente. Isto é particularmente

importante para a posologia e informações relacionadas à segurança, incluindo contra-indicações,

advertências e eventos adversos. No entanto, se o PBS tiver menos indicações que o PBR, o texto

em questão pode ser omitido em diversas seções, a menos que considerado importante para

informar aos médicos e pacientes sobre certos riscos; por exemplo, devido ao uso off-label. Em

tais casos, deve ser claramente descrito nas informações de prescrição que o PBS não é indicado

para o uso em indicações específicas e os motivos para tal. A ARN pode optar por mencionar a

natureza PBS do produto e os estudos que foram realizados com o PBS, incluindo o PBR

específico nas informações do produto e/ou incluir instruções para o médico prescritor sobre

como usar produtos PBS.

13 Funções e responsabilidades das ARNs

Uma das responsabilidades de uma ARN é determinar a supervisão regulatória apropriada para o

licenciamento e vigilância pós-comercialização dos PBSs que são desenvolvidos e/ou autorizados

para uso em sua área de jurisdição. A experiência e a expertise da ARN na avaliação dos produtos

bioterápicos é um pré-requisito fundamental para a supervisão regulatória adequada destes

produtos. A ARN é responsável por determinar uma estrutura regulatória adequada para o

licenciamento dos PBSs. A ARN pode optar por utilizar ou alterar vias existentes ou desenvolver

uma nova via para este fim.

Como o desenvolvimento de produtos bioterápicos é uma área em rápida evolução, a revisão

periódica das ARNs para seu licenciamento, a adequação das regulamentações para a sua

supervisão e os processos e políticas que constituem a estrutura regulamentar é componente

essencial da supervisão regulamentar em bom funcionamento e atualizada para os bioterápicos.

Uma ARN pode possuir a autoridade regulatória para autorizar todos os novos medicamentos e,

como tal, pode não precisar alterar suas regulamentações para autorizar os PBSs. No entanto, a

UE alterou especificamente suas regulamentações para fornecer uma via regulatória abreviada

http://www.who.int/medicines/services/inn/innquidance/en/index.html

para PBSs (biossimilares)13,14,15,16

. Este assunto está em discussão em diversos países onde o

desenvolvimento de PBSs está em andamento. Por exemplo, os sistemas de saúde do Canadá e

Japão desenvolveram recentemente suas diretrizes para fabricantes, e as diretrizes nacionais estão

em desenvolvimento em alguns países. A perspectiva histórica da FDA os EUA sobre a avaliação

do produtos proteicos similares também foi publicada17

. Na maioria dos casos, as ARNs terão de

fornecer orientação aos fabricantes sobre as informações necessárias e as exigências regulatórias

para a autorização dos PBSs. A maioria dos países utilizará suas legislações e regulamentações

aplicáveis ou alterará ou criará estruturas inteiramente novas para a autorização de PBSs. Em

algumas jurisdições, os regulamentos para o licenciamento de versões posteriores de produtos

bioterápicos estão intrinsecamente ligados às políticas de inovação. Assim, a ARN pode precisar

coordenar-se com outras partes interessadas para obter consistência.

Autores e agradecimentos

A base científica para a avaliação e regulamentação dos produtos similares bioterápicos foi

discutida e concordada para o desenvolvimento das Diretrizes da OMS abordada na primeira

Consulta Informal para Avaliação Regulatória de Medicamentos Biológicos Terapêuticos da

OMS, realizada em Genebra, em 19 e 20 de abril de 2007, contando com a presença dos seguintes

participantes:

Dr. A. Bristow, Dr. E. Gray, Dr. R. Thorpe e Dr. J. S. Robertson, National Institute for Biological

Standardization and Control, Potters Bar, Londres, RU; Dr. M. Cheraghali, Iran Blood

Transfusion Organization, Teerã, Irã; Dr. L. G. Castanheira e Dr. G. Garcia de Oliveira, Agência

Nacional de Vigilância Sanitária, Brasília, Brasil; Dr. E. Griffiths e Dr. K. Nyarko, Health

Canada, Ottawa, Canadá; Dr. U. Kalinke, Paul-Ehrlich-Institut, Langen, Alemanha; Dr. T.

Kawanishi e Dr. T. Yamaguchi, National Institute for Health and Science, Tóquio, Japão; Dr. J.

C. Krayenbühl e Ms M. Schmid-Appert, Swissmedic, Berna, Suíça; Ms M. Poulis, Therapeutic

Goods Administration, Wooden, Austrália; Dr. H. Schellekens, Utrecht University, Utrecht,

Holanda; Dr. Y. Sohn, Korea Food and Drug Administration, Seoul, República da Coréia; Dr. J.

Southern, Ministry of Health, Cidade do Cabo, África do Sul; Dr. K. Webber, Food and drug

Administration, Silverspring, Maryland, EUA; Dr. M. Weise, Federal Institute for Drugs and

Medical Devices, Bonn, Alemanha; Dr. S. P. Gogoi, Ministry of Health & Family Welfare,

Guwahati, Índia; Dr. W. Junzhi, National Institute for the Control of Pharmaceutical and

Biological Products, Pequim, China; Dr. P. Richardson, European Medicines Agency, Londres,

RU; Dr. S. Gairola, Serum Institute of Índia Ltd, Pune, Índia, Representative of the Developing

Country Vaccine Manufacturing Network (DVCMN); Dr. J. Mascaro, Hoffman La Roche, Basel,

Suíça, Representative of the International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and

Associations (IFPMA); Dr. A. Fox, Amgen, Cambridge, RU, Representative of IFPMA; Dr. R.

Krause, IFPMA, Genebra, Suíça; Dr. M. Schiestl, Sandoz, Kundl/ Tirol, Áustria,

Representative of the European Generic medicines Association (EGA); Ms S. Kox, EGA,

Brussels, Bélgica; Dr. A. Eshkol, International Association for Biologicals (IABS), Genebra,

Suíça; Dr. R. Balocco-Mattavelli, Dr. S. Lasseur, Dr. J. Dong, Quality Assurance and Safety of

Medicines unit, Medicines Policy and Standards Department, Organização Mundial da Saúde,

Genebra, Suíça; Dr. D. Wood, Dr. I. Knezevic e Dr. J. Joung, FCH/IVB/QSS, Organização

Mundial da Saúde, Genebra, Suíça.

O primeiro esboço das diretrizes foi desenvolvido pelos membros do grupo que a elaboração de

projetos da OMS para produtos bioterápicos similares após reunião realizada no Federal Institute

for Drugs and Medical devices (BfArM), Bonn, Alemanha, entre 5 a 7 de março de 2008, onde

compareceram:

Dr. Elwyn Griffiths e Dr Kwasi Nyarko, Biologics and Genetic Therapies Direcctorate, Health

Canada, Ottawa, Canadá; Dr Hans-Karl Heim e Dr Martina Weise, Federal Institute for Drugs

and Medical Devices (BfArM), Bonn, Alemanha; Dr Yeowon Sohn, Korea Food and Drug

Administration, Seoul, República da Coréia; Dr Ivana Knezevic e Dr Jeewon Joung,

FCH/IVB/QSS, Organização Mundial da Saúde, Genebra, Suíça.

O segundo esboço dessas diretrizes (BS/08.2101) foi preparado por Dr Elwyn Griffiths e Dr

Kwasi Nyarko, Biologics and Genetic Therapies Directorate, Health Canada, Ottawa, Canadá; Dr

Martina Weise, Federal Institute for Drugs and Medical Devices (BfArM), Bonn, Alemanha; Dr

Ivana Knezevic e Dr Jeewon Joung, FCH/IVB/QSS, Organização Mundial da Saúde, Genebra,

Suíça, após uma Consulta Informal para Avaliação Regulatória de Medicamentos Biológicos

Terapêuticos da OMS em Seoul, República da Coréia, 27 a 29 de maio de 2008, e os

agradecimentos são para os seguintes participantes:

Dr R. Thorpe e Dr M. Wadhwa, National Institute for Biological Standardization and Control,

Potters Bar, Londres, RU; Dr M. Cheraghali, Iran Blood Transfusion Organization, Teerã, Irã; Dr

P. Thanaphollert, Food and Drug Administration, Nonthaburi, Tailândia; Dr E. Griffiths e Dr K.

Nyarko, Health Canada, Ottawa, Canadá; Dr T. Yamaguchi, National Institute for Health and

Science, Tóquio, Japão; Dr Y. Sohn e Dr S. Hong, Korea Food and Drug Administration, Seoul,

República da Coréia; Dr J. Southern, Ministry of Health, Cidade do Cabo, África do Sul; Dr E.

Shacter, Food and Drug Administration, Bethesda, Maryland, EUA; Dr M. Weise e Dr H. Heim,

Federal Institute for Drugs and Medical Devices, Bonn, Alemanha; Dr S. P. Gogoi, Ministry of

Health & Family Welfare, Guwahati, Índia; Dr W. Junzhi, National Institute for the Control of

Pharmaceutical and Biological Products, Pequim, China; Dr P. Richardson, European Medicines

Agency, Londres, RU; Dr S. Gairola, Serum Institute of Índia Ltd, Pune, Índia, Representative of

DCVMN; Dr H. Ji, LG life Science, Seoul, República da Coréia, representative of DCVMN; Dr

J. Mascaro, Hoffman La Roche, Basel, Suíça, Representative of IFPMA; Dr A. Fox, Amgen,

Cambridge, RU, Representative of IFPMA; Dr R. Krause, IFPMA, Genebra, Suíça; Dr M.

Schiestl, Sandoz, Kundl/Tirol, Áustria, Representative of EGA; Dr S. Eisen, TEVA, Londres,

RU, representative of EGA; Ms S. Kox, EGA, Bruxelas, Bélgica; Dr M. L. Pombo, Pan American

Health Organization, Washington DC, EUA; Dr I. Knezevic e Dr Jeewon Joung, FCH/IVB/QSS,

Organização Mundial da Saúde, Genebra, Suíça.

Levando em consideração os comentários e conselhos dados pelo CEPB no BS/08.2101, o

terceiro esboço foi preparado pelos membros do grupo de projetos após reunião em Tóquio,

Japão, em 16 e 18 de fevereiro de 2009, onde participaram:

Dr Seung Hwa Hong e Dr Jeewon Joung, Korea Food and Drug Administration, Seoul, República

da Coréia; Dr Kwasi Nyarko, Biologics and Genetic Therapies Directorate, Health Canada,

Ottawa, Canadá; Dr Peter Richardson, European Medicines Agency (EMEA), Quality of

Medicines Sector, Londres, RU; Dr Emily Shacter e Dr Keith Webber, Food and Drug

Administration, Bethesda, Maryland, EUA; Dr Martina Weise, Federal Institute for Drugs and

Medical Devices (BfArM), Bonn, Alemanha; Dr Teruhide Yamaguchi, National Institute of

Health Sciences, Japão; Dr Ivana Knezevic e Dr Hye-Na Kang, FCH/IVB/QSS, Organização

Mundial da Saúde, Genebra, Suíça.

O quarto esboço dessas diretrizes revisadas foi preparado por Dr Elwyn Griffiths, Dr Catherine

Njue e Dr Kwasi Nyarko, Biologics and Genetic Therapies Directorate, Health Canada, Ottawa,

Canadá; Dr Hans-Karl Heim e Dr Martina Weise, Federal Institute for Drugs and Medical

Devices (BfArM), Bonn, Alemanha; Dr Jeewon Joung, Korea Food and Drug Administration,

Seoul, República da Coréia; Dr Teruhide Yamaguchi, National Institute of Health Sciences,

Japão; Dr Ivana Knezevic e Dr Hye-Na Kang, FCH/IVB/QSS, Organização Mundial da Saúde,

Genebra, Suíça, após uma Consulta Informal para Considerações Regulatórias na Avaliação de

Medicamentos Biológicos Terapêuticos da OMS/HC em Ottawa, Canadá, de 15 a 17 de julho de

2009, e os agradecimentos são para os seguintes participantes:

Mrs A. Abas, Ministry of Health Malaysia, Jalan University, Selangor, Malásia; Dr K. Baek,

Korea Food and Drug Administration, Seoul, República da Coréia; Dr S. Kozlowski,

FDA/CDER/OPS, Bethesda, MD, EUA; Dr H. M. J. Leng, School of Pharmacy University of the

Western Cape, África do Sul; Dr J. Luo, States Food and Drug Administration (SFDA), Pequim,

República Democrática da China; Mrs Y. H. Nunez, Centro para el Control Estatal de la Calidad

de los Medicamentos (CECMED), Havana, Cuba; Dr S. Shani, Ministry of Health and Social

Welfare Government of India FDA, Nova Delhi, Índia, Dr K. Shokraie, Food and Drug Minitry

of Health, Teerã, Irã; Dr K. Tungsanga, Chulalongkorn University, Bangkok, Tailândia; Dr J.

Wang, National Institute for the Control of Pharmaceutical & Biological Products, Pequim,

República Democrática da China; Ms M. Chultem, Dr A. Klein, Dr A. Ridgway e Dr J. Wang,

Biologics and Genetic Therapies Directorate, Health Canada, Ottawa, Canadá; Dr H. Malhotra,

SMS Medical College Hospital, Jaipur, Índia, Representative of DCVMN; Dr P. D. Picon,

Universidade federal do Rio Grande do Sul, Rio Grande do Sul, Brasil, Representative of

DCVMN; Dr J. Mascaro, Elan Pharma International, Irlanda, Representative of IFPMA; Dr A.

Fox, Amgen, Cambridge, RU, Representative of IFPMA; Dr S. Day, Roche Products Ltd,

Hertfordshire, RU, Representative of IFPMA; Dr M. Fletcher, Pfizer Global R&D, New London,

EUA, Representative of IFPMA; Dr S. Eisen, TEVA, Londres, RU, representative of EGA; Dr I.

Ahmed, Hospira, IL, EUA, Representative of EGA; Dr S. Balser, Sandoz Biopharmaceuticals,

Oberhaching, Alemanha, Representative of EGA; Dr. R. Krause, IFPMA, Genebra, Suíça,

Representative of IABS.

O documento WHO/BS/09.2110 foi preparado por Dr Ivana Knezevic e Dr Hye-Na Kang, OMS

em consideração à sexagésima reunião do Comitê Especialista para a Padronização Biológica,

realizada em Genebra em 2009. Alterações adicionais foram feitas ao WHO/BS/09.2110 pelo

Comitê Especialista para a Padronização Biológica, resultando no presente documento.

Agradecimentos especiais à Dra. Catherine Njue, Health Canada, Ottawa, Canadá e Dra. Marie

Bielsky, Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, Londres, RU por seus

comentários e conselhos durante as reuniões do CEPB.

Referências

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recombinant DNA technology. In: WHO Expert Committee on Biological Standardization.

Forty-first report. Genebra, World Health Organization, 1991, Annex 3 (WHO Technical

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