Oncogenes y Genes Supresores de Tumores. BASES MOLECULARES DEL CANCER Tres Familias de Genes...
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Oncogenes Oncogenes y y
Genes Genes Supresores Supresores de Tumoresde Tumores
Oncogenes Oncogenes y y
Genes Genes Supresores Supresores de Tumoresde Tumores
BASES MOLECULARES DEL CANCERBASES MOLECULARES DEL CANCER
Tres Familias de Genes InvolucradasTres Familias de Genes Involucradas
ONCOGENESONCOGENES
GENES SUPRESORES DE TUMORESGENES SUPRESORES DE TUMORES
GENES REPARADORES DEL ADNGENES REPARADORES DEL ADN
Normalidad: EquilibrioNormalidad: Equilibrio
Proto-oncogenProto-oncogenGenGen
SupresorSupresor
EMPUJAEMPUJA FRENAFRENA
Alteración del Proto-oncogenAlteración del Proto-oncogen
OncogenOncogen
EMPUJAEMPUJA NO FRENANO FRENA
GenGen
SupresorSupresor
MUTACIÓNMUTACIÓN TUMORTUMOR
Alteración del Gen SupresorAlteración del Gen Supresor
Proto-oncogenProto-oncogen
EMPUJAEMPUJA NO FRENANO FRENA
AntioncogenAntioncogen
MUTACIÓNMUTACIÓN TUMORTUMOR
Proto-oncogenesProto-oncogenes
Codifican proteínas que pueden Codifican proteínas que pueden influenciar el Ciclo Celular, ya sea influenciar el Ciclo Celular, ya sea favoreciendo su progresión a favoreciendo su progresión a procesos proliferativos o a la muerte procesos proliferativos o a la muerte de la célula por mecanismo de de la célula por mecanismo de ApoptosisApoptosis
Codifican proteínas que pueden Codifican proteínas que pueden influenciar el Ciclo Celular, ya sea influenciar el Ciclo Celular, ya sea favoreciendo su progresión a favoreciendo su progresión a procesos proliferativos o a la muerte procesos proliferativos o a la muerte de la célula por mecanismo de de la célula por mecanismo de ApoptosisApoptosis
OncogenOncogen Es un proto-oncogen alterado. Es un proto-oncogen alterado.
Tienen la particularidad de que Tienen la particularidad de que en todos los en todos los casos su expresión es dominantecasos su expresión es dominante
(Su alteración genotípica tiene siempre una (Su alteración genotípica tiene siempre una expresión fenotípica, no importando que sea expresión fenotípica, no importando que sea solo uno el alelo comprometido por esa solo uno el alelo comprometido por esa alteración)alteración)
Es un proto-oncogen alterado. Es un proto-oncogen alterado.
Tienen la particularidad de que Tienen la particularidad de que en todos los en todos los casos su expresión es dominantecasos su expresión es dominante
(Su alteración genotípica tiene siempre una (Su alteración genotípica tiene siempre una expresión fenotípica, no importando que sea expresión fenotípica, no importando que sea solo uno el alelo comprometido por esa solo uno el alelo comprometido por esa alteración)alteración)
ClasificaciónClasificación
Genes:Genes: ABL1ABL1 Producto:Producto: ABL1ABL1Genes:Genes: ErbAErbA Producto:Producto: ERBA ERBA Virus:Virus: v-Mycv-Myc Celulares:Celulares: c-MYCc-MYCp:p: proteínaproteína gp:gp: glicoproteínaglicoproteína pp:pp: fosfoproteínafosfoproteína P:P: poliproteínapoliproteína
p150 p150 RB1RB1
Genes:Genes: ABL1ABL1 Producto:Producto: ABL1ABL1Genes:Genes: ErbAErbA Producto:Producto: ERBA ERBA Virus:Virus: v-Mycv-Myc Celulares:Celulares: c-MYCc-MYCp:p: proteínaproteína gp:gp: glicoproteínaglicoproteína pp:pp: fosfoproteínafosfoproteína P:P: poliproteínapoliproteína
p150 p150 RB1RB1
Mecanismo de Activación de OncogenesMecanismo de Activación de Oncogenes
Mutación PuntualMutación Puntual Mutagénesis InsercionalMutagénesis Insercional AmplificaciónAmplificación Reorganización CromosómicaReorganización Cromosómica
El cromosoma PhiladelphiaEl cromosoma Philadelphia
t (8:14)t (8:14)
Mutación PuntualMutación Puntual Mutagénesis InsercionalMutagénesis Insercional AmplificaciónAmplificación Reorganización CromosómicaReorganización Cromosómica
El cromosoma PhiladelphiaEl cromosoma Philadelphia
t (8:14)t (8:14)
Mecanismos de Activación de Oncogenes
Gen NormalGen Normal
MutaciónActivadora Translocación Amplificación
99
2222
99
2222
ablabl
ablabl
bcrbcrbcrbcr
Cromosomas Normales
LMCLMC
Cromosoma Cromosoma PhiladelphiaPhiladelphia
t (9;22)t (9;22)
Gen híbrido que codifica Gen híbrido que codifica una proteína quimérica una proteína quimérica
anormal.anormal.
El 90-95 % de las LMC El 90-95 % de las LMC presenta esta translocación, presenta esta translocación,
la que constituye un paso la que constituye un paso crítico en el desarrollo de crítico en el desarrollo de
esta patologíaesta patología
Cromosoma Cromosoma PhiladelphiaPhiladelphia
t (9;22)t (9;22)
Gen híbrido que codifica Gen híbrido que codifica una proteína quimérica una proteína quimérica
anormal.anormal.
El 90-95 % de las LMC El 90-95 % de las LMC presenta esta translocación, presenta esta translocación,
la que constituye un paso la que constituye un paso crítico en el desarrollo de crítico en el desarrollo de
esta patologíaesta patología
IgIg
mycmyc
IgIgmycmyc
Cromosomas NormalesCromosomas Normales Linfoma de BurkittLinfoma de Burkitt
88 88
1414 1414
t (8;14)t (8;14)
Las secuencias Las secuencias promotoras del promotoras del
Gen Gen CH (muy activas en la célula linfoide) inducirán inducirán una transcripción una transcripción incrementada de incrementada de
myc y la síntesis de y la síntesis de esta proteina esta proteina nuclear, con nuclear, con
estructura normal estructura normal pero en cantidades pero en cantidades aumentadas, tiene aumentadas, tiene efecto oncogénico efecto oncogénico
Clasificación de Oncogenes Clasificación de Oncogenes según su Función Biológicasegún su Función Biológica
Factores de CrecimientoFactores de Crecimiento Receptores de Factores de CrecimientoReceptores de Factores de Crecimiento Proteínas CitoplasmáticasProteínas Citoplasmáticas Proteínas NuclearesProteínas Nucleares
Factores de CrecimientoFactores de Crecimiento Receptores de Factores de CrecimientoReceptores de Factores de Crecimiento Proteínas CitoplasmáticasProteínas Citoplasmáticas Proteínas NuclearesProteínas Nucleares
Factor de CrecimientoFactor de Crecimiento
Activación de Receptores EspecíficosActivación de Receptores Específicos
Cascada de Quinasas Intervinientes en la Cascada de Quinasas Intervinientes en la
Señalización IntracelularSeñalización Intracelular
Proteínas Nucleares Tempranas (Proteínas Nucleares Tempranas (myc, fos, jun, etc.myc, fos, jun, etc.))
Activadores del Ciclo Celular (ciclinas)Activadores del Ciclo Celular (ciclinas)
Reguladores (Reguladores (RbRb))
Controladores del Genoma (Controladores del Genoma (p53p53))
Apoptosis: balanceadores del Ciclo Celular (familia Apoptosis: balanceadores del Ciclo Celular (familia bcl-2bcl-2))
YYSeñal de Señal de
TraducciónTraducción GAPGAP
Tirosina Tirosina KinasaKinasa
rasras
DNADNA
mRNAmRNA
(myc fos (myc fos jun)jun)
TraslaciónTraslación
NúcleoNúcleo
CitoplasmaCitoplasma
DimerizaciónDimerización
titirr
titirr
ATPATP
ADPADP
PP PPSitio Sitio
Catalítico Catalítico para para
TirosinaquinaTirosinaquinass
Receptores Receptores monoméricosmonoméricos
NúcleoNúcleo
CitoplasmaCitoplasma
MembranaMembrana
Medio ExtracelularMedio Extracelular
Las proteínas codificadas por algunos oncogenes se comportan como receptores
titirrPP PP
titirr
RaRass
RafRaf
MEKMEK
ERKERK
GDPGDP
RaRass
GTPGTP
RaRass
PP
GTPGTP
GTP GTP GDPGDP
ATPATP
ADPADP
ATPATP
ADPADP
ATPATP
ADPADP
p110p110
p85p85PI3KPI3K
SOSSOS
Grb2Grb2
ApoptosisApoptosis
ProliferaciónProliferaciónDiferenciaciónDiferenciación
Camino de Camino de MAPKsMAPKs
PLCPLC
PKC-PKC-PP
IPIP3 3 + DAG + DAG
CaCa2+2+
PKB-PKB-PP
PKCPKC
ADNADN
Elk1Elk1 SRFSRF
PP
SRESRE fosfosTranscripciónTranscripción
Productos de los Oncogenes y sus FuncionesProductos de los Oncogenes y sus FuncionesProductos de los Oncogenes y sus FuncionesProductos de los Oncogenes y sus Funciones
Factores de Crecimiento Factores de Crecimiento Receptores de Factores de CrecimientoReceptores de Factores de Crecimiento Proteínas Transductoras de SeñalesProteínas Transductoras de Señales
Proteína GProteína G
Quinasas CitoplasmáticasQuinasas Citoplasmáticas
Actividad TK Asociada a MembranaActividad TK Asociada a MembranaActividad TK No Asociada a MembranaActividad TK No Asociada a Membrana
Actividad Treonina/Serina QuinasaActividad Treonina/Serina Quinasa Proteínas Reguladoras de la Transcripción NuclearProteínas Reguladoras de la Transcripción Nuclear
Factores de Crecimiento Factores de Crecimiento Receptores de Factores de CrecimientoReceptores de Factores de Crecimiento Proteínas Transductoras de SeñalesProteínas Transductoras de Señales
Proteína GProteína G
Quinasas CitoplasmáticasQuinasas Citoplasmáticas
Actividad TK Asociada a MembranaActividad TK Asociada a MembranaActividad TK No Asociada a MembranaActividad TK No Asociada a Membrana
Actividad Treonina/Serina QuinasaActividad Treonina/Serina Quinasa Proteínas Reguladoras de la Transcripción NuclearProteínas Reguladoras de la Transcripción Nuclear
Factores de CrecimientoFactores de CrecimientoFactores de CrecimientoFactores de Crecimiento La activación de ciertos proto-oncogenes da como resultado La activación de ciertos proto-oncogenes da como resultado
productos proteicos que actúan como Factores de productos proteicos que actúan como Factores de TranscripciónTranscripción
Son Proteínas Extracelulares de bajo PMSon Proteínas Extracelulares de bajo PM Al unirse al Receptor provocan la transmisión de una señal Al unirse al Receptor provocan la transmisión de una señal
intracelularintracelular Cualquier proteína estructural o enzimática que pueda Cualquier proteína estructural o enzimática que pueda
estimular a un Factor de Crecimiento podría tener efecto estimular a un Factor de Crecimiento podría tener efecto oncogénico oncogénico
Cantidades anormales favorecen el progreso descontrolado Cantidades anormales favorecen el progreso descontrolado del ciclo celulardel ciclo celular
No existe, en la actualidad, evidencia que los factores de No existe, en la actualidad, evidencia que los factores de crecimiento induzcan transformación malignacrecimiento induzcan transformación maligna
La activación de ciertos proto-oncogenes da como resultado La activación de ciertos proto-oncogenes da como resultado productos proteicos que actúan como Factores de productos proteicos que actúan como Factores de TranscripciónTranscripción
Son Proteínas Extracelulares de bajo PMSon Proteínas Extracelulares de bajo PM Al unirse al Receptor provocan la transmisión de una señal Al unirse al Receptor provocan la transmisión de una señal
intracelularintracelular Cualquier proteína estructural o enzimática que pueda Cualquier proteína estructural o enzimática que pueda
estimular a un Factor de Crecimiento podría tener efecto estimular a un Factor de Crecimiento podría tener efecto oncogénico oncogénico
Cantidades anormales favorecen el progreso descontrolado Cantidades anormales favorecen el progreso descontrolado del ciclo celulardel ciclo celular
No existe, en la actualidad, evidencia que los factores de No existe, en la actualidad, evidencia que los factores de crecimiento induzcan transformación malignacrecimiento induzcan transformación maligna
Mecanismos que Inducen la ProliferaciónMecanismos que Inducen la ProliferaciónMecanismos que Inducen la ProliferaciónMecanismos que Inducen la Proliferación
Receptores de Factores de CrecimientoReceptores de Factores de Crecimiento Receptores de Factores de CrecimientoReceptores de Factores de Crecimiento
Productos de los Oncogenes y sus FuncionesProductos de los Oncogenes y sus FuncionesProductos de los Oncogenes y sus FuncionesProductos de los Oncogenes y sus Funciones
DimerizaciónDimerización
titirr
titirr
ATPATP
ADPADP
PP PP
MembranaMembrana
Medio Medio ExtracelularExtracelular
PPtitirr
Medio IntracelularMedio Intracelular
•Los oncogenes activados pueden dar R alterados que prescinden Los oncogenes activados pueden dar R alterados que prescinden de la acción del ligando. Ej: si cde la acción del ligando. Ej: si c-erb-erbB es activado, pierde el B es activado, pierde el dominio extracelular del EGFR. Este cambio produce una dominio extracelular del EGFR. Este cambio produce una activación constitutiva de la TK en el dominio citoplasmático, activación constitutiva de la TK en el dominio citoplasmático, imitando a un EGFR siempre ocupado por un ligando y imitando a un EGFR siempre ocupado por un ligando y estimulando la proliferación celularestimulando la proliferación celular
•El oncogen c-El oncogen c-erbB2/HER2/neu erbB2/HER2/neu puede ser activado por una puede ser activado por una mutación puntual que cambia una valina por glutamina en el mutación puntual que cambia una valina por glutamina en el dominio transmembrana del receptor EGFR2 (simil EGFR) que dominio transmembrana del receptor EGFR2 (simil EGFR) que codificacodifica Dimerización y AutofosforilaciónDimerización y Autofosforilación
•Los oncogenes activados pueden dar R alterados que prescinden Los oncogenes activados pueden dar R alterados que prescinden de la acción del ligando. Ej: si cde la acción del ligando. Ej: si c-erb-erbB es activado, pierde el B es activado, pierde el dominio extracelular del EGFR. Este cambio produce una dominio extracelular del EGFR. Este cambio produce una activación constitutiva de la TK en el dominio citoplasmático, activación constitutiva de la TK en el dominio citoplasmático, imitando a un EGFR siempre ocupado por un ligando y imitando a un EGFR siempre ocupado por un ligando y estimulando la proliferación celularestimulando la proliferación celular
•El oncogen c-El oncogen c-erbB2/HER2/neu erbB2/HER2/neu puede ser activado por una puede ser activado por una mutación puntual que cambia una valina por glutamina en el mutación puntual que cambia una valina por glutamina en el dominio transmembrana del receptor EGFR2 (simil EGFR) que dominio transmembrana del receptor EGFR2 (simil EGFR) que codificacodifica Dimerización y AutofosforilaciónDimerización y Autofosforilación
Activación del receptorActivación del receptor síntesis aumentada o alteraciónsíntesis aumentada o alteración
ReceptorReceptor
LigandoLigando
titirr
Mecanismos que Inducen la ProliferaciónMecanismos que Inducen la ProliferaciónMecanismos que Inducen la ProliferaciónMecanismos que Inducen la Proliferación
Proteínas Transductoras de SeñalesProteínas Transductoras de Señales
Proteína GProteína G
Proteínas Transductoras de SeñalesProteínas Transductoras de Señales
Proteína GProteína G
Productos de los Oncogenes y sus FuncionesProductos de los Oncogenes y sus FuncionesProductos de los Oncogenes y sus FuncionesProductos de los Oncogenes y sus Funciones
GDPGDP
p21p21rasras
GEFGEF
p21p21rasras
GTPGTP
GAPGAP
GTPGTP
GDPGDP
Hidrólisis del GTP bloqueado Hidrólisis del GTP bloqueado cuando cuando ras ras está mutadoestá mutado
Hidrólisis del GTP bloqueado Hidrólisis del GTP bloqueado cuando cuando ras ras está mutadoestá mutado
GTPGTP
GDPGDP
rasras activa activa
rasras inactiva inactivaGTP GTP GDPGDP
Mecanismos que Inducen la ProliferaciónMecanismos que Inducen la ProliferaciónMecanismos que Inducen la ProliferaciónMecanismos que Inducen la Proliferación
Proteínas Transductoras de SeñalesProteínas Transductoras de Señales
Quinasas CitoplasmáticasQuinasas Citoplasmáticas
Actividad TK Asociada a MembranaActividad TK Asociada a Membrana
Proteínas Transductoras de SeñalesProteínas Transductoras de Señales
Quinasas CitoplasmáticasQuinasas Citoplasmáticas
Actividad TK Asociada a MembranaActividad TK Asociada a Membrana
Productos de los Oncogenes y sus FuncionesProductos de los Oncogenes y sus FuncionesProductos de los Oncogenes y sus FuncionesProductos de los Oncogenes y sus Funciones
c-c-scr codifica una scr codifica una proteina citoplamática proteina citoplamática
con actividad TKcon actividad TK
SH3SH3 SH2SH2NN CCPP
Tir 530Tir 530
Tir 416Tir 416
Dminio CatalíticoDminio Catalítico
SH2SH2PP
Dminio CatalíticoDminio Catalítico
CCTir 530Tir 530
Tir 416Tir 416
INACTIVAINACTIVA
ACTIVAACTIVA
Mutaciones en la posición Mutaciones en la posición 530 de la proteína 530 de la proteína sintetizada por sintetizada por src src llevarían llevarían a la transformación celular, a la transformación celular, mientras que las mutaciones mientras que las mutaciones en 416 disminuirían la en 416 disminuirían la habilidad transformantehabilidad transformante
Mutaciones en la posición Mutaciones en la posición 530 de la proteína 530 de la proteína sintetizada por sintetizada por src src llevarían llevarían a la transformación celular, a la transformación celular, mientras que las mutaciones mientras que las mutaciones en 416 disminuirían la en 416 disminuirían la habilidad transformantehabilidad transformante
Actividad TK asociada a membranaActividad TK asociada a membranaActividad TK asociada a membranaActividad TK asociada a membrana
SH3SH3NN
PP PPtitirr
titirr
SHSH33
SHSH33
SHSH22
Mecanismos que Inducen la ProliferaciónMecanismos que Inducen la ProliferaciónMecanismos que Inducen la ProliferaciónMecanismos que Inducen la Proliferación
Proteínas Transductoras de SeñalesProteínas Transductoras de Señales
Quinasas CitoplasmáticasQuinasas Citoplasmáticas
Actividad TK No Asociada a MembranaActividad TK No Asociada a Membrana
Proteínas Transductoras de SeñalesProteínas Transductoras de Señales
Quinasas CitoplasmáticasQuinasas Citoplasmáticas
Actividad TK No Asociada a MembranaActividad TK No Asociada a Membrana
Productos de los Oncogenes y sus FuncionesProductos de los Oncogenes y sus FuncionesProductos de los Oncogenes y sus FuncionesProductos de los Oncogenes y sus Funciones
99
2222
ablabl
ablabl
bcrbcr
Cromosomas Normales
LMCLMC
Cromosoma PhiladelphiaCromosoma Philadelphia
t (9;22)t (9;22)
Gen híbrido que codifica una Gen híbrido que codifica una proteína quimérica anormal.proteína quimérica anormal.
La proteína resultante carece La proteína resultante carece de la región amino terminal de la región amino terminal de de ablabl, la cual posee un sitio , la cual posee un sitio regulador negativo de la regulador negativo de la actividad TK. Como actividad TK. Como consucuencia de ello y la consucuencia de ello y la proximidad de secuencias proximidad de secuencias génicas degénicas de bcr bcr, activadoras , activadoras para abl, la actividad TK se para abl, la actividad TK se ve aumentada, hecho que se ve aumentada, hecho que se ha visto asociado a ha visto asociado a transformación celulartransformación celular
Cromosoma PhiladelphiaCromosoma Philadelphia
t (9;22)t (9;22)
Gen híbrido que codifica una Gen híbrido que codifica una proteína quimérica anormal.proteína quimérica anormal.
La proteína resultante carece La proteína resultante carece de la región amino terminal de la región amino terminal de de ablabl, la cual posee un sitio , la cual posee un sitio regulador negativo de la regulador negativo de la actividad TK. Como actividad TK. Como consucuencia de ello y la consucuencia de ello y la proximidad de secuencias proximidad de secuencias génicas degénicas de bcr bcr, activadoras , activadoras para abl, la actividad TK se para abl, la actividad TK se ve aumentada, hecho que se ve aumentada, hecho que se ha visto asociado a ha visto asociado a transformación celulartransformación celular
Mecanismos que Inducen la ProliferaciónMecanismos que Inducen la ProliferaciónMecanismos que Inducen la ProliferaciónMecanismos que Inducen la Proliferación
Proteínas Transductoras de SeñalesProteínas Transductoras de Señales
Quinasas CitoplasmáticasQuinasas Citoplasmáticas
Actividad Treonina/Serina QuinasaActividad Treonina/Serina Quinasa
Proteínas Transductoras de SeñalesProteínas Transductoras de Señales
Quinasas CitoplasmáticasQuinasas Citoplasmáticas
Actividad Treonina/Serina QuinasaActividad Treonina/Serina Quinasa
Productos de los Oncogenes y sus FuncionesProductos de los Oncogenes y sus FuncionesProductos de los Oncogenes y sus FuncionesProductos de los Oncogenes y sus Funciones
titirrPP PP
titirr
RaRass
RafRafGDPGDP
RaRass
GTPGTPGTP GTP GDPGDP
SOSSOS
Grb2Grb2
En la familia En la familia raf raf existen por lo menos tres oncoproteínas citoplasmáticas con alto existen por lo menos tres oncoproteínas citoplasmáticas con alto grado de homología grado de homología
un dominio estructural rico en cisteína que posee sitios de unión al ADN un dominio estructural rico en cisteína que posee sitios de unión al ADN un dominio rico en serinas y treoninas capaz de autofosforilarce un dominio rico en serinas y treoninas capaz de autofosforilarce una zona catalítica con actividad serina-treonina kinasa una zona catalítica con actividad serina-treonina kinasa
Los diferentes miembros de la familia Los diferentes miembros de la familia raf raf suele activarse por deleciones. suele activarse por deleciones. Pierde la región amino terminal, lo cual conlleva a una activación constitutiva del Pierde la región amino terminal, lo cual conlleva a una activación constitutiva del dominio catalíticodominio catalítico
En la familia En la familia raf raf existen por lo menos tres oncoproteínas citoplasmáticas con alto existen por lo menos tres oncoproteínas citoplasmáticas con alto grado de homología grado de homología
un dominio estructural rico en cisteína que posee sitios de unión al ADN un dominio estructural rico en cisteína que posee sitios de unión al ADN un dominio rico en serinas y treoninas capaz de autofosforilarce un dominio rico en serinas y treoninas capaz de autofosforilarce una zona catalítica con actividad serina-treonina kinasa una zona catalítica con actividad serina-treonina kinasa
Los diferentes miembros de la familia Los diferentes miembros de la familia raf raf suele activarse por deleciones. suele activarse por deleciones. Pierde la región amino terminal, lo cual conlleva a una activación constitutiva del Pierde la región amino terminal, lo cual conlleva a una activación constitutiva del dominio catalíticodominio catalítico
Mecanismos que Inducen la ProliferaciónMecanismos que Inducen la ProliferaciónMecanismos que Inducen la ProliferaciónMecanismos que Inducen la Proliferación
Proteínas Reguladoras de la Transcripción Proteínas Reguladoras de la Transcripción NuclearNuclear
Proteínas Reguladoras de la Transcripción Proteínas Reguladoras de la Transcripción NuclearNuclear
Productos de los Oncogenes y sus FuncionesProductos de los Oncogenes y sus FuncionesProductos de los Oncogenes y sus FuncionesProductos de los Oncogenes y sus Funciones
COOHCOOH
NHNH22
Región de activación Región de activación de la Transcripción de la Transcripción
Dominio Hélice-Bucle-HéliceDominio Hélice-Bucle-Hélice
Región Básica de Región Básica de Unión al ADNUnión al ADN
Cierre de Cierre de LeucinasLeucinas
Proteína MycProteína Myc
Max - MycMax - Myc
Max - MaxMax - Max
ProliferaciónProliferación
QuiescenciaQuiescencia
Identificados como los genes transformantes de los Identificados como los genes transformantes de los retrovirus. retrovirus.
Una forma activada de un gen celular (proto-Una forma activada de un gen celular (proto-oncogén). oncogén).
Dominantes a nivel celular, lo que significa que basta Dominantes a nivel celular, lo que significa que basta la mutación de un alelo. la mutación de un alelo.
Las mutaciones son somáticas y nunca se heredan Las mutaciones son somáticas y nunca se heredan (excepto para RTB). (excepto para RTB).
Los retrovirus provocan cáncer en animales, pero no Los retrovirus provocan cáncer en animales, pero no son una causa significativa de cáncer humano. son una causa significativa de cáncer humano.
Son reguladores positivos del crecimiento celular.Son reguladores positivos del crecimiento celular.
Identificados como los genes transformantes de los Identificados como los genes transformantes de los retrovirus. retrovirus.
Una forma activada de un gen celular (proto-Una forma activada de un gen celular (proto-oncogén). oncogén).
Dominantes a nivel celular, lo que significa que basta Dominantes a nivel celular, lo que significa que basta la mutación de un alelo. la mutación de un alelo.
Las mutaciones son somáticas y nunca se heredan Las mutaciones son somáticas y nunca se heredan (excepto para RTB). (excepto para RTB).
Los retrovirus provocan cáncer en animales, pero no Los retrovirus provocan cáncer en animales, pero no son una causa significativa de cáncer humano. son una causa significativa de cáncer humano.
Son reguladores positivos del crecimiento celular.Son reguladores positivos del crecimiento celular.
OncogenesOncogenes
Implicancias Clínicas de los OncogenesImplicancias Clínicas de los OncogenesImplicancias Clínicas de los OncogenesImplicancias Clínicas de los Oncogenes
La expresión de oncogenes tiene La expresión de oncogenes tiene implicancias diagnósticas, pronósticas y implicancias diagnósticas, pronósticas y terapéuticasterapéuticas
Las estrategias terapéuticas apuntan a Las estrategias terapéuticas apuntan a bloquear la traducción o la función de la bloquear la traducción o la función de la oncoproteínaoncoproteína
La expresión de oncogenes tiene La expresión de oncogenes tiene implicancias diagnósticas, pronósticas y implicancias diagnósticas, pronósticas y terapéuticasterapéuticas
Las estrategias terapéuticas apuntan a Las estrategias terapéuticas apuntan a bloquear la traducción o la función de la bloquear la traducción o la función de la oncoproteínaoncoproteína
Genes Genes
Supresores Supresores
de Tumoresde Tumores
(Antioncogenes)(Antioncogenes)
Genes Genes
Supresores Supresores
de Tumoresde Tumores
(Antioncogenes)(Antioncogenes)
Oncología Molecular y CelularOncología Molecular y Celular - - Daniel BONFILDaniel BONFIL
Inactivación de Anti-oncogenes Inactivación de Anti-oncogenes
Gen NormalGen Normal
Deleción MutaciónInactivadora
RetinoblastomaRetinoblastoma
MutaciónMutación
MutaciónMutación
MutaciónMutación
HereditarioHereditario EsporádicoEsporádico
Se pierde la Se pierde la función del función del
único genúnico gen Rb Rb normalnormal
Desarrollo TumoralDesarrollo Tumoral
Células de la retina Células de la retina al nacimientoal nacimiento
Cromosomas 13Cromosomas 13
Gen Rb Gen Rb
mutadomutado
Gen Rb Gen Rb
mutadomutado
Todas las células Todas las células contienen un gen contienen un gen Rb Rb normal y uno normal y uno mutado o ausentemutado o ausente
Todas las células contienen Todas las células contienen dos genes dos genes Rb Rb normalesnormales
Algunas pocas Algunas pocas células contienen un células contienen un gen gen Rb Rb normal y normal y otro mutadootro mutado
GG0 0
GG1 1 S GS G2 2 M M
Fosforilación porFosforilación porCiclina D/Cdk4Ciclina D/Cdk4
Fosforilación porFosforilación porCiclina E/Cdk2Ciclina E/Cdk2
pRbpRb pRbpRb pRbpRb pRbpRbE2FE2F
E2FE2F
E2FE2F
E2FE2F
E2FE2FExpresión génica Expresión génica necesaria para la necesaria para la progresión del progresión del Ciclo CelularCiclo Celular
POPO44
FosfatasaFosfatasa
Factor de Factor de transcripcióntranscripción
pRb activa pRb activa inhibe la inhibe la
proliferación proliferación celularcelular
PP PP PP PP
ADNADN
p53 se expresa en casi todas las células normalesp53 se expresa en casi todas las células normales Se halla (17p13)Se halla (17p13) Mutado en más de la mitad de todos los tipos de Mutado en más de la mitad de todos los tipos de
cáncercáncer Cuando p53 se inactiva, las células además de ganar Cuando p53 se inactiva, las células además de ganar
una ventaja proliferativa, estarán expuestas a una ventaja proliferativa, estarán expuestas a alteraciones genéticas adicionalesalteraciones genéticas adicionales
Las formas mutantes de p53, a diferencia de otros Las formas mutantes de p53, a diferencia de otros Genes Supresores de Tumores, suelen no ser Genes Supresores de Tumores, suelen no ser inactivas, sino que poseen propiedades inactivas, sino que poseen propiedades transformantestransformantes
p53 – p53 – Guardián del GenomaGuardián del Genoma
Es una proteína reguladora de la transcripciónEs una proteína reguladora de la transcripción
Tiene importantes funciones en la actividad normal Tiene importantes funciones en la actividad normal de las células:de las células:
-- Inhibe la proliferación celularInhibe la proliferación celular
-- Tiene actividad anti-transformante Tiene actividad anti-transformante
-- Induce muerte celular ante un daño en el Induce muerte celular ante un daño en el ADN que no puede ser ADN que no puede ser
reparadoreparado
Funciones de p53Funciones de p53
Alteraciones de p53 Mutaciones puntuales Mutaciones puntuales Deleciones e InsercionesDeleciones e Inserciones Proteína de Golpe de CalorProteína de Golpe de Calor mdm2mdm2 Síndrome de Li-Frumeni Síndrome de Li-Frumeni
OsteosarcomaOsteosarcomaLeucemiasLeucemiasCáncer de mamaCáncer de mamaSarcomas de partes blandasSarcomas de partes blandasCáncer adreno-corticalCáncer adreno-corticalCáncer laríngeo y pulmonarCáncer laríngeo y pulmonarTumores malignos del SNCTumores malignos del SNC
pRbpRb pRbpRb pRbpRb pRbpRbE2FE2F
E2FE2F
E2FE2F
E2FE2F
E2FE2FExpresión génica Expresión génica necesaria para la necesaria para la progresión del progresión del Ciclo CelularCiclo Celular
POPO44
FosfatasaFosfatasa
Factor de Factor de transcripcióntranscripción
pRb activa pRb activa inhibe la inhibe la
proliferación proliferación celularcelular
PP PP PP PP
ADNADN
CiclinaCiclina
p21p21
PCNAPCNA
Cdk2Cdk2Cdk2Cdk2
PCNAPCNA
p21p21
p53p53
p53p53
p53p53p53p53
p53p53 p53p53
p53p53
El daño en el ADN promueve la El daño en el ADN promueve la agregación de p53agregación de p53
CiclinaCiclina
p53p53 p53p53
ADN polimerasa
p53p53p53p53
p21p21p21p21
MDM2MDM2MDM2MDM2
p14p14ARFARF
p16p16INK4aINK4a
PP
Gen MTS1-Cr9Gen MTS1-Cr9
PPPP
E2FE2FE2FE2F
E2FE2FE2FE2F
E2FE2F
RbRbCiclina DCiclina D
Cdk4Cdk4
PCNAPCNA
PCNAPCNA
PCNAPCNA
GADD45GADD45
(-)(-)
(-)(-)
(-)(-)
ProliferaciónProliferación
INK4aINK4a
p53 y p53 y APOPTOSISAPOPTOSIS
p53 y p53 y APOPTOSISAPOPTOSIS
p53 y p53 y APOPTOSISAPOPTOSIS
p53 y p53 y APOPTOSISAPOPTOSIS
Agentes Químicos - Agentes Químicos - Luz UVLuz UV
Célula con p53 Célula con p53 normalnormal
Célula con p53 Célula con p53 mutadamutada
Daño limitado en Daño limitado en ADNADN
Daño excesivo en Daño excesivo en ADNADN
Daño en ADNDaño en ADN
p53p53 p53p53 No hay parada No hay parada del Ciclo Celulardel Ciclo Celular
p21p21Regulación de Regulación de
genesgenesbcl-2 y baxbcl-2 y bax
No hay No hay ApoptosisApoptosis
Parada en GParada en G11 ApoptósisApoptósis Acumulación de Acumulación de MutacionesMutacionesReparación del Reparación del
ADNADN
MUERTE CELULARMUERTE CELULAR TUMORTUMORCELULA VIABLE CELULA VIABLE NORMALNORMAL
Identificados como los genes Identificados como los genes responsables de los síndromes de responsables de los síndromes de tumores humanos. tumores humanos.
Recesivos a nivel celular, lo que Recesivos a nivel celular, lo que significa que se requiere la significa que se requiere la inactivación de ambos alelos. inactivación de ambos alelos.
Reguladores negativos del Reguladores negativos del crecimiento celular.crecimiento celular.
Genes Supresores de TumoresGenes Supresores de Tumores
Implicancias Clínicas de los Genes SupresoresImplicancias Clínicas de los Genes Supresores Implicancias Clínicas de los Genes SupresoresImplicancias Clínicas de los Genes Supresores
El estudio de estos genes es útil en el El estudio de estos genes es útil en el diagnóstico de individuos asociados a diagnóstico de individuos asociados a síndromes de cáncer familiarsíndromes de cáncer familiar
Poseen también utilidad como marcadores de Poseen también utilidad como marcadores de diagnóstico, pronóstico, etc.diagnóstico, pronóstico, etc.
Varias estrategias terapéuticas basadas en la Varias estrategias terapéuticas basadas en la función de los supresores tumorales ya han función de los supresores tumorales ya han mostrado resultados promisorios en modelos mostrado resultados promisorios en modelos animalesanimales
El estudio de estos genes es útil en el El estudio de estos genes es útil en el diagnóstico de individuos asociados a diagnóstico de individuos asociados a síndromes de cáncer familiarsíndromes de cáncer familiar
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Varias estrategias terapéuticas basadas en la Varias estrategias terapéuticas basadas en la función de los supresores tumorales ya han función de los supresores tumorales ya han mostrado resultados promisorios en modelos mostrado resultados promisorios en modelos animalesanimales
Oncogenes vs. Supresores Tumorales (I)Oncogenes vs. Supresores Tumorales (I)Oncogenes vs. Supresores Tumorales (I)Oncogenes vs. Supresores Tumorales (I)
Los proto-oncogenes y los supresores Los proto-oncogenes y los supresores tumorales son genes involucrados en la tumorales son genes involucrados en la regulación de la proliferaciónregulación de la proliferación
La desregulación del crecimiento ocurre por:La desregulación del crecimiento ocurre por:A.- mutaciones de ganancia de función de A.- mutaciones de ganancia de función de
proto-oncogenesproto-oncogenesB.- mutaciones de pérdida de función de B.- mutaciones de pérdida de función de
los los genes supresores tumoralesgenes supresores tumorales
Los proto-oncogenes y los supresores Los proto-oncogenes y los supresores tumorales son genes involucrados en la tumorales son genes involucrados en la regulación de la proliferaciónregulación de la proliferación
La desregulación del crecimiento ocurre por:La desregulación del crecimiento ocurre por:A.- mutaciones de ganancia de función de A.- mutaciones de ganancia de función de
proto-oncogenesproto-oncogenesB.- mutaciones de pérdida de función de B.- mutaciones de pérdida de función de
los los genes supresores tumoralesgenes supresores tumorales
Oncogenes vs. Supresores Tumorales (II)Oncogenes vs. Supresores Tumorales (II)Oncogenes vs. Supresores Tumorales (II)Oncogenes vs. Supresores Tumorales (II)
Las mutaciones de pérdida de función son más Las mutaciones de pérdida de función son más comunes que las de ganancia de función, a pesar comunes que las de ganancia de función, a pesar de que ambos alelos deben estar involucradosde que ambos alelos deben estar involucrados
El principal mecanismo de pérdida de la El principal mecanismo de pérdida de la supresión tumoral es la pérdida de la supresión tumoral es la pérdida de la heterocigocidadheterocigocidad
Las mutaciones más comunes en cáncer Las mutaciones más comunes en cáncer involucran:involucran:
A.- oncogenA.- oncogen rasras B.- gen supresor tumoralB.- gen supresor tumoral p-53p-53
Las mutaciones de pérdida de función son más Las mutaciones de pérdida de función son más comunes que las de ganancia de función, a pesar comunes que las de ganancia de función, a pesar de que ambos alelos deben estar involucradosde que ambos alelos deben estar involucrados
El principal mecanismo de pérdida de la El principal mecanismo de pérdida de la supresión tumoral es la pérdida de la supresión tumoral es la pérdida de la heterocigocidadheterocigocidad
Las mutaciones más comunes en cáncer Las mutaciones más comunes en cáncer involucran:involucran:
A.- oncogenA.- oncogen rasras B.- gen supresor tumoralB.- gen supresor tumoral p-53p-53