ONCOLOGIA GERAL

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ONCOLOGIA GERAL. Se essa c élula for “defeituosa”, ela será programada para morrer: apoptose. Se ela for “boa”, continua seu ciclo de vida e suas funções. Mas o que controla tudo isso?. vários genes = DNA  sempre em pares (hélice) vários DNA’s = Cromossomos vários cromossomos = Genoma. - PowerPoint PPT Presentation

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• Se essa célula for “defeituosa”, ela será programada para morrer: apoptose.

• Se ela for “boa”, continua seu ciclo de vida e suas funções.

• Mas o que controla tudo isso?

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• vários genes = DNA sempre em pares (hélice)

• vários DNA’s = Cromossomos • vários cromossomos = Genoma

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Crescimento e proliferação celulares

• Em células normais: controlado por diversos fatores e hormônios, liberados por células adjacentes ou distantes.

• Deste modo um tecido consegue crescer ou atrofiar em resposta a demandas aumentadas ou diminuídas da sua função.

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Proliferação Celular

• Proliferação = capacidade / habilidade da célula de se dividir e crescer

• Balanço entre sinais promotores de crescimento e sinais inibidores de crescimento

• Células normais vs. células neoplásicas

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Proliferação Celular

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Sobrevida Celular• Depende:

Habilidade da célula de escapar do mecanismo de APOPTOSE

(Apoptose = morte celular programada)

Habilidade de conseguir oxigênio e nutrientes ANGIOGÊNESE = formação de novos vasos sanguíneos)

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E no meio disso tudo ... O que é Câncer???

• população de células que cresce e se divide sem respeitar os limites normais, invadem e destróem tecidos adjacentes, e podem se espalhar para lugares distantes no corpo metástase

• Propriedades malignas diferenciam o câncer de tumores benignos

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• Lembrar que, para uma célula, qualquer que ela seja, crescer, é necessário “alimento”.... ou seja: aporte sanguíneo!

• Daí nossa preocupação com a vascularização do tumor e drogas que possuem, como um de seus efeitos principais, inibir a vascularização dos tumores.

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Influência das Células Tumorais sobre as Células Normais

Tumores necessitam:• Estimular células normais a produzirem sinais estimuladores do crescimento;• Estimular crescimento de vasos sanguíneos (ANGIOGÊNESE).

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Angiogênese

• Massa tumoral é pequena (< 2mm): obtenção de O2 e nutrientes por simples difusão

• Massas com > 2 mm: necessitam vasculatura própria

• Angiogênese: capilares formados a partir de vasos sanguíneos preexistentes

• Angiogênese é regulada por um equilíbrio entre fatores ativadores e inibitórios

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Angiogênese Tumoral

• Células envolvidas na angiogênese:– Células endoteliais

Formam o revestimento interno do vaso sanguíneo Células finas, longas e bastante frágeis Em direta comunicação uma com as outras (captam alterações do ambiente) Expressam VEGFR

– Pericitos Relacionadas às células da musculatura lisa vascular Envolvem e circundam o endotélio Esqueleto de suporte ao vaso sanguíneo Expressam PDGFR

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Angiogênese é essencial para crescimento tumoral e metástases

• O tumor necessita cada vez mais de oxigênio e nutrientes, supridos pelos novos vasos1-4.

References: 1. Pugh CW, Ratcliffe PJ. Nat Med. 2003;9:677-684. 2. Bergers G, Benjamin LE. Nat Rev Cancer. 2003;3:401-410. 3. Acker T, Plate KH. Cell Tissue Res. 2003;314:145-155. 4. Hanahan D, Weinberg RA. Cell. 2000;100:57-70.

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A angiogênese requer múltiplos receptores e fatores de crescimento.

• Hipóxia é o estímulo primário para a angiogênese1.

• Em condições de hipóxia, os tumores produzem diversos fatores de crescimento, incluindo2-

6:– VEGFs – bFGF – PDGF – TGF--1– PlGF –

Angiopoietina-2

References: 1. Acker T, Plate KH. Cell Tissue Res. 2003;314:145-155. 2. Pugh CW, Ratcliffe PJ. Nat Med. 2003;9:677-684. 3. Cao Y et al. J Clin Invest. 1996;98:2507-2511. 4. Calvani M et al. Blood. 2006;107:2705-2712. 5. Jiang Y et al. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2007;39:73-80. 6. Lewis CE, Hughes R. Microenvironmental factors regulating macrophage function in breast tumours: hypoxia and angiopoietin-2. Breast Cancer Res. 2007;9:209. Available at: http://breast-cancer-research.com/content/9/3/209. Accessed March 17, 2008. 7. Ferrara N et al. Nat Med. 2003;9:669-676.

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VEGF e PDGF iniciam e regulam angiogênese

• Os fatores de crescimento se ligam à porçao extracelular dos receptores para estimular a atividade1

• A porção intracelular destes receptores, então, inicia uma cadeia de reações químicas – atividade 1,2

References: 1. Ullrich A, Schlessinger J. Cell. 1990;61:203-212. 2. Schlessinger J. Cell. 2000;103:211-225. 3. Ferrara N et al. Nat Med. 2003;9:669-676. 4. Yu J et al. J Biochem Mol Bio. 2003;36:49-59.

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Receptores VEGF têm um papel central na profilferação, migração e sobrevivência das células endoteliais.

• Família VEGFR1:– VEGFR-1– VEGFR-2– VEGFR-3

• VEGFR-2 proliferação e migração1

Reference: 1. Ferrara N et al. Nat Med. 2003;9:669-676.

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• VEGFR-1 é expressado:4,5

– Células endoteliais (angiogênese)– Macrófagos (metástase)– Células Tumorais(survival)

• A sinalização do VEFGR-3 induz proliferação e crescimento de vasos linfáticos, o que pode reforçar a ocorrência de metástases3

References: 1. Ferrara N et al. Nat Med. 2003;9:669-676. 2. Hiratsuka S et al. Cancer Cell. 2002;2:289-300. 3. Su JL et al. Br J Cancer. 2007;96:541-545. 4. Tsuchiya N et al. Tohoku J Exp Med. 2001;195:101-113.5. Drescher D et al. World J Gastroenterol. 2007;13:3605-3609.

Receptores VEGF têm um papel central na profilferação, migração e sobrevivência das células endoteliais.

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Atividade do PDGFR- nos pericitos

• Maturação, manutenção e sobrevivência dos novos vasos 1,2

• PDGFR- inicia a proliferação dos pericitos e migração dos novos “brotos”3

– Pericitos contribuem para a sobrevivência de novas células endoteliais2,4

References: 1. Bergers G et al. J Clin Invest. 2003;111:1287-1295. 2. Saharinen P, Alitalo K. J Clin Invest. 2003;111:1277-1280. 3. Benjamin LE et al. Development. 1998;125:1591-1598. 4. Pietras K et al. Cancer Cell. 2003;3:439-443. 5. Erber R et al. FASEB J. Available at: http://www.fasebj.org/cgi/reprint/03-0271fjev1. Accessed March 17, 2008.

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Estimuladores da Angiogênese

• Mudança Angiogênica (Angiogenic Switch)– Ponto no qual o balanço entre fatores pró-angiogênicos e anti-

angiogênicos está inclinada a favor dos fatores pró-angiogênicos– “Off”: ativadores e inibidores está equilibrado– “On”: ativadores >> inibidores

• Estímulos que podem ativar a Mudança Angiogênica:– Genéticos: hiperexpressão de fatores de crescimento como o VEGF– Stress metabólico: hipóxia e hipoglicemia– Resposta imune e inflamatória

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Etapas da Angiogênese

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Etapas da Angiogênese

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Estrutura e Função dos Vasos Tumorais

• Permeabilidade dos vasos sanguíneos neoformados é variável– Alterações estruturais (Ex: parede dos vasos com diversas aberturas,

irregularidades na membrana celular– Alterações químicas: hiperexpressão do VEGF

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• Pressão Intersticial de Fluidos (PIF):– Comum em tumores sólidos; pode ser uma barreira para a chegada de

agentes quimioterápicos ao tumor– Associada à maior permeabilidade dos vasos– Causas

• Perda das conexões entre pericitos e células endoteliais• Membrana basal anormal• Excesso de proliferação celular• Ausência de linfáticos funcionantes / oclusão pela pressão• PDGFR- = associados ao aumento da PIF

– Controle da atividade do VEGF reduz a PIF

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O que causa o Câncer?

• Origina-se em uma única célula. • A transformação célula normal célula tumoral tem vários estágios• Lesão pré-cancerosa tumor maligno

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• Interação entre fatores genéticos e 3 categorias de agentes externos:– Carcinógenos físicos (Ex: ultravioleta)– Carcinógenos químicos (Ex: componentes do cigarro)– Carcinógenos biológicos (vírus, bactérias e parasitas)

• Idade: fator fundamental para o desenvolvimento• Aumento de incidência dramático nos mais idosos,

provavelmente porque há acúmulo de fatores de risco.• Riscos + menor eficácia dos mecanismos celulares de

reparação conforme a pessoa fica mais velha

O que causa o Câncer?

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• Para o câncer proliferar, as células precisam:

– Não morrer!!! inibir apoptose– Estimular células normais a produzirem sinais estimuladores do

crescimento– Estimular crescimento de vasos sanguíneos (ANGIOGÊNESE).

O que causa o Câncer?

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Mutações nos Receptores

• Mutação nos Receptores Ativação anormal desses receptores Aberrações de sinalização

• Tipos de mutação:– Amplificação do gene: leva a hiperexpressão dos receptores – Mutações de ativação: ativação do receptor independente da ligação

do ligante

– Translocação cromossômica: gene de fusão (comumente visto em tumores não sólidos (como LMC)

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Em resumo….

• Proliferação celular = capacidade da célula de dividir-se e crescer

• Células tumorais conseguem autonomia de proliferação

• Autonomia conseguida por mutações – Câncer = Doença genética

• Evasão da apoptose – outro superpoder importante

• Evasão de apoptose + proliferação descontrolada tem um preço, que é a necessidade de nutrientes para essa atividade metabólica extensa = ANGIOGÊNESE

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Em resumo….

• Angiogênese é um processo fisiológico importante em mamíferos; mas é patológico nos tumores

• Mudança angiogênica: balança “pende” para o lado dos fatores pré-angiogênicos

• 2 principais células envolvidas: células endotelias e pericitos; 2 principais “sinalizadores”da angiogênese: VEGF e PDGF

• VEGF: mais conhecido; VEGF-A e VEGFR-2 parecem ser os mais importantes/conhecidos

• PDGF: regulação de pericitos, regulação da PIF e regulação do funcionamento das células endoteliais

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