Oncologia - Inicio · Indicado em 1ª linha para o tratamento ... D. Mulheres em idade fértil...

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Oncologia de A a Z ENTREVISTA Tratamento Individualizado do Câncer de Pulmão Proporciona uma Medicina mais Evoluída e Humanizada Material destinado exclusivamente à classe médica. Ano 13 • nº 2 • 2012 DESTAQUE Biomarcadores no Tratamento do Carcinoma Não-Pequenas Células de Pulmão ATUALIDADE Câncer de Mama & Hormonioterapia ESPECIAL Atualização em Uro-Oncologia

Transcript of Oncologia - Inicio · Indicado em 1ª linha para o tratamento ... D. Mulheres em idade fértil...

Oncologiade

A a ZENTREVISTA

Tratamento Individualizado do Câncer de Pulmão Proporciona uma Medicina mais

Evoluída e Humanizada

Material destinado exclusivamente à classe médica. Ano 13 • nº 2 • 2012

DESTAQUEBiomarcadores no Tratamento do Carcinoma Não-Pequenas

Células de Pulmão

ATUALIDADECâncer de Mama &

Hormonioterapia

ESPECIALAtualização emUro-Oncologia

A aENTREVISTA

Tratamento Individualizado do Câncer de Pulmão Proporciona uma Medicina mais

Evoluída e Humanizada

DESTAQUEBiomarcadores no Tratamento do Carcinoma Não-Pequenas

Células de Pulmão

ATUALIDADECâncer de Mama &

Hormonioterapia

ESPECIALAtualização emUro-Oncologia

1ª LINHA DE TRATAMENTO COM IRESSA®:Indicado em 1ª linha para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão não pequenas células avançado com mutação positiva do EGFR.1

2ª e 3ª LINHAS DE TRATAMENTO COM IRESSA®:Indicado em 2a e 3a linhas para pacientes com câncer de pulmão não pequenas células avançado, que receberam previamente quimioterapia ou que não sejam elegíveis à quimioterapia.1 

IRESSA®: Uma nova realidadeno tratamento do câncer de pulmão

pequenas células avançado, que receberam previamente quimioterapia ou que não sejam elegíveis à quimioterapia.1

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A bula do produto encontra-se no interior dessa publicação.

Referência bibliográfica: 1. Bula do produto

Material destinado exclusivamente à classe médica.

Iressa® (gefitinibe) é um inibidor seletivo da tirosina-quinase do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR = epidermal growth factor receptor), comumente expresso em tumores sólidos humanos de origem epitelial. Indicações: Iressa é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células localmente avançado ou metastático, que têm mutações de ativação do receptor de fator de crescimento epidérmico tirosina quinase (EGFR). Iressa é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células (CPNPC) localmente avançado ou metastático, que receberam previamente quimioterapia ou que não são elegíveis para quimioterapia. Contra-indicações: Iressa é contraindicado a pacientes com conhecida hipersensibilidade grave ao gefitinibe ou aos outros componentes da fórmula. Cuidados e Advertências: Advertências: Ao considerar o uso de Iressa como tratamento de primeira linha para CPNPC avançado ou metastático, é recomendado que a avaliação da mutação de EGFR do tecido tumoral seja feita para todos os pacientes. Ao avaliar o status da mutação de um paciente, é importante que uma metodologia robusta e bem validada seja escolhida para minimizar a possibilidade de determinações falso-positiva ou falso-negativa. Na indicação de primeira linha, Iressa não deve ser usado em preferência a quimioterapia combinada em pacientes com mutação negativa. Doença intersticial pulmonar (DIP) que pode iniciar-se de forma aguda, foi observada em pacientes em uso de Iressa e alguns casos foram fatais. Se o paciente apresentar piora dos sintomas respiratórios como dispneia, tosse e febre, Iressa deve ser interrompido e a investigação deve ser iniciada. Se a doença intersticial pulmonar for confirmada, Iressa deve ser descontinuado e o paciente deve ser tratado adequadamente. Foram observadas anormalidades de testes da função hepática (incluindo aumento de alanina aminotrasferase, aspartato aminotrasferase e bilirrubina), raramente apresentadas como hepatite. Iressa deve ser usado com cautela na presença de alterações da função hepática de leve a moderada. Deve ser considerada a descontinuação em casos de alterações graves. Substâncias indutoras da atividade do CYP3A4 podem aumentar o metabolismo e diminuir as concentrações plasmáticas do gefitinibe. Portanto, o uso concomitante com indutores do CYP3A4 (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, barbitúricos ou erva de São João) pode reduzir a eficácia do gefitinibe. Os pacientes devem ser aconselhados a procurar imediatamente orientação médica caso ocorra:diarréia grave ou persistente, náusea, vômito ou anorexia. Os pacientes que apresentam sinais e sintomas sugestivos de ceratite aguda ou grave, tais como inflamação ocular, lacrimejamento, sensibilidade à luz, visão turva, dor e/ou vermelhidão ocular devem ser encaminhados imediatamente para um oftalmologista. Se o diagnóstico de ceratite ulcerativa for confirmado, o tratamento com Iressa deve ser interrompido, Se os sintomas não desaparecerem ou se reaparecerem com a reintrodução de Iressa a interrupção permanente deve ser considerada. Categoria de risco na gravidez: D. Mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a evitar a gravidez e mães que estejam amamentando devem ser orientadas a interromper a amamentação durante o uso de Iressa (outras informações vide bula completa do produto). Interações medicamentosas: A administração concomitante com rifampicina (potente indutora do CYP3A4) em voluntários sadios reduziu a AUC média de gefitinibe em 83% em relação a voluntários que não receberam rifampicina. A coadministração de itraconazol (inibidor do CYP3A4) resultou em aumento de 80% na AUC média de gefitinibe em voluntários sadios. Este aumento pode ser clinicamente relevante, uma vez que efeitos adversos estão relacionados à dose e à exposição. A administração concomitante de ranitidina em doses que causam elevações prolongadas do pH gástrico ( ≥ 5) resultou na redução da AUC média de gefitinibe em 47% em voluntários sadios. Elevações do INR (International Normalised Ratio) e/ou eventos de sangramento foram relatados em alguns pacientes em uso de varfarina. (para outras informações vide bula completa do produto). Reações adversas: As reações adversas mais frequentemente relatadas, ocorrendo em mais de 20% dos pacientes, são diarréia e alterações na pele (incluindo rash, acne, pele seca e prurido). As reações adversas normalmente ocorrem nos primeiros meses do tratamento e são, geralmente, reversíveis (outras reações adversas vide bula completa do produto). Posologia: A dose recomendada de IRESSA é de um comprimido de 250 mg uma vez ao dia, por via oral, podendo ser administrado com ou sem a ingestão de alimentos, de preferência no mesmo horário todos os dias. Ajuste de dose: pacientes com diarréia de difícil controle ou com reações adversas cutâneas devido ao medicamento, podem ser controlados com sucesso com a interrupção do tratamento por até 14 dias consecutivos, reiniciando-se então com a dose de 250 mg (para outras informações vide bula completa do produto). Superdose: Não existe tratamento específico para o caso de superdose com Iressa. As reações adversas associadas a superdose devem ser tratados sintomaticamente, em particular diarréia grave deve ser tratada como clinicamente indicado. Apresentação: Comprimidos revestidos de 250 mg, em embalagem com 30 comprimidos. USO ADULTO ACIMA DE 18 ANOS. USO ORAL. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Para maiores informações, consulte a bula completa do produto (IRE004). AstraZeneca do Brasil Ltda., Rod. Raposo Tavares, Km 26,9 - Cotia SP - CEP 06707-000 Tel.: 0800-0145578. www.astrazeneca.com.br IRESSA®. MS – 1.1618.0236

Contraindicações: Iressa® é contraindicado a pacientes com conhecida hipersensibilidade grave ao gefitinibe ou aos outros componentes da fórmula. Interações medicamentosas: A administração concomitante com rifampicina (potente indutora do CYP3A4) em voluntários sadios reduziu a AUC média de gefitinibe em 83% em relação a voluntários que não receberam rifampicina.

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Oncologia de A a Z é uma publicação da Office Editora e Publi cidade Ltda. patrocinada pela AstraZeneca do Brasil Ltda. - Diretor Respon sável: Nelson dos Santos Jr. - Diretor de Arte: Roberto E. A. Issa - Diretora Executiva: Waléria Barnabá - Publicidade: Rodolfo B. Faustino e Denise Gonçalves - Jornalista Responsável: Cynthia de Oliveira Araujo (MTb 23.684) - Redação: Flávia Lo Bello, Luciana Rodriguez e Eduardo Ribeiro - Gerente de Produção Gráfica: Roberto Barnabá - Coordenação: Adriana Pimentel Cruz - Departamento Jurídico: Martha Maria de Carvalho Lossurdo (OAB/SP 154.283) - Fotos: João Cláudio Cote. Projeto Gráfico: Wish Propaganda. Office Editora e Publicidade Ltda. - Rua General Eloy Alfaro, 239 - Chácara Inglesa - CEP 04139-060 - São Paulo - SP - Brasil - Tel.: (11) 5078-6815 - Fax: 2275-6813 - e-mail: [email protected]. Todos os artigos assinados têm seus direitos reservados pela editora. Os artigos publicados são de responsa bilidade de seus autores, não refletindo obrigatoriamente a posição desta publicação. Material destinado exclusivamente à classe médica. "A PERSISTIREM OS SINTOMAS O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO" (02112R).

Editorial

É com imensa satisfação que trazemos a você, leitor, mais uma edição da revista Oncologia de A a Z, promovendo os principais avanços e atualizações relacionados à área da

oncologia.Iniciamos este número com uma entrevista exclusiva realiza-

da com a oncologista clínica da Assistência Multidisciplinar em Oncologia (AMO) dedicada ao Câncer de Pulmão, Dra. Aknar Calabrich.

A especialista aborda de que forma o tratamento individuali-zado do câncer de pulmão proporciona uma medicina mais evo-luída e humanizada. Além disso, o papel que a biologia molecular passou a ter no tratamento de pacientes com câncer de pulmão, e a importância dos estudos que contribuíram para a construção de um novo conhecimento na área e para o aprimoramento do trata-mento oncológico, também foram pontuados durante a entrevista.

Na sequência, o papel dos biomarcadores no tratamento do carcinoma não-pequenas células de pulmão (CPNPC) foi o tema do artigo elaborado pelo Dr. Carlos Eduardo Bacchi, Diretor e Pa-tologista Chefe do Laboratório Bacchi/Consultoria em Patologia.

Dentre outros assuntos, o médico trata a respeito de quais pacientes devem ser testados para mutações do gene EGFR em câncer de pulmão, tecido tumoral para análise mutacional, e ainda qual metodologia deve ser utilizada para o teste mutacional do gene EGFR.

Mais adiante, o chefe do Serviço de Oncologia da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUC-RS), Prof. Dr. Sergio Lago, desenvolve um artigo acerca do tema “Câncer de Mama & Hormonioterapia: História e Atualidade”.

Por fim, apresentamos uma matéria especial com os prin-cipais destaques ocorridos no III Congresso Internacional de Uro-Oncologia. O evento contou com a presença de renomados convidados nacionais e internacionais, englobando as áreas de próstata, testículo, pênis, rins e bexiga.

Boa leitura!

5ENTREVISTA

Câncer de Pulmão: Tratamento Individualizado Proporciona

uma Medicina mais Evoluída e Humanizada

Dra. Aknar Calabrich

8DESTAQUE

Papel dos Biomarcadores no Tratamento do Carcinoma Não-Pequenas Células de Pulmão (CPNPC): Visão do

PatologistaDr. Carlos E. Bacchi

16ATUALIDADE

Câncer de Mama & Hormonioterapia: História e AtualidadeProf. Dr. Sérgio Lago

19ESPECIAL

Atualização em Uro-Oncologia

A revista Oncologia de A a Z traz nesta edição uma entrevista exclusiva com

a Dra. Aknar Calabrich. A onco-logista clínica da Clínica AMO, em Salvador, na Bahia, que se dedica ao tratamento de pacien-tes com câncer de pulmão, revela quais foram os últimos grandes acontecimentos que acarretaram definitivamente uma nova abor-dagem no tratamento do câncer de pulmão.

Ela conta, por exemplo, o papel que a biologia molecular passou a ter no tratamento des-ses pacientes e os estudos que contribuíram para a construção de um novo conhecimento na área e para o aprimoramento do tratamento oncológico: maior benefício clínico com menor risco.

Segundo a oncologista, es-tamos saindo da era da terapia empírica para entrar numa era de medicina personalizada. E o desenvolvimento racional de drogas está permitindo oferecer ao paciente uma medicina mais evoluída e humanizada.

Acompanhe a seguir os des-taques da entrevista.

“Estamos saindo da era

da terapia empírica para entrar numa

era de medicina personalizada”

Entre

vista

Câncer de Pulmão: Tratamento Individualizado Proporciona uma Medicina mais Evoluída e HumanizadaDra. Aknar Calabrich Oncologista Clínica AMO dedicada ao Câncer de Pulmão. CRM-BA 21.855.

Oncologia de A a Z - Quais foram as principais mudanças no tratamento do câncer de pulmão não-pequenas células (CPNPC) nos últimos anos?

Dra. Aknar Calabrich - O tratamento do câncer de pulmão sofreu uma revolução nos últimos anos. Há poucos anos, a única classificação patológica necessária para a decisão do tratamento era entre o câncer de pulmão peque-nas ou não-pe-quenas células. A quimioterapia com duas drogas baseada em plati-na era o esquema padrão, possibi-litando sobrevi-das medianas ao redor de 8 a 10 meses.

Um passo se-guinte foi a in-corporação dos anticorpos monoclonais no tra-tamento combinado, como o bevacizumabe, assim como a utilização da histologia na seleção ou exclusão de drogas, como o

pemetrexede. Estas novas drogas permitiram aos pacientes ultra-passar a sobrevida mediana de

um ano.O g r a n d e

avanço veio com o melhor en-tendimento da biologia mole-cular e a seleção de tratamento de acordo com o perfil genéti-co do tumor. A identificação da mutação do epi-dermal growth factor receptor (EGFR) como um biomarcador para o tratamen-

to com inibidores tirosina-qui-nases (TKI) permitiu alcançar sobrevidas medianas superiores a 18 meses. Entramos numa era de terapia personalizada.

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“Entender a biologia do tumor e identificar qual o defeito genético responsável por um determinado câncer tornam nossas escolhas mais seguras”

Oncologia de A a Z - Algum estudo marcou entre o que se fa-zia antes e o que se fez depois no tratamento do CPNPC? Por favor, explique.

Dra. Aknar - O estudo Iressa PanAsia Study (IPASS)(1) foi o grande divisor de águas no trata-mento do CPNPC. Foi o primei-ro estudo de fase III a demonstrar benefício significativo na sobre-vida livre de progressão quando os pacientes eram portadores da mutação do EGFR e foram tra-tados primariamente com o uso do inibidor de tirosina-quinase (TKI), gefitinibe. Inversamente, os pacientes não mutados tive-ram maior benefício quando receberam quimioterapia de primeira linha.

Os pacientes mutados e trata-dos com gefitinibe apresentaram sobrevida livre de progressão de 9,5 meses comparados a 6,3 me-ses dos pacientes que receberam quimioterapia convencional com carboplatina e paclitaxel (HR 0,48, p<0,001). A taxa de res-posta foi significativamente mais elevada nestes pacientes, 71,2% vs. 47,3% (p<0,001), respectiva-mente, assim como a melhora na qualidade de vida. Neste estudo, também foi demonstrado que é a presença de mutação e não as

características clínicas ou histo-lógicas que deve ser o critério de seleção para o tratamento inicial com os TKIs.

Oncologia de A a Z - O que representou a possibilidade de uti-lizar os biomarcadores teciduais para determinar o tratamento em pacientes com CPNPC avançado?

Dra. Aknar - Sentimos que finalmente estamos conseguindo aprimorar o tratamento oncoló-gico, com maior benefício clínico e menor risco. Muitas vezes so-mos obrigados a expor os pacien-tes a drogas tóxicas, sem critério molecular de seleção, assumindo riscos sérios de efeitos colate-rais e com modestas chances de resposta. Entender a biologia do tumor e identificar qual o defeito genético responsável por um determinado câncer tornam nossas escolhas mais seguras. Os pacientes são expostos pre-cocemente a drogas mais ativas. Estamos saindo da era da terapia empírica para entrar numa era de medicina personalizada.

Oncologia de A a Z - Qual o papel do gefitinibe nos pacientes em 2ª linha de tratamento?

Dra. Aknar - Nos estudos de fase III que avaliaram o papel do

gefitinibe em primeira linha, era quase universal o cruzamento para o tratamento com gefitinibe dos pacientes que progrediram doença no braço da quimio-terapia. Isto parece justificar a ausência de diferença na sobre-vida global entre os braços no estudo. Um estudo prospectivo conduzido por Rosell et al.(2) demonstrou a importância de pacientes portadores de mutação do EGFR serem expostos ao TKI ainda que em 2ª linha. Avaliando diretamente o papel do gefitinibe em 2ª linha, o estudo INTEREST randomizou 1.466 pacientes, que progrediram a quimioterapia com platina para receberem gefitinibe ou docetaxel.(3) As taxas de sobrevida global foram estatisticamente similares, 7,6 vs. 8,0 meses, respectivamente.

Oncologia de A a Z - Gefiti-nibe pode ser indicado mesmo em pacientes que apresentem muta-ção do EGFR negativa?

Dra. Aknar - Caso um pa-ciente apresente teste de mutação do EGFR negativo, ele pode ser tratado com gefitinibe após pro-gressão a primeira linha. Nos estudos de 2ª linha, o tratamento com TKI foi superior a place-bo e similar a quimioterapia, independente da presença de mutação.

Oncologia de A a Z - Quando o teste de mutação para pacientes com CPNPC deve ser indicado? Ele deve ser obrigatório em se-gunda linha?

Dra. Aknar - Todo paciente com CPNPC avançado com his-tologia não escamosa deve ser testado para presença de muta-ção do EGFR caso seja conside-

rado tratamento com gefitinibe em primeira linha. Apesar de sexo feminino e história negativa de tabagismo serem fatores asso-ciados a maior incidência de mu-tação do EGFR, ao redor de 26% e 52%, respectivamente, homens e (ex-)fumantes correspondem a uma parcela significativa dos pa-cientes com mutação do EGFR. (4)

Se não for possível a realização do teste, o paciente deve ser tra-tado com quimioterapia e pode ser exposto ao gefitinibe na pro-gressão. Em segunda linha, não é necessária a solicitação do teste de mutação, pois o gefitinibe apresenta benefício neste con-texto independente da mutação.

Oncologia de A a Z - Por que muitos especialistas não acre-ditam ainda nos benefícios dos inibidores de tirosina-quinase em 2ª linha e acabam deixando o uso dessas medicações para o tratamento em 3ª linha?

Dra. Aknar - Alguns aspectos podem estar contribuindo para este pensamento. Um deles é que como existe uma escassez de estudos com quimioterapia para CPNPC em 3ª linha, os médicos têm receio de ficar sem opção após a progressão a 2ª linha. Entretanto, esta postura tem o grande risco de o paciente nunca ser exposto ao TKI em virtude da progressão de doença, levando a óbito ou importante deterioração clíni-ca. Como a cada progressão de doença os pacientes têm piora da condição clínica, alguns médicos “reservam” o TKI para 3ª linha, que é mais bem tolerado do que a quimioterapia, podendo incorrer novamente no erro acima descrito.

Outra questão é que os estudos iniciais que demonstraram ganho

de sobrevida com o tratamento de 2ª linha compararam as drogas a placebo e, tradicionalmente, a quimioterapia com pemetrexede ou docetaxel foi incorporada na prática clínica. Posteriormente, os estudos comparam diretamente estas drogas aos TKIs e como não houve diferença na sobrevida en-tre os braços, muitos continuaram a prescrever o habitual.

Oncologia de A a Z - A in-dividualização do tratamento do câncer de pulmão é uma tendên-cia mundial?

Dra. Aknar - Sim. Atualmen-te, a busca do perfil molecular de cada tumor e o desenvolvimento de drogas alvo-específicas tem transformado a prática clínica. Novas drogas estão sendo de-senvolvidas baseadas nesta pre-missa, a exemplo do crizotinibe para pacientes com fusões do gene ALK. A individualização do tratamento resulta em maior benefício clínico ao paciente, além de permitir a racionalização de custos em virtude de seleção de medicamentos de acordo com fatores preditivos de resposta. Importantes órgãos regulatórios internacionais, como o FDA e EMEA, e nacionais, a ANVISA, aprovaram o uso de TKI em

primeira linha com base na po-sitividade do teste de mutação.

Oncologia de A a Z - Gostaria de fazer mais alguma considera-ção para os leitores?

Dra. Aknar - Em pouco tem-po, a biologia molecular será o maior determinante de nossas decisões e não mais o tratamen-to empírico. A complexidade genética está sendo aos poucos desvendada, permitindo o desen-volvimento racional de drogas. Seguir estes novos conceitos permite oferecer ao paciente uma medicina mais evoluída e humanizada.

Bibliografia Recomendada1. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S et al.

Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pul-monary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361(10):947.

2. Rosell R, Moran T, Queralt C et al. Screen-ing for epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. N Engl J Med 2009;361(10):958.

3. Kim ES, Hirsh V, Mok T et al. Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer (INTEREST): a randomised phase III trial. Lancet 2008;72(9652):1809-18.

4. D’Angelo SP, Pietanza MC, Johnson M et al. Incidence of EGFR exon 19 deletions and L858R in tumor specimens from men and cigarette smokers with lung adenocarcino-mas. J Clin Oncol 2011;29(15):2066.

“Atualmente, a busca do perfil molecular de cada tumor e o desenvolvimento de drogas alvo-específicas tem transformado a prática clínica. Novas drogas estão sendo desenvolvidas baseadas nesta premissa”

8 - Ano 13 - Nº 2/12

Desta

que

Papel dos Biomarcadores no Tratamento do Carcinoma Não-Pequenas Células de Pulmão (CPNPC): A Visão do Patologista

Dr. Carlos E. BacchiDiretor e Patologista Chefe. Laboratório Bacchi/Consultoria em Patologia - Botucatu, SP. CRM-SP 37.979.

Câncer de pulmão é a causa mais importante de morte por câncer no mundo,

com mais de um milhão de óbi-tos por ano. No Brasil, em 2010, estima-se que ocorreram 27.630 casos de câncer de pulmão. A maioria dos pacientes diagnos-ticados com câncer de pulmão apresenta-se com doença local-mente avançada e com metás-tases. Embora a quimioterapia citotóxica apresente considerá-vel contribuição ao tratamento desses pacientes, o impacto na sobrevida é longe do ideal.

Aproximadamente 85-90% de todos os casos de câncer de pulmão são do tipo carcinoma não-pequenas células (CPNPC). Esse grupo é representado prin-cipalmente pelos subtipos his-tológicos adenocarcinoma, car-cinoma escamoso e carcinoma de grandes células. Nós últimos anos, foram descritas várias mu-tações de ativação (ou mutações oncogênicas) (driver mutations) no gene EGFR (receptor de fator de crescimento epidérmico), gene KRAS e outros, e rearranjos do gene ALK (quinase do linfoma anaplásico).(1) Essas alterações

gênicas estão associadas a efeito tumorigênico, principalmente em adenocarcinomas pulmona-res. Drogas inibidoras de tiro-sina-quinase (TKIs), incluindo o gefitinibe, específicas contra essas mutações, têm sido desen-volvidas.(2) Além disso, estudos mais recentes têm demonstrado que mutações do EGFR também atuam como fa-tor preditivo.(3-6) Pacientes com m u t a ç õ e s n o EGFR, por exem-plo, apenas com o uso de quimiote-rapia convencio-nal, apresentam evolução clínica mais favorável, em comparação com pacientes com carcinoma de pulmão sem mutações. (7) A ação carcinogênica do EGFR ocor-re através da modulação da prolife-ração celular, apoptose, motilidade celular e neovascularização. A fre-quência das mutações no EGFR em CPNPC não selecionado, ou seja, incluindo todos os subtipos histológicos, varia de 10 a 60%, dependendo do grupo étnico de pacientes avaliado. Dessas

mutações, 95% ocorrem em ade-nocarcinomas. Sabe-se que essas mutações aumentam a atividade de tirosina-quinase. Tirosina-qui-nase é a enzima responsável pelo transporte de fosfato para resí-duos proteicos de tirosina-qui-nase. Todo esse processo ocorre no citoplasma. Inibidores de

tirosina-quina-se (TKIs), tais como gefitini-be e erlotinibe são drogas que bloqueiam com-petitivamente a ligação do ATP do sítio catalítico do domínio ativo de tirosina-qui-nase do EGFR. Esse processo bloqueia a sinali-zação em casca-ta subsequente-mente inibindo autofosforilação

(fig. 1). Com isso há bloqueio dramático da atividade tumoral em subgrupo de pacientes com adenocarcinoma submetidos ao tratamento com TKIs.

Resultados de ensaios clí-nicos indicam que a maioria dos tumores de pulmão com mutações do EGFR é altamente sensível aos TKIs, com até 70%

Aproximadamente 85-90% de todos

os casos de câncer de pulmão são do

tipo carcinoma não-pequenas

células (CPNPC)

Div

ulga

ção

de resposta clinicamente significante.(8-10) Devido à dramática diferença de resposta aos EGFR-TKIs em CPNPC, com e sem mutações no gene EGFR, os testes de avaliação mu-tacional do gene EGFR são recomendados pelos guidelines da ASCO (Ame-rican Society of Clinical Oncology).(11) Na verda-de, a taxa de resposta dos EGFR-TKIs em CPNPC com ausência de muta-ções no EGFR é praticamente inexistente. Com isso, o estudo mutacional em tecido de câncer de pulmão é pré-requisito para o planejamento terapêutico com os EGFR-TKIs. Nesta revisão, resu-mimos as principais informações práticas, principalmente do ponto de vista do patologista, úteis aos oncologistas para o entendimento do papel dos principais biomarca-dores no tratamento dos pacien-tes com câncer de pulmão.

Mutações do EGFRO gene EGFR está localizado

no cromossomo 7p11.2, apre-senta 200 kd e contém 28 éxons. Codifi ca o fator de crescimento epidérmico (EGFR) que é consti-tuído por três domínios: extrace-lular (sítio de ligação do ligante),

transmembrânico (segmento lipofílico) e intracelular (sítio de ativação da tirosina-quinase). Esse sistema EGFR-tirosi na-quinase modula a proliferação celular e sobrevida (apoptose) pela autoativação do próprio EGFR, ou através de duas vias em cascata: via PIK3CA/AKT1/MTOR e a via RAS/RAF1/MEK1/MEK2/ERK. Após a ligação do ligante (fator de crescimento) com o EGFR, esses receptores for-mam homodímeros (EGFR com EGFR) ou heterodímeros (EGFR com outros fatores, como HER3, por exemplo), os quais ativam as vias intrínsecas intracelulares do sistema proteína-tirosina-qui-nase. Essa dimerização resulta em autofosforilação cruzada, sequencial, de resíduos-chave

de tirosina-quinase nos domínios citoplasmáticos que funcionam como sítios específi cos de ligação para posterior sinalização de outras quinases em casca-ta. Esse processo, que se inicia com a ativação do EGFR, resulta no controle ou indução de processos de respostas celulares, tais como proliferação, dife-renciação, motilidade e so-brevida (fi g. 1).

As mutações que estão associadas com resposta objetiva ao uso de TKIs em adenocarcino-ma de pulmão são preferencial-mente, mas não exclusivamente, observadas em subgrupo específi -co de pacientes do sexo feminino, etnia asiática, não fumantes e portadores de adenocarcinoma, principalmente do subtipo lepí-dico (anteriormente denominado carcinoma bronquíolo-alveolar) (fi g. 2).(12) Em adenocarcinoma, a maioria das mutações ocorre nos éxons 18, 19, 20 e 21 do gene EGFR.(13) Essas mutações são grosseiramente classifica-das como deleções estruturais no éxon 19, mutações de inser-ções no éxon 20, e mutações do tipo “missense” (troca de uma base por outra) nos éxons 18-21 (fi g. 3). As diferentes mutações

Figura 1. Via de sinalização do EGFR. Sítio de bloqueio do gefi tinibe.

Figura 2. Adenocarcinoma do pulmão do tipo lepídico.Dentre os tipos histológicos de CPNPC, esse é o tipo

que apresenta maior taxa de mutações no gene EGFR.

Figura 3. Representação esquemática do gene EGFR nas regiões onde ocorrem as mutações de ativação (oncogênicas)

em CPNPC, assim como os seus tipos e frequências.

10 - Ano 13 - Nº 2/12

Figura 4. Exemplo de mutação do tipo deleção no éxon 19 do gene EGFR em adenocarcinoma do pulmão.

no EGFR conferem alterações distintas nas sinalizações do sistema tirosina-quinase, mas a maioria delas ocorre na “fenda” de ligação do ATP, exatamente alvo dos TKIs. As mutações mais frequentemente encontradas estão localizadas nos éxons 19 e 21. Existem mais de 20 varian-tes de deleções no éxon 19 (fi g. 4), sendo as mais comuns de-lE746-A750, delL747-T751insS, e delL747-P753insS. L858R, no éxon 21, é o segundo tipo de mutação mais frequente (fi g. 5). Outros tipos de mutações são observados nos éxons 18 e 21. Existem mutações, contudo, que estão associadas a ausência de resposta aos TKIs, a saber, inser-ções no éxon 20 (D770-N771ins-N P G , D 7 7 0 - N 7 7 1 i ns S VQ, D770-N771insG) e mutações de ponto incluindo T790M, V769L e N771T. A mutação mais im-portante no éxon 20 é a T790M, a qual ocorre em pequeno sub-grupo de adenocarcinomas pri-mários do pulmão, está associada à resistência primária ao uso dos TKIs e em mais de 50% dos pa-cientes com resistência adquirida. Essas mutações são raramente observadas em carcinoma esca-moso e carcinoma de grandes

células. Por isso, a terapia com TKIs nesses tipos de carcinomas de pulmão é praticamente irrele-vante.(14-16) Estudos retrospectivos e prospectivos têm demonstra-do que pacientes portadores de adenocarcinomas com mutações do EGFR, e que foram tratados com TKIs, apresentaram taxas de resposta maiores e maior tempo de progressão livre de doença do que aqueles pacientes sem mutações. (17) Em alguns estudos, deleções no éxon 19 se associam com maior tempo para progres-são de doença e sobrevida global, em comparação, por exemplo, com a mutação L858R que ocorre no éxon 21. O status selvagem do gene EGFR, que ocorre em média em 60% dos adenocarcinomas de pulmão, apresenta taxa de respos-ta aos TKIs de aproximadamente 3%, independente do status do KRAS.

Em relação à etnia, a frequên-cia de mutações no EGFR varia de 27-60% em asiáticos, 8-13% em europeus e 11,9% e 15,6%, em africanos e americanos, respecti-vamente. No Brasil, em estudo de 207 pacientes com câncer de pul-mão, mutações no EGFR foram encontradas em 30,4% dos casos (dados em publicação).

Quais os pacientes que devem ser testados para mutações do gene EGFR em câncer de pulmão?

O ideal é que o teste de ava-liação mutacional seja realizado no momento do diagnóstico ini-cial do paciente com câncer de pulmão. Para isso, é importante que uma quantidade adequada de tecido seja obtida quando da realização da biópsia, para que as avaliações anatomopatológicas sejam realizadas, além do estudo pela biologia molecular (PCR e sequenciamento). Caso o material seja escasso, deve-se priorizar o diagnóstico anatomopatológi-co, e depois, se necessário, nova amostragem pode ser obtida para estudo da mutação do gene EGFR. Em teoria, todos os pacientes com CPNPC poderiam ser testados, mas o foco principal deve ser na-queles casos com o diagnóstico de adenocarcinoma, pois é esse o tipo histológico que apresenta maiores frequências de mutações do gene EGFR. Outros tipos histológicos, incluindo carcinoma escamoso, carcinoma não-pequenas células indiferenciado e carcinomas de pequenas células apresentam frequências muito baixas de mu-tações, não justifi cando a avaliação

Figura 5. Exemplo de mutação do tipo pontual no éxon21 do gene EGFR em adenocarcinoma do pulmão.

mutacional rotineira em pacientes portadores de câncer de pulmão desses tipos histológicos. Embo-ra as mutações do EGFR sejam mais frequentes em mulheres e não fumantes, não há justifi cativa para que o rastreamento seja feito somente nesse grupo de pacien-tes. Em resumo, o rastreamento de mutações do gene EGFR em câncer de pulmão deve ser feito em todos os casos de CPNPC do tipo adenocarcinoma, indepen-dente do hábito de tabagismo ou do sexo, pois nesses dois grupos é considerável a frequência de muta-ções do gene EGFR quando o tipo histológico é adenocarcinoma. Na prática clínica, a análise da mu-tação do gene KRAS em CPNPC não deve ser considerada como pré-rastreamento para excluir mutações do gene EGFR.

A fi gura 6 resume a estratégia de análise mutacional em pa-cientes com câncer de pulmão candidatos ao uso de TKIs.

Tecido tumoral para análise mutacional

Caso a análise de mutação do EGFR não seja realizada na biópsia inicial, que seria a situação ideal, obtenção de nova biópsia pode ser considerada no momento da recorrência ou progressão de doença ou mesmo durante a avaliação diagnóstica inicial se o material da primeira biópsia não for adequado.

A amostra tumoral para estu-do das mutações pode ser tanto do tumor primário quanto da metástase, linfonodal ou visceral. Deve-se, contudo, se possível, evitar obtenção de material a partir de metástases ósseas, pois o processo de descalcificação a que o tecido é submetido para processamento histológico é ex-tremamente prejudicial ao DNA, o que resulta frequentemente em resultado inconclusivo.

Embora produto de PAAF (punção aspirativa por agulha fina) forneça quantidade sufi-ciente de células tumorais para estudo do gene EGFR, os melho-res resultados são obtidos a partir de biópsia por agulha grossa. Além disso, com o fragmento tumoral obtido por agulha grossa é possível a avaliação anatomopa-tológica tradicional e de biologia molecular.

Qual o tipo de tecido ideal para análise mutacional do gene EGFR?

É importante que a proporção entre as células tumorais e células não tumorais (células infl amatórias, vasos sanguíneos, estroma) seja de no mínimo 60%, ou seja, pelo menos 60% da amostra deve estar representada por células neoplásicas. Do con-trário corre-se o risco de re-sultado falso-negativo. Essa avaliação é realizada pelo patolo-gista antes do estudo de biologia molecular, onde se aceita ou se rejeita a amostra. Além disso, o patologista usa estratégia de microdissecção do tecido, ou seja, seleciona áreas de maior densidade tumoral para otimizar o número de células tumorais na amostra a ser avaliada pelo estudo molecular (fi g. 7).

Qual a metodologia utilizada para o teste mutacional do gene EGFR?

É importante salientar que não é necessário tecido a fresco ou congelado para avaliação das mutações do gene EGFR em câncer de pulmão. Existem vários métodos eficientes na detecção de mutações do EGFR em tecido tumoral fixado em formalina e incluído em parafina, ou seja, material utilizado de rotina nos laboratórios de patologia. Dentre as metodologias mais empregadas encontra-se a PCR (reação de

Figura 6. Estratégia de avaliação do teste mutacional do EGFR em adenocarcinoma pulmonar.

Figura 7. Exemplo de microdissecção realizada pelo patologista antes

do início do estudo molecular para análise de mutações do gene EGFR

em câncer de pulmão. Apenas a área dentro do círculo preto é selecionada,

assegurando que a proporção entre células tumorais e tecido não

neoplásico (parênquima pulmonar) é de no mínimo 60%.

Adenocarcinoma Pulmonar

Mutação do EGFR + Mutação do EGFR +Ausência de Resposta aos

EGFR-TKIs

Mutações Responsivas

>90%

Resistentes>10%

Respostas aos EGFR-TKIs

Ausência deResposta aos

EGFR-TKIs

Terapia AlvoALK-TKIs

Outras Opções terapêuticas

+ -TesteALKFISH

TesteEGFR

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polimerase em cadeia) para am-plifi cação dos éxons de interesse, seguida de sequenciamento con-forme demonstrado na fi gura 8.

FISH e imuno-histoquímica não são metodologias indicadas para selecionar candidatos ao uso de TKIs.

Outras mutações de ativação em câncer de pulmão

As mutações que envolvem KRAS, EGFR, ERBB2 (HER2), BRAF, PIK3CA, AKT1, MAP2K1 e NRAS ocorrem em até 60% dos cânceres pulmonares (fi g. 9). São as seguintes as incidên-cias médias das mutações em câncer do pulmão: KRAS, 25%, rearranjo do ALK, 3-5%, BRAF, 3%, PIK3CA, 3%, am-plifi cações do MET, 2%, HER-2, 1%, MAP2K1, 0,4% e NRAS, 0,2%. Em geral, essas mutações são mutualmente exclusivas entre si. É importante salientar que até 25% dos pacientes com mutações consideradas de resis-tência respondem aos

TKIs. Outro fator relevante a ser considerado é que o genótipo tumoral é mais útil do que as ca-racterísticas clínicas para seleção de pacientes a serem submetidos ao uso de TKIs.

A mutação do EGFR é específi ca para adenocarcinoma?

As mutações no EGFR ocor-rem mais frequentemente em adenocarcinomas, mas não são totalmente específi cas desse tipo histológico. Por outro lado, ape-nas 5% dos carcinomas escamo-

sos e virtualmente nenhum caso de carcinoma de grandes células apresentam mutações no EGFR clinicamente relevantes. Confor-me mencionado anteriormente, a frequência de mutações em ade-nocarcinomas é dependente da etnia, sexo, hábito de tabagismo e subtipo histológico e varia de 8-60%. O protótipo de paciente com maior probabilidade de ocorrência de mutações no EGFR é aquele indivíduo com câncer de pulmão do sexo feminino, não tabagista, etnia asiática e com adenocarcinoma do tipo lepídi-co. Carcinoma adenoescamoso apresenta incidência de mutações que se assemelha àquela dos ade-nocarcinomas.

Com o advento da terapia-alvo em câncer de pulmão, basea-da nas mutações de ativação, criou-se a noção equivocada de que CPNPC é uma entidade clínica distinta. É importante que oncologistas incorporem o conceito de que CPNPC é um grupo heterogêneo de carcinomas com comportamento biológico distinto, e agora, com estratégia terapêutica específi ca para cada tipo histológico.

Rearranjo EML4-ALK em câncer de pulmão

A fusão EML4-ALK é forma-da como resultado de uma pequena inversão dentro do braço curto do cromossomo 2 que une lado a lado o íntron 13 do EML4 (echinoderm microtubule associated protein-like 4) ao íntron 19 do ALK (anaplastic lymphoma kinase) [inv(2)(p21;p23)], com a geração da fusão oncogênica que codifica uma proteína quimérica com interrupta atividade tirosina-quina-se.(18) Essa anormalidade é

Figura 8. Estratégia metodológica da análise das mutações de ativação do gene EGFR em câncer de pulmão. As etapas demonstradas são extração do DNA tumoral

a partir de tecido emblocado em parafi na, reação de PCR para amplifi cação dos éxons 18, 19, 20 e 21 do gene EGFR, sequenciamento com análise para presença de

mutações com utilização de softwares específi cos.

Figura 9. Distribuição das principais mutações de ativação em carcinoma de pulmão com as respectivas datas de suas

descobertas.

observada em 3-13% de pacientes com adenocarcinoma de pulmão. ALK ativado é envolvido na ini-bição de apoptose e promoção da proliferação celular através da ativação em cascata das vias PIK3CA/AKT1 e MAPK2. O pro-duto proteico dessa fusão induz à ativação contínua da via RAS/RAF1/MAPK1/MAPK2.

Os carcinomas de pulmão que mais frequentemente estão asso-ciados com a presença da fusão EML4-ALK são os carcinomas mucossecretores e os carcinomas sólidos, nos pacientes ocidentais e o tipo acinar nos asiáticos. Além disso, os pacientes EML-4-ALK-po sitivos tendem a ser homens, mais jovens, etnia asiática, com diagnóstico inicial em estádio avançado e não fumantes. Em estudo realizado no Brasil, in-cluindo 60 pacientes, avaliados pelo método do FISH, a presença da fusão do ALK ocorreu em 3% (dados em publicação).

Os pacientes com câncer de pulmão ALK-positivo não res-pondem aos EFGR-TKIs. Em geral, a fusão do ALK é mutual-mente exclusiva à presença de mutações do EGFR. Moléculas inibidoras da tirosina-quinase ALK (ALK TKI), como crizoti-nibe, são efi cazes no tratamento de pacientes com câncer de pulmão que apresentam a fusão do ALK, demonstrando em considerável número de casos dramática resposta de atividade antitumoral. A despeito desse tipo de resposta, esses cânceres invariavelmente desenvolvem resistência geralmente dentro do período de um ano após o uso do ALK-TKI.(19) Diferentemente do que é observado com mutação no EGFR, ALK-positivo não se correlaciona com fator prognós-tico favorável.

O método recomendado para avaliação da fusão do ALK é o

FISH utilizando sondas do tipo dual-color–split-apart, onde os sinais do gene ALK, nas células neoplásicas, ficam separados quando há fusão (fi g. 10).

Mutações em KRASO proto-oncogene KRAS co-

difi ca a proteína G-KRAS, a qual tem papel crucial na via de sina-lização RAS/MAPK1, envolvida na cascata de ativação de vários receptores de fator de crescimen-to incluindo o EGFR. Alguns tumores apresentam mutações no éxon 2 do KRAS, região do gene responsável pela hidrólise da ligação RAS-GTP ao GDP com consequente ativação da via RAS. É importante o conceito de que na presença de mutação do KRAS, a via de ativação do EGFR não é inibida tanto através do uso de EGFR-TKIs ou anticorpos monoclonais anti-EGFR, já que a via RAS continua a manter a ativi-dade tumorigênica. O KRAS tem, portanto, um papel central na via de sinalização do EGFR (fi g. 1).(20)

Mutação do KRAS ocorre em 20-30% de pacientes cauca-sianos com adenocarcinoma de pulmão, variando de 5 a 20% em asiáticos. (21) No Brasil, mutação do KRAS, em estudo recente, ocorreu em 14,6% dos casos

de carcinomas de pulmão num universo de 207 casos (dados em publicação).

Mutações do EGFR e do KRAS são raramente encontradas no mesmo tumor. Com isso, a avalia-ção da mutação do KRAS é preco-nizada por alguns como método de rastreamento inicial para ava-liar indiretamente mutações do EGFR. Presença de mutação no KRAS é preditor negativo, tanto para uso de anticorpos mono-clonais anti-EGFR, quanto para EGFR-TKIs. A taxa de resposta objetiva aos EGFR-TKIs em pa-cientes com mutação no KRAS é de 3%, enquanto é de 26% em pacientes com KRAS selvagem.

Aproximadamente 97% das mutações do KRAS ocorrem nos códons 12 e 13 do éxon 2 e são mais frequentemente observa-das em adenocarcinomas do que em outros subtipos histológicos. As mutações no gene KRAS em tumores são avaliadas através de vários métodos distintos. Dentre os mais utilizados estão a PCR em tempo real (RT-PCR) e a PCR se-guida de sequenciamento. Assim como na análise mutacional do EGFR, mutações no gene KRAS podem ser avaliadas em tecido fi xado em formalina e incluído em parafi na.

Figura 10. Exemplo de caso de adenocarcinoma de pulmão com fusão do ALK avaliada pelo método do FISH (à direita) em comparação com caso de carcinoma

sem fusão (à esquerda). A. Desenho esquemático da leitura do FISH. B. Leitura real em microscópio de FISH com utilização de sonda específi ca do gene ALK.

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ConclusãoA identificação de pacientes

com maior probabilidade de resposta aos EGFR-TKIs é es-sencial para otimizar o benefício desses agentes para o tratamento do CPNPC, mais precisamente adenocarcinoma. A presença de mutações de ativação do EGFR confere aos tumores sensibili-dade aumentada de resposta à terapia com EGFR-TKIs. Por outro lado, a presença de outras mutações, com por exemplo do KRAS, correlaciona-se com resistência. A identificação e a caracterização de biomarcadores são, portanto, de grande inte-resse clínico e científico. Várias metodologias são utilizadas para avaliação dos biomarcadores em câncer de pulmão. Felizmente, quase todas essas metodologias são eficientes e precisas, mesmo em material tumoral fixado em formalina e incluído em parafina, o que facilita a logística de análise dessas mutações. Com o tempo, mais e mais desses testes estarão disponíveis para viabilizar o trata-mento personalizado do paciente com câncer de pulmão e mesmo de outras neoplasias malignas.

Key points• As mutações somáticas do

EGFR mais comuns em cân-cer de pulmão (deleções no éxon 19 e L858R no éxon 21) são mais frequentemente encontradas em pacientes de etnia asiática e aqueles com histologia de adenocarcino-ma, não fumantes e mulhe-res. Essas mutações são, con-tudo, encontradas também, em frequência menor, em pacientes de grupo distinto, como homens e fumantes, mas portadores do tipo his-tológico adenocarcinoma.

• As deleções no éxon 19 e a mutação L858R no éxon 21 do EGFR estão associadas com resposta dos adenocar-cinomas ao TKIs, enquanto a mutação de ponto T790M no éxon 20 confere resistência aos TKIs.

• A avaliação mutacional do EGFR é opção para decisão se pacientes com câncer de pulmão serão submetidos ou não ao tratamento com TKIs.

• Em pacientes com CPNPC avançado ou recorrente, mo-noterapia com TKIs é mo-dalidade terapêutica a ser considerada.

• Mutações do KRAS são, em geral, mutuamente exclusivas às mutações do EGFR e, quando presentes, confe-rem resistência ao uso de EGFR-TKIs.

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Faslodex® (fulvestranto) é o primeiro agente de uma nova classe de antiestrogênicos que leva à supressão dos receptores de estrogênio. Indicações: Faslodex é indicado para o tratamento de mulheres de qualquer idade e que estejam na pós-menopausa, portadoras de câncer de mama localmente avançado ou metastático, previamente tratadas com terapia endócrina (antiestrogênio ou inibidor da aromatase), independente se a pós-menopausa ocorreu naturalmente ou foi induzida artificialmente. Contraindicações: Faslodex é contra-indicado a pacientes com conhecida hipersensibilidade ao fulvestranto ou a qualquer componente da fórmula. Cuidados e Advertências: Advertências: O fulvestranto é metabolizado primariamente no fígado. Deve-se ter cuidado ao usar Faslodex em pacientes com insuficiência hepática, pois o clearance pode ser reduzido. Deve-se ter cuidado antes de tratar pacientes que tenham clearance de creatinina menor que 30 mL/min. Deve-se ter cuidado antes de tratar pacientes com distúrbios de coagulação, trombocitopenia ou em uso de anticoagulante, devido à via de administração. Uso durante a gravidez e a lactação: Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. O uso de Faslodex deve ser evitado em gestantes e lactantes. Interações medicamentosas: Não é necessário ajuste de dose em pacientes recebendo inibidores ou indutores da CYP3A4 (outras informações vide bula completa do produto). Reações adversas: As seguintes reações adversas ao medicamento foram observadas em ensaios clínicos para Faslodex 250 mg: Muito comuns: reações no local da injeção, astenia (fraqueza), elevação das enzimas hepáticas (ALT, AST, ALP – este efeito só pode ser visto quando um exame de sangue é realizado), náusea (enjoo) e dor de cabeça. Comuns: ondas de calor, vômitos, diarreia, anorexia (perda do apetite), erupção cutânea (lesões na pele com vermelhidão), infecções do trato urinário, reações de hipersensibilidade (reações alérgicas) e aumento da bilirrubina (pigmento produzido pelo fígado). Incomuns: insuficiência hepática (do fígado), hepatite (inflamação do fígado) e aumento da gama-GT (enzima do fígado), Posologia: A dose recomendada de Faslodex é de 250 mg, em injeção única de 5 ml, a ser administrada por via intramuscular na nádega, com intervalos de 1 mês. É recomendado que a injeção seja administrada lentamente (informações relacionadas ao Modo de Usar vide bula completa do produto). Superdose: Não há experiência de superdosagem em humanos. Caso ocorra superdosagem, as pacientes devem ser tratadas sintomaticamente. Apresentação: Solução injetável 250 mg/5 mL (50 mg/mL) em embalagem com uma seringa preenchida, contendo 5 mL da solução injetável, acompanhada de uma agulha estéril descartável. USO ADULTO. USO INJETÁVEL POR VIA INTRAMUSCULAR. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Para mais informações, consulte a bula completa do produto (FAS007). AstraZeneca do Brasil Ltda., Rod. Raposo Tavares, km 26,9 - Cotia SP - CEP 06707-000 Tel.: 0800-0145578. www.astrazeneca.com.br Faslodex®. MS – 1.1618.0114.Referências: 1- Colozza M et al. Achievements in systemic therapies in the pregenomic era in metastatic breast cancer. Oncologist 2007;12(3):253-70. 2- Bula do produto. 3- Robertson JFR et al. Fulvestrant versus anastrozole for the treatment of advanced breast carcinoma in postmenopausal women. A prospective combined analysis of two multicenter trials. Cancer 2003;98(2):229-38. 4- Mauriac L et al. Fulvestrant (Faslodex(TM)) versus anastrozole for the second-line treatment of advanced breast cancer in subgroups of postmenopausal women with visceral and non-visceral metastases: combined results from two multicentre trials. Eur J Cancer 2003;39:1228-33. 5- Dowsett M et al. Biological characteristics of the pure antiestrogen fulvestrant: overcoming endocrine resistance. Breast Cancer Res Treat 2005;93(Suppl 1):S11-8. 6- Steger GG et al. Fulvestrant (‘Faslodex’): Clinical experience from the Compassionate Use Programme. Cancer Treat Rev 2005;31(Suppl 2): S10-S16.

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Câncer de Mama & Hormonioterapia: História e Atualidade

Prof. Dr. Sergio LagoChefe do Serviço de Oncologia da PUC-RS. CRM-RS 6.061.

Ocupando o receptor e impedindo o verdadeiro estrógeno de sinalizar a

progressão na célula tumoral, o tamoxifeno (TAM) (desenvolvido com finalidade contraceptiva) foi o primeiro agente terapia-alvo de sucesso para câncer de mama. Isto ocorreu na década de 70 com impacto semelhante ao da ooforectomia publicada por Sir George Thomas Beatson em 1896.

Anteriormente, nosso arsenal terapêutico estava restrito à cas-tração nas pré-menopáusicas e estrógenos em altas doses nas me-nopausadas. Como curiosidade histórica, é bom lembrar que até doses dobradas de anticoncepcio-nais (da época, evidentemente) foram empregadas, sempre em caráter paliativo.

A determinação de receptores hormonais estava ainda em de-senvolvimento e os tumores eram classificados como hormônio-res-

ponsíveis ou não; esta definição só era possível depois de teste terapêutico. Na época, afirmou-se que: “a determinação dos recep-tores hormonais nunca foi capaz (sozinha) de definir qual o agente indicado”, o que é válido até hoje!

Para as que respondiam à castração, a sequência era muito agressiva: suprarrenalectomia e hipofisectomia, ocasionando paraefeitos indesejáveis e irrever-síveis. Estas técnicas retardavam a evolução das metástases com má qualidade de vida, justamente o fator-chave no tratamento palia-tivo quimio X hormonioterapia.

Sintetizado em 1958, o acetato de medroxiprogesterona (MAP - Farlutal®) teve seu uso clínico com-provado em 1970-72, inicialmente entre pesquisadores italianos. Mostrou-se dose-dependente com resultados semelhantes acima dos 500 mg/dia.(1) A resposta objetiva foi de 37% nas pós-menopáusicas e de 16% nas pré, com duração média de 6 meses.(2) De uso intra-muscular e diário, não raro oca-sionava abscessos glúteos. Chegou a ser utilizado com TAM até em adjuvância, com resultados muito confusos e inconclusivos.

Pouco depois (1976) surgiu outro agente progestínico, o ace-tato de megestrol (MEG - Mega-ce®, Megestat®, no Brasil), via oral, indicado para câncer de endomé-

trio, mas também eventualmente usado em câncer de mama.

A aminoglutetimida, origi-nalmente desenvolvida como anticonvulsivante, foi a precur-sora dos modernos inibidores de aromatase (IA). Orimethénè® na Europa e Cytadren® nos Estados Unidos; apresentava paraefeitos acentuados, como fraqueza e letargia. Sua indicação era pós-fa lha do TAM. Pelo seu modo de ação foi considerada agente causador de “adrenalectomia clí-nica”. Esta substância inibe, além da enzima aromatase no final da cadeia que converte andrógenos em estrógenos, a conversão do colesterol em pregnolona na via inicial da biossíntese hormonal dos corticosteroides, necessi-tando assim de adição diária de hidrocortisona pela grande su-pressão adrenal (fig. 1).

Continuando na linha esteroi-dal, em 1983 começa o uso clínico da fluoximesterona (Halotestin®), anabolizante de fortes proprie-dades androgênicas, com o qual obtivemos resultados satisfatórios, especialmente em pacientes jovens com metástases ósseas. Tinha a inconveniência da virilização e a facilidade da via oral. Surgiu uma série de agentes anti-hor monais quase impossíveis de serem lista-dos, alguns nunca comercializados no Brasil.

Figura 3.

Outro grupo de destaque foi, e de certa forma continua sendo, o de agonistas LHRH. Felizmen-te estes fármacos encerraram o capítulo das hipofisectomias. Em adjuvância de pré-menopáusicas, teve resultado semelhante ao clás-sico CMF, pelo menos nos cinco anos iniciais.

O TAM foi, e continua sendo, o modulador específico de recep-tor de estrógeno (SERM) mais empregado no tratamento hor-monal, seja paliativo, adjuvante ou quimiopreventivo. Os primei-ros estudos em larga escala, reali-zados por americanos e italianos, demonstraram diminuição na incidência de câncer em mulhe-res sadias, porém de risco para desenvolver câncer de mama. No setor adjuvante, é o trata-mento hormonal mais empregado em pré e pós-me nopáusicas, em-bora nestas exista uma nítida preferência por inibidores de aromatase (IA), de acordo com o painel normativo do úl-timo encontro de Saint Gallen 2011.(3) Existe, em nossa opinião, uma liberdade excessiva em sua indicação: basta ter apenas um dos recep-tores positivos e a pa-

ciente recebe seus cinco anos de tratamento indiscriminada-mente; como se problemas como catarata, diminuição de libido, fogachos, indução de tumores de endométrio (há muitos anos não vimos mais) e outros, não devessem ser considerados. Em pacientes com T1a, b de compor-tamento biológico de baixo risco com imuno-histoquímica favo-rável, os benefícios, se existirem, são superados pelos malefícios.

Em adjuvância (pós-meno-páusicas), o “switch” clássico sempre foi iniciar com TAM e, após 2-3 anos, passar ao IA. Em San Antonio 2008, Mouridsen apresentou um trabalho, resu-mido na figura 2, sugerindo que, talvez, seja melhor a sequência in-versa, isto é, interromper a síntese

estrogênica antes de bloqueá-la! (4)

Os IA, sucessores da aminoglu-tetimida já mencionada, começam a se impor após a primeira pu-blicação do trial “Anastrozole or Tamoxifen Alone in Combination (ATAC)” em San Antonio 2001.(5) Este estudo teve início em 1996 liderado pelo Dr. Michael Baum, cujo rascunho (fig. 3) foi feito num envelope, onde ele, seus amigos Dowsett e Howell, garantem que as marcas eram de café (embora semelhantes às de uma Guinness!). Com 42 meses de seguimento, o estudo mostrou vantagem de qua-se 2,6% (p=0,0054)(6) ao anastrozol em sobrevida livre de doença sobre o TAM. Aos 10 anos, esta diferença foi de 4,3%(7) e a projeção é de que as curvas continuem se afastando, talvez menos, mas com

diferença mantida. Até o momento, a sobrevida total não teve signifi-cância estatisticamente válida.

Os demais IA, le-trozole e exemestano, mostraram resultados semelhantes em estudos posteriores.

O fulvestranto (Fas-lodex®) é um SERM de última geração que

Colesterol

Pregnenolona

Progesterona

Aldosterona

Cortisol

Figura 1. Aminoglutetimida: Mecanismo de Ação

Androstenediona TestosteronaInativadores de

aromatase e

Inibidores de aromatase

Estrona Estradiol

Figura 2. Sequential Treatment Comparisons

Median Follow-up 71 months

Tam → Let vs. Let Let → Tam vs. Let

Let 1.05 (0.84-1.32) 0.96 (0.76-1.21)OS 1.13 (0.83-1.53) 0.90 (0.65-1.24)TDR* 1.22 (0.88-1.69) 1.05 (0.75-1.47)

Hazard Ratio (99% CI) Hazard Ratio (99% CI)

Favors Tam → Let Favors Letrozole Favors Let → Tam Favors Letrozole

0.5 0.75 1 1.25 1.5 0.5 0.75 1 1.25 1.5

*Time to distant recurrence

18 - Ano 13 - Nº 2/12

suprime ambos os receptores hormonais.(8) Em nossa opinião, ainda não teve seu potencial to-talmente explorado. Um de seus diferenciais é oferecer resultados positivos mesmo em pacientes (receptores hormonais positivos, obviamente) já tratados com TAM e/ou IA. A positividade para o oncogene HER2 também não afeta significativamente a resposta. Nossa experiência con-firma sua eficácia em metástases viscerais, especialmente hepáticas e pulmonares. Antes de passar para a quimioterapia citotóxica clássica, é uma excelente opção com boa resposta mantida e con-servação da qualidade de vida do paciente paliativo.(9)

O futuro já começou: trata-mento hormonal + terapia-alvo, ainda em desenvolvimento, com resultados promissores. A ma-nutenção de baixos paraefeitos, especialmente no segmento pa-liativo, com eficácia mantida, merece toda nossa atenção.

Bachelot, em San Antonio 2010, demonstrou a superio-ridade da combinação TAM + everolimus sobre TAM em após falha de IA com benefício clínico de 61,1% vs. 42,1% (p=0,045);(10) Cristofanilli comparou anastrozol +/-gefitinibe em primeira linha com 14,5 na combinação vs. 8,2 meses de progressão livre de doença (HR=0,55),(11) para citar apenas dois estudos importantes.

Nestes ASCO/ESMO/ECCO 2011, várias apresentações com-provaram uma nova fase da hormonioterapia: reversão da hormônio-resistência. Exempli-ficando, os estudos ENCORE(12) (com Etinostat) e BOLERO-2(13) (com everolimus) dobraram a sobrevida livre de progressão e... estamos só no começo!

Referências1. Cavalli F, McGuire W, Panutti F, Pellegrini

A, Della Cuna R (eds.). Proceedings of the International Symposium on Medroxypro-gesterone Acetate; 1982 Feb 24-26; Geneve, Switzerland. Excerpta Medica 1982:125-407.

2. Coombes RC, Stein RC, Dowset M. Hor-monotherapy: Results and Perspectives. In: Advances in Clinical Oncology, vol 3, Edizione Medico-Scientifiche – Pavia: 1988. p. 195-205.

3. St. Gallen 2011, Strategies for Subtypes: Dealing with the Diversity of Breast Cancer Recommendations - Consensus & Contro-versy – St Gallen, 16-19 March 2011.

4. Mouridsen HT et al. BIG 1-98: a random-ized double-blind phase III study evaluating letrozole and tamoxifen given in sequence as adjuvant endocrine therapy for post-menopausal women with receptor-positive breast cancer. SABCS S. 2008;1:13.

5. ATAC - Baum M et al. The ATAC (Arimi-dex, tamoxifen, alone or in combina-tion) adjuvant breast cancer trial in post-menopausal women. Br Cancer Res Treat 2001;69:210.

6. ATAC 5 anos - Howell A, Cuzick J, Baum M, Buzdar A, Dowsett M, Forbes JF et al. Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxi-fen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years adjuvant treatment for breast cancer. Lancet.2005;365(9453):60-2.

7. ATAC 10 anos - Cuzick J, Sestak I, Baum M, Buzdar A, Howell A, Dowsett M, Forbes JF; ATAC/LATTE investigators. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treat-ment for early-stage breast cancer: 10-year analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol 2010; 11(12):1135-41.

8. Osborne K, Shiff R. Estrogen-Receptor Bio-logy: Continuing Progress and Therapeutic

Implications. J Clin Oncol 2005;23:1616-22.9. Colozza M et al. Achievements in systemic

therapies in the pregenomic era in metastatic breast cancer. Oncologist 2007;12(3):253-70.

10. Bachelot T, Bourgier C, Cropet C et al. TAMRAD: A Gineco Randomized phase II trial of everolimus in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone in patients with hormone-receptor positive, HER2 negative metastatic breast cancer with prior exposure to aromatase inhibitors. Abstract S1-6; San Antonio 2010.

11. Cristofanilli M, Valero V, Manqalika A et al. Phase II Randomized Trial to Compare Anastrazole Combined with Gefitinib or Placebo in Postmenopausal Women with Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer. Clinical Cancer Research 2010 march 15;16(6):1904-14.

12. Yardley DA et al. Results of ENCORE 301, a randomized, phase II, double-blind, placebo-controlled study of exemestane with or without entinostat in postmeno-pausal women with locally recurrent or metastatic estrogen receptor-positive (ER+) breast cancer progressing on a nonsteroidal aromatase inhibitor (AI). CA J Clin Oncol 2011 (suppl 27;abstr 268).

13. Hortobagyi GN, Piccart M, Rugo H et al. Everolimus for Postmenopausal Women with Advanced Breast Cancer: Updated Results of the BOLERO-2 phase III trial. Cancer Res 2011;71(24 Suppl.) December 15. Abstract S3-7.

Bibliografia recomendada* Blamey RW, EUSOMA. Guidelines on

endocrine theraphy of breast cancer EU-SOMA. Eur J Cancer 2002;38(5):615–34.

* * Calleari S, Lago L, Lago S. Tamoxifeno:uso & abuso. Revista Pratica Hospitalar 2011 Set-Out; 77: 35-8.

* * Fisher B, Constantino JP, Wickerham DL et al. Tamoxifen for prevention of breast can-cer: current status of The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst 2005;97(22):1652-62.

* Iqbal J et al. Endometrial cancer and venous thromboembolism in women under age 50 who take tamoxifen for prevention of breast cancer: A systematic review. Article in Press. Cancer Treat Rev 2011.

* Kennecke HF, Olivotto IA, Speers C et al. Late risk of relapse and mortality amog postmenopausal women with estrogen responsive early breast cancer after 5 years of tamoxifen. Ann Oncol 2007;18:45.

* LHRH-agonist in Early Breast Cancer Over-view group. Use of luteinising-hormone-releasing hormone agonists as adjuvant treatment in premenopausal patients with hormone-receptor-positive breast cancer: a meta-analysis of individual patient data from randomised adjuvant trials. Lancet 2007;369:1711-23.

* Schilder CM, Seynaeve C, Beex LV et al. Effects of Tamoxifen and Exemestane on Cognitive Functioning of Postmenopausal Patients With Breast Cancer: Results From the Neuropsychological Side Study of the Tamoxifen and Exemestane Adjuvant Mul-tinational Trial. JCO 2010;28:1294-1300.

“O futuro já começou: tratamento hormonal + terapia-alvo, ainda em desenvolvimento, com resultados promissores”

Dr. Fernando Cotait Maluf.

Aconteceu em São Paulo, SP, entre os dias 23 e 25 de março, o III Congresso

Internacional de Uro-Oncologia. Promovido pelo Centro de On-cologia do Hospital São José/Beneficência Portuguesa e pela Sociedade Brasileira de Urologia (SBU), o evento reuniu mais de 1.400 congressistas, contando com a participação de renomados especialistas nacionais e interna-cionais nas áreas de Urologia, Ra-dioterapia, Radiologia, Patologia Cirúrgica e Oncologia Clínica.

O Congresso foi dividido em formato de módulos, que englobaram as áreas de próstata, testículo, pênis, rins e bexiga, contemplando os diversos temas da uro-oncologia em inúmeras

conferências e discussões de casos clínicos. Entre os convi-dados estrangeiros, estiveram presentes Laurence Klotz (Ca-nadá), Arieh L. Shalhav (EUA), Bernard H. Bochner (EUA), Toni Choueiri (EUA), Wi l l i a m Ke v i n Kelly (EUA), Eleni Efstathiou (EUA), além do brasilei-ro Luis Souhami, professor do Setor de Radioterapia da Universidade Ma-cGill (Canadá).

Para um dos c o o r d e n a d o r e s d o e v e nt o, D r. Fernando Cotait Maluf, diretor do

Centro Avançado de Oncologia do Hospital São José/Beneficên-cia Portuguesa, as aulas dos con-vidados internacionais visaram estabelecer os padrões de modo claro e conciso e mostrar as pers-

pectivas futuras, incluindo as novas técnicas cirúrgi-cas, radioterápicas e também os resul-tados do emprego das novas drogas que estão sendo avaliadas, algumas delas em fase de aprovação, para as doenças malignas do trato urológico.

De acordo com o médico, os temas

Espe

cial

Atualização em Uro-Oncologia

20 - Ano 13 - Nº 2/12

Dr. Sami Arap (à esq.) e Dr. Luis Souhami.

de destaque do evento incluí-ram os resultados pertinentes à cirurgia robótica para o câncer de próstata, os dados atuais do seguimento clínico sem trata-mento para os pacientes com tu-mor prostático de baixo risco, as novas drogas para câncer de rim, bem como o tratamento mini-mamente invasivo desta doença. “Entre as novidades terapêuticas para o câncer de próstata, temos a vinda da abiraterona e do dega-relix, ambos aprovados pela An-visa, e também duas drogas em fase de aprovação, o alfa radin e o MDV 3100”, ressaltou.

Avanços e controvérsias

Com relação ao diagnóstico dos tumores urológicos, o onco-logista disse que houve um apri-moramento das técnicas, como a ressonância mag-nética com bobina endor-retal avaliando a anatomia do tumor prostático, a sua relação com as estruturas ao redor e também as fases metabólicas observadas

nesse exame. “Foram abordadas nos casos clínicos as técnicas de diagnóstico dos tumores renais, como tomografia e ressonância, as quais, a nosso ver, são mais acuradas em relação ao ultrassom do passado”, opinou.

“No câncer de próstata, a ci-rurgia robótica em comparação com a técnica laparoscópica e a cirurgia aberta representou um progresso significativo, bem como as novas técnicas de radio-terapia, em particular o hipofra-cionamento, a melhor combina-ção dos tratamentos hormonais e radioterápicos e a seleção dos pacientes ideais para o seguimen-to Active Surveillance”, salientou Dr. Maluf. A respeito dos temas controversos debatidos no Con-gresso sobre o tumor prostático, o especialista destacou qual seria a melhor técnica para tratamento da doença local - radioterapia externa, braquiterapia ou cirurgia

- e qual o valor real do rastrea-mento do câncer de próstata.

A revista Oncologia de A a Z esteve presente no evento e en-trevistou alguns especialistas que moderaram sessões a respeito do tratamento do câncer de próstata em palestras apresentadas por convidados estrangeiros, desta-cados a seguir.

Câncer de próstata localmente avançado

Uma das sessões do módulo de próstata que discutiu o tema tratamento do câncer de prós-tata localmente avançado, apre-sentada pelo Dr. Luis Souhami (Canadá), abordou os resultados do tratamento radio e hormonio-terápico da doença de alto risco. “Na realidade, o tratamento do câncer de próstata hoje está muito bem consolidado para cada tipo de tumor. A cirurgia tem um papel importante, bem como a radioterapia e a hormonioterapia”, ressaltou o professor emérito de urologia da Faculdade de Me-dicina da Universidade de São Paulo e coordenador do Núcleo Avançado de Urologia do Hospi-tal Sírio-Libanês, Dr. Sami Arap, um dos moderadores da sessão.

Conforme explicou o médi-co, nos casos de tumor localmente avançado, em que a cirurgia, con-siderada padrão ouro no tratamento do câncer de próstata, não consegue remover totalmente a doença, existe a neces-sidade de se fazer um tratamento adjuvante para melhorar e aper-feiçoar os resultados. “A

“Na realidade, o tratamento do câncer de próstata hoje está muito bem consolidado para cada tipo de tumor. A cirurgia tem um papel importante, bem como a radioterapia e a hormonioterapia”

apresentação do Dr. Souhami foi extremamente esclarecedora, porque ele demonstrou o impor-tante papel que a radioterapia tem no tratamento desses tumores localmente avançados após a cirurgia”, salientou, enfatizando que a radioterapia imediata ou no momento em que começa a se elevar o PSA consegue suprimir a doença em quase 60% dos ca-sos. “Embora não existam ainda estudos randomizados, ficou claro que a associação destes dois métodos traz uma probabilidade de cura muito elevada para estes pacientes”, complementou.

Com relação à hormoniote-rapia, Dr. Arap esclareceu que este tratamento aparentemente se agrega à radioterapia, sobretudo naqueles casos de recidiva bio-química comprovada. “Naquelas situações de doença mais avan-çada, com comprometimento de vesículas seminais, recidiva bioquímica, a hormonioterapia adjuvante à radioterapia é mais efetiva do que a radioterapia iso-lada”, afirmou. A palestra do Dr. Souhami abordou também a hor-monioterapia a curto prazo (qua-tro meses) vs. a hormonioterapia a longo prazo (dois ou três anos). “Quanto ao tempo de tratamento, os estudos evidenciam que a hor-monioterapia prolongada oferece mais benefícios aos pacientes”, emendou o especialista.

Segundo o urologista, o pa-lestrante mostrou dados de que a hormonioterapia associada à radioterapia promove aproxi-madamente 60% de remissão da doença, com uma sobrevida de quatro a cinco anos, diminuindo significativamente a curva de mortalidade pela doença. “Este é um resultado muito significa-tivo e atualmente temos mais e

mais demonstrações de que a hormonioterapia adjuvante pode também prolongar a sobrevida do paciente. Portanto, a despeito dos efeitos colaterais da hormoniote-rapia, este é um tratamento muito bem estabelecido e importante para os pacientes com câncer de próstata localmente avançado”, concluiu o médico.

Falha bioquímica após tratamento local

Outra palestra do Dr. Luis Souhami abordou o tema recidiva bioquímica após cirurgia. Um dos moderadores da sessão foi o profes-sor associado Livre-Do cente de Uro-logia da Unifesp, Dr. Marcus Vinícius Sadi, que comen-tou a apresentação do conferencista: “Existe uma con-trovérsia entre a utilização de radio-terapia imediata no pós-operatório (rtx adjuvante) vs. o uso

de radioterapia após a recidiva bioquimica (rtx de resgaste). Há aqueles que acreditam que a radioterapia deva ser feita ime-diatamente após a cirurgia para pacientes que têm risco maior de recidiva e há os que defendam que se deve esperar o aumento do PSA para introduzir a radioterapia”, ressaltou o urologista.

Segundo o médico, existem algumas evidências mostrando que para pacientes que foram operados de um tumor de alto risco, o tratamento imediato com a radioterapia, mesmo que apa-rentemente eles estejam curados, é mais benéfico do que esperar para tratar estes pacientes quando houver evidências de que a doen-ça voltou. “Certamente existe o problema da toxicidade do tra-tamento radioterápico e também não sabemos exatamente quais são aqueles indivíduos que teriam de fato uma recidiva, porém não conseguimos separar os pacientes entre os que terão recidiva ou não”, disse Dr. Sadi.

Dos dados apresentados pelo palestrante com relação a tratar imediatamente o paciente vs. as complicações que ocorrem ou postergar o tratamento vs. preve-nir as complicações para um gru-

po (de cerca de me-tade dos casos) que não precisaria de fato ser tratado, o médico esclareceu que há apenas três estudos no mun-do prospectivos e randomizados que abordaram essa questão. “Os três estudos sugerem que a radioterapia imediata é superior à rtx de salvamen-Dr. Marcus Vinícius Sadi

“A hormonioterapia associada à radioterapia

promove aproximadamente 60% de remissão

da doença

22 - Ano 13 - Nº 2/12

to, pelo menos na recidiva bio-química. Há dados conflitantes a respeito da sobrevida global”, comentou. O problema, de acor-do com o especialista, é que estas avaliações incluem grupos hete-rogêneos de pacientes, como por exemplo indivíduos que tinham somente elevação do PSA e outros que não tinham elevação do PSA, mas tinham margens cirúrgicas positivas.

Dr. Sadi revelou que o Dr. Souhami não se posicionou entre uma conduta e outra. “O que ele fez foi apenas colocar as van-tagens e desvantagens de cada abordagem, seja da radioterapia precoce ou tardia, baseado nos dados desses trabalhos”, afir-mou o médico. Na opinião do urologista, os estudos tendem a mostrar um favorecimento à ra-dioterapia imedia-ta, a despeito de se tratar um número signifi cativo de pa-cientes desnecessa-riamente, os quais não iriam evoluir da doença. “O fato de tratar um grupo de pacientes des-necessariamente é o que faz muitos especialistas serem contrários à radio-terapia precoce.”

Câncer de próstata metastático

Outra apresentação interes-sante em uma sessão sobre câncer de próstata metas-tático foi a do Dr. William Kevin Kelly (EUA), que discutiu se o tratamento hor-monal intermitente pode ser considera-do um novo padrão para estas situações. O coordenador de Estudos Clínicos em Câncer do Hospital Israelita Albert Eins-tein, Dr. Óren Sma-letz, que moderou a sessão, teceu alguns comentários

a respeito da confe-rência do Dr. Kelly. “O tratamento hor-monal intermitente já está bem estabe-lecido em relação a algumas vantagens, que são primeira-mente a redução dos custos e tam-bém a minimização dos efeitos colate-rais, melhorando a qualidade de vida dos pacientes.”

“O tratamento hormonal intermitente não é inferior em termos de sobrevida global para os pacientes, mas ainda não sabemos se ele é superior ao tratamento hormonal contínuo na doença metastática”

Entretanto, o médico esclare-ceu que para essa abordagem se tornar um padrão é necessário aguardar os resultados dos es-tudos randomizados que estão sendo conduzidos na atualidade. Entre estes estudos, o que existe até o momento de mais con-creto a respeito do tratamento hormonal intermitente é na re-cidiva bioquímica. “Esses traba-lhos mostram que o tratamento hormonal intermitente não é inferior em termos de sobrevida global para os pacientes, mas ainda não sabemos se ele é su-perior ao tratamento hormonal contínuo na doença metastática; precisamos aguardar os resulta-

dos”, ponderou.Por este moti-

vo, ele enfatizou que os especia-listas não estão ainda autoriza-dos a discutir essa conduta com to-dos os pacientes. “Mas certamente que para o pa-ciente que tem uma ótima res-posta de PSA no tratamento hor-

monal, aquele que está com efeitos colaterais importantes e que quer recuperar um pouco da sua qualidade de vida, a apli-cação desse tratamento pode ser benéfi ca.” Na sua opinião, cada especialista tem que pesar os riscos e benefícios dessa decisão e discutir com o seu paciente a melhor conduta terapêutica. “Alguns indivíduos podem se beneficiar do tratamento hor-monal intermitente, mas hoje não podemos recomendar essa abordagem como rotina”, fi nali-zou Dr. Smaletz.Dr. Óren Smaletz

Dr. William Kevin Kelly

ZOLADEX® e ZOLADEX® LA (acetato de gosserrelina) é um análogo sintético do hormônio de liberação do hormônio luteinizante (LHRH). Indicações: ZOLADEX 3,6 mg é indicado para: controle de câncer prostático passível de manipulação hormonal; controle de câncer de mama passível de manipulação hormonal em mulheres em pré e perimenopausa; controle da endometriose aliviando os sintomas, inclusive a dor, e reduzindo o tamanho e o número das lesões endometriais; controle de leiomioma uterino reduzindo o seu volume na maioria dos casos, melhorando o estado hematológico da paciente e reduzindo os sintomas, inclusive a dor: é utilizado previamente à cirurgia para facilitar as técnicas operatórias e reduzir a perda sanguínea intra-operatória; diminuição da espessura do endométrio; utilizado antes da ablação endometrial; para fertilização assistida: bloqueio hipofisário na preparação para a superovulação. ZOLADEX LA 10,8 mg é indicado para: controle de câncer prostático passível de manipulação hormonal; controle da endometriose aliviando os sintomas, inclusive a dor, e reduzindo o tamanho e o número das lesões endometriais; controle de leiomioma uterino reduzindo o seu volume na maioria dos casos, melhorando o estado hematológico da paciente e reduzindo os sintomas, inclusive a dor, é utilizado previamente à cirurgia para facilitar as técnicas operatórias e reduzir a perda sanguínea intra-operatória. Contraindicações: pacientes com hipersensibilidade grave conhecida à gosserrelina ou a qualquer componente do produto; grávidas e lactantes. Cuidados e Advertências: Advertências: Inicialmente o acetato de gosserrelina acarreta aumento temporário dos níveis séricos de testosterona. Podem ocorrer piora temporária dos sintomas ou ocorrência adicional de sinais e sintomas de câncer prostático durante as primeiras semanas de tratamento. Casos isolados de obstrução ureteral e compressão da medula espinhal têm sido observados. Deve-se levar em consideração a relação risco/benefício quando existem os seguintes problemas médicos: metástases vertebrais, sensibilidade ao fármaco e uropatia obstrutiva. Pacientes do sexo feminino que estejam fazendo uso de ZOLADEX devem adotar métodos anticoncepcionais não-hormonais durante o tratamento. O uso de agonistas do LHRH em mulheres pode causar uma diminuição da densidade mineral óssea. Dados preliminares sugerem que o uso de ZOLADEX 3,6 mg em combinação com tamoxifeno para pacientes com câncer de mama, pode reduzir perda mineral óssea. Embora não existam dados específicos com o uso de ZOLADEX LA 10,8 mg, os dados de estudos com ZOLADEX 3,6 mg sugerem que pode haver alguma recuperação da mineralização óssea após a interrupção da terapia. Em pacientes recebendo ZOLADEX 3,6 mg para o tratamento de endometriose, a adição de terapia de reposição hormonal (um agente estrogênico diariamente e um agente progestagênico) reduziu a perda da densidade mineral óssea e os sintomas vasomotores. Não há experiência sobre o uso de terapia de reposição hormonal em mulheres recebendo ZOLADEX LA 10,8 mg. Dados preliminares sugerem que o uso de bifosfonados em combinação com agonistas do LHRH podem reduzir a perda mineral óssea em homens. Após a interrupção da terapia com ZOLADEX LA 10,8 mg, o tempo para o retorno da menstruação pode ser prolongado em algumas pacientes. O uso de ZOLADEX pode causar aumento da resistência cervical e cautela deve ser tomada ao dilatar a cérvix. Reprodução assistida: ZOLADEX 3,6 mg deve ser apenas administrado como parte de um regime para a reprodução assistida, sob supervisão de um especialista experiente da área. O ciclo de estimulação deve ser cuidadosamente monitorado e a gonadotrofina humana (hCG) deve ser bloqueada, se apropriado. Recomenda-se cautela ao usar ZOLADEX 3,6 mg em regimes de reprodução assistida em pacientes com síndrome do ovário policístico, pois pode haver aumento do recrutamento de folículos. Uso durante a gravidez e lactação: ZOLADEX não deve ser utilizado durante a gravidez, pois há um risco teórico de aborto ou anormalidade fetal se forem utilizados agonistas do LHRH na gravidez. O uso de ZOLADEX durante o período de amamentação é contraindicado (para maiores informações vide bula completa do produto). Interações Interações medicamentosas: Não são conhecidas até o momento. Reações adversas:Reações adversas: Foram relatadas como reações adversas muito comuns e/ou comuns: diminuição da libido, fogachos, hiperidrose, parestesia, pressão sanguínea alterada, rash cutâneo, reações no local da injeção e diminuição da densidade mineral óssea. Em homens também foram relatados: disfunção erétil, diminuição da tolerância à glicose, compressão da medula espinhal, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, dor óssea, aumento de peso, alopécia e ginecomastia. Em mulheres incluem ressecamento vaginal, alteração no tamanho da mama, alterações no humor, depressão, dor de cabeça, artralgia, alopécia, aumento de peso, “flare” tumoral, dor tumoral. (para outras reações adversas, vide bula completa do produto). Posologia:Um depot de ZOLADEX 3,6 mg, injetado por via subcutânea na parede abdominal inferior a cada 28 dias nos casos de: controle de depot de ZOLADEX 3,6 mg, injetado por via subcutânea na parede abdominal inferior a cada 28 dias nos casos de: controle de depotcâncer prostático e de mama passíveis de manipulação hormonal, controle da endometriose, controle de leiomioma uterino, diminuição da espessura do endométrio: para diminuição da espessura do endométrio antes da ablação endometrial devem ser administrados dois depots de ZOLADEX 3,6 mg, com uma diferença de quatro semanas entre um e outro, com cirurgia planejada entre zero e duas semanas após a administração do segundo depot e fertilização assistida. Um depot e fertilização assistida. Um depot depot de ZOLADEX 10,8 mg, injetado por via subcutânea depot de ZOLADEX 10,8 mg, injetado por via subcutânea depotna parede abdominal inferior a cada 12 semanas nos casos de: controle de câncer prostático passível de manipulação hormonal, controle da endometriose e controle de leiomioma uterino, reduzindo o seu volume na maioria dos casos, melhorando o estado hematológico da paciente e reduzindo os sintomas, inclusive a dor. É utilizado previamente à cirurgia para facilitar as técnicas operatórias e reduzir a perda da endometriose e controle de leiomioma uterino, reduzindo o seu volume na maioria dos casos, melhorando o estado hematológico da paciente e reduzindo os sintomas, inclusive a dor. É utilizado previamente à cirurgia para facilitar as técnicas operatórias e reduzir a perda da endometriose e controle de leiomioma uterino, reduzindo o seu volume na maioria dos casos, melhorando o estado hematológico da

sanguínea intra-operatória. Técnicas de Administração: vide bula completa do produto. Superdose: Os testes em animais sugerem que nenhum outro efeito, senão os terapêuticos pretendidos sobre as concentrações de hormônios sexuais e o sistema reprodutor, serão evidentes com doses mais altas de ZOLADEX. Se ocorrer uma superdose, deve ser feito o controle dos sintomas. Apresentações:Depot de 3,6 mg e depot de liberação prolongada de 10,8 mg em embalagem com uma seringa para injeção subcutânea abdominal previamente carregada com um depot cilíndrico estéril, de coloração cremosa, no qual o acetato de gosserrelina é disperso em uma depot cilíndrico estéril, de coloração cremosa, no qual o acetato de gosserrelina é disperso em uma depotmatriz biodegradável. USO ADULTO. USO INJETÁVEL POR VIA SUBCUTÂNEA. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

depotUSO INJETÁVEL POR VIA SUBCUTÂNEA. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

depot cilíndrico estéril, de coloração cremosa, no qual o acetato de gosserrelina é disperso em uma USO INJETÁVEL POR VIA SUBCUTÂNEA. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. cilíndrico estéril, de coloração cremosa, no qual o acetato de gosserrelina é disperso em uma depot cilíndrico estéril, de coloração cremosa, no qual o acetato de gosserrelina é disperso em uma depot

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Para maiores informações, consulte a bula completa do produto (ZOL+ ZOL_LA003). AstraZeneca do Brasil Ltda., Rod. Raposo Tavares, Km 26,9 - Cotia - SP - CEP 06707-000 Tel.: 0800-0145578. www.astrazeneca.com.brwww.astrazeneca.com.br ZOLADEX® e ZOLADEX® LA. MS – 1.1618.0043.

Referência Bibliográfica: 1. Bolla M et al. External irradiation with or without long-term androgen suppression for prostate cancer with high metastatic risk: 10-year results of an EORTC randomised study. The Lancet Oncology 2010; 11(11): 1066-1073.

Contraindicações: grávidas e lactantes. Interações medicamentosas: não são conhecidas atéo momento.

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