II

(Comunicações)

COMUNICAÇÕES DAS INSTITUIÇÕES, ÓRGÃOS E ORGANISMOS DA UNIÃO EUROPEIA

COMISSÃO EUROPEIA

Orientações sobre os pormenores das diversas categorias de alteração, a aplicação dos procedimentos previstos nos capítulos II, II-A, III e IV do Regulamento (CE) n. o 1234/2008 da Comissão, de 24 de novembro de 2008, relativo à análise das alterações dos termos das autorizações de introdução no mercado de medicamentos para uso humano e medicamentos veterinários, bem como a documentação que deve ser apresentada em conformidade com esses

procedimentos

(2013/C 223/01)

Índice

Página 1. INTRODUÇÃO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

2. ORIENTAÇÕES PROCESSUAIS PARA O TRATAMENTO DAS ALTERAÇÕES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

2.1. Alterações menores de tipo IA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

2.1.1. Apresentação de notificações de tipo IA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

2.1.2. Análise das alterações de tipo IA por procedimento de reconhecimento mútuo . . . . . . . . . . . 5

2.1.3. Análise das alterações de tipo IA por procedimento exclusivamente nacional . . . . . . . . . . . . . 5

2.1.4. Análise das alterações de tipo IA por procedimento centralizado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

2.2. Alterações menores de tipo IB . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

2.2.1. Apresentação de notificações de tipo IB . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

2.2.2. Análise das alterações de tipo IB por procedimento de reconhecimento mútuo . . . . . . . . . . . 7

2.2.3. Análise das alterações de tipo IB por procedimento exclusivamente nacional . . . . . . . . . . . . . 7

2.2.4. Análise das alterações de tipo IB por procedimento centralizado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

2.3. Alterações maiores de tipo II . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

2.3.1. Apresentação de pedidos de alterações de tipo II . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

2.3.2. Avaliação das alterações de tipo II por procedimento de reconhecimento mútuo . . . . . . . . . . 9

2.3.3. Resultado da avaliação das alterações de tipo II por procedimento de reconhecimento mútuo 10

2.3.4. Avaliação das alterações de tipo II por procedimento exclusivamente nacional . . . . . . . . . . . . 11

2.3.5. Resultado da avaliação das alterações de tipo II por procedimento exclusivamente nacional 11

2.3.6. Avaliação das alterações de tipo II por procedimento centralizado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

PT 2.8.2013 Jornal Oficial da União Europeia C 223/1

Página

2.3.7. Resultado da avaliação das alterações de tipo II por procedimento centralizado . . . . . . . . . . . 12

2.4. Extensões . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

2.4.1. Apresentação de pedidos de extensão . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

2.4.2. Avaliação da extensão por procedimento nacional . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

2.4.3. Avaliação da extensão por procedimento centralizado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

2.5. Vacinas contra a gripe humana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

2.5.1. Apresentação de alterações relativas à atualização anual dos pedidos de vacinas contra a gripe humana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

2.5.2. Avaliação das alterações por procedimento de reconhecimento mútuo . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

2.5.3. Avaliação das alterações por procedimento exclusivamente nacional . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

2.5.4. Avaliação das alterações por procedimento centralizado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

2.6. Restrições urgentes de segurança . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

2.7. Declaração de conformidade ao abrigo do regulamento pediátrico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

3. ORIENTAÇÕES PROCESSUAIS SOBRE PARTILHA DE TRABALHO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

3.1. Apresentação de um pedido de alteração ou alterações ao abrigo do procedimento de partilha de trabalho . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

3.2. Avaliação em regime de partilha de trabalho que não envolve medicamentos autorizados no âmbito do procedimento centralizado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

3.3. Resultado da avaliação em regime de partilha de trabalho que não envolve medicamentos autorizados no âmbito do procedimento centralizado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

3.4. Avaliação em regime de partilha de trabalho que envolve medicamentos autorizados no âmbito do procedimento centralizado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

3.5. Resultado da avaliação em regime de partilha de trabalho que envolve medicamentos autorizados no âmbito do procedimento centralizado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

4. ANEXO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

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1. INTRODUÇÃO

O Regulamento (CE) n. o 1234/2008 da Comissão, de 24 de novembro de 2008, relativo à análise das alterações dos termos das autorizações de introdução no mercado de medicamentos para uso humano e medicamentos veterinários ( 1 ), («regula­mento relativo às alterações»), regula o procedimento de altera­ção das autorizações de introdução no mercado. Foi alterado pelo Regulamento (UE) n. o 712/2012 da Comissão ( 2 ).

O artigo 4. o , n. o 1, do regulamento relativo às alterações atribui à Comissão a tarefa de elaborar orientações sobre os pormeno­res das diversas categorias de alteração, a aplicação dos proce­dimentos previstos nos capítulos II, II-A, III e IV do referido regulamento, bem como a documentação que deve ser apresen­tada em conformidade com esses procedimentos.

Essas orientações são aplicáveis às alterações das autorizações de introdução no mercado de medicamentos para uso humano e medicamentos veterinários concedidas em conformidade com o Regulamento (CE) n. o 726/2004 do Parlamento Europeu e do Conselho ( 3 ), a Diretiva 2001/82/CE do Parlamento Europeu e do Conselho ( 4 ), a Diretiva 2001/83/CE do Parlamento Europeu e do Conselho ( 5 ) e a Diretiva 87/22/CEE do Conselho ( 6 ). Des­tinam-se a facilitar a interpretação e a aplicação do regulamento relativo às alterações. Fornecem pormenores sobre a aplicação dos procedimentos pertinentes, incluindo uma descrição de to­das as etapas relevantes, desde a apresentação de um pedido de alteração até ao resultado final do procedimento sobre o pedido.

Além disso, o anexo dessas orientações fornece os pormenores da classificação das alterações nas seguintes categorias em con­formidade com o artigo 2. o do regulamento relativo às altera­ções: alterações menores de tipo IA, alterações menores de tipo IB e alterações maiores de tipo II, especificando ainda, se for o caso, os dados científicos a apresentar para alterações específicas e o dossiê de documentação dos referidos dados. O anexo das presentes orientações será atualizado regularmente, tendo em conta as recomendações formuladas em conformidade com o artigo 5. o do regulamento relativo às alterações e os progressos científicos e técnicos.

As definições relevantes para as presentes orientações constam da Diretiva 2001/82/CE, da Diretiva 2001/83/CE, do Regula­mento (CE) n. o 726/2004, bem como do regulamento relativo às alterações. Para além disso, também para efeitos das presentes orientações, os titulares de uma autorização de introdução no mercado pertencentes à mesma empresa-mãe, ou ao mesmo grupo de empresas, e os titulares da autorização de introdução no mercado que tenham concluído acordos ou exerçam práticas concertadas no que respeita à introdução no mercado de um medicamento terão de ser considerados como único titular da autorização de introdução no mercado ( 7 ) («titular»).

A referência nas presentes orientações ao «procedimento cen­tralizado» deve ser interpretada como o procedimento para concessão de autorizações de introdução no mercado estabele­cido no Regulamento (CE) n. o 726/2004. A referência ao

«procedimento de reconhecimento mútuo» deve ser interpretada como o procedimento de concessão de autorizações de intro­dução no mercado estabelecido na Diretiva 87/22/CEE, artigos 32. o e 33. o da Diretiva 2001/82/CE e artigos 28. o e 29. o da Diretiva 2001/83/CE. As autorizações de introdução no mer­cado concedidas na sequência de um recurso ao abrigo dos artigos 36. o , 37. o e 38. o da Diretiva 2001/82/CE ou artigos 32. o , 33. o e 34. o da Diretiva 2001/83/CE, que tenha resultado numa harmonização integral são também consideradas autori­zações de introdução no mercado concedidas ao abrigo do procedimento de reconhecimento mútuo. A referência ao «pro­cedimento exclusivamente nacional» deve ser entendida como o procedimento de concessão de autorizações de introdução no mercado por um Estado-Membro em conformidade com o acervo fora do procedimento de reconhecimento mútuo.

A referência nas presentes orientações aos «Estados-Membros em causa», na aceção do artigo 2. o , n. o 6, do regulamento relativo às alterações, deve ser entendida como qualquer Esta­do-Membro cuja autoridade competente tenha concedido uma autorização de introdução no mercado para os medicamentos em questão. A referência aos «Estados-Membros em causa» deve ser entendida como todos os Estados-Membros em causa, ex­cetuando o Estado-Membro de referência. A referência à «auto­ridade nacional competente» deve ser entendida como a autori­dade que concedeu a autorização de introdução no mercado de acordo com um procedimento exclusivamente nacional.

A referência nas presentes orientações à Agência designa a Agência Europeia de Medicamentos.

2. ORIENTAÇÕES PROCESSUAIS PARA O TRATAMENTO DAS ALTERAÇÕES

Uma autorização de introdução no mercado estabelece as con­dições em que a comercialização de um medicamento é auto­rizada na UE. A autorização de introdução no mercado é com­posta por:

i) uma decisão que concede a autorização de introdução no mercado emitida pela autoridade competente; bem como

ii) um dossiê técnico com os dados apresentados pelo reque­rente em conformidade com o artigo 12. o , n. o 3, os artigos 13. o a 14. o da Diretiva 2001/82/CE e o seu anexo I, o artigo 8. o , n. o 3, e os artigos 9. o a 11. o da Diretiva 2001/83/CE e o seu anexo I, artigo 6. o , n. o 2, e artigo 31. o , n. o 2, do Regulamento (CE) n. o 726/2004, ou artigo 7. o do Regulamento (CE) n. o 1394/2007.

O regulamento relativo às alterações rege os procedimentos para a alteração da decisão que concede a autorização de in­trodução no mercado e do dossiê técnico.

No entanto, no caso de medicamentos para uso humano, a introdução de alterações na rotulagem ou no folheto informa­tivo que não estejam associadas ao resumo das características do medicamento não é regida pelos procedimentos do regulamento relativo às alterações. Em conformidade com o artigo 61. o , n. o 3, da Diretiva 2001/83/CE, estas alterações devem ser notificadas às autoridades competentes e podem ser executadas se a auto­ridade competente não tiver levantado objeções no prazo de 90 dias.

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( 1 ) JO L 334 de 12.12.2008, p. 7. ( 2 ) JO L 209 de 4.8.2012, p. 4. ( 3 ) JO L 136 de 30.4.2004, p. 1. ( 4 ) JO L 311 de 28.11.2001, p. 1. ( 5 ) JO L 311 de 28.11.2001, p. 67. ( 6 ) JO L 15 de 17.1.1987, p. 38. ( 7 ) JO C 229 de 22.7.1998, p. 4.

As presentes orientações abrangem as seguintes categorias de alterações, definidas no artigo 2. o do regulamento relativo às alterações:

— Alterações menores de tipo IA

— Alterações menores de tipo IB

— Alterações maiores de tipo II

— Extensões

— Restrições urgentes de segurança

O Estado-Membro de referência, a autoridade nacional compe­tente ou a Agência ( 1 ) está disponível para abordar quaisquer questões que os titulares possam suscitar relativamente a uma determinada alteração subsequente. Sempre que necessário, po­derá ser organizada antes da apresentação do pedido uma troca de impressões com o Estado-Membro de referência, a autoridade nacional competente ou a Agência, a fim de obter aconselha­mento suplementar em matéria regulamentar ou processual.

Cumpre registar que, quando um agrupamento de alterações consista em diferentes tipos de alterações, o agrupamento de­verá ser apresentado e será tratado de acordo com o tipo de alteração «mais elevado» que inclua. Por exemplo, um agrupa­mento que consista numa extensão e numa alteração maior de tipo II será tratado como um pedido de extensão; um agrupa­mento que consista em alterações menores de tipo IB e de tipo IA será tratado como uma notificação de tipo IB.

Sempre que, nas presentes orientações, se faz referência à apre­sentação de pedidos ou notificações de alterações, o número de cópias a apresentar para cada tipo de procedimento será tor­nado público, no âmbito do procedimento centralizado, pela Agência, pelos grupos de coordenação, instituídos ao abrigo do artigo 31. o da Diretiva 2001/82/CE, no que se refere aos medicamentos veterinários, e do artigo 27. o da Diretiva 2001/83/CE, no que se refere aos medicamentos para uso hu­mano («o grupo de coordenação»), no que diz respeito ao pro­cedimento de reconhecimento mútuo, e pela autoridade nacio­nal competente no que respeita ao procedimento exclusiva­mente nacional.

O formulário de pedido de alteração de autorizações de intro­dução no mercado de medicamentos (de uso humano e veteri­nário) está disponível em http://ec.europa.eu/health/documents/ /eudralex/vol-2/index_en.htm

Quaisquer informações relacionadas com a execução de uma determinada alteração devem ser imediatamente apresentadas pelo titular a pedido da autoridade competente.

2.1. Alterações menores de tipo IA

Seguem-se as orientações sobre a aplicação, às alterações me­nores de tipo IA, dos artigos 7. o , 8. o , 11. o , 13. o -A, 13. o -D, 13. o - -E, 14. o , 17. o , 23. o e 24. o do regulamento relativo às alterações.

O regulamento relativo às alterações e o anexo às presentes orientações estabelecem uma lista de alterações a considerar como alterações menores de tipo IA. Embora não careçam de qualquer aprovação prévia, estas alterações menores terão de ser notificadas pelo titular no prazo de 12 meses a contar da sua execução (Procedimento «Atuar e informar»). Porém, certas alte­rações menores de tipo IA exigem uma notificação imediata após a sua execução, a fim de garantir o controlo permanente do medicamento em questão.

O anexo das presentes orientações clarifica as condições a res­peitar para que uma alteração seja tratada de acordo com um procedimento de notificação de alterações menores de tipo IA e especifica quais as alterações menores de tipo IA sujeitas a notificação imediata após a sua execução.

2.1.1. Apresentação de notificações de tipo IA

As alterações menores de tipo IA não exigem exame prévio pelas autoridades antes de poderem ser executadas pelo titular. Contudo, o mais tardar no prazo de 12 meses a contar da data de execução, o titular deve apresentar, em simultâneo, a todos os Estados-Membros em causa, à autoridade nacional compe­tente, ou à Agência (conforme adequado) a notificação da(s) respetiva(s) alteração(ões). Um titular pode incluir uma alteração menor de tipo IA que não esteja sujeita a notificação imediata na apresentação de um pedido de alteração menor de tipo IA para notificação imediata ou juntamente com qualquer outra alteração. As condições estabelecidas no artigo 7. o , n. o 2, alíneas a), b) e c), bem como no artigo 13. o -D, n. o 2, alíneas a), b) e c) do regulamento relativo às alterações (se for caso disso) devem ser satisfeitas.

O titular pode agrupar várias alterações menores de tipo IA numa única notificação, como estabelecido no artigo 7. o , n. o 2, e artigo 13. o -D, n. o 2, do regulamento relativo às alterações. Especificamente, existem duas possibilidades para o agrupa­mento de alterações de tipo IA:

(1) O titular pode agrupar várias alterações menores de tipo IA no que diz respeito aos termos de uma única autorização de introdução no mercado, desde que sejam notificadas ao mesmo tempo à mesma autoridade competente.

(2) O titular pode agrupar numa única notificação várias alte­rações menores de tipo IA dos termos de várias autoriza­ções de introdução no mercado, desde que essas alterações sejam as mesmas para todas as autorizações de introdução no mercado em causa e sejam notificadas ao mesmo tempo à mesma autoridade competente.

O prazo de 12 meses para a notificação de alterações menores de tipo IA permite aos titulares recolher alterações de tipo 1A para os seus medicamentos durante um ano. Contudo, a noti­ficação destas alterações num único pedido só é possível quando se aplicam as condições de agrupamento (mesmas alte­rações para todos os medicamentos em causa). Por conseguinte, pode acontecer que o pedido de alterações executadas ao longo de um período de 12 meses («relatório anual») exija vários pedidos; por exemplo, um referente a uma única alteração me­nor de tipo IA, outro referente a um agrupamento de alterações menores de tipo IA dos termos de uma autorização de

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( 1 ) Neste contexto, sempre que seja feita referência ao «Estado-Membro de referência», estão em causa os medicamentos aprovados por pro­cedimento de reconhecimento mútuo; sempre que seja feita referên­cia à «autoridade nacional competente», estão em causa os medica­mentos aprovados por procedimento exclusivamente nacional; e sempre que seja feita referência à Agência, estão em causa os me­dicamentos aprovados por procedimento centralizado.

introdução no mercado, e outro remetendo para um agrupa­mento de alterações menores de tipo IA dos termos de várias autorizações de introdução no mercado.

A notificação deverá conter os elementos enumerados no anexo IV do regulamento relativo às alterações, apresentados de acordo com os títulos e a numeração constantes das «Regras que regem os produtos farmacêuticos na União Europeia», Vo­lume 2B – Informações aos Requerentes («Notice to Appli­cants»), Medicamentos para Uso Humano, Apresentação e Con­teúdo do Dossiê, Documento Técnico Comum (a seguir «DTC da UE») ou Volume 6B – Informações aos Requerentes, Medi­camentos Veterinários, quando o formato DTC da UE não esteja disponível:

— Carta de acompanhamento.

— Formulário de pedido de alteração da UE devidamente preenchido (publicado nas Informações aos Requerentes), incluindo os pormenores da autorização ou autorizações de introdução no mercado em causa, bem como uma des­crição de todas as alterações solicitadas juntamente com a respetiva data de execução quando aplicável. Nos casos em que uma alteração decorra de outra alteração, ou com ela esteja relacionada, deverá ser providenciada uma descrição da relação entre estas alterações na secção apropriada do formulário.

— Referência ao código de alteração, como previsto no anexo às presentes orientações, indicando que todas as condições e requisitos de documentação foram cumpridos ou, se for caso disso, referência a uma recomendação de classificação publicada em conformidade com o disposto no artigo 5. o do regulamento relativo às alterações, utilizada para o pe­dido em causa.

— Todos os documentos especificados no anexo às presentes orientações.

— Nos casos em que as alterações afetem o resumo das carac­terísticas do medicamento, a rotulagem e o folheto informa­tivo: a informação revista sobre o medicamento, apresentada no formato adequado, bem como as respetivas traduções. Nos casos em que a conceção geral e a legibilidade da embalagem exterior e interior ou do folheto informativo sejam afetadas pela alteração menor de tipo IA, deverão ser disponibilizados modelos (mock-ups) ou espécimes ao Estado-Membro de referência, à autoridade nacional compe­tente ou à Agência.

No caso de alterações por procedimento de reconhecimento mútuo, o Estado-Membro de referência deverá ainda receber a lista das datas de expedição, indicando o número do processo de alteração de tipo IA, as datas em que os pedidos foram enviados a cada um dos Estados-Membros em causa e a con­firmação do pagamento das taxas exigidas pelas autoridades competentes em causa.

No que diz respeito às alterações por procedimento exclusiva­mente nacional, deve confirmar o pagamento da respetiva taxa, conforme exigido pela autoridade nacional competente.

No que diz respeito às alterações por procedimento centraliza­do, a respetiva taxa para alteração(ões) menor(es) de tipo IA, prevista no Regulamento (CE) n. o 297/95 do Conselho ( 1 ), de­verá ser paga de acordo com os procedimentos financeiros da Agência.

No caso de agrupamentos de alterações menores de tipo IA respeitantes a várias autorizações de introdução no mercado de um mesmo titular nos termos do artigo 7. o ou do ar­tigo 13. o -D do regulamento relativo às alterações, deverá ser apresentada uma carta de acompanhamento e um formulário de pedido comuns, juntamente com a documentação de apoio e a informação revista sobre o medicamento (se for o caso) para cada um dos medicamentos em questão. Desta forma, as auto­ridades competentes poderão atualizar o dossiê de cada autori­zação de introdução no mercado incluída no agrupamento com informação nova ou alterada.

2.1.2. Análise das alterações de tipo IA por procedimento de reco­nhecimento mútuo

O Estado-Membro de referência procederá à análise da notifica­ção de alteração de tipo IA no prazo de 30 dias a contar da data de receção.

No prazo de 30 dias, o Estado-Membro de referência informará o titular e os Estados-Membros em causa do resultado da sua análise. Caso a alteração exija que se modifique a decisão que concede a autorização de introdução no mercado, todos os Estados-Membros em causa devem atualizar essa decisão no prazo de seis meses após a receção do resultado da análise enviado pelo Estado-Membro de referência, desde que os docu­mentos necessários para a referida alteração tenham sido apre­sentados aos Estados-Membros em causa.

Sempre que uma ou várias alterações menores de tipo IA sejam apresentadas como parte de uma notificação, o Estado-Membro de referência informará o titular da alteração ou alterações acei­tes ou indeferidas na sequência da sua análise. O titular da autorização de introdução no mercado não deve executar a(s) alteração(ões) indeferida(s).

Embora, no caso das alterações menores de tipo IA, a não apresentação de toda a documentação necessária no pedido não acarrete necessariamente a rejeição imediata da alteração se o titular apresentar imediatamente, a pedido da autoridade competente, toda a documentação em falta, deve salientar-se que uma alteração menor de tipo IA pode, em determinadas circunstâncias, ser indeferida devendo o titular cessar imediata­mente a aplicação das alterações em causa já executadas.

2.1.3. Análise das alterações de tipo IA por procedimento exclusiva­mente nacional

A autoridade nacional competente procederá à análise da noti­ficação de alteração de tipo IA no prazo de 30 dias a contar da data de receção.

No prazo de 30 dias, a autoridade nacional competente deve informar o titular do resultado da sua análise. Caso a alteração exija que se modifique a decisão que concede a autorização de introdução no mercado, a autoridade nacional competente deve atualizar essa decisão no prazo de seis meses após a data de informação do titular sobre o resultado da análise, desde que os documentos necessários para a referida alteração tenham sido apresentados à autoridade nacional competente.

Sempre que uma ou várias alterações menores de tipo IA sejam apresentadas como parte de uma notificação, a autoridade na­cional competente informará o titular sobre a alteração ou al­terações aceites ou indeferidas na sequência da sua análise.

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( 1 ) JO L 35 de 15.2.1995, p. 1.

Embora, no caso das alterações menores de tipo IA, a não apresentação de toda a documentação necessária no pedido não acarrete necessariamente a rejeição imediata da alteração se o titular apresentar imediatamente, a pedido da autoridade competente, toda a documentação em falta, deve salientar-se que uma alteração menor de tipo IA pode, em determinadas circunstâncias, ser indeferida devendo o titular cessar imediata­mente a aplicação das alterações em causa já executadas.

2.1.4. Análise das alterações de tipo IA por procedimento centralizado

A Agência analisará a notificação de tipo IA no prazo de 30 dias a contar da data de receção, sem o envolvimento do relator para o medicamento em causa, designado pelo Comité dos Medicamentos para Uso Humano ou pelo Comité dos Medica­mentos para Uso Veterinário. No entanto, a Agência apresentará ao relator, a título informativo, uma cópia da notificação de tipo IA.

No prazo de 30 dias, a Agência deve informar o titular do resultado da sua análise. Se o resultado da avaliação for favo­rável e a decisão da Comissão que concede a autorização de introdução no mercado exigir qualquer alteração, a Agência deve informar a Comissão e transmitir a documentação revista. Nesse caso, a Comissão deve atualizar a decisão que concede a autorização de introdução no mercado, o mais tardar, no prazo de 12 meses.

Sempre que uma ou várias alterações menores de tipo IA sejam apresentadas como parte de uma notificação, a Agência infor­mará claramente o titular sobre a alteração ou alterações aceites ou indeferidas na sequência da sua análise.

Embora, no caso das alterações menores de tipo IA, a não apresentação de toda a documentação necessária no pedido não acarrete necessariamente a rejeição imediata da alteração se o titular apresentar imediatamente, a pedido da Agência, toda a documentação em falta, deve salientar-se que uma alte­ração menor de tipo IA pode, em determinadas circunstâncias, ser indeferida devendo o titular cessar a aplicação das alterações em causa já executadas.

2.2. Alterações menores de tipo IB

Seguem-se as orientações sobre a aplicação, às alterações me­nores de tipo IB, dos artigos 7. o , 9. o , 11. o , 13. o -B, 13. o -D, 13. o - -E, 15. o , 17. o , 23. o e 24. o do regulamento relativo às alterações.

O regulamento relativo às alterações e o anexo às presentes orientações estabelecem uma lista de alterações a considerar como alterações menores de tipo IB. É obrigatória a notificação destas alterações menores antes da sua execução. O titular de­verá aguardar 30 dias para se assegurar de que a notificação é considerada aceite pelas autoridades competentes antes de exe­cutar a alteração (Procedimento «Informar, aguardar, atuar»).

2.2.1. Apresentação de notificações de tipo IB

As notificações de alterações menores de tipo IB devem ser apresentadas pelo titular simultaneamente a todos os Estados- -Membros em causa, à autoridade nacional competente ou à Agência (conforme adequado).

Os titulares podem agrupar numa única notificação o pedido de várias alterações menores de tipo IB relativas à mesma autori­zação de introdução no mercado, ou agrupar o pedido de uma ou mais alterações menores de tipo IB com outras alterações menores referentes à mesma autorização de introdução no mer­cado, na condição de tal corresponder a um dos casos enume­rados no anexo III do regulamento relativo às alterações, ou no caso de esse procedimento ter sido previamente acordado com o Estado-Membro de referência, a autoridade nacional compe­tente ou a Agência (conforme adequado).

Além disso, no que se refere aos medicamentos autorizados ao abrigo de procedimentos exclusivamente nacionais, o titular pode também agrupar várias alterações menores de tipo IB que afetam várias autorizações de introdução no mercado de um único Estado-Membro, ou uma ou várias alterações menores de tipo IB com outras alterações menores que afetam várias autorizações de introdução no mercado num único Estado- -Membro, desde que i) as alterações sejam as mesmas para todas as autorizações de introdução no mercado em causa, ii) as alterações sejam pedidas simultaneamente à autoridade nacional competente e iii) a autoridade nacional competente tenha pre­viamente acordado o agrupamento.

Além disso, sempre que a mesma alteração menor de tipo IB ou o mesmo agrupamento de alterações menores, como supramen­cionado, afetem várias autorizações de introdução no mercado pertencentes ao mesmo titular, este poderá apresentar essas alterações sob a forma de um único pedido no âmbito da «partilha de trabalho» (ver ponto 3 «partilha de trabalho»).

A notificação terá de conter os elementos enumerados no anexo IV do regulamento relativo às alterações, apresentados como se segue, de acordo com os títulos e a numeração adequados do formato DTC da UE ou das Informações aos Requerentes, Vo­lume 6B (Medicamentos Veterinários, quando o formato DTC da UE não esteja disponível):

— Carta de acompanhamento.

— Formulário de pedido de alteração da UE devidamente preenchido (publicado nas Informações aos Requerentes), incluindo os pormenores da autorização ou autorizações de introdução no mercado em causa. Nos casos em que uma alteração decorra de outra alteração ou com ela esteja relacionada, deverá ser providenciada uma descrição da re­lação entre estas alterações na secção apropriada do formu­lário. Sempre que uma alteração seja considerada não clas­sificada, deverá ser incluída uma justificação circunstanciada para a sua apresentação como notificação de tipo IB.

— Referência ao código de alteração, como previsto no anexo às presentes orientações, indicando que todas as condições e requisitos de documentação foram cumpridos ou, se for caso disso, referência a uma recomendação de classificação publicada em conformidade com o disposto no artigo 5. o do regulamento relativo às alterações utilizada para o pedido em causa.

— Documentação justificativa relevante para a alteração pro­posta, incluindo qualquer documentação especificada no anexo às presentes orientações.

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— Para as alterações exigidas pela autoridade competente resul­tantes de novos dados apresentados, por exemplo, no qua­dro das condições impostas depois da autorização ou das obrigações de farmacovigilância, deverá ser anexada uma cópia do pedido à carta de acompanhamento.

— Nos casos em que as alterações afetem o resumo das carac­terísticas do medicamento, a rotulagem ou o folheto infor­mativo: informação revista sobre o medicamento, apresen­tada no formato adequado, bem como as respetivas tradu­ções. Nos casos em que a conceção geral e a legibilidade da embalagem exterior e interior ou do folheto informativo sejam afetadas pela alteração menor de tipo IB, deverão ser disponibilizados modelos (mock-ups) ou espécimes ao Estado-Membro de referência, à autoridade nacional compe­tente ou à Agência.

No caso de alterações por procedimento de reconhecimento mútuo, o Estado-Membro de referência deverá ainda receber a lista das datas de expedição, indicando o número do processo de alteração de tipo IB, as datas em que os pedidos foram enviados a cada um dos Estados-Membros em causa e a con­firmação do pagamento das taxas exigidas pelas autoridades competentes em causa.

No que diz respeito às alterações por procedimento exclusiva­mente nacional, deve confirmar o pagamento da respetiva taxa exigida pela autoridade nacional competente.

No que diz respeito às alterações por procedimento centraliza­do, a taxa respetiva para alterações menores de tipo IB, prevista no Regulamento (CE) n. o 297/95, deverá ser paga de acordo com os procedimentos financeiros da Agência.

2.2.2. Análise das alterações de tipo IB por procedimento de reco­nhecimento mútuo

Após a receção de uma notificação de tipo IB, procede-se da seguinte forma:

O Estado-Membro de referência analisará no prazo de sete dias civis se a alteração proposta pode ser considerada uma alteração menor de tipo IB e se a notificação está correta e completa («validação») antes do início do processo de avaliação.

Sempre que a alteração proposta não seja considerada uma alteração menor do tipo IB de acordo com o anexo às presentes orientações, ou não tenha sido classificada como uma alteração menor de tipo IB numa recomendação nos termos do artigo 5. o do regulamento relativo às alterações e o Estado-Membro de referência entenda que poderá ter repercussões significativas na qualidade, segurança ou eficácia do medicamento, o Esta­do-Membro de referência informará de imediato os Estados- -Membros em causa e o titular.

Se os Estados-Membros em causa não manifestarem o seu de­sacordo no prazo de sete dias civis, será solicitado ao titular que reveja e complemente o seu pedido de alterações de acordo com os requisitos aplicáveis aos pedidos de alteração maior de tipo II. Na sequência da receção de um pedido válido de alteração revisto, será iniciado um processo de avaliação de tipo II (ver ponto 2.3.2).

Se os Estados-Membros em causa discordarem do Estado-Mem­bro de referência, este último tomará a decisão final sobre a classificação da alteração proposta tendo em conta os comen­tários recebidos.

Sempre que o Estado-Membro de referência entenda que a al­teração proposta pode ser considerada uma alteração menor de tipo IB, o titular será informado do resultado da validação e da data de início do procedimento.

No prazo de 30 dias a contar do aviso de receção de uma notificação válida, o Estado-Membro de referência notificará o titular do resultado do procedimento. Se o Estado-Membro de referência não tiver enviado ao titular o seu parecer sobre a notificação no prazo de 30 dias a contar do aviso de receção de uma notificação válida, a notificação será considerada aceite.

No caso de um resultado desfavorável, o titular poderá alterar a notificação no prazo de 30 dias, tendo devidamente em conta os fundamentos do indeferimento da alteração. Se o titular não alterar a notificação no prazo de 30 dias, conforme solicitado, a alteração será considerada indeferida pela totalidade dos Esta­dos-Membros em causa.

No prazo de 30 dias a contar da receção da notificação alterada, o Estado-Membro de referência informará o titular da sua acei­tação ou indeferimento final (incluindo os fundamentos para o resultado desfavorável) da alteração ou alterações. Os Estados- -Membros em causa serão informados em conformidade.

Sempre que um agrupamento de alterações menores tenha sido apresentado como parte de uma única notificação, o Estado- -Membro de referência informará o titular e os Estados-Membros em causa da alteração ou alterações que foram aceites ou in­deferidas na sequência da sua análise.

Sempre que necessário, as autoridades competentes atualizarão a autorização de introdução no mercado no prazo de seis meses a contar do encerramento do procedimento pelo Estado-Membro de referência, desde que os documentos necessários para a al­teração da autorização de introdução no mercado tenham sido apresentados aos Estados-Membros em causa. No entanto, as alterações menores de uma alteração de tipo IB aceites poderão ser executadas sem aguardar a atualização da autorização de introdução no mercado.

2.2.3. Análise das alterações de tipo IB por procedimento exclusiva­mente nacional

Após a receção de uma notificação de tipo IB, procede-se da seguinte forma:

A autoridade nacional competente analisará se a alteração pro­posta pode ser considerada uma alteração menor de tipo IB e se a notificação está correta e completa («validação») antes do iní­cio do processo de avaliação.

Sempre que a alteração proposta não seja considerada uma alteração menor do tipo IB de acordo com o anexo às presentes orientações ou não tenha sido classificada como uma alteração menor de tipo IB numa recomendação nos termos do artigo 5. o do regulamento relativo às alterações e a autoridade nacional competente entenda que poderá ter repercussões significativas

PT 2.8.2013 Jornal Oficial da União Europeia C 223/7

na qualidade, segurança ou eficácia do medicamento, será soli­citado ao titular que reveja o seu pedido e que o complete em conformidade com os requisitos aplicáveis aos pedidos de alte­ração maior de tipo II. Na sequência da receção de um pedido válido de alteração revisto, será iniciado um processo de avalia­ção de tipo II (ver ponto 2.3.4).

Sempre que a autoridade nacional competente entenda que a alteração proposta pode ser considerada uma alteração menor de tipo IB, o titular será informado do resultado da validação e da data de início do procedimento.

No prazo de 30 dias a contar do aviso de receção de uma notificação válida, a autoridade nacional competente notificará o titular do resultado do procedimento. Se a autoridade nacio­nal competente não tiver enviado ao titular o seu parecer sobre a notificação no prazo de 30 dias a contar do aviso de receção de uma notificação válida, a notificação será considerada aceite.

No caso de um resultado desfavorável, o titular poderá alterar a notificação no prazo de 30 dias, tendo devidamente em conta os fundamentos do indeferimento da alteração. Se o titular não alterar a notificação no prazo de 30 dias, conforme solicitado, a alteração será considerada indeferida pela autoridade nacional competente.

No prazo de 30 dias a contar da receção da notificação alterada, a autoridade nacional competente informará o titular da sua aceitação ou indeferimento final (incluindo os fundamentos para o resultado desfavorável) da alteração ou alterações.

Sempre que um agrupamento de alterações menores tenha sido apresentado como parte de uma única notificação, a autoridade nacional competente comunicará ao titular quais as alterações que foram aceites ou indeferidas na sequência da sua análise.

Sempre que necessário, a autoridade nacional competente atua­lizará a autorização de introdução no mercado no prazo de seis meses a contar do encerramento do procedimento, desde que os documentos necessários para a alteração da autorização de in­trodução no mercado tenham sido apresentados à autoridade nacional competente. No entanto, as alterações menores de tipo IB aceites poderão ser executadas sem aguardar a atualização da autorização de introdução no mercado.

2.2.4. Análise das alterações de tipo IB por procedimento centralizado

Após a receção de uma notificação de tipo IB, a Agência pro­cede da seguinte forma:

A Agência analisará, no prazo de sete dias civis, se a alteração proposta pode ser considerada uma alteração menor de tipo IB e se a notificação está correta e completa («validação») antes do início do processo de avaliação.

Sempre que a alteração proposta não seja considerada uma alteração menor do tipo IB de acordo com o anexo às presentes orientações ou não tenha sido classificada como uma alteração menor de tipo IB numa recomendação nos termos do artigo 5. o

do regulamento relativo às alterações e a Agência entenda que poderá ter repercussões significativas na qualidade, segurança ou eficácia do medicamento, será solicitado ao titular que reveja o seu pedido e que o complete em conformidade com os requi­sitos de um pedido de alteração maior de tipo II. Na sequência da receção de um pedido válido de alteração revisto, será ini­ciado um processo de avaliação de tipo II (ver ponto 2.3.6).

Sempre que a Agência entenda que a alteração proposta pode ser considerada uma alteração menor de tipo IB, o titular será informado do resultado da validação e da data de início do procedimento.

O relator participará na análise da notificação de Tipo IB.

No prazo de 30 dias a contar do aviso de receção de uma notificação válida, a Agência notificará o titular do resultado do procedimento. Se a Agência não tiver enviado ao titular o seu parecer sobre a notificação no prazo de 30 dias a contar do aviso de receção de uma notificação válida, a notificação será considerada aceite.

No caso de um resultado desfavorável, o titular poderá alterar a notificação no prazo de 30 dias, tendo devidamente em conta os fundamentos do indeferimento da alteração. Se o titular não alterar a notificação no prazo de 30 dias, conforme solicitado, a notificação será indeferida.

No prazo de 30 dias a contar da receção da notificação alterada, a Agência informará o titular da sua aceitação ou indeferimento final (incluindo os fundamentos para o resultado desfavorável) da alteração ou das alterações.

Sempre que um agrupamento de alterações menores tenha sido apresentado como parte de uma única notificação, a Agência comunicará claramente ao titular quais as alterações aceites ou indeferidas na sequência da sua análise.

Nos casos em que o parecer da Agência é positivo e a alteração ou as alterações afeta(m) os termos da decisão da Comissão que concede a autorização de introdução no mercado, a Agência deve informar a Comissão em conformidade e transmitir a documentação pertinente. Sempre que necessário, a Comissão atualizará a autorização de introdução no mercado, o mais tardar, no prazo de 12 meses. No entanto, a alteração ou as alterações menores de tipo IB aceites poderão ser executadas sem aguardar a atualização da decisão da Comissão que concede a autorização de introdução no mercado e a alteração ou as alterações acordadas serão incluídas nos anexos de quaisquer procedimentos regulamentares subsequentes.

2.3. Alterações maiores de tipo II

Seguem-se as orientações sobre a aplicação, às alterações maio­res de tipo II, dos artigos 7. o , 10. o , 11. o , 13. o , 13. o -C, 13. o -D, 13.-E, 16. o , 17. o , 23. o e 24. o do regulamento relativo às altera­ções.

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O regulamento relativo às alterações e o anexo às presentes orientações estabelecem uma lista de alterações a considerar como alterações maiores de tipo II. Essas alterações maiores exigem a aprovação da autoridade competente pertinente antes da sua execução.

2.3.1. Apresentação de pedidos de alterações de tipo II

As notificações de alterações maiores de tipo II devem ser apre­sentadas pelo titular simultaneamente a todos os Estados-Mem­bros em causa, à autoridade nacional competente ou à Agência (conforme adequado).

Os titulares podem agrupar numa única notificação o pedido de várias alterações maiores de tipo II relativas à mesma autoriza­ção de introdução no mercado, ou agrupar o pedido de uma alteração ou alterações maiores de tipo II com outras alterações menores referentes à mesma autorização de introdução no mer­cado, na condição de tal corresponder a um dos casos enume­rados no anexo III do regulamento relativo às alterações, ou no caso de este procedimento ter sido previamente acordado com o Estado-Membro de referência, a autoridade nacional compe­tente ou a Agência (conforme for adequado).

Além disso, no que se refere aos medicamentos autorizados ao abrigo de procedimentos exclusivamente nacionais, o titular pode igualmente agrupar várias alterações maiores de tipo II que afetam várias autorizações de introdução no mercado de um único Estado-Membro, ou uma ou mais alteração(ões) maior(es) de tipo II com outras alterações menores que afetam várias autorizações de introdução no mercado de um único Estado-Membro, desde que i) as variações sejam as mesmas para todas as autorizações de introdução no mercado em causa, ii) as variações sejam apresentadas simultaneamente à autori­dade nacional competente, e iii) a autoridade nacional compe­tente tenha previamente acordado o agrupamento.

Além disso, sempre que a mesma alteração maior de tipo II ou o mesmo agrupamento de alterações, como supramencionado, afetem várias autorizações de introdução no mercado perten­centes ao mesmo titular, este poderá apresentar essas alterações sob a forma de um único pedido no âmbito do «procedimento de partilha de trabalho» (ver ponto 3 «partilha de trabalho»).

O pedido terá de conter os elementos enumerados no anexo IV do regulamento relativo às alterações, apresentados como se segue, de acordo com os títulos e a numeração adequados do formato DTC da UE ou das Informações aos Requerentes, Vo­lume 6B (Medicamentos Veterinários, quando o formato DTC da UE não esteja disponível):

— Carta de acompanhamento.

— Formulário de pedido de alteração da UE devidamente preenchido (publicado nas Informações aos Requerentes), incluindo os pormenores da autorização ou autorizações de introdução no mercado em causa. Nos casos em que uma alteração decorra de outra alteração ou com ela esteja relacionada, deverá ser providenciada uma descrição da re­lação entre estas alterações na secção apropriada do formu­lário de pedido.

— Referência ao código de alteração, como previsto no anexo às presentes orientações, indicando que todas as condições e

requisitos de documentação foram cumpridos ou, se for caso disso, referência a uma recomendação de classificação publicada em conformidade com o disposto no artigo 5. o do regulamento relativo às alterações, utilizada para o pe­dido em causa.

— Documentação justificativa relevante para a alteração ou alterações propostas.

— Atualização ou adenda aos resumos da qualidade, estudos não clínicos e estudos clínicos (ou relatórios periciais para medicamentos veterinários) conforme pertinente. Quando são apresentados relatórios de estudos não clínicos ou clí­nicos, ainda que seja apenas um, os respetivos resumos deverão ser incluídos no Módulo 2.

— Para as alterações exigidas pela autoridade competente resul­tantes de novos dados apresentados, por exemplo, no qua­dro das condições impostas depois da autorização ou das obrigações de farmacovigilância, deverá ser anexada uma cópia do pedido à carta de acompanhamento.

— Nos casos em que as alterações afetem o resumo das carac­terísticas do medicamento, a rotulagem ou o folheto infor­mativo, deve ser fornecida a informação revista sobre o medicamento, apresentada no formato adequado, bem como as respetivas traduções. Nos casos em que a conceção geral e a legibilidade da embalagem exterior e interior ou do folheto informativo sejam afetadas pela alteração maior de tipo II, deverão ser disponibilizados modelos (mock-ups) ou espécimes ao Estado-Membro de referência, à autoridade nacional competente ou à Agência.

No caso de alterações por procedimento de reconhecimento mútuo, o Estado-Membro de referência deverá ainda receber a lista das datas de expedição, indicando o número do processo de alteração de tipo II, as datas em que os pedidos foram enviados a cada um dos Estados-Membros em causa e a con­firmação do pagamento da taxa pertinente exigida pelas autori­dades nacionais competentes em causa.

No que diz respeito às alterações por procedimento exclusiva­mente nacional, a confirmação do pagamento da respetiva taxa exigida pela autoridade nacional competente.

No que diz respeito às alterações por procedimento centraliza­do, a taxa respetiva para a alteração ou alterações de tipo II, prevista no Regulamento (CE) n. o 297/95, deverá ser paga de acordo com os procedimentos financeiros da Agência.

2.3.2. Avaliação das alterações de tipo II por procedimento de reco­nhecimento mútuo

Após a receção de um pedido de alterações de tipo II, o Estado- -Membro de referência procederá da seguinte forma:

Caso o pedido tenha sido apresentado simultaneamente à tota­lidade dos Estados-Membros em causa e contenha os elementos enumerados no ponto 2.3.1, o Estado-Membro de referência acusará a receção de um pedido válido de alteração maior de tipo II. O procedimento inicia-se à data do aviso da receção de um pedido válido pelo Estado-Membro de referência. O titular e os Estados-Membros em causa serão informados dos prazos no início do procedimento.

PT 2.8.2013 Jornal Oficial da União Europeia C 223/9

Regra geral, no caso de alterações maiores de tipo II, aplica-se um prazo de 60 dias para proceder à avaliação. Este prazo pode ser reduzido pelo Estado-Membro de referência, tendo em conta a urgência da questão, em especial por questões de segurança, ou poderá ser prorrogado pelo Estado-Membro de referência para 90 dias, caso se trate de alterações enumeradas na parte I do anexo V ou de agrupamento de alterações em conformi­dade com o artigo 7. o , n. o 2, alínea c), do regulamento relativo às alterações. No que se refere aos medicamentos veterinários incluídos na parte 2 do anexo V do regulamento relativo às alterações, aplicar-se-á um prazo de 90 dias.

O Estado-Membro de referência elaborará um projeto de rela­tório de avaliação e uma decisão sobre o pedido, de acordo com os prazos comunicados, e transmiti-los-á aos Estados-Membros em causa para que os comentem, bem como ao titular, a título informativo. Os Estados-Membros em causa devem enviar ao Estado-Membro de referência os respetivos comentários nos prazos estabelecidos no calendário.

Durante o período de avaliação, o Estado-Membro de referência poderá solicitar informações suplementares ao titular de uma autorização de introdução no mercado. O pedido de informa­ções suplementares deverá ser enviado ao titular em conjunto com um calendário onde conste o prazo que o titular deverá respeitar para apresentar as informações solicitadas e, sempre que se justificar, a prorrogação do período de avaliação. Em geral, aplica-se um período de suspensão de um mês. Para um período de suspensão superior, o titular deverá enviar um pedido fundamentado ao Estado-Membro de referência para receber o seu aval.

O procedimento será suspenso até à receção das informações suplementares. A avaliação das respostas poderá prolongar-se por 30 ou 60 dias, dependendo da complexidade e da quanti­dade da informação solicitada ao titular.

Após a receção da resposta do requerente, o Estado-Membro de referência finalizará o projeto de relatório de avaliação, assim como a decisão sobre o pedido, e transmiti-los-á aos Estados- -Membros em causa para que os comentem, bem como ao titular, a título informativo.

2.3.3. Resultado da avaliação das alterações de tipo II por procedi­mento de reconhecimento mútuo

No final do período de avaliação, o Estado-Membro de referên­cia concluirá o relatório de avaliação, incluindo a sua decisão sobre o pedido, e apresentá-los-á aos Estados-Membros em cau­sa.

No prazo de 30 dias após a receção do relatório de avaliação e da decisão, os Estados-Membros em causa devem reconhecer a decisão e informar o Estado-Membro de referência, a menos que seja identificado um potencial risco grave para a saúde pública ou um potencial risco grave para a saúde humana ou animal ou para o ambiente (no caso de medicamentos veterinários) que impeça um Estado-Membro de reconhecer a decisão do Estado- -Membro de referência. O Estado-Membro que, no prazo de 30 dias após a receção do relatório de avaliação e da decisão do Estado-Membro de referência, identifique tal potencial risco grave deve informar o Estado-Membro de referência e apresen­tar uma exposição pormenorizada das razões da sua posição.

O Estado-Membro de referência deve, então, submeter o pedido ao grupo de coordenação correspondente nos termos do ar­tigo 33. o , n. os 3, 4 e 5, da Diretiva 2001/82/CE ou do ar­tigo 29. o , n. os 3, 4 e 5, da Diretiva 2001/83/CE no que se refere às questões objeto de divergência, e informar, em confor­midade, o titular e os Estados-Membros em causa. O titular não tem o direito de submeter o pedido de iniciar a consulta.

No caso de um pedido relativo a um agrupamento de alterações que inclua, pelo menos, uma alteração de tipo II ser submetido ao grupo de coordenação, a decisão sobre as alterações não sujeitas a consulta será suspensa até o procedimento de consulta estar concluído (incluindo, se for pertinente, a consulta do Co­mité dos Medicamentos para Uso Humano, em conformidade com os artigos 32. o a 34. o da Diretiva 2001/83/CE, ou do Comité dos Medicamentos Veterinários, nos termos dos artigos 36. o a 38. o da Diretiva 2001/82/CE). Contudo, apenas a altera­ção ou as alterações em relação às quais tenha sido identificado um potencial risco grave para a saúde humana ou animal ou para o ambiente serão debatidas pelo grupo de coordenação e eventualmente pelo Comité dos Medicamentos para Uso Hu­mano ou o Comité dos Medicamentos Veterinários, e não todo o agrupamento.

O Estado-Membro de referência informará os Estados-Membros em causa e o titular sobre a aceitação ou indeferimento da alteração ou das alterações (incluindo os fundamentos de um resultado desfavorável). Sempre que várias alterações de tipo II ou um agrupamento de alterações de tipo II com outras altera­ções menores tenham sido apresentadas num único pedido, o Estado-Membro de referência informará o titular e os Estados- -Membros em causa da alteração ou alterações aceite(s) ou in­deferida(s). O titular poderá retirar determinadas alterações do pedido agrupado durante o procedimento (antes da finalização da avaliação pelo Estado-Membro de referência).

Após comunicação de uma decisão favorável sobre alterações que impliquem mudanças ao resumo das características do me­dicamento, à rotulagem ou ao folheto informativo, o titular deverá apresentar, no prazo de sete dias, traduções dos textos informativos do medicamento a todos os Estados-Membros em causa.

Após aprovação da(s) alteração(ões), as autoridades competentes dos Estados-Membros em causa devem, sempre que seja neces­sário, alterar a autorização de introdução no mercado de modo a refletir a(s) alteração(ões) no prazo de dois meses, desde que os documentos necessários para a alteração da autorização de introdução no mercado tenham sido apresentados aos Estados- -Membros em causa.

A(s) alteração(ões) maior(es) do tipo II aceite(s) pode(m) ser executada(s) no prazo de 30 dias após a informação ao titular da aceitação da(s) alteração(ões) por parte do Estado-Membro de referência, desde que os documentos necessários para alterar a referida autorização de introdução no mercado tenham sido apresentados ao Estado-Membro em causa. Nos casos em que o pedido tenha sido objeto de consulta, a alteração ou altera­ções não devem ser executadas até o procedimento de consulta ter concluído que as alterações são aceites. No entanto, as alte­rações no agrupamento não sujeitas a consulta podem ser exe­cutadas se assim for indicado pelo Estado-Membro de referência.

As alterações relacionadas com questões de segurança têm de ser executadas num prazo acordado entre o Estado-Membro de referência e o titular.

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2.3.4. Avaliação das alterações de tipo II por procedimento exclusi­vamente nacional

Após a receção de um pedido de alteração de tipo II, a autori­dade nacional competente procede da seguinte forma:

Se o pedido contiver os elementos enumerados no ponto 2.3.1, a autoridade nacional competente acusará a receção de um pedido válido de uma alteração maior de tipo II. O procedi­mento inicia-se à data do aviso da receção de um pedido válido. O titular será informado dos prazos no início do procedimento.

Regra geral, no caso de alterações maiores de tipo II, aplica-se um prazo de 60 dias para proceder à avaliação. Este prazo pode ser reduzido pela autoridade nacional competente, tendo em conta a urgência da questão, em especial por questões de segu­rança, ou poderá ser prorrogado para 90 dias, caso se trate de alterações enumeradas na parte I do anexo V ou de agrupa­mento de alterações em conformidade com o artigo 13. o -D, n. o 2, alínea c), do regulamento relativo às alterações. No que se refere aos medicamentos veterinários incluídos na parte 2 do anexo V do regulamento relativo às alterações, aplicar-se-á um prazo de 90 dias.

Durante o período de avaliação, a autoridade nacional compe­tente poderá solicitar informações suplementares ao titular. O pedido de informações suplementares deverá ser enviado ao titular em conjunto com um calendário onde conste o prazo que o titular deverá respeitar para apresentar as informações solicitadas e, sempre que se justificar, a prorrogação do período de avaliação.

O procedimento será suspenso até à receção das informações suplementares. Regra geral, aplicar-se-á um período de suspen­são de 1 mês. Para um período de suspensão superior, o titular deverá enviar um pedido fundamentado à autoridade nacional competente para receber o seu aval.

A avaliação das respostas poderá prolongar-se por 30 ou 60 dias dependendo da complexidade e da quantidade de informa­ção solicitada ao titular.

2.3.5. Resultado da avaliação das alterações de tipo II por procedi­mento exclusivamente nacional

No final do período de avaliação, a autoridade nacional com­petente concluirá a avaliação, incluindo a sua decisão sobre o pedido, e informará o titular sobre a aceitação ou indeferimento da(s) alteração(ões) (incluindo os fundamentos de um resultado desfavorável).

Sempre que várias alterações de tipo II ou um agrupamento de alterações de tipo II com outras alterações menores tenham sido apresentadas num único pedido, a autoridade nacional compe­tente informará o titular da alteração ou alterações aceite(s) ou indeferida(s). O titular poderá retirar determinadas alterações do pedido agrupado durante o procedimento (antes da finalização da avaliação pela autoridade nacional competente).

Após aprovação da(s) alteração(ões), as autoridades nacionais competentes poderão, se necessário, modificar a(s) autoriza­ção(ões) de introdução no mercado de modo a refletir a(s) alteração(ões) no prazo de dois meses, desde que os documen­tos necessários para a alteração da autorização de introdução no mercado tenham sido apresentados à autoridade nacional com­petente.

A(s) alteração(ões) maior(es) do tipo II aceite(s) pode(m) ser executada(s) após a informação ao titular da aceitação da(s) alteração(ões) pela autoridade nacional competente, desde que os documentos necessários para alterar a(s) referida(s) autoriza­ção(ões) tenham sido apresentados.

As alterações relacionadas com questões de segurança têm de ser executadas num prazo acordado entre a autoridade nacional competente e o titular.

2.3.6. Avaliação das alterações de tipo II por procedimento centrali­zado

Após a receção de um pedido de alteração de tipo II, a Agência procede da seguinte forma:

Se o pedido apresentado à Agência contiver os elementos enu­merados no ponto 2.3.1, a Agência acusará a receção de um pedido válido de uma alteração maior de tipo II. À data do aviso da receção de um pedido válido, a Agência dará início ao procedimento. O titular de uma autorização de introdução no mercado será informado dos prazos adotados no início do procedimento.

Regra geral, no caso de alterações maiores de tipo II, aplica-se um prazo de 60 dias para proceder à avaliação. Este prazo pode ser reduzido pela Agência, tendo em conta a urgência da ques­tão, em especial por questões de segurança, ou poderá ser prorrogado pela Agência para 90 dias, caso se trate de altera­ções enumeradas na parte I do anexo V ou de agrupamento de alterações em conformidade com o artigo 7. o , n. o 2, alínea c), do regulamento relativo às alterações. No que se refere a alte­rações aos medicamentos veterinários incluídos na parte 2 do anexo V do regulamento relativo às alterações, aplicar-se-á um prazo de 90 dias.

Durante o período de avaliação, o Comité dos Medicamentos para Uso Humano ou o Comité dos Medicamentos Veterinários poderão solicitar informações suplementares. Qualquer pedido de informações suplementares ou pedido ulterior deverá ser enviado ao titular em conjunto com um calendário onde conste o prazo que o titular deverá respeitar para apresentar as infor­mações solicitadas e, sempre que se justificar, a prorrogação do período de avaliação.

O procedimento será suspenso até à receção das informações suplementares. Em geral, aplica-se um período de suspensão de um mês. No caso de um período de suspensão superior a 1 mês, o titular deverá enviar um pedido fundamentado à Agência com vista a obter o acordo do Comité competente. Para qual­quer pedido de informações suplementares ulterior, aplica-se, regra geral, uma suspensão adicional até 1 mês; pode aplicar- -se, caso se justifique, uma suspensão máxima de 2 meses.

A avaliação das respostas por parte do Comité poderá prolon­gar-se por 30 ou 60 dias, dependendo da complexidade e quantidade de informação a solicitar ao titular da autorização de introdução no mercado.

Poderá ser dada uma explicação oral ao Comité dos Medica­mentos para Uso Humano ou ao Comité dos Medicamentos Veterinários a pedido do Comité ou do titular, sempre que assim se justifique.

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2.3.7. Resultado da avaliação das alterações de tipo II por procedi­mento centralizado

Depois de adotado um parecer do Comité dos Medicamentos para Uso Humano ou do Comité dos Medicamentos Veteriná­rios, a Agência informará o titular da autorização de introdução no mercado, no prazo de 15 dias, do caráter favorável ou desfavorável do parecer (incluindo os fundamentos do resultado desfavorável).

Sempre que várias alterações de tipo II ou um agrupamento de alterações de tipo II com outras alterações menores tiverem sido apresentados num único pedido, a Agência emitirá um parecer que traduza o resultado final do procedimento. O referido pa­recer também incluirá as alterações eventualmente consideradas como não passíveis de aprovação. O titular poderá retirar de­terminadas alterações do pedido agrupado durante o procedi­mento (antes da finalização do parecer da Agência).

O procedimento de revisão estabelecido no artigo 9. o , n. o 2, e no artigo 34. o , n. o 2, do Regulamento (CE) n. o 726/2004 tam­bém se aplica aos pareceres aprovados relativos a pedidos de alterações maiores de tipo II.

Nos casos em que o parecer final da Agência é favorável e a alteração ou as alterações afeta(m) os termos da decisão da Comissão que concede a autorização de introdução no mercado, a Agência deve transmitir à Comissão o seu parecer e os res­petivos fundamentos, bem como os documentos necessários para alterar a autorização de introdução no mercado.

Após a receção do parecer final e das informações pertinentes, sempre que necessário, a Comissão modifica a autorização de introdução no mercado no prazo de dois meses, nos seguintes casos:

i) alterações relativas à introdução de uma nova indicação terapêutica ou à modificação de uma indicação terapêutica existente;

ii) alterações relativas à introdução de uma nova contraindi­cação;

iii) alterações relativas à modificação da posologia;

iv) alterações relativas à introdução de novas espécies-alvo não utilizadas na alimentação humana ou à modificação de uma já existente no caso de medicamentos veterinários,

v) alterações relativas à substituição ou aditamento de um serótipo, estirpe, antigénio ou combinação de serótipos, estirpes ou antigénios no caso de uma vacina veterinária;

vi) alterações relativas à modificação da substância ativa de uma vacina sazonal, pré-pandémica ou pandémica contra a gripe humana;

vii) alterações relativas à modificação do intervalo de segurança de um medicamento veterinário;

viii) outras alterações de tipo II destinadas a executar modifica­ções na decisão que concede a autorização de introdução no mercado devido a uma preocupação significativa de saúde pública ou a uma preocupação significativa de saúde animal ou relativa ao ambiente no caso de medicamentos veterinários.

No caso de outras alterações, sempre que necessário, a Comis­são modifica a decisão que concede a autorização de introdução no mercado, o mais tardar, no prazo de 12 meses.

As alterações maiores de tipo II aceites, que requerem a modi­ficação da decisão da Comissão que concede a autorização de introdução no mercado no prazo de dois meses, só poderão ser executadas depois de o titular ter sido informado pela Comissão nesse sentido. No caso de não ser necessária qualquer alteração da decisão que concede a autorização de introdução no merca­do, no prazo de dois meses, ou se as alterações não afetam os termos da decisão da Comissão que concede a autorização de introdução no mercado, as alterações podem ser executadas quando o titular tiver sido informado pela Agência de que o seu parecer é favorável.

As alterações relacionadas com questões de segurança têm de ser executadas num prazo acordado entre a Comissão e o titu­lar.

2.4. Extensões

O anexo I do regulamento relativo às alterações define uma lista de modificações a considerar como extensões. Nos termos do artigo 19. o do referido regulamento, esses pedidos serão avalia­dos ao abrigo do procedimento utilizado para a autorização de introdução no mercado inicial. A extensão pode ser objeto de uma nova autorização de introdução no mercado ou ser in­cluída na respetiva autorização de introdução no mercado ini­cial.

2.4.1. Apresentação de pedidos de extensão

Os pedidos de extensão devem ser apresentados a todos os Estados-Membros em causa, à autoridade nacional competente ou à Agência (conforme adequado).

Os titulares podem agrupar numa única notificação o pedido de várias extensões, ou uma ou mais extensões com uma ou várias outras alterações, relativas à mesma autorização de introdução no mercado, na condição de tal corresponder a um dos casos enumerados no anexo III do regulamento relativo às alterações, ou no caso de este procedimento ter sido previamente acordado com o Estado-Membro de referência, a autoridade nacional competente ou a Agência (conforme for adequado). Porém, o regulamento relativo às alterações não prevê qualquer partilha de trabalho no que respeita aos pedidos de extensão.

O pedido tem de ser apresentado de acordo com os títulos e a numeração constantes do formato DTC da UE ou do formato das Informações aos Requerentes — Volume 6B (medicamentos veterinários quando o formato do DTC da UE não esteja dis­ponível), da seguinte forma:

— Carta de acompanhamento.

— O formulário de pedido UE devidamente preenchido (publi­cado nas Informações aos Requerentes).

— Documentação justificativa relacionada com a extensão pro­posta. Estão disponíveis orientações sobre os estudos suple­mentares necessários para os pedidos de extensão no Apên­dice IV ao Capítulo 1 do Volume 2A ou 6A das Informa­ções aos Requerentes.

— Um Módulo 1 completo (parte 1 para os medicamentos veterinários) deverá ser entregue, com justificações sobre a ausência de informação ou documentos incluídos na secção ou secções relevantes do Módulo 1 ou parte 1.

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— Atualização ou adenda aos resumos da qualidade, estudos não clínicos e estudos clínicos (ou relatórios periciais para medicamentos veterinários) conforme pertinente. Quando são apresentados relatórios de estudos não clínicos ou clí­nicos, ainda que seja apenas um, os respetivos resumos deverão ser incluídos no Módulo 2.

— Nos casos em que a extensão afete o resumo das caracte­rísticas do medicamento, a rotulagem e o folheto informa­tivo: a informação revista sobre o medicamento, apresentada no formato adequado.

No caso dos pedidos de extensão por procedimento de reco­nhecimento mútuo, o Estado-Membro de referência deverá ainda receber a lista das datas de expedição indicando o número do procedimento, as datas de envio dos pedidos a cada Estado- -Membro em causa e a confirmação do pagamento das taxas exigidas pelas autoridades competentes em causa.

No caso dos pedidos de extensão por procedimento exclusiva­mente nacional, deve confirmar o pagamento da respetiva taxa, conforme exigido pela autoridade nacional competente.

Relativamente aos pedidos de extensão por procedimento cen­tralizado, a respetiva taxa para a extensão ou extensões, como previsto no Regulamento (CE) n. o 297/95, deverá ser paga de acordo com os procedimentos financeiros da Agência.

2.4.2. Avaliação da extensão por procedimento nacional

Após a receção de um pedido de extensão ao abrigo do proce­dimento de reconhecimento mútuo ou do procedimento exclu­sivamente nacional, este será tratado como um pedido de au­torização de introdução no mercado inicial em conformidade com a Diretiva 2001/82/CE ou a Diretiva 2001/83/CE.

2.4.3. Avaliação da extensão por procedimento centralizado

Após a receção de um pedido de extensão, a Agência procederá do mesmo modo que para um pedido de autorização de intro­dução no mercado inicial, de acordo com o Regulamento (CE) n. o 726/2004.

2.5. Vacinas contra a gripe humana

Seguem-se as orientações sobre a aplicação dos artigos 12. o , 13. o -F e 18. o do regulamento relativo às alterações à atualização anual dos pedidos de vacinas contra a gripe humana.

Em razão das especificidades inerentes à produção de vacinas contra a gripe humana, aplica-se um procedimento «acelerado» para a modificação anual da substância ativa com vista à atua­lização anual da vacina contra a gripe humana, a fim de res­peitar a recomendação da UE relativa à composição da vacina contra a(s) estirpe(s) do vírus da gripe humana para a próxima época. Além disso, está previsto um procedimento urgente es­pecial no artigo 21. o do regulamento relativo às alterações para os casos de situação pandémica.

Quaisquer outras alterações às vacinas contra a gripe humana seguem os procedimentos previstos em outras secções das pre­sentes Orientações.

O procedimento «acelerado» consiste em duas etapas. Na pri­meira etapa, procede-se à avaliação das informações adminis­trativas e qualitativas (resumo das características do medicamen­to, rotulagem e folheto informativo, bem como documentação química, farmacêutica e biológica). A segunda etapa diz respeito à avaliação dos dados adicionais, se necessário.

Aconselha-se aos titulares de uma autorização de introdução no mercado que debatam previamente os pedidos de atualização anual com o Estado-Membro de referência, a autoridade nacio­nal competente ou a Agência.

2.5.1. Apresentação de alterações relativas à atualização anual dos pedidos de vacinas contra a gripe humana

As alterações respeitantes à substância ativa para atualização anual dos pedidos de vacinas contra a gripe humana têm de ser apresentadas ao Estado-Membro de referência e a todos os Estados-Membros em causa, à autoridade nacional competente ou à Agência (conforme adequado).

O pedido deverá ser apresentado de acordo com os títulos e a numeração constantes do formato do DTC da UE:

— Carta de acompanhamento.

— Formulário de pedido UE devidamente preenchido (publi­cado nas Informações ao Requerente).

— Atualização ou adenda aos resumos da qualidade, estudos não clínicos e estudos clínicos conforme pertinente. Quando são apresentados relatórios de estudos não clínicos ou clí­nicos, ainda que seja apenas um, os respetivos resumos deverão ser incluídos no Módulo 2.

— Documentação justificativa relevante para a alteração ou alterações propostas.

— A informação revista sobre o medicamento, apresentada no formato indicado.

No caso de pedidos de atualização anual das vacinas contra a gripe humana por procedimento de reconhecimento mútuo, o Estado-Membro de referência deverá ainda receber a lista das datas de expedição indicando o número do procedimento, as datas de envio dos pedidos a cada Estado-Membro em causa e a confirmação do pagamento das taxas exigidas pelas autoridades competentes em causa.

No caso dos pedidos de atualização anual das vacinas contra a gripe humana no âmbito do procedimento exclusivamente na­cional, deve confirmar o pagamento da respetiva taxa, conforme exigido pela autoridade nacional competente.

No caso dos pedidos de atualização anual das vacinas contra a gripe humana por procedimento centralizado, a respetiva taxa para a alteração, tal como prevista no Regulamento (CE) n. o 297/95, deve ser paga de acordo com os procedimentos financeiros da Agência.

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2.5.2. Avaliação das alterações por procedimento de reconhecimento mútuo

Após a receção de um pedido para atualização anual, o Estado- -Membro de referência procederá da seguinte forma:

O Estado-Membro de referência acusará a receção de um pedido válido no prazo de sete dias e informará o titular e os Estados- -Membros em causa do início do procedimento.

O Estado-Membro de referência elaborará um relatório de ava­liação e uma decisão sobre o pedido. Para o efeito, o Estado- -Membro de referência irá considerar, em primeiro lugar, as informações administrativas e qualitativas. Como o Estado- -Membro de referência tem de enviar a avaliação e o projeto de decisão dentro do prazo máximo de 45 dias previsto no regulamento, é de esperar que, a fim de garantir tempo sufi­ciente para a avaliação de dados adicionais (nomeadamente dados clínicos e dados de estabilidade) se for caso disso, o Estado-Membro de referência conclua normalmente a sua ava­liação sobre as referidas informações no prazo de 30 dias a contar da receção de um pedido válido.

O Estado-Membro de referência pode solicitar ao titular que apresente informações adicionais (nomeadamente clínicas ou dados de estabilidade); em tal caso, informará os Estados-Mem­bros em causa. Quando um pedido de informações adicionais é transmitido ao titular, o prazo de 45 dias é interrompido até que a informação solicitada tenha sido apresentada pelo titular.

O Estado-Membro de referência transmitirá o seu relatório de avaliação e o projeto de decisão aos Estados-Membros em causa. No prazo de 12 dias após a data de receção, os Estados-Mem­bros em causa adotarão uma decisão em conformidade e infor­marão desse facto o titular e o Estado-Membro de referência.

2.5.3. Avaliação das alterações por procedimento exclusivamente na­cional

Após a receção de um pedido para alteração anual de uma vacina contra a gripe humana, a autoridade nacional compe­tente procederá da seguinte forma:

A autoridade nacional competente acusará a receção de um pedido válido de alteração anual de uma vacina contra a gripe humana e informará o titular em conformidade.

Durante o período de avaliação, a autoridade nacional compe­tente pode enviar ao titular um pedido de informações suple­mentares (nomeadamente clínicas ou dados de estabilidade); nesse caso, o prazo de 45 dias é interrompido até que a infor­mação solicitada tenha sido apresentada pelo titular.

No período de 45 dias após a receção de um pedido válido, a autoridade nacional competente concluirá a avaliação, incluindo a sua decisão sobre o pedido, e informará o titular sobre a aceitação ou indeferimento da(s) alteração(ões) (incluindo os fundamentos de um resultado desfavorável).

2.5.4. Avaliação das alterações por procedimento centralizado

Após a receção de um pedido para alteração anual de uma vacina contra a gripe humana, a Agência procederá da seguinte forma:

A Agência acusará a receção de um pedido válido de alteração anual de uma vacina contra a gripe humana no prazo de 7 dias e informará o titular do início do procedimento.

O Comité dos Medicamentos para Uso Humano dispõe de um máximo de 55 dias a contar do início do procedimento para avaliar o pedido. O Comité pode solicitar ao titular que apre­sente informações adicionais (nomeadamente clínicas ou dados de estabilidade); nesse caso, o prazo de 55 dias é interrompido até que a informação solicitada tenha sido apresentada pelo titular.

Sempre que necessário e com base no parecer final do Comité, a Comissão alterará a decisão que concede a autorização de introdução no mercado e atualizará o registo comunitário dos medicamentos.

2.6. Restrições urgentes de segurança

O artigo 22. o do regulamento relativo às alterações prevê que, em caso de risco para a saúde pública, no que diz respeito aos medicamentos para uso humano, ou em caso de risco para a saúde humana, a saúde dos animais ou para o ambiente, no que se refere aos medicamentos veterinários, o titular pode adotar por sua própria iniciativa «restrições urgentes de segurança» provisórias.

As restrições urgentes de segurança dizem respeito a uma alte­ração ou alterações transitória(s) dos termos da autorização de introdução no mercado em virtude de novos dados relacionados com a segurança da utilização do medicamento. Estas alterações urgentes têm de ser posteriormente introduzidas através de uma alteração correspondente na autorização de introdução no mer­cado.

O titular deve notificar de imediato todos os Estados-Membros em causa, a autoridade nacional competente ou a Agência (con­soante o caso) das restrições a introduzir.

No caso de a autoridade competente ou de a Agência (para os medicamentos autorizados por procedimento centralizado) não levantarem objeções no espaço de 24 horas após a receção da referida informação, as restrições urgentes de segurança são consideradas aceites. Essas medidas devem ser executadas num prazo acordado entre o Estado-Membro de referência, a autori­dade nacional competente ou a Agência (conforme for adequa­do) e o titular.

Essas restrições urgentes de segurança poderão igualmente ser impostas pela Comissão (para os medicamentos autorizados por procedimento centralizado) ou pelas autoridades nacionais com­petentes (para os medicamentos autorizados por procedimento nacional), em caso de risco para a saúde pública no que respeita aos medicamentos para uso humano ou em caso de risco para a saúde humana ou a saúde dos animais no que respeita aos medicamentos veterinários.

O respetivo pedido de alteração que reflete as restrições urgen­tes de segurança (se solicitado pelo titular ou imposto pela Comissão ou pelas autoridades nacionais competentes) tem de ser apresentado pelo titular, o mais cedo possível, no prazo de 15 dias.

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2.7. Declaração de conformidade ao abrigo do regulamento pediátrico

O Regulamento (CE) n. o 1901/2006 do Parlamento Europeu e do Conselho, de 12 de dezembro de 2006, relativo a medica­mentos para uso pediátrico e que altera o Regulamento (CEE) n. o 1768/92, a Diretiva 2001/20/CE, a Diretiva 2001/83/CE e o Regulamento (CE) n. o 726/2004 («regulamento pediátrico») ( 1 ), prevê vantagens:

— Nos termos do artigo 36. o , n. o 1, do Regulamento (CE) n. o 1901/2006, o titular de uma patente ou de um certifi­cado complementar de proteção tem direito a uma prorro­gação de seis meses do período referido no artigo 13. o , n. os 1 e 2, do Regulamento (CEE) n. o 1768/92 ( 2 ) [agora: Regu­lamento (CE) n. o 469/2009], sob determinadas condições, com inclusão, na autorização de introdução no mercado, da certificação referida no artigo 28. o , n. o 3, do regulamento pediátrico («declaração de conformidade»).

— Nos termos do artigo 37. o do Regulamento (CE) n. o 1901/2006, o titular de uma autorização de introdução no mercado para um medicamento órfão tem direito a uma prorrogação do período de dez anos a que se refere o artigo 8. o , n. o 1, do Regulamento (CE) n. o 141/2000, para doze anos em certas condições, com a inclusão da declara­ção de conformidade na autorização de introdução no mer­cado.

Daqui resulta que, para beneficiar das recompensas e dos in­centivos previstos ao abrigo dos artigos 36. o e 37. o do regula­mento pediátrico, pode ser exigida uma alteração para juntar a declaração de conformidade à autorização de introdução no mercado.

O artigo 23. o -A do regulamento relativo às alterações simplifica o procedimento para acrescentar a declaração de conformidade à autorização de introdução no mercado, de modo a que os benefícios previstos ao abrigo do Regulamento (CE) n. o 1901/2006 possam ser solicitados o mais rapidamente pos­sível, logo que os requisitos previstos no Regulamento pediá­trico tenham sido cumpridos. Especificamente, a fim de incluir a declaração de conformidade, os titulares devem apresentar um pedido de alteração à autoridade competente. Após verificação de que estão reunidas todas as condições relevantes, a declara­ção de conformidade deverá ser incluída pela autoridade com­petente no dossiê técnico da autorização de introdução no mercado.

Para efeitos de segurança jurídica, a autoridade competente for­necerá ao titular uma confirmação de que a declaração de con­formidade foi incluída no dossiê técnico, no prazo de 30 dias após a avaliação pertinente ter sido concluída. No caso das autorizações de introdução no mercado concedidas nos termos do procedimento centralizado, a confirmação de que a declara­ção de conformidade foi incluída na autorização de introdução no mercado será emitida pela Agência Europeia de Medicamen­tos.

3. ORIENTAÇÕES PROCESSUAIS SOBRE PARTILHA DE TRABALHO

O artigo 20. o do regulamento relativo às alterações permite a um titular apresentar num único pedido a mesma alteração de tipo IB, a mesma alteração de tipo II ou o mesmo agrupamento de alterações que corresponda a um dos casos enumerados no anexo III do regulamento ou acordados com o Estado-Membro de referência, a autoridade nacional competente ou a Agência (conforme adequado) desde que não contenha qualquer exten­são que afete:

i) mais de uma autorização de introdução no mercado por procedimento exclusivamente nacional do mesmo titular em mais de um Estado-Membro; ou

ii) mais de uma autorização de introdução no mercado por reconhecimento mútuo do mesmo titular; ou

iii) mais de uma autorização de introdução no mercado por procedimento centralizado do mesmo titular; ou

iv) uma ou várias autorizações de introdução no mercado por procedimento exclusivamente nacional e uma ou várias au­torizações de introdução no mercado por procedimento centralizado do mesmo titular; ou

v) uma ou várias autorizações de introdução no mercado por procedimento exclusivamente nacional e uma ou várias au­torizações de introdução no mercado por procedimento de reconhecimento mútuo do mesmo titular; ou

vi) uma ou várias autorizações de introdução no mercado por procedimento de reconhecimento mútuo e uma ou várias autorizações de introdução no mercado por procedimento centralizado do mesmo titular; ou

vii) uma ou várias autorizações de introdução no mercado por procedimento exclusivamente nacional, uma ou várias au­torizações de introdução no mercado por procedimento de reconhecimento mútuo e uma ou várias autorizações de introdução no mercado por procedimento centralizado do mesmo titular.

A fim de evitar duplicação de trabalho na avaliação das referidas alterações, foi estabelecido um procedimento de partilha de trabalho ao abrigo do qual uma autoridade (a «autoridade de referência»), selecionada entre as autoridades competentes dos Estados-Membros e a Agência, analisará as alterações em nome das outras autoridades em causa.

Sempre que pelo menos uma das autorizações de introdução no mercado em causa tenha sido concedida através do procedi­mento centralizado, a Agência será a autoridade de referência (ponto 3.4). Em todos os outros casos, uma autoridade nacional competente selecionada pelo grupo de coordenação, tendo em conta a recomendação do titular, atuará como autoridade de referência (ponto 3.2).

A fim de facilitar o planeamento do procedimento, os titulares são encorajados a informar previamente a Agência ou o grupo de coordenação e a autoridade de referência proposta que vão submeter uma alteração ou agrupamento de alterações ao pro­cedimento de partilha de trabalho.

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( 1 ) JO L 378 de 27.12.2006, p. 1. ( 2 ) A partir de 6 de julho de 2009, este regulamento foi revogado pelo

Regulamento (CE) n. o 469/2009.

É necessário que as mesmas modificações se apliquem aos di­ferentes medicamentos em causa, sem necessidade (ou com necessidade limitada) de avaliação de um potencial impacto sobre um determinado medicamento, a fim de beneficiarem de um procedimento de partilha de trabalho. Por conseguinte, sempre que a «mesma» modificação ou modificações a diferentes autorizações de introdução no mercado requeira(m) a apresen­tação de dados individuais de apoio para cada medicamento em causa ou uma avaliação específica por medicamento, essas mo­dificações não podem beneficiar de uma partilha de trabalho.

3.1. Apresentação de um pedido de alteração ou alterações ao abrigo do procedimento de partilha de trabalho

Um pedido de alteração ou agrupamento de alterações sujeito ao procedimento de partilha de trabalho tem de ser apresentado como estabelecido nos pontos 2.2-2.3 supra e tem de ser trans­mitido como um pacote de pedidos integrado abrangendo todas as alterações relativas à totalidade dos medicamentos. Este tem de incluir uma carta de acompanhamento e um formulário de pedido comuns, em conjunto com os documentos de apoio e informação revista sobre o medicamento (se aplicável) para cada medicamento em causa. Deste modo, a Agência e as autoridades nacionais competentes poderão atualizar o dossiê de cada auto­rização de introdução no mercado sujeita ao procedimento de partilha de trabalho com base na informação nova ou alterada pertinente.

O pedido de alteração sujeito à partilha de trabalho tem de ser apresentado a todas as autoridades competentes, i.e., à Agência e a todos os Estados-Membros onde os medicamentos em causa estejam autorizados (no que se refere ao procedimento centra­lizado).

3.2. Avaliação em regime de partilha de trabalho que não envolve medicamentos autorizados no âmbito do pro­cedimento centralizado

Quando o titular informa o grupo de coordenação de um fu­turo procedimento de partilha de trabalho que não afeta qual­quer autorização de introdução no mercado por procedimento centralizado, este grupo de coordenação designará na reunião seguinte a autoridade de referência, tendo em conta a proposta do titular e, se aplicável, nos termos do artigo 20. o , n. o 3, terceiro parágrafo, do regulamento relativo às alterações, uma outra autoridade competente para auxiliar a autoridade de refe­rência. O titular será informado pelo grupo de coordenação sobre a autoridade nacional competente que atuará como auto­ridade de referência.

Após a receção de um pedido de alteração sujeito à partilha de trabalho, a autoridade de referência procederá da seguinte for­ma:

A autoridade de referência acusará a receção de um pedido válido sujeito à partilha de trabalho. Imediatamente após acusar a receção de um pedido válido, a autoridade de referência dará início ao procedimento. O titular e os Estados-Membros em causa serão informados dos prazos no início do procedimento.

Regra geral, os procedimentos de partilha de trabalho cumprirão um período de avaliação de 60 dias ou de 90 dias no caso das alterações enumeradas na parte 2 do anexo V do regulamento relativo às alterações. Todavia, este prazo pode ser reduzido pela autoridade de referência, tendo em conta a urgência da questão, em especial por questões de segurança, ou poderá ser prorro­gado para 90 dias, caso se trate de alterações enumeradas na

parte 1 do anexo V ou de agrupamento de alterações em con­formidade com o artigo 7. o , n. o 2, alínea c), ou artigo 13. o -D, n. o 2, alínea c), do regulamento relativo às alterações.

A autoridade de referência elaborará um parecer de acordo com os prazos comunicados e transmiti-lo-á aos Estados-Membros em causa para que o comentem, bem como ao titular a título informativo. Os Estados-Membros em causa enviarão as suas observações dentro dos prazos indicados no calendário.

Durante o período de avaliação, o Estado-Membro de referência poderá solicitar informações suplementares ao titular de uma autorização de introdução no mercado. O pedido de informa­ções suplementares deverá ser enviado ao titular em conjunto com um calendário onde conste o prazo que o titular deverá respeitar para apresentar as informações solicitadas e, sempre que se justificar, a prorrogação do período de avaliação. Em geral, aplica-se um período de suspensão de um mês. Para um período de suspensão superior, o titular deverá enviar um pedido fundamentado ao Estado-Membro de referência para receber o seu aval.

O procedimento será suspenso até à receção das informações suplementares. A avaliação das respostas poderá prolongar-se por 30 ou 60 dias dependendo da complexidade e da quanti­dade de informação solicitada ao titular.

Após a receção da resposta do titular, o Estado-Membro de referência finalizará o projeto de parecer e transmiti-lo-á aos outros Estados-Membros em causa para que o comentem, bem como ao titular, a título informativo.

3.3. Resultado da avaliação em regime de partilha de traba­lho que não envolve medicamentos autorizados no âmbito do procedimento centralizado

No final do período de avaliação, a autoridade de referência emite o seu parecer sobre o pedido e informa os outros Esta­dos-Membros em causa e o titular.

Em caso de parecer favorável, a lista de alterações que não são consideradas passíveis de aprovação deve ser anexada ao parecer (se aplicável). As alterações podem ser consideradas passíveis de aprovação apenas para alguns dos medicamentos em causa. No caso de um resultado desfavorável, os respetivos fundamentos devem ser explicados.

No prazo de 30 dias após a receção do parecer, os outros Estados-Membros em causa devem reconhecer o parecer e in­formar o Estado-Membro de referência em conformidade, a menos que seja identificado um potencial risco grave para a saúde pública ou um potencial risco grave para a saúde humana ou animal ou para o ambiente (no caso de medicamentos ve­terinários) que impeça um Estado-Membro de reconhecer o parecer do Estado-Membro de referência. O Estado-Membro que, no prazo de 30 dias após a receção do parecer do Esta­do-Membro de referência, identifique tal potencial risco grave deve informar o Estado-Membro de referência e apresentar uma exposição pormenorizada das razões da sua posição.

A autoridade de referência deve, então, submeter o pedido ao grupo de coordenação nos termos do artigo 33. o , n. os 3, 4 e 5, da Diretiva 2001/82/CE ou do artigo 29. o n. os 3, 4 e 5, da Diretiva 2001/83/CE no que se refere às questões objeto de divergência, e informar, em conformidade, o titular e os Esta­dos-Membros em causa. O titular não tem o direito de submeter o pedido para iniciar a consulta.

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Quando é iniciada uma consulta ao grupo de coordenação, o procedimento relativo à decisão sobre o pedido sujeito a parti­lha de trabalho será suspenso na pendência da adoção de uma decisão relativa ao procedimento de consulta (incluindo, se re­levante, a consulta do Comité dos Medicamentos para Uso Humano, em conformidade com os artigos 32. o a 34. o da Diretiva 2001/83/CE, ou do Comité dos Medicamentos Veteri­nários, nos termos dos artigos 36. o a 38. o da Diretiva 2001/82/CE).

Após a comunicação de um parecer favorável sobre alterações que contenham modificações ao resumo das características dos medicamentos, à rotulagem ou ao folheto informativo, o titular deverá apresentar, no prazo de sete dias, traduções dos textos informativos a todos os Estados-Membros em causa.

No prazo de 30 dias após a aprovação do parecer ou, quando uma consulta foi iniciada, a notificação da aprovação pelo grupo de coordenação ou da decisão da Comissão (consoante o caso), os Estados-Membros em causa deverão modificar a autorização ou autorizações de introdução no mercado em conformidade, desde que os documentos necessários para a alteração da autorização de introdução no mercado tenham sido apresentados aos Estados-Membros em causa.

A alteração ou alterações menores de tipo IB aprovadas por via de um procedimento de partilha de trabalho podem ser execu­tadas após a receção do parecer favorável da autoridade de referência.

A alteração ou alterações maiores de tipo II (incluindo as que contêm um agrupamento de alterações menores de tipo IB) aprovadas por via de um procedimento de partilha de trabalho podem ser executadas 30 dias após a receção do parecer favo­rável da autoridade de referência desde que a documentação necessária para modificar a autorização de introdução no mer­cado tenha sido apresentada aos Estados-Membros em causa. Nos casos em que o pedido tenha sido objeto de consulta, a alteração ou alterações não devem ser executadas até o proce­dimento de consulta ter concluído que as alterações são aceites.

As alterações relacionadas com questões de segurança têm de ser executadas num prazo acordado entre o titular de uma autorização de introdução no mercado e a autoridade de refe­rência.

3.4. Avaliação em regime de partilha de trabalho que en­volve medicamentos autorizados no âmbito do proce­dimento centralizado

Após a receção de um pedido sujeito a partilha de trabalho que afete pelo menos uma autorização de introdução no mercado por procedimento centralizado, a Agência procederá da seguinte forma:

A Agência acusará a receção de um pedido válido sujeito a partilha de trabalho. Imediatamente após acusar a receção de um pedido válido, a Agência dará início ao procedimento. O titular será informado dos prazos adotados no início do proce­dimento.

A Agência designará um relator (e nalguns casos também um correlator) para conduzir o procedimento de avaliação.

Regra geral, os procedimentos de partilha de trabalho cumprirão um período de avaliação de 60 dias, ou de 90 dias no caso das

alterações enumeradas na parte 2 do anexo V do regulamento relativo às alterações. Todavia, este prazo pode ser reduzido pela autoridade de referência, tendo em conta a urgência da questão, em especial por questões de segurança, ou poderá ser prorro­gado para 90 dias, caso se trate de alterações enumeradas na parte 1 do anexo V ou de agrupamento de alterações em con­formidade com o artigo 7. o , n. o 2, alínea c), ou artigo 13. o -D, n. o 2, alínea c), do regulamento relativo às alterações.

Durante o período de avaliação, o Comité dos Medicamentos para Uso Humano ou o Comité dos Medicamentos Veterinários poderá solicitar informações suplementares. Qualquer pedido de informações suplementares ou pedido ulterior deverá ser en­viado ao titular em conjunto com um calendário onde conste o prazo que o titular deverá respeitar para apresentar as infor­mações solicitadas e, sempre que se justificar, a prorrogação do período de avaliação.

O procedimento será suspenso até à receção das informações suplementares. Em geral, aplica-se um período de suspensão de um mês. No caso de um período de suspensão superior a um mês, o titular deverá enviar um pedido fundamentado à Agência com vista a obter o acordo do Comité dos Medicamentos para Uso Humano ou do Comité dos Medicamentos Veterinários.

Para qualquer pedido de informações suplementares ulterior, aplica-se, regra geral, uma suspensão adicional até 1 mês; pode aplicar-se, caso se justifique, uma suspensão máxima de 2 meses.

A avaliação das respostas por parte do Comité poderá prolon­gar-se por 30 ou 60 dias, dependendo da complexidade e quantidade de informação veiculada pelo titular da autorização de introdução no mercado.

Poderá ser dada uma explicação oral ao Comité dos Medica­mentos para Uso Humano ou ao Comité dos Medicamentos Veterinários a pedido do Comité competente ou do titular de uma autorização de introdução no mercado, sempre que assim se justifique.

3.5. Resultado da avaliação em regime de partilha de traba­lho que envolve medicamentos autorizados no âmbito do procedimento centralizado

No final do período de avaliação, a Agência adotará um parecer sobre o pedido, incluindo o relatório de avaliação. A Agência informará o titular e os Estados-Membros em causa (se for caso disso). Em caso de desacordo com o parecer, os titulares podem apresentar um pedido de revisão, em conformidade com o procedimento previsto no artigo 9. o , n. o 2, e artigo 34. o , n. o 2, do Regulamento (CE) n. o 726/2004.

Nos casos em que o parecer da Agência é favorável e a alteração ou as alterações afeta(m) os termos da decisão da Comissão que concede a autorização de introdução no mercado, a Agência deve transmitir à Comissão o seu parecer e respetivos funda­mentos, bem como os documentos necessários para alterar a autorização de introdução no mercado.

Se a Agência considerar que algumas alterações não são passí­veis de aprovação, a lista de alterações que não são consideradas passíveis de aprovação deve ser anexada ao parecer. As altera­ções podem ser consideradas passíveis de aprovação apenas para alguns dos medicamentos em causa.

PT 2.8.2013 Jornal Oficial da União Europeia C 223/17

Após a receção de um parecer favorável pelos Estados-Membros em causa ou pela Comissão, são aplicáveis as seguintes medidas:

— No que se refere aos medicamentos autorizados ao abrigo do procedimento de reconhecimento mútuo ou de procedi­ mentos exclusivamente nacionais, os Estados-Membros em causa devem aprovar o parecer, informar a Agência desse facto e, se necessário, alterar as autorizações nacionais de introdução no mercado no prazo de 60 dias, desde que os documentos necessários para a alteração da autorização de introdução no mercado tenham sido apresentados.

A alteração ou alterações menores de tipo IB (com exceção das que são agrupadas com uma alteração ou alterações maiores de tipo II) podem ser executadas após a receção do parecer favo­rável da Agência.

A alteração ou alterações maiores de tipo II (e as alterações menores de tipo IB agrupadas com a alteração do tipo II) po­dem ser executadas no prazo de 30 dias após a receção do parecer favorável da Agência, desde que i) os documentos ne­cessários para a alteração da autorização ou autorizações de introdução no mercado tenham sido apresentados aos Esta­dos-Membros em causa, e ii) o pedido não tenha sido objeto de consulta.

— Para medicamentos autorizados por procedimento centrali­ zado, a Comissão deve, sempre que necessário e desde que os documentos necessários para a alteração da autorização ou autorizações de introdução no mercado tenham sido apresentados, alterar as autorizações em causa no prazo de dois meses, nos seguintes casos:

i) alterações relativas à introdução de uma nova indicação terapêutica ou à modificação de uma indicação terapêu­tica existente;

ii) alterações relativas à introdução de uma nova contrain­dicação;

iii) alterações relativas à modificação da posologia;

iv) alterações relativas à introdução de novas espécies-alvo não utilizadas na alimentação humana ou à modifica­ção de uma já existente no caso de medicamentos veterinários;

v) alterações relativas à substituição ou aditamento de um serótipo, estirpe, antigénio ou combinação de serótipos, estirpes ou antigénios no caso de uma vacina veteriná­ria;

vi) alterações relativas à modificação da substância ativa de uma vacina sazonal, pré-pandémica ou pandémica con­tra a gripe humana;

vii) alterações relativas à modificação do intervalo de segu­rança de um medicamento veterinário;

viii) outras alterações de tipo II destinadas a executar mo­dificações na decisão que concede a autorização de introdução no mercado devido a uma preocupação significativa de saúde pública ou a uma preocupação significativa de saúde animal ou relativa ao ambiente no caso de medicamentos veterinários.

No caso de outras alterações, a Comissão deve modificar a decisão que concede a autorização de introdução no mercado, o mais tardar, no prazo de 12 meses.

A alteração ou alterações menores de tipo IB (com exceção das que são agrupadas com uma alteração ou alterações maiores de tipo II) podem ser executadas após a receção do parecer favo­rável da Agência.

A alteração ou alterações maiores de tipo II (e as alterações menores de tipo IB agrupadas com a alteração do tipo II), com exceção das alterações que exijam a adoção de uma decisão da Comissão, no prazo de 2 meses, podem ser executadas no prazo de 30 dias após a receção do parecer favorável da Agên­cia, desde que os documentos necessários para a alteração da autorização ou autorizações de introdução no mercado tenham sido apresentados.

4. ANEXO

O anexo está dividido em quatro capítulos que classificam as alterações com respeito a: A) Alterações administrativas; B) Al­terações de qualidade; C) Alterações de segurança, eficácia e farmacovigilância e D) Alterações específicas dos dossiês princi­pais do plasma e dos dossiês principais dos antigénios das vacinas.

Nos casos em que seja necessário fazer referência a alterações específicas neste anexo, a alteração em causa deve ser citada com recurso à seguinte estrutura: X.N.x.n («código de altera­ção»).

— X refere-se à letra maiúscula correspondente ao capítulo no anexo do qual consta a alteração (por exemplo, A, B, C ou D),

— N refere-se ao número romano correspondente à secção de um capítulo da qual consta a alteração (por exemplo, I, II, III, …),

— x refere-se à letra correspondente à subsecção de um capí­tulo da qual consta a alteração (por exemplo, a, b, c, …),

— n refere-se ao número atribuído no anexo a uma alteração específica (por exemplo, 1, 2, 3, …).

Conteúdo deste anexo para cada capítulo:

— Uma lista de alterações que devem ser classificadas como alterações menores de tipo IA ou alterações maiores de tipo II, em conformidade com as definições do artigo 2. o e o anexo II do regulamento relativo às alterações. São também indicadas as alterações menores de tipo IA que estão sujeitas a notificação imediata nos termos do artigo 8. o , n. o 1, do regulamento relativo às alterações.

— Uma lista de alterações que devem ser consideradas altera­ções menores de tipo IB. Note-se que, nos termos do ar­tigo 3. o do regulamento relativo às alterações, esta categoria é aplicável por defeito. Consequentemente, o presente anexo não procura definir uma lista exaustiva para esta categoria de alterações.

O presente anexo não aborda a classificação das extensões, pois o anexo I do regulamento relativo às alterações apresenta uma lista exaustiva das mesmas. Todas as alterações especificadas no anexo I do regulamento relativo às alterações devem ser consi­deradas extensões das autorizações de introdução no mercado; nenhuma outra alteração pode ser classificada como tal.

PT C 223/18 Jornal Oficial da União Europeia 2.8.2013

Quando não estejam reunidas uma ou várias das condições previstas no presente anexo em relação a uma alteração menor de tipo IA, a alteração em causa pode ser apresentada como uma alteração de tipo IB («de tipo IB por defeito»), salvo se estiver classificada especificamente como uma alteração maior de tipo II no presente anexo ou numa recomendação nos ter­mos do artigo 5. o do regulamento relativo às alterações, ou se o requerente considerar que as alterações podem ter um impacto significativo sobre a qualidade, a segurança ou a eficácia do medicamento.

Se a autoridade competente considerar que uma alteração apre­sentada como de tipo IB por defeito pode ter um impacto significativo sobre a qualidade, a segurança ou a eficácia do medicamento, pode solicitar que o pedido seja valorizado e processado como uma alteração de tipo II.

Para efeitos do presente anexo, «procedimento de ensaio» tem o mesmo significado que «procedimento analítico»; «limites» tem o mesmo significado que «critérios de aceitação». «Parâmetro de especificação» designa o atributo de qualidade para o qual são definidos o procedimento analítico e os limites, como, por exemplo, doseamento, identidade e teor de água. Por conseguin­te, a aditamento ou supressão de um parâmetro de especificação inclui o correspondente método de ensaio e os respetivos limi­tes.

Quando várias alterações menores estão em curso (por exemplo, para o mesmo método ou processo ou material) ao mesmo tempo ou no caso de uma importante atualização da informa­ção de qualidade relativa à substância ativa ou ao produto acabado, o requerente deve ter em conta o impacto global destas alterações sobre a qualidade, a segurança ou a eficácia do medicamento ao determinar a classificação apropriada e apresentá-las em conformidade.

Os dados de suporte específicos para alterações de tipo IB e II dependerão da natureza específica da alteração.

Além disso, se uma alteração implicar uma revisão do resumo das características do medicamento, da rotulagem ou do folheto informativo (designados coletivamente «informação sobre o me­dicamento»), essa revisão considera-se parte integrante da alte­ração. Nesses casos, é necessário fazer acompanhar o pedido da informação atualizada sobre o medicamento, com as respetivas traduções. Devem ser fornecidos modelos (mock-ups) ou espéci­mes ao Estado-Membro de referência, à autoridade nacional competente ou à Agência.

Não é necessário notificar às autoridades competentes a atuali­zação de uma monografia da Farmacopeia Europeia ou da far­macopeia nacional de um Estado-Membro, caso se faça referên­cia à «edição atual» no dossiê de um medicamento autorizado. Relembra-se aos requerentes que a conformidade com a mono­grafia atualizada deverá ser executada no prazo de seis meses.

Qualquer alteração ao conteúdo do dossiê de apoio de um Certificado de Conformidade da Farmacopeia Europeia deve ser apresentada à Direção Europeia da Qualidade dos Medica­mentos (DEQM). Caso o certificado seja revisto na sequência da avaliação desta alteração pela DEQM, deve proceder-se à corres­pondente atualização de qualquer autorização de introdução no mercado conexa.

No que respeita à parte III, n. o 1, do anexo I da Diretiva 2001/83/CE, as alterações aos dossiês principais do plasma («DPP») e aos dossiês principais dos antigénios das vacinas («DPAV») seguem os procedimentos de avaliação previstos no regulamento relativo às alterações. Assim, no capítulo D das presentes orientações é apresentada uma lista de alterações es­pecíficas desses DPP e DPAV. Após a revisão das alterações, deve proceder-se à atualização de qualquer autorização de in­trodução no mercado conexa em conformidade com o capítulo B.V das presentes orientações. Caso a documentação do plasma humano utilizado como matéria-prima para um medicamento derivado do plasma não seja apresentada como DPP, as altera­ções a essa matéria-prima descritas no dossiê de autorização de introdução no mercado devem também ser tratadas em confor­midade com o presente anexo.

As referências no presente anexo a «alterações» ao dossiê de autorização de introdução no mercado significam «aditamento», «substituição» ou «supressão», salvo indicação específica em con­trário. Caso as modificações ao dossiê sejam apenas de natureza editorial, em geral, não devem ser apresentadas como uma alteração distinta e podem ser incluídas numa alteração respei­tante àquela parte do processo. Nesses casos, as alterações de­vem ser claramente identificadas no formulário de pedido como alterações de natureza editorial e deve ser declarado que as modificações de natureza editorial não alteram o conteúdo da parte do dossiê em questão além do âmbito da alteração apre­sentada. Note-se que as alterações de natureza editorial incluem a supressão de texto obsoleto ou redundante, mas não a su­pressão de parâmetros das especificações ou descrições de fa­brico.

PT 2.8.2013 Jornal Oficial da União Europeia C 223/19

ANEXO

Tópico/âmbito das alterações Alteração Página

A. ALTERAÇÕES ADMINISTRATIVAS .............................................................................................. 1-8 21

B. ALTERAÇÕES DE QUALIDADE ............................................................................................................................ 23

I. Substância Ativa............................................................................................................................................................. 23

a) Fabrico ................................................................................................................................................... 1-4 23

b) Controlo da substância ativa ........................................................................................................... 1-2 28

c) Sistema de fecho dos recipientes ................................................................................................... 1-3 30

d) Estabilidade .......................................................................................................................................... 1 33

e) Espaço de desenvolvimento e protocolo de gestão de alterações após a aprovação ...... 1-5 34

II. Produto acabado ............................................................................................................................................................ 35

a) Descrição e composição ................................................................................................................... 1-6 35

b) Fabrico ................................................................................................................................................... 1-5 40

c) Controlo dos excipientes .................................................................................................................. 1-5 47

d) Controlo do produto acabado ........................................................................................................ 1-3 50

e) Sistema de fecho dos recipientes ................................................................................................... 1-7 52

f) Estabilidade .......................................................................................................................................... 1 57

g) Espaço de desenvolvimento e protocolo de gestão de alterações após a aprovação ...... 1-5 59

h) Segurança dos agentes adventícios ................................................................................................ 1 60

III. Certificado de conformidade/EET/monografias ........................................................................... 1-2 61

IV. Dispositivos médicos ............................................................................................................................ 1-3 64

V. Alterações a uma autorização de introdução no mercado resultantes de outros procedimentos de regulamentação.........................................................................................................................................................

66

a) DPP/DPAV ............................................................................................................................................ 1-2 66

b) Consulta ................................................................................................................................................ 1 67

C. ALTERAÇÕES DE SEGURANÇA, EFICÁCIA E FARMACOVIGILÂNCIA .............................................. 68

I. Medicamentos para uso humano e veterinário .......................................................................... 1-13 68

II. Medicamentos veterinários – alterações específicas ................................................................. 1-8 73

D. DPP/DPAV ................................................................................................................................................. 1-23 74

PT C 223/20 Jornal Oficial da União Europeia 2.8.2013

A. ALTERAÇÕES ADMINISTRATIVAS

A.1 Alteração do nome e/ou do endereço do titular da autorização de introdução no mercado

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

1 1, 2 IA IN

Condições

1. O titular da autorização de introdução no mercado tem de continuar a ser a mesma entidade jurídica.

Documentação

1. Um documento formal de um organismo oficial competente (por exemplo, uma câmara de comércio) em que seja mencionado o nome novo ou o endereço novo.

2. Informação revista sobre o medicamento.

A.2 Alteração do nome (de fantasia) do medicamento Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) para medicamentos autorizados no âmbito do pro­cedimento centralizado

1 1, 2 IA IN

b) para medicamentos autorizados no âmbito do pro­cedimento a nível nacional

2 IB

Condições

1. Foi concluída a verificação da EMA relativa à aceitabilidade do novo nome e o resultado foi positivo.

Documentação

1. Cópia da carta de aceitação do novo nome (inventado) pela EMA.

2. Informação revista sobre o medicamento.

A.3 Alteração do nome da substância ativa ou de um excipiente

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

1, 2 1, 2 IA IN

Condições

1. A substância ativa/o excipiente tem de permanecer inalterado.

2. Para medicamentos veterinários destinados a espécies produtoras de géneros alimentícios, o nome novo foi publicado no Regulamento (CE) n. o 470/2009 do Parlamento Europeu e do Conselho, de 6 de maio de 2009, que prevê procedimentos comunitários para o estabelecimento de limites máximos de resíduos de substâncias farmacologicamente ativas nos alimentos de origem animal, que revoga o Regulamento (CEE) n. o 2377/90 do Conselho e que altera a Diretiva 2001/82/CE do Parlamento Europeu e do Conselho antes da aplicação da alteração.

Documentação

1. Comprovativo de aceitação pela OMS ou cópia da lista de DCI. Se for caso disso, comprovativo de que a alteração está em consonância com a Farmacopeia Europeia. No caso de medicamentos à base de plantas, uma declaração de que o nome está em conformidade com a nota de orientação relativa à qualidade dos medicamentos à base de plantas e com as orientações relativas à declaração de substâncias derivadas de plantas e preparações à base de plantas em medicamentos à base de plantas (tradicionais).

2. Informação revista sobre o medicamento.

A.4 Alteração do nome e/ou endereço de: um fabricante (incluindo, se for caso disso, os locais de controlo da qualidade); ou um titular do DPSA; ou um fornecedor da substância ativa, da matéria-prima, do reagente ou do produto intermédio utilizado no fabrico da substância ativa (se for especificado no dossiê técnico) nos casos em que não conste do dossiê aprovado nenhum Certificado de Conformidade da Farmacopeia Europeia; ou um fabri­cante do novo excipiente (se for especificado no dossiê técnico)

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

1 1, 2, 3 IA

PT 2.8.2013 Jornal Oficial da União Europeia C 223/21

Condições

1. O local de fabrico e todas as operações de fabrico têm de permanecer inalterados.

Documentação

1. Um documento formal de um organismo oficial competente (por exemplo, uma câmara de comércio) em que seja mencionado o nome novo e/ou o endereço novo.

2. Retificação das secções pertinentes do dossiê (apresentada no formato de documento técnico comum, CTD, da UE ou no formato NTA volume 6B para medicamentos veterinários, conforme o caso).

3. Em caso de alteração do nome do titular do dossiê principal da substância ativa, uma «carta de acesso» atualizada.

A.5 Alteração do nome e/ou endereço de um fabricante/ /importador do produto acabado (incluindo os locais de libertação dos lotes ou de controlo da qualidade)

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) As atividades para as quais o fabricante/importador é responsável incluem a libertação de lotes

1 1, 2 IA IN

b) As atividades para as quais o fabricante/importador é responsável não incluem a libertação de lotes

1 1, 2 IA

Condições

1. O local de fabrico sujeito à mudança de nome e/ou de endereço e todas as operações de fabrico têm de permanecer inalterados.

Documentação

1. Cópia da autorização de fabrico modificada, se estiver disponível; ou um documento formal de um organismo oficial competente (por exemplo, uma câmara de comércio ou, se não estiver disponível, uma agência reguladora) em que seja mencionado o nome novo e/ou o endereço novo.

2. Se for aplicável, a retificação das secções pertinentes do dossiê (apresentada no formato de documento técnico comum, CTD, da UE ou no formato NTA volume 6B para medicamentos veterinários, conforme o caso), incluindo a informação revista sobre o medicamento, se for adequado.

A.6 Alteração do código ATC/código ATC Vet Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

1 1, 2 IA

Condições

1. Alteração após concessão ou retificação do código ATC pela OMS/código ATC Vet.

Documentação

1. Comprovativo de aceitação (pela OMS) ou cópia da lista de códigos ACC (Vet).

2. Informação revista sobre o medicamento.

A.7 Supressão de locais de fabrico de substâncias ativas, de produtos intermédios ou acabados, locais de acondi­cionamento, instalações do fabricante responsável pela libertação dos lotes, locais de realização do controlo dos lotes, ou fornecedores de quaisquer matérias-primas, reagentes ou excipientes (se for mencionado no proces­so) (*)

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

1, 2 1, 2 IA

PT C 223/22 Jornal Oficial da União Europeia 2.8.2013

Condições

1. Continua a existir pelo menos um local/fabricante, como autorizado previamente, que executa as mesmas funções dos locais ou fabricantes visados pela supressão. Quando aplicável, pelo menos, um fabricante responsável pela libertação dos lotes que tem a capacidade para certificar o ensaio do produto para efeitos de libertação dos lotes na UE/EEE continua na UE/EEE.

2. A supressão não deve ficar a dever-se a deficiências críticas do processo de fabrico.

Documentação

1. O formulário do pedido de alteração deve identificar claramente os fabricantes «atuais» e «propostos» como indicados na secção 2.5 do formulário de pedido de autorizações de introdução no mercado.

2. Retificação das secções pertinentes do dossiê (apresentada no formato de documento técnico comum, CTD, da UE ou no formato NTA volume 6B para medicamentos veterinários, conforme o caso), incluindo a Informação revista sobre o medicamento, se for adequado.

(*) Nota: Em caso de notificação pelas autoridades da intenção de efetuar uma inspeção, será imediatamente notificada a supressão do local em questão.

A.8 Alterações até à data da auditoria para verificar o cumprimento por parte do fabricante das BPF da subs­tância ativa (*)

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

IA

Documentação

1. Uma confirmação escrita do fabricante do produto acabado atestando a verificação da conformidade do fabricante da substância ativa com os princípios e as diretrizes das boas práticas de fabrico.

(*) Nota: Estas alterações não se aplicam quando a informação foi transmitida às autoridades de outro modo [por exemplo, através da chamada «declaração da pessoa qualificada (PQ)»].

B. ALTERAÇÕES DE QUALIDADE

B.I SUBSTÂNCIA ATIVA

B.I.a) Fabrico

B.I.a.1 Alteração do fabricante de uma matéria-prima, rea­gente ou produto intermédio utilizado no processo de fabrico da substância ativa ou alteração do fabricante (incluindo, se for o caso, os locais de controlo da quali­dade pertinentes) da substância ativa nos casos em que não conste do dossiê aprovado nenhum Certificado de Conformidade da Farmacopeia Europeia

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) O fabricante proposto integra o mesmo grupo far­macêutico que o fabricante atualmente aprovado

1, 2, 3 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 IA IN

b) Introdução de um fabricante da substância ativa com base num DPSA

II

c) O fabricante proposto utiliza uma via de síntese ou condições de fabrico substancialmente diferentes, com potencial para alterar características de quali­dade importantes da substância ativa, tais como o perfil de impurezas qualitativo e/ou quantitativo, que exigem uma qualificação, ou propriedades físi­co-químicas com impacto na biodisponibilidade

II

d) Novo fabricante de material para o qual seja neces­sária uma avaliação da segurança vírica e/ou do risco de EET

II

PT 2.8.2013 Jornal Oficial da União Europeia C 223/23

e) A alteração diz respeito a uma substância ativa bio­lógica ou uma matéria-prima, reagente ou produto intermédio utilizado no fabrico de um medica­mento biológico/imunológico

II

f) Alterações aos métodos de controlo da qualidade da substância ativa; substituição ou aditamento de um local de realização do controlo dos lotes/en­saios

2, 4 1, 5 IA

g) Introdução de um novo fabricante da substância ativa sem DPSA e requerendo uma atualização sig­nificativa da secção substância ativa relevante do processo

II

h) Aditamento de um local de esterilização alternativo para a substância ativa que utilize um método da Farmacopeia Europeia

1, 2, 4, 5, 8 IB

i) Introdução de um novo local de micronização 2, 5 1, 4, 5, 6 IA

j) Alterações aos métodos de controlo da qualidade da substância ativa biológica: substituição ou adita­mento de um local onde os ensaios/o controlo dos lotes se efetuam, incluindo um método biológico/ /imunológico/imunoquímico

II

k) Novo local de armazenamento do banco principal de células e/ou bancos de células de trabalho

1, 5 IB

Condições

1. Para as matérias-primas e reagentes, as especificações (incluindo dos controlos de processos e dos métodos de análise de todos os materiais) são idênticas às já aprovadas. Para os produtos intermédios e substâncias ativas, as especificações (incluindo dos controlos de processos e dos métodos de análise de todos os materiais), o método de preparação (incluindo o tamanho do lote) e a via de síntese pormenorizada são idênticos aos já aprovados.

2. A substância ativa não é uma substância biológica/imunológica ou esterilizada.

3. Nos casos em que os processos impliquem a utilização de materiais de origem humana ou animal, o fabricante não utiliza um fornecedor novo para o qual seja necessária uma avaliação da segurança vírica ou de conformidade com a Norma orientadora sobre a minimização do risco de transmissão de agentes das encefalopatias espongiformes animais através dos medicamentos para uso humano e veterinário mais recente.

4. A transferência de métodos das instalações antigas para as instalações novas foi concluída com êxito.

5. A especificação da dimensão das partículas da substância ativa e o correspondente método analítico permanecem o mesmo.

Documentação

1. Retificação das secções pertinentes do dossiê (apresentada no formato de documento técnico comum, CTD, da UE ou no formato NTA volume 6B para medicamentos veterinários, conforme o caso), se for aplicável.

2. Uma declaração do titular da autorização de introdução no mercado ou do titular do DPSA, se for aplicável, de que a via de síntese (ou, no caso dos medicamentos à base de plantas, o método de preparação, a origem geográfica, a produção do medicamento à base de plantas e o processo de fabrico), os procedimentos de controlo da qualidade e as especificações da substância ativa e da matéria-prima, reagente ou produto intermédio utilizado no processo de fabrico da substância ativa (se for aplicável) são iguais aos já aprovados.

3. Um Certificado de Conformidade da Farmacopeia Europeia para efeitos de EET para qualquer origem de material nova ou, se for aplicável, provas documentais de que a origem específica do material com risco de EET já foi sujeita a uma avaliação pela autoridade competente e está em conformidade com a Norma orientadora sobre a minimização do risco de transmissão de agentes das encefalopatias espongiformes animais através dos medicamentos para uso humano e veterinário mais recente. A informação deve incluir os seguintes elementos: nome do fabricante, espécie e tecidos dos quais o material é um derivado, país de origem dos animais de base, o seu uso e aceitação anterior. No caso do procedimento centralizado, esta informação deve ser incluída num quadro A (e B, se for o caso) de EET atualizado.

PT C 223/24 Jornal Oficial da União Europeia 2.8.2013

4. Dados da análise (em formato de quadro comparativo) de, pelo menos, dois lotes (escala-piloto mínima) da substância ativa dos fabricantes/instalações atuais e propostos.

5. O formulário do pedido de alteração deve identificar claramente os fabricantes «atuais» e «propostos» como indicados na secção 2.5 do formulário de pedido de autorização de introdução no mercado.

6. Uma declaração da pessoa qualificada (PQ) de cada um dos titulares da autorização de fabrico mencionados no pedido quando a substância ativa seja utilizada como matéria-prima e uma declaração da pessoa qualificada (PQ) de cada um dos titulares da autorização de fabrico mencionados no pedido como responsáveis pela libertação dos lotes. Estas declarações devem mencionar que as operações do(s) fabricante(s) da substância ativa mencionados no pedido estão em conformidade com as diretrizes circunstanciadas das boas práticas de fabrico de matérias-primas. Em determinadas circunstâncias, poderá ser aceitável apenas uma declaração – ver a nota à alteração n. o B.II.b.1.

7. Se for pertinente, um compromisso do fabricante da substância ativa de que manterá o titular da autorização de introdução no mercado informado relativamente a quaisquer alterações do processo de fabrico, especificações e procedimentos analíticos da substância ativa.

8. Comprovativo de que o local proposto tem autorização expressa para a forma ou o produto farmacêutico ou processos de fabrico em causa, ou seja:

Para um local de fabrico na UE ou no EEE: uma cópia da autorização de fabrico atual. Bastará uma referência à base de dados EudraGMP.

Para um local de fabrico num país fora da UE ou do EEE onde vigore um acordo com a UE de reconhecimento mútuo de boas práticas de fabrico: um certificado de BPF emitido nos últimos três anos pela autoridade com­petente pertinente.

Para um local de fabrico num país fora da UE ou do EEE onde não vigore nenhum acordo de reconhecimento mútuo desse tipo: um certificado de BPF emitido nos últimos três anos pelos serviços de inspeção de um Estado- -Membro da UE ou do EEE. Bastará uma referência à base de dados EudraGMP.

B.I.a.2 Alterações do processo de fabrico da substância ativa

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Alteração menor do processo de fabrico da subs­tância ativa

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7

1, 2, 3 IA

b) Alteração significativa do processo de fabrico da substância ativa que possa ter repercussões signifi­cativas na qualidade, segurança ou eficácia do me­dicamento

II

c) A alteração diz respeito a uma substância biológica/ /imunológica ou ao uso de outra substância derivada por processo químico no fabrico de uma substância biológica/imunológica que possa ter repercussões significativas na qualidade, segurança ou eficácia do medicamento, e não está associada a um proto­colo

II

d) A alteração diz respeito a um medicamento à base de plantas e foi alterado um dos seguintes elemen­tos: origem geográfica, processo de fabrico ou pro­dução

II

e) Alteração menor da parte restrita do dossiê princi­pal de uma substância ativa

1, 2, 3, 4 IB

Condições

1. Inexistência de alterações adversas do perfil de impurezas qualitativo e/ou quantitativo ou das propriedades físico- -químicas.

2. A via de síntese permanece inalterada, ou seja, os produtos intermédios continuam a ser os mesmos e não são utilizados reagentes, catalisadores ou solventes novos no processo. No caso dos medicamentos à base de plantas, a origem geográfica, a produção da substância à base de plantas e o processo de fabrico permanecem inalterados.

PT 2.8.2013 Jornal Oficial da União Europeia C 223/25

3. As especificações da substância ativa ou dos produtos intermédios permanecem inalteradas.

4. A alteração é descrita na íntegra na parte aberta (do requerente) do dossiê principal de uma substância ativa, se for aplicável.

5. A substância ativa não é uma substância biológica/imunológica.

6. A alteração não diz respeito à origem geográfica, processo de fabrico ou produção de um medicamento à base de plantas.

7. A alteração não diz respeito à parte restrita do dossiê principal de uma substância ativa.

Documentação

1. Retificação das secções pertinentes do dossiê (apresentada no formato de documento técnico comum, CTD, da UE ou no formato NTA volume 6B para medicamentos veterinários, conforme o caso) e do dossiê principal da substância ativa aprovado (se for aplicável), incluindo uma comparação direta do processo atual e do processo novo.

2. Dados da análise (em formato de quadro comparativo) de, pelo menos, dois lotes (mínimo da escala-piloto) fabricados de acordo com o processo atual aprovado e com o processo proposto.

3. Cópia das especificações aprovadas da substância ativa.

4. Uma declaração do titular da autorização de introdução no mercado ou do titular do DPSA, se for aplicável, de que não existem alterações do perfil de impurezas qualitativo e/ou quantitativo ou das propriedades físico- -químicas, a via de síntese permanece inalterada e as especificações da substância ativa ou dos produtos intermédios permanecem inalteradas.

Nota: Para B.I.a.2.b No caso de substâncias químicas ativas, tal diz respeito a alterações significativas da via de síntese ou condições de fabrico, com potencial para alterar características de qualidade importantes da substância ativa, tais como o perfil de impurezas qualitativo e/ou quantitativo, que exigem uma qualificação, ou propriedades físico-químicas com impacto na biodisponibilidade.

B.I.a.3 Alteração do tamanho do lote (incluindo os inter­valos de tamanho do lote) da substância ativa ou do produto intermédio utilizado no processo de fabrico da substância ativa

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Aumento até dez vezes, em comparação com o tamanho do lote originalmente aprovado

1, 2, 3, 4, 6, 7, 8

1, 2, 5 IA

b) Redução de escala até dez vezes 1, 2, 3, 4, 5 1, 2, 5 IA

c) A alteração requer a avaliação da comparabilidade de uma substância ativa biológica/imunológica

II

d) Aumento superior a dez vezes em comparação com o tamanho do lote originalmente aprovado

1, 2, 3, 4 IB

e) A escala de uma substância ativa biológica/imuno­lógica é aumentada/diminuída sem alteração do pro­cesso (por exemplo, duplicação da linha)

1, 2, 3, 4 IB

Condições

1. As eventuais alterações dos métodos de fabrico são apenas as exigidas pelo aumento ou redução de escala, como, por exemplo, a utilização de equipamento de dimensões diferentes.

2. Relativamente ao tamanho dos lotes proposto, devem estar disponíveis os resultados de ensaios realizados a, pelo menos, dois lotes de acordo com as especificações.

3. O medicamento em questão não é um medicamento biológico/imunológico.

4. A alteração não afeta adversamente a reprodutibilidade do processo.

5. A alteração não deve resultar de acontecimentos imprevistos ocorridos durante o fabrico, nem de dúvidas sobre a estabilidade.

PT C 223/26 Jornal Oficial da União Europeia 2.8.2013

6. As especificações da substância ativa ou dos produtos intermédios permanecem inalteradas.

7. A substância ativa não é estéril.

8. O tamanho do lote não é mais de dez vezes superior ou inferior ao tamanho do lote previsto aquando da concessão da autorização de introdução no mercado ou na sequência de uma alteração subsequente não acordada como uma alteração de tipo IA.

Documentação

1. Retificação das secções pertinentes do dossiê (apresentada no formato de documento técnico comum, CTD, da UE ou no formato NTA volume 6B para medicamentos veterinários, conforme o caso).

2. Os números dos lotes ensaiados com o tamanho do lote proposto.

3. Dados da análise (em formato de quadro comparativo) de, no mínimo, um lote de produção da substância ativa ou produto intermédio, conforme adequado, fabricado nos tamanhos atualmente aprovados e propostos. O titular da autorização de introdução no mercado deve disponibilizar (a pedido) e comunicar os dados relativos aos dois lotes de produção completos seguintes, quando não correspondam às especificações (com proposta de ação).

4. Cópia das especificações aprovadas da substância ativa (e do produto intermédio, se for aplicável).

5. Uma declaração do titular da autorização de introdução no mercado ou do titular do DPSA, conforme adequado, de que as alterações dos métodos de fabrico são apenas as exigidas pelo aumento ou redução de escala (como, por exemplo, a utilização de equipamento de dimensões diferentes), não afetam adversamente a reprodutibilidade do processo, não resultam de acontecimentos imprevistos ocorridos durante o fabrico, nem de dúvidas sobre a estabilidade, e de que as especificações da substância ativa ou dos produtos intermédios permanecem inalteradas.

B.I.a.4 Alteração dos ensaios ou limites dos controlos em processo aplicados durante o fabrico da substância ativa

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Restrição dos limites aplicáveis ao processo 1, 2, 3, 4 1, 2 IA

b) Aditamento de um novo ensaio e novos limites em processo

1, 2, 5, 6 1, 2, 3, 4, 6 IA

c) Supressão de um ensaio em processo não significa­tivo

1, 2, 7 1, 2, 5 IA

d) Alargamento dos limites de ensaio aprovados apli­cáveis ao processo com um eventual efeito signifi­cativo na qualidade global da substância ativa

II

e) Supressão de um ensaio em processo com um eventual efeito significativo na qualidade global da substância ativa

II

f) Aditamento ou substituição de um ensaio em pro­cesso em resultado de um problema de segurança ou qualidade

1, 2, 3, 4, 6 IB

Condições

1. A alteração não resulta de qualquer compromisso assumido em avaliações anteriores de revisão dos limites das especificações (por exemplo, durante um procedimento de pedido de autorização de introdução no mercado ou um procedimento de alteração de tipo II).

2. A alteração não resulta de acontecimentos imprevistos ocorridos durante o fabrico, como, por exemplo, uma nova impureza não qualificada ou uma alteração nos limites de impurezas totais.

3. Qualquer alteração deve efetuar-se no âmbito dos limites atualmente aprovados.

4. O procedimento analítico permanece inalterado ou sofre alterações menores.

5. Nenhum método analítico novo diz respeito a uma técnica nova não normalizada ou a uma técnica normalizada utilizada de forma nova.

PT 2.8.2013 Jornal Oficial da União Europeia C 223/27

6. O método analítico novo não é biológico/imunológico/imunoquímico nem um método que utilize um reagente biológico para uma substância ativa biológica (não inclui métodos microbiológicos normalizados da farmacopeia).

7. O parâmetro de especificação não diz respeito a um parâmetro crítico, por exemplo: o doseamento, impurezas (a menos que um determinado solvente não seja, de forma nenhuma, utilizado no fabrico da substância ativa), quaisquer características físicas críticas como a dimensão das partículas, a densidade concentrada ou a granel, o ensaio de identidade, a água ou qualquer pedido para alterar a frequência do ensaio.

Documentação

1. Retificação das secções pertinentes do dossiê (apresentada no formato de documento técnico comum, CTD, da UE ou no formato NTA volume 6B para medicamentos veterinários, conforme o caso).

2. Quadro comparativo dos ensaios em processo atuais e propostos.

3. Pormenores de qualquer método analítico novo não constante da farmacopeia e dos dados de validação, se for pertinente.

4. Dados da análise de dois lotes de produção (três lotes de produção para substâncias biológicas, salvo justificação em contrário) da substância ativa em relação a todos os parâmetros das especificações.

5. Fundamentação/avaliação de riscos por parte do titular da autorização de introdução no mercado ou do titular do DPSA, conforme for adequado, que demonstre que os ensaios em processo não são significativos ou que esses ensaios são obsoletos.

6. Fundamentação por parte do titular da AIM ou do DPSA, conforme for adequado, do novo ensaio em processo e novos limites.

B.I.a.5 Alterações da substância ativa de uma vacina sa­zonal, pré-pandémica ou pandémica contra a gripe huma­na

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Substituição da(s) estirpe(s) numa vacina sazonal, pré-pandémica ou pandémica contra a gripe huma­na

II

B.I.b) Controlo da substância ativa

B.I.b.1 Alteração dos parâmetros das especificações e/ou limites de uma substância ativa, matéria-prima/produto intermédio/reagente utilizado no processo de fabrico da substância ativa

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Restrição dos limites das especificações aplicáveis aos medicamentos sujeitos a libertação dos lotes pelas autoridades de controlo oficiais

1, 2, 3, 4 1, 2 IA IN

b) Limites de especificação mais restritos 1, 2, 3, 4 1, 2 IA

c) Aditamento de um parâmetro de especificação novo com o correspondente método analítico

1, 2, 5, 6, 7 1, 2, 3, 4, 5, 7 IA

d) Supressão de um parâmetro de especificação não significativo (por exemplo, supressão de um parâ­metro obsoleto)

1, 2, 8 1, 2, 6 IA

e) Supressão de um parâmetro de especificação com um eventual efeito significativo na qualidade global da substância ativa e/ou do produto acabado

II

f) Alteração fora do âmbito dos limites das especifi­cações aprovados para a substância ativa

II

PT C 223/28 Jornal Oficial da União Europeia 2.8.2013

g) Alargamento dos limites das especificações aprova­dos para matérias-primas/produtos intermédios com um eventual efeito significativo na qualidade global da substância ativa e/ou do produto acabado

II

h) Aditamento ou substituição (excluindo substâncias biológicas ou imunológicas) de um parâmetro de especificação com o correspondente método analí­tico em resultado de um problema de segurança ou qualidade

1, 2, 3, 4, 5, 7 IB

i) Nos casos em que não exista uma monografia da Farmacopeia Europeia ou da farmacopeia nacional de um Estado-Membro relativamente à substância ativa, uma modificação da especificação interna para uma farmacopeia não oficial ou uma farmaco­peia de um país terceiro

1, 2, 3, 4, 5, 7 IB

Condições

1. A alteração não resulta de qualquer compromisso assumido em avaliações anteriores de revisão dos limites das especificações (por exemplo, durante um procedimento de pedido de autorização de introdução no mercado ou um procedimento de alteração de tipo II).

2. A alteração não resulta de acontecimentos imprevistos ocorridos durante o fabrico, como, por exemplo, uma nova impureza não qualificada ou uma alteração nos limites de impurezas totais.

3. Qualquer alteração deve efetuar-se no âmbito dos limites atualmente aprovados.

4. O procedimento analítico permanece inalterado ou sofre alterações menores.

5. Nenhum método analítico novo diz respeito a uma técnica nova não normalizada ou a uma técnica normalizada utilizada de forma nova.

6. O método analítico novo não é biológico/imunológico/imunoquímico nem um método que utilize um reagente biológico para uma substância ativa biológica (não inclui métodos microbiológicos normalizados da farmacopeia).

7. Para qualquer material, a alteração não diz respeito a uma impureza genotóxica. Se envolver a substância ativa final, exceto para solventes residuais que devem estar conformes com os limites CIH/VCIH, qualquer novo controlo de impureza deve estar em conformidade com a Farmacopeia Europeia ou Farmacopeia nacional de um Estado-Membro.

8. O parâmetro de especificação não diz respeito a um parâmetro crítico, por exemplo: o doseamento, impurezas (a menos que um determinado solvente não seja, de forma nenhuma, utilizado no fabrico da substância ativa), quaisquer características físicas críticas como a dimensão das partículas, a densidade concentrada ou a granel, o ensaio de identidade, a água, ou qualquer pedido para omitir o ensaio.

Documentação

1. Retificação das secções pertinentes do dossiê (apresentada no formato de documento técnico comum, CTD, da UE ou no formato NTA volume 6B para medicamentos veterinários, conforme o caso).

2. Quadro comparativo das especificações atuais e propostas.

3. Pormenores de qualquer método analítico novo e dos dados de validação, se for pertinente.

4. Dados da análise de dois lotes de produção (três lotes de produção para substâncias biológicas, salvo justificação em contrário) da substância pertinente em relação a todos os parâmetros das especificações.

5. Se for caso disso, dados comparativos do perfil de dissolução relativos ao produto acabado de, pelo menos, um lote-piloto que contenha a substância ativa em conformidade com a especificação atual e proposta. No caso de medicamentos à base de plantas, poderão ser aceitáveis dados comparativos de desintegração.

6. Fundamentação/avaliação de riscos por parte do titular da autorização de introdução no mercado ou do titular do DPSA, conforme for adequado, que demonstre que o parâmetro em processo não é significativo ou que esse parâmetro é obsoleto.

7. Fundamentação por parte do titular da AIM ou do DPSA, conforme for adequado, do novo parâmetro de especificação e novos limites.

PT 2.8.2013 Jornal Oficial da União Europeia C 223/29

B.I.b.2 Alteração do procedimento analítico para a subs­tância ativa ou matéria-prima/reagente/produto intermé­dio utilizado no processo de fabrico da substância ativa

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Alterações menores de um procedimento analítico aprovado

1, 2, 3, 4 1, 2 IA

b) Supressão de um procedimento analítico para a substância ativa ou matéria-prima/reagente/produto intermédio, se já tiver sido autorizado um procedi­mento analítico alternativo

7 1 IA

c) Outras alterações a um procedimento analítico (in­cluindo substituição ou aditamento) para um rea­gente sem um efeito significativo na qualidade glo­bal da substância ativa

1, 2, 3, 5, 6 1, 2 IA

d) Alteração significativa ou substituição de um mé­todo analítico biológico/imunológico/imunoquímico ou de um método que utilize um reagente biológico para uma substância ativa biológica.

II

e) Outras alterações a um procedimento analítico (in­cluindo substituição ou aditamento) para a substân­cia ativa ou matéria-prima/produto intermédio

1, 2 IB

Condições

1. Foram efetuados estudos de validação adequados, em conformidade com as orientações aplicáveis, que compro­vam que o procedimento analítico atualizado é, pelo menos, equivalente ao anterior.

2. Não houve alterações dos limites de impurezas totais; não foram detetadas impurezas não qualificadas novas.

3. O método analítico deve permanecer inalterado (por exemplo, uma alteração de comprimento da coluna ou da temperatura, mas não um tipo de coluna ou método diferente).

4. O método analítico novo não é biológico/imunológico/imunoquímico nem um método que utilize um reagente biológico para uma substância ativa biológica. (não inclui métodos microbiológicos normalizados da farmacopeia).

5. Nenhum método analítico novo diz respeito a uma técnica nova não normalizada ou a uma técnica normalizada utilizada de forma nova.

6. A substância ativa não é biológica/imunológica.

7. Já foi autorizado um procedimento analítico alternativo para o parâmetro de especificação e esse procedimento não foi aditado através de uma notificação de tipo IA/IA(IN).

Documentação

1. Retificação das secções pertinentes do dossiê (apresentada no formato de documento técnico comum, CTD, da UE ou no formato NTA volume 6B para medicamentos veterinários, conforme o caso), incluindo uma descrição da metodologia analítica, um resumo dos dados de validação e especificações revistas no que respeita a impurezas (se for aplicável).

2. Resultados de validação comparativos ou, caso se justifique, resultados da análise comparativa que demonstrem que o ensaio atual e o proposto são equivalentes. Este requisito não é aplicável em caso de aditamento de um procedimento analítico novo.

B.I.c) Sistema de fecho dos recipientes

B.I.c.1 Alteração do acondicionamento primário da subs­tância ativa

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Composição qualitativa e/ou quantitativa 1, 2, 3 1, 2, 3, 4, 6 IA

PT C 223/30 Jornal Oficial da União Europeia 2.8.2013

b) Composição qualitativa e/ou quantitativa para subs­tâncias ativas biológicas/imunológicas esterilizadas e não congeladas

II

c) Substâncias ativas líquidas (não esterilizadas) 1, 2, 3, 5, 6 IB

Condições

1. O material de acondicionamento proposto deve ser, pelo menos, equivalente ao material aprovado no que respeita às propriedades relevantes.

2. Foram iniciados estudos de estabilidade pertinentes de acordo com as condições da CIH/VCIH e foram avaliados parâmetros de estabilidade pertinentes em, pelo menos, dois lotes à escala-piloto ou à escala de produção e o requerente dispõe, à data da aplicação, de dados de estabilidade satisfatórios relativos a um mínimo de três meses. No entanto, caso o acondicionamento proposto seja mais resistente do que o atual, não é necessário dispor dos dados de estabilidade relativos a um período de três meses. Estes estudos devem estar concluídos e os dados serão transmitidos imediatamente às autoridades competentes caso estejam fora das especificações ou potencialmente fora das especificações no final do prazo de validade/período de repetição do ensaio (com proposta de ação).

3. Estão excluídas substâncias ativas esterilizadas, líquidas e biológicas/imunológicas.

Documentação

1. Retificação das secções pertinentes do dossiê (apresentada no formato de documento técnico comum, CTD, da UE ou no formato NTA volume 6B para medicamentos veterinários, conforme o caso).

2. Dados adequados sobre o novo acondicionamento (por exemplo, dados comparativos de permeabilidade a O 2 , CO 2 , humidade, etc.), incluindo a confirmação de que o material cumpre os requisitos pertinentes da farmacopeia ou da legislação da União em matéria de materiais e objetos de matéria plástica destinados a entrar em contacto com os géneros alimentícios.

3. Se for caso disso, é necessário apresentar provas de que não existe interação entre o conteúdo e o material de acondicionamento (por exemplo, não há migração de componentes do material proposto para o conteúdo e não há perda de componentes do produto na embalagem), incluindo a confirmação de que o material cumpre os requisitos pertinentes da farmacopeia ou da legislação da União em matéria de materiais e objetos de matéria plástica destinados a entrar em contacto com os géneros alimentícios.

4. Uma declaração do titular da autorização de introdução no mercado ou do titular do DPSA, conforme adequado, de que foram iniciados os estudos de estabilidade necessários de acordo com as condições da CIH/VCIH (com indicação dos números dos lotes em questão) e, se for pertinente, de que o requerente dispunha dos dados de estabilidade satisfatórios mínimos necessários à data da aplicação, não havendo nos dados disponíveis indicação de qualquer problema. Deve ainda haver garantias de que os estudos serão concluídos e os dados serão transmitidos imediatamente às autoridades competentes caso estejam fora das especificações ou potencialmente fora das especificações no final do prazo de validade aprovado (com proposta de ação).

5. Os resultados dos estudos de estabilidade realizados de acordo com as condições da CIH/VCIH em relação aos parâmetros de estabilidade pertinentes em, pelo menos, dois lotes à escala-piloto ou à escala de produção, para um período mínimo de três meses, e garantias de que os estudos serão concluídos e os dados serão transmitidos imediatamente às autoridades competentes caso estejam fora das especificações ou potencialmente fora das especificações no final do período de repetição do ensaio aprovado (com proposta de ação).

6. Comparação das especificações do acondicionamento primário atuais e propostas, se for aplicável.

B.I.c.2 Alteração dos parâmetros das especificações e/ou limites do acondicionamento primário da substância ativa

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Limites de especificação mais restritos 1, 2, 3, 4 1, 2 IA

b) Aditamento de um parâmetro de especificação novo com o correspondente método analítico

1, 2, 5 1, 2, 3, 4, 6 IA

c) Supressão de um parâmetro de especificação não significativo (por exemplo, supressão de um parâ­metro obsoleto)

1, 2 1, 2, 5 IA

d) Aditamento ou substituição de um parâmetro de especificação em resultado de um problema de se­gurança ou qualidade

1, 2, 3, 4, 6 IB

PT 2.8.2013 Jornal Oficial da União Europeia C 223/31

Condições

1. A alteração não resulta de qualquer compromisso assumido em avaliações anteriores de revisão dos limites das especificações (por exemplo, durante um procedimento de pedido de autorização de introdução no mercado ou um procedimento de alteração de tipo II), salvo se tiver sido objeto de avaliação anterior e acordada no âmbito de uma medida de acompanhamento.

2. A alteração não resulta de acontecimentos imprevistos ocorridos durante o fabrico do material de acondiciona­mento ou durante o armazenamento da substância ativa.

3. Qualquer alteração deve efetuar-se no âmbito dos limites atualmente aprovados.

4. O procedimento analítico permanece inalterado ou sofre alterações menores.

5. Nenhum método analítico novo diz respeito a uma técnica nova não normalizada ou a uma técnica normalizada utilizada de forma nova.

Documentação

1. Retificação das secções pertinentes do dossiê (apresentada no formato de documento técnico comum, CTD, da UE ou no formato NTA volume 6B para medicamentos veterinários, conforme o caso).

2. Quadro comparativo das especificações atuais e propostas.

3. Pormenores de qualquer método analítico novo e dos dados de validação, se for pertinente.

4. Dados da análise do acondicionamento primário de dois lotes em relação a todos os parâmetros das especifica­ções.

5. Fundamentação/avaliação de riscos por parte do titular da autorização de introdução no mercado ou do titular do DPSA, conforme for adequado, que demonstre que o parâmetro em processo não é significativo ou que esse parâmetro é obsoleto.

6. Fundamentação por parte do titular da autorização de introdução no mercado ou do titular do DPSA, conforme for adequado, do novo parâmetro de especificação e novos limites.

B.I.c.3 Alteração do procedimento analítico do acondicio­namento primário da substância ativa

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Alterações menores de um procedimento analítico aprovado

1, 2, 3 1, 2 IA

b) Outras alterações a um procedimento analítico (in­cluindo substituição e aditamento)

1, 3, 4 1, 2 IA

c) Supressão de um procedimento analítico, se já tiver sido autorizado um procedimento analítico alterna­tivo

5 1 IA

Condições

1. Foram efetuados estudos de validação adequados, em conformidade com as orientações aplicáveis, que compro­vam que o procedimento analítico atualizado é, pelo menos, equivalente ao anterior.

2. O método analítico deve permanecer inalterado (por exemplo, uma alteração de comprimento da coluna ou da temperatura, mas não um tipo de coluna ou método diferente).

3. Nenhum método analítico novo diz respeito a uma técnica nova não normalizada nem a uma técnica normalizada utilizada de forma nova.

4. A substância ativa/produto acabado não é biológico/imunológico.

5. Ainda existe um procedimento analítico registado para o parâmetro de especificação e esse procedimento não foi aditado através de uma notificação de tipo IA/IA(IN).

PT C 223/32 Jornal Oficial da União Europeia 2.8.2013

Documentação

1. Retificação das secções pertinentes do dossiê (apresentada no formato de documento técnico comum, CTD, da UE ou no formato NTA volume 6B para medicamentos veterinários, conforme o caso), incluindo uma descrição da metodologia analítica e um resumo dos dados de validação.

2. Resultados de validação comparativos ou, caso se justifique, resultados da análise comparativa que demonstrem que o ensaio atual e o proposto são equivalentes. Este requisito não é aplicável em caso de aditamento de um procedimento analítico novo.

B.I.d) Estabilidade

B.I.d.1 Alteração do período de reensaio/período de ar­mazenamento ou condições de armazenamento da subs­tância ativa nos casos em que não conste do dossiê apro­vado um Certificado de Conformidade da Farmacopeia Europeia que abranja o período de reensaio

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Período de reensaio/período de armazenamento

1. Redução 1 1, 2, 3 IA

2. Extensão do período de reensaio com base na extrapolação de dados de estabilidade não con­formes com as orientações da CIH/VCIH (*)

II

3. Extensão do período de armazenamento de uma substância ativa biológica/imunológica não con­formes com um protocolo de estabilidade apro­vado

II

4. Extensão ou introdução de um período de reen­saio/armazenamento sustentado em dados em tempo real

1, 2, 3 IB

b) Condições de armazenagem

1. Alteração para condições mais restritivas de ar­mazenamento da substância ativa

1 1, 2, 3 IA

2. Alteração das condições de armazenamento de substâncias ativas biológicas/imunológicas, quando os estudos de estabilidade não tenham sido realizados em conformidade com um pro­tocolo de estabilidade atualmente aprovado

II

3. Alteração das condições de armazenamento da substância ativa

1, 2, 3 IB

c) Alteração de um protocolo de estabilidade aprova­do

1, 2 1, 4 IA

Condições

1. A alteração não deve resultar de acontecimentos imprevistos ocorridos durante o fabrico, nem de dúvidas sobre a estabilidade.

2. As alterações não dizem respeito a um alargamento dos critérios de aceitação dos parâmetros testados, a uma supressão de parâmetros que indiquem estabilidade ou a uma redução da frequência dos ensaios.

Documentação

1. Retificação das secções pertinentes do dossiê (apresentada no formato de documento técnico comum, CTD, da UE ou no formato NTA volume 6B para medicamentos veterinários, conforme o caso). Deve conter os resultados de estudos de estabilidade apropriados em tempo real, realizados de acordo com as orientações pertinentes sobre

PT 2.8.2013 Jornal Oficial da União Europeia C 223/33

estabilidade em, pelo menos, dois (três para medicamentos biológicos) lotes à escala-piloto ou à escala de produção da substância ativa no material de acondicionamento autorizado e que abranjam a duração do período de reensaio pedido ou as condições de armazenamento pedidas.

2. Confirmação de que os estudos de estabilidade foram realizados em conformidade com o protocolo atualmente aprovado. Os estudos devem comprovar que as especificações aplicáveis acordadas continuam a ser observadas.

3. Cópia das especificações aprovadas da substância ativa.

4. Fundamentação das alterações propostas.

(*) Nota: O período de reensaio não é aplicável a uma substância ativa biológica/imunológica.

B.I.e) Espaço de desenvolvimento e protocolos de gestão de alterações após a aprovação

B.I.e.1 Introdução de um novo espaço de desenvolvi­mento ou extensão de um espaço de desenvolvimento aprovado para a substância ativa, no que respeita a:

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Operação de uma unidade no processo de fabrico da substância ativa, incluindo os controlos em pro­cesso e/ou os procedimentos analíticos resultantes

1, 2, 3 II

b) Procedimentos analíticos para matérias-primas/rea­gentes/produtos intermédios e/ou para a substância ativa

1, 2, 3 II

Documentação

1. O espaço de desenvolvimento foi concebido em conformidade com as orientações científicas pertinentes europeias e internacionais. Resultados dos estudos de desenvolvimento do produto, do processo e analíticos (por exemplo, deve ser estudada a interação dos diferentes parâmetros que formam o espaço de desenvolvimento, incluindo a avaliação dos riscos e estudos multivariados, conforme for adequado) que demonstrem, se for o caso, que foi alcançada uma compreensão mecanicista sistemática dos atributos materiais e dos parâmetros do processo para os atributos de qualidade críticos da substância ativa.

2. Descrição do espaço de desenvolvimento em formato de quadro, incluindo as variáveis (atributos materiais e parâmetros do processo, conforme for adequado) e os intervalos propostos.

3. Retificação das secções pertinentes do dossiê (apresentada no formato de documento técnico comum, CTD, da UE ou no formato NTA volume 6B para medicamentos veterinários, conforme o caso).

B.I.e.2 Introdução de um protocolo de gestão de altera­ções após a aprovação relacionado com a substância ativa

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

1, 2, 3 II

Documentação

1. Descrição pormenorizada da alteração proposta.

2. Protocolo de gestão de alterações relacionado com a substância ativa.

3. Retificação das secções pertinentes do dossiê (apresentada no formato de documento técnico comum, CTD, da UE ou no formato NTA volume 6B para medicamentos veterinários, conforme o caso).

B.I.e.3 Supressão de um protocolo de gestão de altera­ções aprovado relacionado com a substância ativa

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

1 1, 2 IA IN

Condições

1. A supressão do protocolo de gestão de alterações aprovado relacionado com a substância ativa não resulta de acontecimentos imprevistos ou de resultados fora do âmbito das especificações durante a aplicação das alterações descritas no protocolo e não tem efeitos sobre as informações do dossiê já aprovadas.

PT C 223/34 Jornal Oficial da União Europeia 2.8.2013

Documentação

1. Fundamentação da supressão proposta.

2. Retificação das secções pertinentes do dossiê (apresentada no formato de documento técnico comum, CTD, da UE ou no formato NTA volume 6B para medicamentos veterinários, conforme o caso).

B.I.e.4 Alterações de um protocolo de gestão de altera­ções aprovado

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Alterações maiores de um protocolo de gestão de alterações aprovado

II

b) Alterações menores de um protocolo de gestão de alterações aprovado que não altera a estratégia de­finida no protocolo

1 IB

Documentação

1. Declaração de que qualquer alteração deve efetuar-se no âmbito dos limites atualmente aprovados. Além disso, uma declaração de que não é necessária uma avaliação da comparabilidade para medicamentos biológicos/imu­nológicos.

B.I.e.5 Aplicação de alterações previstas num protocolo de gestão de alterações aprovado

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) A aplicação da alteração não requer dados de su­porte suplementares

1 1, 2, 4 IA IN

b) A aplicação da alteração requer dados de suporte suplementares

1, 2, 3, 4 IB

c) Aplicação de uma alteração para um medicamento biológico/imunológico

1, 2, 3, 4, 5 IB

Condições

1. A alteração proposta foi integralmente realizada em conformidade com o protocolo de gestão de alterações aprovado.

Documentação

1. Referência ao protocolo de gestão de alterações aprovado.

2. Declaração de que a alteração está em conformidade com a gestão de alterações aprovada e os resultados do estudo cumprem os critérios de aceitação especificados no protocolo. Além disso, uma declaração de que não é necessária uma avaliação da comparabilidade para medicamentos biológicos/imunológicos.

3. Resultados dos estudos realizados em conformidade com o protocolo de gestão de alterações aprovado.

4. Retificação das secções pertinentes do dossiê (apresentada no formato de documento técnico comum, CTD, da UE ou no formato NTA volume 6B para medicamentos veterinários, conforme o caso).

5. Cópia das especificações aprovadas da substância ativa.

B.II. PRODUTO ACABADO

B.II.a) Descrição e composição

B.II.a.1 Alteração ou aditamento das gravações, relevos ou de outras marcações, incluindo substituição ou adita­mento de tintas utilizadas na marcação do produto

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Alterações das gravações, dos relevos ou de outras marcações

1, 2, 3, 4 1, 2 IA IN

PT 2.8.2013 Jornal Oficial da União Europeia C 223/35

b) Alterações das ranhuras/marcações de partição des­tinadas à divisão em doses iguais

1, 2, 3 IB

Condições

1. As especificações relativas à libertação do produto acabado e as especificações do fim do prazo de validade permanecem inalteradas (exceto no que diz respeito à aparência).

2. Qualquer tinta deve cumprir o disposto na legislação farmacêutica aplicável.

3. As ranhuras/marcações de partição não se destinam à divisão em doses iguais.

4. Quaisquer marcações do produto utilizadas para diferenciar dosagens não devem ser completamente eliminadas.

Documentação

1. Retificação das secções pertinentes do dossiê (apresentada no formato de documento técnico comum, CTD, da UE ou no formato NTA volume 6B para medicamentos veterinários, conforme o caso), incluindo um desenho pormenorizado ou uma descrição escrita da aparência atual e da aparência nova, bem como a informação revista sobre o medicamento, se for adequado.

2. Amostras do produto acabado, se for aplicável (ver Informações aos requerentes, Requisitos para amostras nos Estados-Membros).

3. Resultados dos ensaios adequados constantes da Farmacopeia Europeia que demonstrem equivalência em termos de características/dosagem correta.

B.II.a.2 Alteração do formato ou das dimensões da forma farmacêutica

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Comprimidos, cápsulas, supositórios e pessários de libertação imediata

1, 2, 3, 4 1, 4 IA IN

b) Formas farmacêuticas gastrorresistentes, de liberta­ção modificada ou de libertação prolongada, e com­primidos com ranhura para divisão em doses iguais

1, 2, 3, 4, 5 IB

c) Aditamento de um kit novo para um medicamento radiofármaco com outro volume de enchimento

II

Condições

1. Se for aplicável, o perfil de dissolução do produto reformulado é comparável ao antigo. No que diz respeito aos medicamentos à base de plantas, em que os ensaios de dissolução poderão não ser exequíveis, o tempo de desintegração do novo produto deve ser comparável ao antigo.

2. As especificações para libertação e as especificações do fim do prazo de validade do produto permanecem inalteradas (exceto no que diz respeito às dimensões).

3. A composição qualitativa ou quantitativa e o peso médio permanecem inalterados.

4. A alteração não diz respeito a um comprimido com ranhura para divisão em doses iguais.

Documentação

1. Retificação das secções pertinentes do dossiê (apresentada no formato de documento técnico comum, CTD, da UE ou no formato NTA volume 6B para medicamentos veterinários, conforme o caso), incluindo um desenho pormenorizado da situação atual e proposta, bem como a informação revista sobre o medicamento, se for adequado.

2. Dados comparativos de dissolução relativos a, pelo menos, um lote-piloto nas dimensões atuais e propostas (sem diferenças significativas no que respeita à comparabilidade; ver as orientações pertinentes sobre biodisponibilidade (para uso humano ou veterinário)). No caso de medicamentos à base de plantas, poderão ser aceitáveis dados comparativos de desintegração.

3. Fundamentação da não apresentação um novo estudo de bioequivalência em conformidade com as orientações pertinentes sobre biodisponibilidade (para uso humano ou veterinário).

PT C 223/36 Jornal Oficial da União Europeia 2.8.2013

4. Amostras do produto acabado, se for aplicável (ver Informações aos requerentes, Requisitos para amostras nos Estados-Membros).

5. Resultados dos ensaios adequados constantes da Farmacopeia Europeia que demonstrem equivalência em termos de características/dosagem correta.

Nota: Em relação a B.II.a.2.c), relembra-se aos requerentes que qualquer alteração da «dosagem» do medicamento implica a apresen­tação de um pedido de extensão.

B.II.a.3 Alterações da composição (excipientes) do pro­duto acabado

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Alterações dos componentes do sistema de colora­ção ou aromatização

1. Aditamento, supressão ou substituição 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 11

1, 2, 4, 5, 6 IA IN

2. Aumento ou redução 1, 2, 3, 4, 11 1, 2, 4 IA

3. Medicamentos veterinários biológicos para ad­ministração por via oral em que a coloração ou a aromatização seja importante para fins de consumo pela espécie animal a que se destinam

II

b) Outros excipientes

1. Qualquer ajustamento menor da composição quantitativa do produto acabado no que respeita a excipientes

1, 2, 4, 8, 9, 10 1, 2, 7 IA

2. Alterações qualitativas ou quantitativas num ou mais excipientes que possam ter repercussões significativas na segurança, qualidade ou eficácia do medicamento

II

3. Alteração respeitante a um medicamento bioló­gico/imunológico

II

4. Qualquer excipiente novo que inclua o uso de materiais de origem humana ou animal relativa­mente aos quais seja necessária uma avaliação da segurança vírica ou do risco de EET

II

5. Alteração sustentada por um estudo de bioequi­valência

II

6. Substituição de um único excipiente por outro excipiente comparável com as mesmas caracte­rísticas funcionais e a um nível semelhante

1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10

IB

Condições

1. Não há alteração das características funcionais da forma farmacêutica, por exemplo, tempo de desintegração, perfil de dissolução.

2. Qualquer ajustamento menor da formulação, para manter o peso total, deve ser obtido mediante um excipiente maioritário na formulação do produto acabado.

3. A especificação do produto acabado foi atualizada apenas no que diz respeito à aparência/odor/sabor e, se for caso disso, à supressão de um teste de identificação.

4. Foram iniciados estudos de estabilidade de acordo com as condições da CIH/VCIH (com indicação dos números dos lotes) e foram avaliados parâmetros de estabilidade pertinentes em, pelo menos, dois lotes à escala-piloto ou à escala de produção e o requerente dispõe (à data da aplicação para o tipo IA e à data de notificação para o tipo IB) de dados de estabilidade satisfatórios relativos a um mínimo de três meses, e o perfil de estabilidade é

PT 2.8.2013 Jornal Oficial da União Europeia C 223/37

semelhante à situação atualmente registada. Há garantias de que estes estudos serão concluídos e os dados serão transmitidos imediatamente às autoridades competentes caso estejam fora das especificações ou potencialmente fora das especificações no final do prazo de validade aprovado (com proposta de ação). Além disso, devem realizar-se ensaios de fotoestabilidade, se for caso disso.

5. Quaisquer componentes novos propostos devem cumprir o disposto nas diretivas aplicáveis (por exemplo, as Diretivas 94/36/CE do Parlamento Europeu e do Conselho ( 1 ) e 2008/128/CE da Comissão ( 2 ), relativas aos corantes que podem ser utilizados nos géneros alimentícios, e a Diretiva 88/388/CEE do Conselho ( 3 ) relativa aos aromas).

6. Nenhum dos novos componentes inclui a utilização de materiais de origem humana ou animal para os quais seja necessária uma avaliação da segurança vírica ou de conformidade com a Norma Orientadora sobre a minimização do risco de transmissão de agentes das encefalopatias espongiformes animais através dos medicamentos para uso humano e veterinário mais recente.

7. Se for aplicável, a alteração não afeta a diferenciação entre dosagens e não tem repercussões negativas na aceitabilidade do sabor de formulações pediátricas.

8. O perfil de dissolução do novo produto, determinado com base em, pelo menos, dois lotes à escala-piloto, é comparável ao antigo (sem diferenças significativas no que respeita à comparabilidade; ver as orientações pertinentes sobre biodisponibilidade (para uso humano ou veterinário)). No que diz respeito aos medicamentos à base de plantas, em que os ensaios de dissolução poderão não ser exequíveis, o tempo de desintegração do novo produto é comparável ao antigo.

9. A alteração não resulta de problemas de estabilidade e/ou não deve suscitar dúvidas de segurança potenciais, nomeadamente, diferenciação entre dosagens.

10. O medicamento em questão não é um medicamento biológico/imunológico.

11. Para medicamentos veterinários para administração por via oral, a alteração não afeta o consumo pela espécie animal a que se destinam.

Documentação

1. Retificação das secções pertinentes do dossiê (apresentada no formato de documento técnico comum, CTD, da UE ou no formato NTA volume 6B para medicamentos veterinários, conforme o caso), incluindo o método de identificação de qualquer novo corante, se for o caso, bem como a informação revista sobre o medicamento, se for adequado.

2. Uma declaração de que foram iniciados os estudos de estabilidade necessários de acordo com as condições da CIH/VCIH (com indicação dos números dos lotes em questão) e, se for pertinente, de que o requerente dispunha dos dados de estabilidade satisfatórios mínimos necessários à data da aplicação, não havendo nos dados disponíveis indicação de qualquer problema. Deve ainda haver garantias de que os estudos serão concluídos e os dados serão transmitidos imediatamente às autoridades competentes caso estejam fora das especificações ou potencialmente fora das especificações no final do prazo de validade aprovado (com proposta de ação).

3. Os resultados dos estudos de estabilidade realizados de acordo com as condições da CIH/VCIH em relação aos parâmetros de estabilidade pertinentes em, pelo menos, dois lotes à escala-piloto ou à escala de produção, para um período mínimo de três meses, e garantias de que os estudos serão concluídos e os dados serão transmitidos imediatamente às autoridades competentes caso estejam fora das especificações ou potencialmente fora das especificações no final do prazo de validade aprovado (com proposta de ação).

4. Amostra do produto novo, se for aplicável (ver Informações aos requerentes, Requisitos para amostras nos Estados-Membros).

5. Um Certificado de Conformidade da Farmacopeia Europeia para qualquer componente de origem animal novo que apresente um risco de EET ou, se for aplicável, provas documentais de que a origem específica do material que apresente um risco de EET já foi sujeita a uma avaliação pela autoridade competente e está em conformidade com a Norma Orientadora sobre a minimização do risco de transmissão de agentes das encefalopatias espongiformes animais através dos medicamentos para uso humano e veterinário mais recente. Devem ser incluídas as seguintes informações em relação a cada um desses materiais: nome do fabricante, espécie e tecidos dos quais o material é um derivado, país de origem dos animais de base e o seu uso.

No caso do procedimento centralizado, esta informação deve ser incluída num quadro A (e B, se for o caso) de EET atualizado.

6. Dados que demonstrem que o excipiente novo não interfere nos métodos analíticos das especificações do produto acabado, se for adequado.

7. Deve ser apresentada uma fundamentação da alteração/escolha de excipientes, etc. com base no desenvolvimento de medicamentos (incluindo aspetos de estabilidade e armazenamento antimicrobiana, se for adequado).

PT C 223/38 Jornal Oficial da União Europeia 2.8.2013

8. Para formas de dosagem sólidas, dados comparativos do perfil de dissolução de, pelo menos, dois lotes à escala- -piloto do produto acabado na composição nova e antiga. No caso de medicamentos à base de plantas, poderão ser aceitáveis dados comparativos de desintegração.

9. Fundamentação da não apresentação de um novo estudo de bioequivalência em conformidade com a Norma orientadora sobre a investigação de biodisponibilidade e bioequivalência.

10. No caso de medicamentos veterinários destinados ao uso em espécies animais produtoras de géneros alimen­tícios, prova de que o excipiente se encontra classificado em conformidade com o artigo 14. o , n. o 2, alínea c), do Regulamento (CE) n. o 470/2009 ou, na sua ausência, fundamentação de que o excipiente não tem atividade farmacológica na dose em que é administrado nos animais a que se destina.

( 1 ) JO L 237 de 10.9.1994, p. 13. ( 2 ) JO L 6 de 10.1.2009, p. 20. ( 3 ) JO L 184 de 15.7.1988, p. 61.

B.II.a.4 Alteração do peso do revestimento das formas de dosagem oral ou do peso do invólucro das cápsulas

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Formas farmacêuticas orais sólidas 1, 2, 3, 4 1, 2 IA

b) Formas farmacêuticas gastrorresistentes, de liberta­ção modificada ou de libertação prolongada em que o revestimento constitui um fator crítico para o mecanismo de libertação

II

Condições

1. O perfil de dissolução do novo produto, determinado com base em, pelo menos, dois lotes à escala-piloto, é comparável ao antigo. No que diz respeito aos medicamentos à base de plantas, em que os ensaios de dissolução poderão não ser exequíveis, o tempo de desintegração do novo produto é comparável ao antigo.

2. O revestimento não constitui um fator crítico para o mecanismo de libertação.

3. A especificação do produto acabado foi apenas atualizada, se aplicável, no que respeita ao peso e às dimensões.

4. Foram iniciados estudos de estabilidade de acordo com as orientações aplicáveis em, pelo menos, dois lotes à escala-piloto ou à escala de produção, o requerente dispõe, à data da aplicação, de dados de estabilidade satisfatórios relativos a um mínimo de três meses e há garantias de que estes estudos serão concluídos. Os dados serão transmitidos imediatamente às autoridades competentes caso estejam fora das especificações ou potencial­mente fora das especificações no final do prazo de validade (com proposta de ação).

Documentação

1. Retificação das secções pertinentes do dossiê (apresentada no formato de documento técnico comum, CTD, da UE ou no formato NTA volume 6B para medicamentos veterinários, conforme o caso).

2. Uma declaração de que foram iniciados os estudos de estabilidade necessários de acordo com as condições da CIH/VCIH (com indicação dos números dos lotes em questão) e, se for pertinente, de que o requerente dispunha dos dados de estabilidade satisfatórios mínimos necessários à data da aplicação, não havendo nos dados dispo­níveis indicação de qualquer problema. Deve ainda haver garantias de que os estudos serão concluídos e os dados serão transmitidos imediatamente às autoridades competentes caso estejam fora das especificações ou potencial­mente fora das especificações no final do prazo de validade aprovado (com proposta de ação). Além disso, devem realizar-se ensaios de fotoestabilidade, se for caso disso.

B.II.a.5 Alteração da concentração de um medicamento parentérico de dose única para uso total em que a quan­tidade de substância ativa por dose unitária (ou seja, a dosagem) permanece inalterada

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

II

PT 2.8.2013 Jornal Oficial da União Europeia C 223/39

B.II.a.6 Supressão do recipiente de solvente/diluente da embalagem

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

1, 2 IB

Documentação

1. Fundamentação da supressão, incluindo informações respeitantes às alternativas para a obtenção do solvente/ /diluente necessário para uma utilização segura e eficaz do medicamento.

2. Informação revista sobre o medicamento.

B.II.b) Fabrico

B.II.b.1 Substituição ou aditamento de um local de fa­brico em relação a uma parte ou à totalidade do processo de fabrico do produto acabado

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Local de acondicionamento secundário 1, 2 1,3, 8 IA IN

b) Local de acondicionamento primário 1, 2, 3, 4, 5 1, 2, 3, 4, 8, 9 IA IN

c) Local onde se realizam processos de fabrico, exceto libertação de lotes, controlo de lotes e acondiciona­mento secundário de medicamentos biológicos/imu­nológicos, ou para formas farmacêuticas obtidas através de um processo de fabrico complexo

II

d) Local que requer uma inspeção inicial ou uma ins­peção específica do produto

II

e) Local onde se realizam processos de fabrico, exceto libertação de lotes, controlo de lotes e acondiciona­mento primário e secundário de medicamentos não esterilizados

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9

IB

f) Local onde se realizam processos de fabrico, exceto libertação de lotes, controlo de lotes e acondiciona­mento secundário de medicamentos esterilizados fabricados (incluindo os que são fabricados asseti­camente), excluindo medicamentos biológicos/imu­nológicos

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8

IB

Condições

1. Inspeção satisfatória realizada nos últimos três anos pelos serviços de inspeção de um Estado-Membro da UE ou do EEE ou de um país onde vigore um acordo com a UE de reconhecimento mútuo (ARM) de boas práticas de fabrico (BPF).

2. Local com autorização expressa (para fabricar a forma ou o produto farmacêutico em causa).

3. O medicamento em causa não é um produto esterilizado.

4. Se for pertinente, por exemplo, para suspensões e emulsões, existe um plano de validação ou foi realizada com sucesso uma validação do processo de fabrico nos termos do protocolo atual, com pelo menos três lotes à escala de produção.

5. O medicamento em questão não é um medicamento biológico/imunológico.

Documentação

1. Comprovativo de que o local proposto tem autorização expressa para a forma ou o produto farmacêutico em causa, ou seja:

Para um local de fabrico na UE ou no EEE: uma cópia da autorização de fabrico atual. Bastará uma referência à base de dados EudraGMP.

PT C 223/40 Jornal Oficial da União Europeia 2.8.2013

Para um local de fabrico num país fora da UE ou do EEE onde vigore um acordo com a UE de reconhecimento mútuo de boas práticas de fabrico: um certificado de BPF emitido nos últimos três anos pela autoridade com­petente pertinente.

Para um local de fabrico num país fora da UE ou do EEE onde não vigore um acordo de reconhecimento mútuo desse tipo: um certificado de BPF emitido nos últimos três anos pelos serviços de inspeção de um Estado-Membro da UE ou do EEE. Bastará uma referência à base de dados EudraGMP.

2. Se for pertinente, devem ser indicados os números dos lotes, o tamanho do lote correspondente e a data de fabrico dos lotes (≥ 3) utilizados no estudo de validação, devendo ainda ser apresentados os dados de validação ou o protocolo (plano) de validação a entregar.

3. O formulário do pedido de alteração deve identificar claramente os fabricantes de produtos acabados «atuais» e «propostos» indicados na secção 2.5 do formulário de pedido.

4. Cópia das especificações relativas à libertação aprovadas e das especificações do fim do prazo de validade, se forem relevantes.

5. Dados da análise de um lote de produção e dois lotes à escala-piloto que simulem o processo de produção (ou dois lotes de produção) e dados comparativos relativos aos últimos três lotes do local anterior; os dados relativos aos dois lotes de produção seguintes devem ser disponibilizados, a pedido, ou comunicados caso não correspon­dam às especificações (com proposta de ação).

6. No caso de formulações semissólidas e líquidas em que a substância ativa esteja presente sob a forma não dissolvida, dados de validação adequados, incluindo imagens microscópicas da distribuição granulométrica e morfologia ou qualquer outra técnica de imagem apropriada.

7. i) Se o local de fabrico novo utilizar a substância ativa como matéria-prima - Uma declaração da pessoa qualificada no local responsável pela libertação dos lotes de que a substância ativa é fabricada em conformidade com as diretrizes circunstanciadas das boas práticas de fabrico de matérias-primas adotadas pela União.

ii) Além disso, se o local de fabrico novo estiver localizado na UE ou no EEE e utilizar a substância ativa como matéria-prima - Uma declaração da pessoa qualificada do local de fabrico novo de que a substância ativa utilizada é fabricada em conformidade com as diretrizes circunstanciadas das boas práticas de fabrico de matérias-primas adotadas pela União.

8. Retificação das secções pertinentes do dossiê (apresentada no formato de documento técnico comum, CTD, da UE ou no formato NTA volume 6B para medicamentos veterinários, conforme o caso).

9. Se o local de fabrico e o local de acondicionamento primário forem diferentes, é necessário especificar e validar as condições de transporte e de armazenamento a granel.

Notas:

No caso de alteração de um local de fabrico ou no caso de um local de fabrico novo num país fora da UE ou do EEE sem um acordo com a UE de reconhecimento mútuo de boas práticas de fabrico, recomenda-se que os titulares da autorização de introdução no mercado consultem as autoridades competentes pertinentes antes de apresentarem a notificação e que forneçam informação sobre qualquer inspeção da UE ou do EEE nos últimos dois ou três anos e/ou quaisquer inspeções da UE ou do EEE programadas, incluindo as datas de inspeção, a categoria de produtos inspecionada, a autoridade supervisora e outras informações pertinentes. Isto irá facilitar a organização de uma inspeção de BPF pelos serviços de inspeção de um Estado-Membro, caso seja necessária.

Declarações da pessoa qualificada em relação a substâncias ativas

Os titulares de autorizações de fabrico são obrigados a utilizar como matérias-primas apenas substâncias ativas que tenham sido fabricadas em conformidade com BPF, sendo esperada uma declaração de cada um dos titulares que utilizem a substância ativa como matéria-prima. Além disso, dado que a pessoa qualificada responsável pela certi­ficação dos lotes assume a responsabilidade global por cada lote, é esperada uma declaração suplementar da pessoa qualificada responsável pela certificação dos lotes quando o local de libertação dos lotes é diferente.

Em muitos casos, só está envolvido um titular de autorização de fabrico e, assim, apenas será necessária uma declaração. No entanto, quando estejam envolvidos vários titulares de autorizações de fabrico, poderá ser aceitável apresentar apenas uma declaração assinada por uma pessoa qualificada em vez de apresentar várias declarações. Esta solução será aceite nas seguintes condições:

Na declaração está bem patente que é assinada em nome de todas as pessoas qualificadas envolvidas.

Os procedimentos são sustentados por um acordo técnico, conforme descrito no capítulo 7 do Manual de BPF, e a pessoa qualificada que apresenta a declaração é a pessoa identificada no acordo como o responsável específico pela conformidade com as boas práticas de fabrico dos fabricantes da substância ativa. Nota: Estes procedimentos estão sujeitos a inspeção pelas autoridades competentes.

PT 2.8.2013 Jornal Oficial da União Europeia C 223/41

É recordado aos requerentes que os titulares de autorizações de fabrico têm ao seu dispor uma pessoa qualificada nos termos do artigo 41. o da Diretiva 2001/83/CE e do artigo 45. o da Diretiva 2001/82/CE e localizada na UE ou no EEE. Por conseguinte, não são aceitáveis declarações de funcionários dos fabricantes em países terceiros, incluindo os que estejam localizados em países parceiros de ARM.

De acordo com o artigo 46. o -A, n. o 1, da Diretiva 2001/83/CE e o artigo 50. o -A, n. o 1, da Diretiva 2001/82/CE, o «fabrico» compreende o fabrico total ou parcial, a importação, a divisão, o acondicionamento ou embalagem anteriores à sua incorporação num medicamento, incluindo o reacondicionamento ou a re-rotulagem efetuados por um distribuidor.

Não é necessária uma declaração para sangue ou componentes de sangue, os quais estão sujeitos aos requisitos da Diretiva 2002/98/CE do Parlamento Europeu e do Conselho ( 1 ).

( 1 ) JO L 33 de 8.2.2003, p. 30.

B.II.b.2 Alteração do importador, dos procedimentos de libertação dos lotes e dos ensaios de controlo da quali­dade do produto acabado

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Substituição ou aditamento de um local de realiza­ção do controlo dos lotes/ensaios

2, 3, 4, 5 1, 2, 5 IA

b) Substituição ou aditamento de um local de realiza­ção de ensaios/controlo de lotes de um medica­mento biológico/imunológico e qualquer dos méto­dos analíticos realizados no local é um método biológico/imunológico

II

c) Substituição ou aditamento de um fabricante res­ponsável pela importação e/ou libertação dos lotes

1. Excluindo ensaios/controlo de lotes 1, 2, 5 1, 2, 3, 4, 5 IA IN

2. Incluindo ensaios/controlo de lotes 1, 2, 3, 4, 5 1, 2, 3, 4, 5 IA IN

3. Incluindo ensaios/controlo de lotes de um medi­camento biológico/imunológico e qualquer dos métodos analíticos realizados nesse local é um método biológico/imunológico/imunoquímico

II

Condições

1. O fabricante responsável pela libertação dos lotes deve estar estabelecido na UE ou no EEE. Pelo menos um local de libertação dos lotes permanece na UE ou no EEE e tem capacidade para certificar o ensaio do produto para efeitos de libertação dos lotes na UE ou no EEE.

2. O local está devidamente autorizado.

3. O medicamento em questão não é um medicamento biológico/imunológico.

4. A transferência de métodos analíticos do antigo para o novo local ou para o novo laboratório de ensaios foi concluída com êxito.

5. Pelo menos um local de ensaios/controlo de lotes permanece na UE ou no EEE ou num país onde existe um acordo de reconhecimento mútuo (ARM) de BPF operacional e de âmbito adequado entre o país em questão e a UE, que tem a capacidade de executar ensaios de medicamentos para efeitos de libertação dos lotes na UE ou no EEE.

Documentação

1. Para um local na UE ou no EEE: anexar uma cópia das autorizações de fabrico ou, caso não existam autorizações de fabrico, um certificado de conformidade com BPF emitido nos últimos três anos pela autoridade competente pertinente.

PT C 223/42 Jornal Oficial da União Europeia 2.8.2013

Para um local de fabrico num país fora do EEE onde vigore um acordo com a UE de reconhecimento mútuo de boas práticas de fabrico: um certificado de BPF emitido nos últimos três anos pela autoridade competente pertinente. Nos casos em que não exista qualquer acordo dessa natureza, um certificado de BPF emitido nos últimos três anos por uma autoridade competente da UE ou do EEE.

2. O formulário do pedido de alteração deve identificar claramente os fabricantes «atuais» e «propostos» do produto acabado, o importador, os locais de ensaios/controlo de lotes e de libertação dos lotes como indicados na secção 2.5 do formulário de pedido de autorização de introdução no mercado.

3. Só em caso de procedimento centralizado: dados da nova pessoa de contacto na UE ou no EEE para defeitos e recolhas de produtos, se for aplicável.

4. Uma declaração da pessoa qualificada responsável pela certificação dos lotes de que as operações do(s) fabrican­te(s) da substância ativa mencionado(s) na autorização de introdução no mercado estão em conformidade com as diretrizes circunstanciadas das boas práticas de fabrico de matérias-primas. Em determinadas circunstâncias, poderá ser aceitável apenas uma declaração - ver a nota à alteração n. o B.II.b.1.

5 Retificação das secções pertinentes do dossiê (apresentada no formato de documento técnico comum, CTD, da UE ou no formato NTA volume 6B para medicamentos veterinários, conforme o caso), incluindo a informação revista sobre o medicamento, se for adequado.

B.II.b.3 Alteração no processo de fabrico do produto aca­bado, incluindo um produto intermédio utilizado no fa­brico do produto acabado

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Alteração menor do processo de fabrico 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8

IA

b) Alterações significativas do processo de fabrico que possam ter repercussões significativas na qualidade, segurança e eficácia do medicamento

II

c) O medicamento é biológico/imunológico e a altera­ção requer uma avaliação da comparabilidade

II

d) Introdução de um método de esterilização final não normalizado

II

e) Introdução ou aumento da hiperdosagem que é uti­lizada para a substância ativa

II

f) Alteração menor do processo de fabrico de uma suspensão aquosa oral

1, 2, 4, 6, 7, 8 IB

Condições

1. Inexistência de alterações do perfil de impurezas qualitativo e/ou quantitativo ou das propriedades físico-químicas.

2. A alteração diz respeito a uma forma de dosagem oral sólida de libertação imediata/suspensão oral e o medica­mento em questão não é um medicamento biológico/imunológico ou um medicamento à base de plantas;

ou a alteração diz respeito aos parâmetros do processo que, no contexto de uma avaliação anterior, foi consi­derada como não tendo qualquer impacto sobre a qualidade do produto acabado (independentemente do tipo de produto e/ou forma de dosagem).

3. O princípio de fabrico, incluindo as etapas individuais do processo de fabrico, por exemplo, o tratamento dos produtos intermédios, permanece inalterado, e não existem alterações a nenhum solvente de fabrico utilizado no processo.

4. O processo atualmente registado deve estar sujeito a controlos pertinentes aplicáveis ao processo e não são necessárias alterações (alargamento ou supressão de limites) a estes controlos.

PT 2.8.2013 Jornal Oficial da União Europeia C 223/43

5. As especificações do produto acabado ou dos produtos intermédios permanecem inalteradas.

6. O novo processo deve conduzir a um produto idêntico em termos de qualidade, segurança e eficácia.

7. Foram iniciados estudos de estabilidade pertinentes de acordo com as orientações aplicáveis em, pelo menos, um lote à escala-piloto ou à escala de produção, e o requerente dispõe de dados de estabilidade relativos a um mínimo de três meses. Há garantias de que estes estudos serão concluídos e os dados serão transmitidos imediatamente às autoridades competentes caso estejam fora das especificações ou potencialmente fora das especificações no final do prazo de validade aprovado (com proposta de ação).

Documentação

1. Retificação das secções pertinentes do dossiê (apresentada no formato de documento técnico comum, CTD, da UE ou no formato NTA volume 6B para medicamentos veterinários, conforme o caso), incluindo uma comparação direta do processo atual e do processo novo.

2. No caso de medicamentos semissólidos e líquidos em que a substância ativa esteja presente sob a forma não dissolvida: validação adequada da alteração, incluindo imagens microscópicas das partículas para verificar altera­ções visíveis da morfologia; dados de distribuição granulométrica comparativa através de um método adequado.

3. Para formas de dosagem sólidas: dados do perfil de dissolução de um lote de produção representativo e dados comparativos relativos aos últimos três lotes do processo anterior; os dados relativos aos dois lotes de produção completos seguintes devem ser disponibilizados, a pedido, ou comunicados caso não correspondam às especifi­cações (com proposta de ação). No caso de medicamentos à base de plantas, poderão ser aceitáveis dados comparativos de desintegração.

4. Fundamentação da não apresentação de um novo estudo de bioequivalência em conformidade com as orientações pertinentes sobre biodisponibilidade (para uso humano ou veterinário).

5. Para alterações aos parâmetros do processo que tenham sido consideradas como não tendo qualquer impacto sobre a qualidade do produto acabado, a declaração obtida para este efeito no contexto da avaliação dos riscos anteriormente aprovada.

6. Cópia das especificações aprovadas relativas à libertação e ao fim do prazo de validade.

7. Dados da análise (em formato de quadro comparativo) de, no mínimo, um lote fabricado nos processos atual­mente aprovado e proposto. O titular da autorização de introdução no mercado deve disponibilizar, a pedido, e comunicar os dados relativos aos dois lotes de produção completos seguintes, caso não correspondam às especificações (com proposta de ação).

8. Declaração de que foram iniciados estudos de estabilidade pertinentes de acordo com as condições da CIH/VCIH (com indicação dos números dos lotes em questão) e foram avaliados parâmetros de estabilidade pertinentes em, pelo menos, um lote à escala-piloto ou à escala de produção e de que o requerente dispõe, à data da notificação, de dados de estabilidade satisfatórios relativos a um mínimo de três meses e o perfil de estabilidade é semelhante à situação atualmente registada. Há garantias de que estes estudos serão concluídos e os dados serão transmitidos imediatamente às autoridades competentes caso estejam fora das especificações ou potencialmente fora das especificações no final do prazo de validade aprovado (com proposta de ação).

B.II.b.4 Alteração do tamanho do lote (incluindo os inter­valos de tamanho do lote) do produto acabado

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Aumento até dez vezes, em comparação com o tamanho do lote originalmente aprovado

1, 2, 3, 4, 5, 7 1, 4 IA

b) Redução de escala até dez vezes 1, 2, 3, 4, 5, 6 1, 4 IA

c) A alteração requer a avaliação da comparabilidade de um medicamento biológico/imunológico ou a alteração do tamanho do lote exige um novo es­tudo de bioequivalência

II

d) A alteração diz respeito a todas as outras formas farmacêuticas obtidas através de um processo de fabrico complexo

II

PT C 223/44 Jornal Oficial da União Europeia 2.8.2013

e) Aumento superior a dez vezes em comparação com o tamanho do lote originalmente aprovado para libertação imediata de formas farmacêuticas orais

1, 2, 3, 4, 5, 6 IB

f) A escala de um medicamento biológico/imunoló­gico é aumentada/diminuída sem alteração do pro­cesso (por exemplo, duplicação da linha)

1, 2, 3, 4, 5, 6 IB

Condições

1. A alteração não afeta a reprodutibilidade e/ou a consistência do produto.

2. A alteração diz respeito a formas farmacêuticas orais de libertação imediata convencionais e a formas farmacêu­ticas líquidas não esterilizadas.

3. As eventuais alterações do método de fabrico e/ou dos controlos durante o processo são apenas as exigidas por uma alteração do tamanho dos lotes, como, por exemplo, a utilização de equipamento de dimensão diferente.

4. Existência de um plano de validação, ou realização bem-sucedida de uma validação do processo de fabrico nos termos do protocolo atual, com, pelo menos, três lotes com o novo tamanho proposto, em conformidade com as orientações aplicáveis.

5. O medicamento em questão não é um medicamento biológico/imunológico.

6. A alteração não deve resultar de acontecimentos imprevistos ocorridos durante o fabrico, nem de dúvidas sobre a estabilidade.

7. O tamanho do lote não é mais de dez vezes superior ou inferior ao lote previsto aquando da concessão da autorização de introdução no mercado ou na sequência de uma alteração subsequente não acordada como uma alteração de tipo IA.

Documentação

1. Retificação das secções pertinentes do dossiê (apresentada no formato de documento técnico comum, CTD, da UE ou no formato NTA volume 6B para medicamentos veterinários, conforme o caso).

2. Dados da análise (em formato de quadro comparativo) de, no mínimo, um lote de produção fabricado nos tamanhos atualmente aprovados e propostos. O titular da AIM deve disponibilizar, a pedido, e comunicar os dados relativos aos dois lotes de produção completos seguintes, caso não correspondam às especificações (com proposta de ação).

3. Cópia das especificações aprovadas relativas à libertação e ao fim do prazo de validade.

4. Se for pertinente, devem ser indicados os números dos lotes, o tamanho do lote correspondente e a data de fabrico dos lotes (≥ 3) utilizados no estudo de validação, ou deve ser apresentado o protocolo (plano) de validação.

5. Devem ser fornecidos os resultados da validação.

6. Os resultados dos estudos de estabilidade realizados de acordo com as condições da CIH/VCIH em relação aos parâmetros de estabilidade pertinentes em, pelo menos, um lote à escala-piloto ou à escala de produção, para um período mínimo de três meses, e garantias de que os estudos serão concluídos e os dados serão transmitidos imediatamente às autoridades competentes caso estejam fora das especificações ou potencialmente fora das especificações no final do prazo de validade aprovado (com proposta de ação). Para medicamentos biológicos/ /imunológicos: uma declaração de que não é necessária uma avaliação da comparabilidade.

B.II.b.5 Alteração dos ensaios ou limites dos controlos em processo aplicados durante o fabrico do produto aca­bado

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Restrição dos limites aplicáveis ao processo 1, 2, 3, 4 1, 2 IA

b) Aditamento de novos ensaios e limites 1, 2, 5, 6 1, 2, 3, 4, 5, 7 IA

c) Supressão de um ensaio em processo não significa­tivo

1, 2, 7 1, 2, 6 IA

PT 2.8.2013 Jornal Oficial da União Europeia C 223/45

d) Supressão de um ensaio em processo com um eventual efeito significativo na qualidade global do produto acabado

II

e) Alargamento dos limites dos controlos em processo aprovados com um eventual efeito significativo na qualidade global do produto acabado

II

f) Aditamento ou substituição de um ensaio em pro­cesso em resultado de um problema de segurança ou qualidade

1, 2, 3, 4, 5, 7 IB

Condições

1. A alteração não resulta de qualquer compromisso assumido em avaliações anteriores de revisão dos limites das especificações (por exemplo, durante um procedimento de pedido de autorização de introdução no mercado ou um procedimento de alteração de tipo II).

2. A alteração não resulta de acontecimentos imprevistos ocorridos durante o fabrico, como, por exemplo, uma nova impureza não qualificada ou uma alteração nos limites de impurezas totais.

3. Qualquer alteração deve efetuar-se no âmbito dos limites atualmente aprovados.

4. O procedimento analítico permanece inalterado ou sofre alterações menores.

5. Nenhum método analítico novo diz respeito a uma técnica nova não normalizada ou a uma técnica normalizada utilizada de forma nova.

6. O método analítico novo não é biológico/imunológico/imunoquímico nem um método que utilize um reagente biológico para uma substância ativa biológica (não inclui métodos microbiológicos normalizados da farmacopeia).

7. O ensaio em processo não inclui o controlo de um parâmetro crítico, por exemplo:

doseamento,

impurezas (a menos que um determinado solvente não seja, de forma nenhuma, utilizado no fabrico),

quaisquer características físicas essenciais (dimensão das partículas, a granel, densidade concentrada, etc.),

ensaio de identidade (a menos que haja um adequado controlo alternativo já presente),

controlo microbiológico (a menos que não seja exigido relativamente a uma determinada forma de dosagem).

Documentação

1. Retificação das secções pertinentes do dossiê (apresentada no formato de documento técnico comum, CTD, da UE ou no formato NTA volume 6B para medicamentos veterinários, conforme o caso).

2. Quadro comparativo dos ensaios em processo e limites atuais e propostos.

3. Pormenores de qualquer método analítico novo e dos dados de validação, se for pertinente.

4. Dados da análise de dois lotes de produção (três lotes de produção para medicamentos biológicos, salvo justi­ficação em contrário) do produto acabado em relação a todos os parâmetros das especificações.

5. Se for caso disso, dados comparativos do perfil de dissolução relativos ao produto acabado de, pelo menos, um lote-piloto fabricado através da utilização dos ensaios em processo atuais e novos. No caso de medicamentos à base de plantas, poderão ser aceitáveis dados comparativos de desintegração.

6. Fundamentação/avaliação de riscos que demonstre que o ensaio em processo não é significativo ou que é obsoleto.

7. Fundamentação do novo ensaio em processo e novos limites.

PT C 223/46 Jornal Oficial da União Europeia 2.8.2013

B.II.c) Controlo dos excipientes

B.II.c.1 Alteração dos parâmetros das especificações e/ou limites de um excipiente

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Limites de especificação mais restritos 1, 2, 3, 4 1, 2 IA

b) Aditamento de um parâmetro de especificação novo com o correspondente método analítico

1, 2, 5, 6, 7 1, 2, 3, 4, 6, 8 IA

c) Supressão de um parâmetro de especificação não significativo (por exemplo, supressão de um parâ­metro obsoleto)

1, 2, 8 1, 2, 7 IA

d) Alteração fora do âmbito dos limites das especifi­cações aprovados

II

e) Supressão de um parâmetro de especificação com um eventual efeito significativo na qualidade global do produto acabado

II

f) Aditamento ou substituição (excluindo medicamen­tos biológicos ou imunológicos) de um parâmetro de especificação com o correspondente método analítico, em resultado de um problema de segu­rança ou qualidade

1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 IB

g) Nos casos em que não exista uma monografia da Farmacopeia Europeia ou da farmacopeia nacional de um Estado-Membro relativamente ao excipiente, uma modificação da especificação interna para uma farmacopeia não oficial ou uma farmacopeia de um país terceiro

1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 IB

Condições

1. A alteração não resulta de qualquer compromisso assumido em avaliações anteriores de revisão dos limites das especificações (por exemplo, durante um procedimento de pedido de autorização de introdução no mercado ou um procedimento de alteração de tipo II).

2. A alteração não resulta de acontecimentos imprevistos ocorridos durante o fabrico, como, por exemplo, uma nova impureza não qualificada ou uma alteração nos limites de impurezas totais.

3. Qualquer alteração deve efetuar-se no âmbito dos limites atualmente aprovados.

4. O procedimento analítico permanece inalterado ou sofre alterações menores.

5. Nenhum método analítico novo diz respeito a uma técnica nova não normalizada ou a uma técnica normalizada utilizada de forma nova.

6. O método analítico novo não é biológico/imunológico/imunoquímico nem um método que utilize um reagente biológico (não inclui métodos microbiológicos normalizados da farmacopeia).

7. A alteração não diz respeito a uma impureza genotóxica.

8. O parâmetro de especificação não inclui o controlo de um parâmetro crítico, por exemplo:

impurezas (a menos que um determinado solvente não seja, de forma nenhuma, utilizado no fabrico do exci­piente),

quaisquer características físicas essenciais (dimensão das partículas, a granel, densidade concentrada, etc.),

ensaio de identidade (a menos que haja um adequado controlo alternativo já presente),

controlo microbiológico (a menos que não seja exigido relativamente a uma determinada forma de dosagem).

PT 2.8.2013 Jornal Oficial da União Europeia C 223/47

Documentação

1. Retificação das secções pertinentes do dossiê (apresentada no formato de documento técnico comum, CTD, da UE ou no formato NTA volume 6B para medicamentos veterinários, conforme o caso).

2. Quadro comparativo das especificações atuais e propostas.

3. Pormenores de qualquer método analítico novo e dos dados de validação, se for pertinente.

4. Dados da análise de dois lotes de produção (três lotes de produção para excipientes biológicos) do excipiente pertinente em relação a todos os parâmetros das especificações.

5. Se for caso disso, dados comparativos do perfil de dissolução relativos ao produto acabado de, pelo menos, um lote-piloto que contenha o excipiente em conformidade com a especificação atual e proposta. No caso de medicamentos à base de plantas, poderão ser aceitáveis dados comparativos de desintegração.

6. Fundamentação da não apresentação de um novo estudo de bioequivalência em conformidade com as orientações pertinentes sobre biodisponibilidade (para uso humano ou veterinário), se for adequado.

7. Fundamentação/avaliação de riscos que demonstre que o parâmetro não é significativo ou que é obsoleto.

8. Fundamentação do novo parâmetro da especificação e novos limites.

B.II.c.2 Alteração do procedimento analítico para um ex­cipiente

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Alterações menores de um procedimento analítico aprovado

1, 2, 3, 4 1, 2 IA

b) Supressão de um procedimento analítico, se já tiver sido autorizado um procedimento analítico alterna­tivo

5 1 IA

c) Alteração significativa ou substituição de um mé­todo analítico biológico/imunológico/imunoquímico ou de um método que utilize um reagente biológico

II

d) Outras alterações a um procedimento analítico (in­cluindo substituição ou aditamento)

1, 2 IB

Condições

1. Foram efetuados estudos de validação adequados, em conformidade com as orientações aplicáveis, que compro­vam que o procedimento analítico atualizado é, pelo menos, equivalente ao anterior.

2. Não houve alterações dos limites de impurezas totais; não foram detetadas impurezas não qualificadas novas.

3. O método analítico deve permanecer inalterado (por exemplo, uma alteração de comprimento da coluna ou da temperatura, mas não um tipo de coluna ou método diferente).

4. O método analítico não é biológico/imunológico/imunoquímico nem um método que utilize um reagente bio­lógico (não inclui métodos microbiológicos normalizados da farmacopeia).

5. Já foi autorizado um procedimento analítico alternativo para o parâmetro de especificação e esse procedimento não foi aditado através de uma notificação de tipo IA/IA(IN).

Documentação

1. Retificação das secções pertinentes do dossiê (apresentada no formato de documento técnico comum, CTD, da UE ou no formato NTA volume 6B para medicamentos veterinários, conforme o caso), incluindo uma descrição da metodologia analítica, um resumo dos dados de validação e especificações revistas no que respeita a impurezas (se for aplicável).

2. Resultados de validação comparativos ou, caso se justifique, resultados da análise comparativa que demonstrem que o ensaio atual e o proposto são equivalentes. Este requisito não é aplicável em caso de aditamento de um procedimento analítico novo.

PT C 223/48 Jornal Oficial da União Europeia 2.8.2013

B.II.c.3 Alteração da origem de um excipiente ou rea­gente com risco de EET

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) De material com risco de EET para material de origem vegetal ou sintética

1. Para excipientes ou reagentes não utilizados no fabrico de uma substância ativa biológica/imuno­lógica ou num medicamento biológico/imunoló­gico

1 1 IA

2. Para excipientes ou reagentes utilizados no fa­brico de uma substância ativa biológica/imuno­lógica ou num medicamento biológico/imunoló­gico

1, 2 IB

b) Alteração ou introdução de um material com risco de EET ou substituição de um material com risco de EET por um material com risco de EET diferente que não esteja abrangido por um certificado de conformidade para efeitos de EET

II

Condições

1. As especificações para libertação do excipiente e do produto acabado e as especificações do fim do prazo de validade permanecem inalteradas.

Documentação

1. Declaração por parte do fabricante ou do titular da autorização de introdução no mercado que o material é de origem puramente vegetal ou sintética.

2. Estudo de equivalência dos materiais e das repercussões na produção do material final e no comportamento (por exemplo, as características de dissolução) do produto acabado.

B.II.c.4 Alterações na via de síntese ou no rendimento de fabrico de excipientes que não constam da farmacopeia (mas que foram descritos no processo) ou de um novo excipiente

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Alteração menor na via de síntese ou no rendi­mento de fabrico de excipientes que não constam da farmacopeia ou de um novo excipiente

1, 2 1, 2, 3, 4 IA

b) As especificações são afetadas ou há uma alteração das propriedades físico-químicas do excipiente que pode afetar a qualidade do produto acabado

II

c) O excipiente é uma substância biológica/imunológi­ca

II

Condições

1. A via de síntese e as especificações são idênticas e não há alteração do perfil qualitativo e quantitativo de impurezas (excluindo solventes residuais, desde que sejam controlados em conformidade com os limites da CIH/VCIH) ou das propriedades físico-químicas.

2. Estão excluídos os adjuvantes.

Documentação

1. Retificação das secções pertinentes do dossiê (apresentada no formato de documento técnico comum, CTD, da UE ou no formato NTA volume 6B para medicamentos veterinários, conforme o caso).

2. Dados da análise (em formato de quadro comparativo) de, pelo menos, dois lotes (no mínimo, à escala-piloto) do excipiente fabricado de acordo com os processos antigo e novo.

PT 2.8.2013 Jornal Oficial da União Europeia C 223/49

3. Se for apropriado, dados comparativos do perfil de dissolução do produto acabado de, pelo menos, dois lotes (no mínimo, à escala-piloto). No caso de medicamentos à base de plantas, poderão ser aceitáveis dados comparativos de desintegração.

4. Cópia das especificações aprovadas e novas (se for aplicável) do excipiente.

B.II.d) Controlo do produto acabado

B.II.d.1 Alteração dos parâmetros das especificações e/ou limites do produto acabado

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Limites de especificação mais restritos 1, 2, 3, 4 1, 2 IA

b) Restrição dos limites das especificações aplicáveis aos medicamentos sujeitos a libertação dos lotes pelas autoridades de controlo oficiais

1, 2, 3, 4 1, 2 IA IN

c) Aditamento de um parâmetro de especificação novo com o correspondente método analítico

1, 2, 5, 6, 7 1, 2, 3, 4, 5, 7 IA

d) Supressão de um parâmetro de especificação não significativo (por exemplo, supressão de um parâ­metro obsoleto tal como o odor e sabor ou um teste de identificação para materiais aromatizantes ou corantes)

1, 2, 9 1, 2, 6 IA

e) Alteração fora do âmbito dos limites das especifi­cações aprovados

II

f) Supressão de um parâmetro de especificação com um eventual efeito significativo na qualidade global do produto acabado

II

g) Aditamento ou substituição (excluindo medicamen­tos biológicos ou imunológicos) de um parâmetro de especificação com o correspondente método analítico, em resultado de um problema de segu­rança ou qualidade

1, 2, 3, 4, 5, 7 IB

h) Atualização do dossiê em conformidade com as disposições da monografia geral atualizada da Far­macopeia Europeia para o produto acabado (*)

1, 2, 3, 4, 7, 8 1, 2 IA IN

i) Farmacopeia Europeia 2.9.40 A uniformidade de unidades de dosagem é introduzida para substituir o método atualmente registado, seja Farmacopeia Europeia 2.9.5 (Uniformidade de massa) seja Farma­copeia Europeia 2.9.6 (Uniformidade de teor)

1, 2, 10 1, 2, 4 IA

Condições

1. A alteração não resulta de qualquer compromisso assumido em avaliações anteriores de revisão dos limites das especificações (por exemplo, durante um procedimento de pedido de autorização de introdução no mercado ou um procedimento de alteração de tipo II), a não ser que a documentação justificativa já tenha sido avaliada e aprovada no âmbito de outro procedimento.

2. A alteração não resulta de acontecimentos imprevistos ocorridos durante o fabrico, como, por exemplo, uma nova impureza não qualificada ou uma alteração nos limites de impurezas totais.

3. Qualquer alteração deve efetuar-se no âmbito dos limites atualmente aprovados.

4. O procedimento analítico permanece inalterado ou sofre alterações menores.

PT C 223/50 Jornal Oficial da União Europeia 2.8.2013

5. Nenhum método analítico novo diz respeito a uma técnica nova não normalizada ou a uma técnica normalizada utilizada de forma nova.

6. O método analítico não é biológico/imunológico/imunoquímico nem um método que utilize um reagente biológico para uma substância ativa biológica.

7. A alteração não se refere a eventuais impurezas (incluindo genotóxicas) ou a dissolução.

8. A alteração diz respeito à atualização dos limites de controlo microbianos em conformidade com a farmacopeia atual, e os limites de controlo microbianos atualmente registados (situação atual) estão em consonância com a situação (não harmonizada) anterior a janeiro de 2008 e não inclui quaisquer controlos especificados adicionais aos requisitos da farmacopeia relativamente a uma determinada forma de dosagem e os controlos propostos estão em conformidade com a monografia harmonizada.

9. O parâmetro de especificação ou a proposta para a forma de dosagem específica não diz respeito a um parâmetro crítico, por exemplo:

doseamento,

impurezas (a menos que um determinado solvente não seja, de forma nenhuma, utilizado no fabrico do produto acabado),

quaisquer características físicas essenciais (dureza ou friabilidade para comprimidos não revestidos, dimensões, etc.),

um ensaio que é exigido relativamente a uma determinada forma de dosagem em conformidade com as prescrições gerais da Farmacopeia Europeia;

qualquer pedido para omitir o ensaio.

10. O controlo proposto está em plena consonância com o Quadro 2.9.40.-1 da Farmacopeia Europeia, monografia 2.9.40, e não inclui a proposta alternativa para o ensaio de uniformidade de unidades de dosagem por variação de massa, em vez do ensaio por uniformidade de teor, quando esta estiver especificada no Quadro 2.9.40.-1.

Documentação

1. Retificação das secções pertinentes do dossiê (apresentada no formato de documento técnico comum, CTD, da UE ou no formato NTA volume 6B para medicamentos veterinários, conforme o caso).

2. Quadro comparativo das especificações atuais e propostas.

3. Pormenores de qualquer método analítico novo e dos dados de validação, se for pertinente.

4. Dados da análise de dois lotes de produção (três lotes de produção para medicamentos biológicos, salvo justificação em contrário) do produto acabado em relação a todos os parâmetros das especificações.

5. Se for caso disso, dados comparativos do perfil de dissolução relativos ao produto acabado de, pelo menos, um lote-piloto em conformidade com a especificação atual e a proposta. No caso de medicamentos à base de plantas, poderão ser aceitáveis dados comparativos de desintegração.

6. Fundamentação/avaliação de riscos que demonstre que o parâmetro não é significativo ou que é obsoleto.

7. Fundamentação do novo parâmetro da especificação e novos limites.

(*) Nota: Não é necessário notificar as autoridades competentes da atualização de uma monografia da Farmacopeia Europeia ou da farmacopeia nacional de um Estado-Membro, caso se faça referência à «edição atual» no dossiê de um medicamento autorizado. Esta alteração é, por conseguinte, aplicável aos casos em que do dossiê técnico não constava qualquer referência à monografia atualizada da farmacopeia e a alteração é efetuada para fazer referência à versão atualizada.

B.II.d.2 Alteração do procedimento analítico para o pro­duto acabado

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Alterações menores de um procedimento analítico aprovado

1, 2, 3, 4, 1, 2 IA

b) Supressão de um procedimento analítico, se já tiver sido autorizado um método alternativo

4 1 IA

PT 2.8.2013 Jornal Oficial da União Europeia C 223/51

c) Alteração significativa ou substituição de um mé­todo analítico biológico/imunológico/imunoquí­mico ou de um método que utilize um reagente biológico ou substituição de uma preparação de referência biológica não abrangida por um proto­colo aprovado

II

d) Outras alterações a um procedimento analítico (in­cluindo substituição ou aditamento)

1, 2 IB

e) Atualização do procedimento analítico em confor­midade com a monografia geral atualizada da Far­macopeia Europeia

2, 3, 4, 5 1 IA

f) Para refletir a conformidade com a Farmacopeia Europeia e retirar a referência ao método interno de ensaio desatualizado e seu número (*)

2, 3, 4, 5 1 IA

Condições

1. Foram efetuados estudos de validação adequados, em conformidade com as orientações aplicáveis, que compro­vam que o procedimento analítico atualizado é, pelo menos, equivalente ao anterior.

2. Não houve alterações dos limites de impurezas totais; não foram detetadas impurezas não qualificadas novas.

3. O método analítico deve permanecer inalterado (por exemplo, uma alteração de comprimento da coluna ou da temperatura, mas não um tipo de coluna ou método diferente).

4. O método analítico não é biológico/imunológico/imunoquímico nem um método que utilize um reagente bio­lógico (não inclui métodos microbiológicos normalizados da farmacopeia).

5. O procedimento de ensaio registado faz já referência à monografia geral da Farmacopeia Europeia e quaisquer alterações são de menor importância, e requerem atualização do dossiê técnico.

Documentação

1. Retificação das secções pertinentes do dossiê (apresentada no formato de documento técnico comum, CTD, da UE ou no formato NTA volume 6B para medicamentos veterinários, conforme o caso), incluindo uma descrição da metodologia analítica, um resumo dos dados de validação e especificações revistas no que respeita a impurezas (se for aplicável).

2. Resultados de validação comparativos ou, caso se justifique, resultados da análise comparativa que demonstrem que o ensaio atual e o proposto são equivalentes. Este requisito não é aplicável em caso de aditamento de um procedimento analítico novo.

(*) Nota: Não é necessário notificar as autoridades competentes da atualização de uma monografia da Farmacopeia Europeia, caso se faça referência à «edição atual» no dossiê de um medicamento autorizado.

B.II.d.3 Alterações relacionadas com a introdução de li­bertação em tempo real ou libertação paramétrica no fabrico do produto acabado

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

II

B.II.e) Sistema de fecho dos recipientes

B.II.e.1 Alteração do acondicionamento primário do pro­duto acabado

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Composição qualitativa e quantitativa

1. Formas farmacêuticas sólidas 1, 2, 3 1, 2, 3, 4, 6 IA

PT C 223/52 Jornal Oficial da União Europeia 2.8.2013

2. Formas farmacêuticas semissólidas e líquidas não esterilizadas

1, 2, 3, 5, 6 IB

3. Medicamentos esterilizados e medicamentos bio­lógicos/imunológicos

II

4. A alteração diz respeito a uma embalagem me­nos protetora com alterações conexas a nível das condições de armazenamento e/ou redução do prazo de validade.

II

b) Alteração do tipo de recipiente ou aditamento de um novo recipiente

1. Formas farmacêuticas sólidas, semissólidas e lí­quidas não esterilizadas

1, 2, 3, 5, 6, 7 IB

2. Medicamentos esterilizados e medicamentos bio­lógicos/imunológicos

II

3. Supressão de um recipiente de acondiciona­mento primário que não leve a uma supressão total de uma dosagem ou forma farmacêutica

4 1, 8 IA

Condições

1. A alteração diz apenas respeito ao mesmo tipo de acondicionamento/recipiente (por exemplo, de um blíster para outro blíster).

2. O material de acondicionamento proposto deve ser, pelo menos, equivalente ao material aprovado no que respeita às propriedades relevantes.

3. Foram iniciados estudos de estabilidade pertinentes de acordo com as condições da CIH/VCIH e foram avaliados parâmetros de estabilidade pertinentes em, pelo menos, dois lotes à escala-piloto ou à escala de produção e o requerente dispõe, à data da aplicação, de dados de estabilidade satisfatórios relativos a um mínimo de três meses. No entanto, caso o acondicionamento proposto seja mais resistente do que o atual, por exemplo, um blíster mais grosso, não é necessário dispor dos dados de estabilidade relativos a um período de três meses. Estes estudos devem estar concluídos e os dados serão transmitidos imediatamente às autoridades competentes caso estejam fora das especificações ou potencialmente fora das especificações no final do prazo de validade aprovado (com proposta de ação).

4. As restantes apresentações do medicamento devem ser adequadas às instruções de dosagem e à duração do tratamento mencionadas no resumo das características do medicamento.

Documentação

1. Retificação das secções pertinentes do dossiê (apresentada no formato de documento técnico comum, CTD, da UE ou no formato NTA volume 6B para medicamentos veterinários, conforme o caso), incluindo a informação revista sobre o medicamento, se for adequado.

2. Dados adequados sobre o novo acondicionamento (por exemplo, dados comparativos de permeabilidade a O 2 , CO 2 , humidade, etc.).

3. Se for caso disso, é necessário apresentar provas de que não existe interação entre o conteúdo e o material de acondicionamento (por exemplo, não há migração de componentes do material proposto para o conteúdo e não há perda de componentes do produto na embalagem), incluindo a confirmação de que o material cumpre os requisitos pertinentes da farmacopeia ou da legislação da União em matéria de materiais e objetos de matéria plástica destinados a entrar em contacto com os géneros alimentícios.

4. Uma declaração de que foram iniciados os estudos de estabilidade necessários de acordo com as condições da CIH/VCIH (com indicação dos números dos lotes em questão) e, se for pertinente, de que o requerente dispunha dos dados de estabilidade satisfatórios mínimos necessários à data da aplicação, não havendo nos dados dispo­níveis indicação de qualquer problema. Deve ainda haver garantias de que os estudos serão concluídos e os dados serão transmitidos imediatamente às autoridades competentes caso estejam fora das especificações ou potencial­mente fora das especificações no final do prazo de validade aprovado (com proposta de ação).

5. Os resultados dos estudos de estabilidade realizados de acordo com as condições da CIH/VCIH em relação aos parâmetros de estabilidade pertinentes em, pelo menos, dois lotes à escala-piloto ou à escala de produção, para um período mínimo de três meses, e garantias de que os estudos serão concluídos e os dados serão transmitidos imediatamente às autoridades competentes caso estejam fora das especificações ou potencialmente fora das especificações no final do prazo de validade aprovado (com proposta de ação).

PT 2.8.2013 Jornal Oficial da União Europeia C 223/53

6. Quadro comparativo das especificações de acondicionamento primário atuais e propostas, se for aplicável.

7. Amostras do novo recipiente/fecho, se for aplicável (ver Informações aos requerentes, Requisitos para amostras nos Estados-Membros/EMA).

8. Declaração de que os tamanhos restantes da embalagem são coerentes com o plano de dosagem e a duração do tratamento e adequados para as instruções de dosagem aprovadas no resumo das características do medicamento.

Nota: Relembra-se aos requerentes que, em relação a B.II.e.1.b), qualquer alteração que dê origem a uma «forma farmacêutica nova» implica a apresentação de um pedido de extensão.

B.II.e.2 Alteração dos parâmetros das especificações e/ou limites do acondicionamento primário do produto acaba­do

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Limites de especificação mais restritos 1, 2, 3, 4 1, 2 IA

b) Aditamento de um parâmetro de especificação novo com o correspondente método analítico

1, 2, 5 1, 2, 3, 4, 6 IA

c) Supressão de um parâmetro de especificação não significativo (por exemplo, supressão de um parâ­metro obsoleto)

1, 2 1, 2, 5 IA

d) Aditamento ou substituição de um parâmetro de especificação em resultado de um problema de se­gurança ou qualidade

1, 2, 3, 4, 6 IB

Condições

1. A alteração não resulta de qualquer compromisso assumido em avaliações anteriores de revisão dos limites das especificações (por exemplo, durante um procedimento de pedido de autorização de introdução no mercado ou um procedimento de alteração de tipo II).

2. A alteração não resulta de acontecimentos imprevistos ocorridos durante o fabrico.

3. Qualquer alteração deve efetuar-se no âmbito dos limites atualmente aprovados.

4. O procedimento analítico permanece inalterado ou sofre alterações menores.

5. Nenhum método analítico novo diz respeito a uma técnica nova não normalizada ou a uma técnica normalizada utilizada de forma nova.

Documentação

1. Retificação das secções pertinentes do dossiê (apresentada no formato de documento técnico comum, CTD, da UE ou no formato NTA volume 6B para medicamentos veterinários, conforme o caso).

2. Quadro comparativo das especificações atuais e propostas.

3. Pormenores de qualquer método analítico novo e dos dados de validação, se for pertinente.

4. Dados da análise do acondicionamento primário de dois lotes em relação a todos os parâmetros das especifica­ções.

5. Fundamentação/avaliação de riscos que demonstre que o parâmetro não é significativo ou que é obsoleto.

6. Fundamentação do novo parâmetro da especificação e novos limites.

B.II.e.3 Alteração do procedimento analítico do acondi­cionamento primário do produto acabado

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Alterações menores de um procedimento analítico aprovado

1, 2, 3 1, 2 IA

PT C 223/54 Jornal Oficial da União Europeia 2.8.2013

b) Outras alterações a um procedimento analítico (in­cluindo substituição ou aditamento)

1, 3, 4 1, 2 IA

c) Supressão de um procedimento analítico, se já tiver sido autorizado um procedimento analítico alterna­tivo

5 1 IA

Condições

1. Foram efetuados estudos de validação adequados, em conformidade com as orientações aplicáveis, e os estudos de validação comprovam que o procedimento analítico atualizado é, pelo menos, equivalente ao anterior.

2. O método analítico deve permanecer inalterado (por exemplo, uma alteração de comprimento da coluna ou da temperatura, mas não um tipo de coluna ou método diferente).

3. Nenhum método analítico novo diz respeito a uma técnica nova não normalizada ou a uma técnica normalizada utilizada de forma nova.

4. A substância ativa/produto acabado não é biológico/imunológico.

5. Já foi autorizado um procedimento analítico alternativo para o parâmetro de especificação e esse procedimento não foi aditado através de uma notificação de tipo IA/IA(IN).

Documentação

1. Retificação das secções pertinentes do dossiê (apresentada no formato de documento técnico comum, CTD, da UE ou no formato NTA volume 6B para medicamentos veterinários, conforme o caso), incluindo uma descrição da metodologia analítica e um resumo dos dados de validação.

2. Resultados de validação comparativos ou, caso se justifique, resultados da análise comparativa que demonstrem que o ensaio atual e o proposto são equivalentes. Este requisito não é aplicável em caso de aditamento de um procedimento analítico novo.

B.II.e.4 Alteração da forma ou das dimensões do reci­piente ou fecho (acondicionamento primário)

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Medicamentos não esterilizados 1, 2, 3 1, 2, 4 IA

b) A alteração da forma ou das dimensões diz respeito a uma parte fundamental do material de acondicio­namento que pode ter repercussões significativas no fornecimento, na utilização, na segurança ou na estabilidade do produto acabado

II

c) Medicamentos esterilizados 1, 2, 3, 4 IB

Condições

1. Não há alteração da composição quantitativa ou qualitativa do recipiente.

2. A alteração não diz respeito a uma parte fundamental do material de acondicionamento que afete o fornecimento, a utilização, a segurança ou a estabilidade do produto acabado.

3. Em caso de alteração do espaço livre ou do rácio de superfície/volume, foram iniciados estudos de estabilidade pertinentes de acordo com as orientações aplicáveis em, pelo menos, dois lotes à escala-piloto (três, no caso de medicamentos biológicos/imunológicos), ou em lotes à escala de produção e o requerente dispõe de dados de estabilidade relativos a um mínimo de três meses (seis meses no caso de medicamentos biológicos/imunológicos). Há garantias de que estes estudos serão concluídos e os dados serão transmitidos imediatamente às autoridades competentes, caso estejam fora das especificações ou potencialmente fora das especificações no final do prazo de validade aprovado (com proposta de ação).

Documentação

1. Retificação das secções pertinentes do dossiê (apresentada no formato de documento técnico comum, CTD, da UE ou no formato NTA volume 6B para medicamentos veterinários, conforme o caso), incluindo uma descrição, um desenho pormenorizado e a composição do material do recipiente ou do fecho, bem como Informação revista sobre o medicamento, se for adequado.

PT 2.8.2013 Jornal Oficial da União Europeia C 223/55

2. Amostras do novo recipiente/fecho, se for aplicável (ver Informações aos requerentes, Requisitos para amostras nos Estados-Membros).

3. Foram realizados estudos de revalidação no caso de medicamentos esterilizados submetidos a uma esterilização terminal. Se for aplicável, devem ser indicados os números dos lotes utilizados nos estudos de revalidação.

4. Em caso de alteração do espaço livre ou do rácio de superfície/volume, uma declaração de que foram iniciados os estudos de estabilidade necessários de acordo com as condições da CIH/VCIH (com indicação dos números dos lotes em questão) e, se for pertinente, de que o requerente dispunha dos dados de estabilidade satisfatórios mínimos necessários à data da aplicação para uma notificação de tipo IA e à data de apresentação para uma notificação de tipo IB, não havendo nos dados disponíveis indicação de qualquer problema. Deve ainda haver garantias de que os estudos serão concluídos e os dados serão transmitidos imediatamente às autoridades competentes, caso estejam fora das especificações ou potencialmente fora das especificações no final do prazo de validade aprovado (com proposta de ação).

B.II.e.5 Alteração do tamanho da embalagem do produto acabado

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Alteração do número de unidades (por exemplo, comprimidos, ampolas, etc.) de uma embalagem

1. A alteração insere-se no âmbito dos tamanhos atualmente aprovados para as embalagens

1, 2 1, 3 IA IN

2. A alteração não se insere no âmbito dos tama­nhos atualmente aprovados para as embalagens

1, 2, 3 IB

b) Supressão de tamanhos de embalagens 3 1, 2 IA

c) Alteração do peso de enchimento/volume de enchi­mento de medicamentos parentéricos multidoses esterilizados (ou de dose única para uso parcial) incluindo medicamentos biológicos/imunológicos.

II

d) Alteração do peso de enchimento/volume de enchi­mento de medicamentos multidoses não parentéri­cos (ou de dose única para uso parcial)

1, 2, 3 IB

Condições

1. O novo tamanho da embalagem deve ser coerente com a posologia e a duração do tratamento aprovados no resumo das características do medicamento.

2. O material de acondicionamento primário permanece inalterado.

3. As restantes apresentações do medicamento devem ser adequadas às instruções de dosagem e à duração do tratamento mencionadas no resumo das características do medicamento.

Documentação

1. Retificação das secções pertinentes do dossiê (apresentada no formato de documento técnico comum, CTD, da UE ou no formato NTA volume 6B para medicamentos veterinários, conforme o caso), incluindo a informação revista sobre o medicamento, se for adequado.

2. Fundamentação dos tamanhos da embalagem novos/restantes, que demonstre que os tamanhos novos/restantes são coerentes com o plano de dosagem e a duração do tratamento aprovados no resumo das características do medicamento.

3. Declaração de que serão realizados estudos de estabilidade de acordo com as orientações pertinentes para medicamentos em que os parâmetros de estabilidade possam ser afetados. Os dados apenas serão comunicados se estiverem fora das especificações (com proposta de ação).

Nota: Relembra-se aos requerentes que, em relação a B.II.e.5.c) e d), qualquer alteração da «dosagem» do medicamento implica a apresentação de um pedido de extensão.

PT C 223/56 Jornal Oficial da União Europeia 2.8.2013

B.II.e.6 Alteração de qualquer parte do material de acon­dicionamento (primário) que não esteja em contacto com a formulação do produto acabado (por exemplo, cor das cápsulas amovíveis de tipo «flip-off», anéis de código cro­mático gravados em ampolas, utilização de um plástico diferente no protetor das agulhas)

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Alteração com repercussões na informação sobre o medicamento

1 1 IA IN

b) Alteração sem repercussões na informação sobre o medicamento

1 1 IA

Condições

1. A alteração não diz respeito a uma parte do material de acondicionamento que afete o fornecimento, a utilização, a segurança ou a estabilidade do produto acabado.

Documentação

1. Retificação das secções pertinentes do dossiê (apresentada no formato de documento técnico comum, CTD, da UE ou no formato NTA volume 6B para medicamentos veterinários, conforme o caso), incluindo a Informação revista sobre o medicamento, se for adequado.

B.II.e.7 Alteração do fornecedor de componentes ou dis­positivos de acondicionamento (se mencionados no pro­cesso)

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Supressão de um fornecedor 1 1 IA

b) Substituição ou aditamento de um fornecedor 1, 2, 3, 4 1, 2, 3 IA

c) Qualquer alteração dos fornecedores de dispositi­vos espaçadores para inaladores de dose fixa

II

Condições

1. Não há qualquer supressão de um componente ou de um dispositivo de acondicionamento.

2. A composição qualitativa e quantitativa dos componentes/dispositivos de acondicionamento permanece inalterada, assim como as especificações de conceção.

3. As especificações e os métodos de controlo da qualidade são, pelo menos, equivalentes.

4. O método e as condições de esterilização permanecem inalterados, se for caso disso.

Documentação

1. Retificação das secções pertinentes do dossiê (apresentada no formato de documento técnico comum, CTD, da UE ou no formato NTA volume 6B para medicamentos veterinários, conforme o caso).

2. No caso de dispositivos para medicamentos para uso humano, comprovativo da marcação CE.

3. Quadro comparativo das especificações atuais e propostas, se for caso disso.

B.II.f) Estabilidade

B.II.f.1 Alteração do prazo de validade ou das condições de armazenamento do produto acabado

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Redução do prazo de validade do produto acabado

1. Embalagem fechada 1 1, 2, 3 IA IN

PT 2.8.2013 Jornal Oficial da União Europeia C 223/57

2. Após a abertura inicial 1 1, 2, 3 IA IN

3. Após diluição ou reconstituição 1 1, 2, 3 IA IN

b) Extensão do prazo de validade do produto acabado

1. Embalagem fechada (sustentada em dados em tempo real)

1, 2, 3 IB

2. Após a abertura inicial (sustentada em dados em tempo real)

1, 2, 3 IB

3. Após diluição ou reconstituição (sustentada em dados em tempo real)

1, 2, 3 IB

4. Extensão do prazo de validade com base na ex­trapolação de dados de estabilidade que não es­tejam em conformidade com as orientações da CIH/VCIH (*)

II

5. Extensão do prazo de validade de um medica­mento biológico/imunológico que esteja em con­formidade com um protocolo de estabilidade aprovado.

1, 2, 3 IB

c) Alteração das condições de armazenamento de me­dicamentos biológicos/imunológicos, quando os es­tudos de estabilidade não tenham sido realizados em conformidade com um protocolo de estabili­dade aprovado

II

d) Alteração das condições de armazenamento do produto acabado ou do produto diluído/reconstituí­do

1, 2, 3 IB

e) Alteração de um protocolo de estabilidade aprova­do

1, 2 1, 4 IA

Condições

1. A alteração não deve resultar de acontecimentos imprevistos ocorridos durante o fabrico, nem de dúvidas sobre a estabilidade.

2. A alteração não diz respeito a um alargamento dos critérios de aceitação dos parâmetros testados, a uma supressão de parâmetros que indiquem estabilidade ou a uma redução da frequência dos ensaios.

Documentação

1. Retificação das secções pertinentes do dossiê (apresentada no formato de documento técnico comum, CTD, da UE ou no formato NTA volume 6B para medicamentos veterinários, conforme o caso). A retificação deve conter os resultados de estudos de estabilidade apropriados em tempo real (que abranjam a totalidade do prazo de validade) realizados de acordo com as orientações pertinentes sobre estabilidade em, pelo menos, dois lotes à escala- -piloto ( 1 ) do produto acabado no material de acondicionamento autorizado e/ou após a abertura inicial ou reconstituição, conforme o caso; se for aplicável, devem ser incluídos os resultados dos ensaios microbiológicos adequados.

2. Informação revista sobre o medicamento.

3. Cópia da especificação aprovada do fim do prazo de validade do produto acabado e, se for aplicável, das especificações após diluição ou reconstituição ou abertura inicial.

4. Fundamentação das alterações propostas.

(*) Nota: A extrapolação não é aplicável a medicamentos biológicos/imunológicos. ( 1 ) Podem ser aceites lotes à escala-piloto acompanhados de um compromisso de verificação do prazo de validade em lotes à escala de

produção.

PT C 223/58 Jornal Oficial da União Europeia 2.8.2013

B.II.g) Espaço de desenvolvimento e protocolo de gestão de alterações após a aprovação

B.II.g.1 Introdução de um novo espaço de desenvolvi­mento ou extensão de um espaço de desenvolvimento aprovado para o produto acabado, no que respeita a:

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Operações de uma ou várias unidades no processo de fabrico do produto acabado, incluindo os con­trolos em processo e/ou os procedimentos analíti­cos resultantes

1, 2, 3 II

b) Procedimentos analíticos para excipientes/produtos intermédios e/ou o produto acabado

1, 2, 3 II

Documentação

1. Resultados dos estudos de desenvolvimento do produto e do processo (incluindo a avaliação dos riscos e estudos multivariados, conforme for adequado) que demonstrem que foi alcançada uma compreensão mecanicista siste­mática dos atributos materiais e dos parâmetros do processo para os atributos de qualidade críticos do produto acabado.

2. Descrição do espaço de desenvolvimento em formato de quadro, incluindo as variáveis (atributos materiais e parâmetros do processo, conforme for adequado) e os intervalos propostos.

3. Retificação das secções pertinentes do dossiê (apresentada no formato de documento técnico comum, CTD, da UE ou no formato NTA volume 6B para medicamentos veterinários, conforme o caso).

B.II.g.2 Introdução de um protocolo de gestão de altera­ções após a aprovação relacionado com o produto aca­bado

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

1, 2, 3 II

Documentação

1. Descrição pormenorizada da alteração proposta.

2. Protocolo de gestão de alterações relacionado com o produto acabado.

3. Retificação das secções pertinentes do dossiê (apresentada no formato de documento técnico comum, CTD, da UE ou no formato NTA volume 6B para medicamentos veterinários, conforme o caso).

B.II.g.3 Supressão de um protocolo de gestão de altera­ções aprovado relacionado com o produto acabado

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

1 1, 2 IA IN

Condições

1. A supressão do protocolo de gestão de alterações aprovado relacionado com o produto acabado não resulta de acontecimentos imprevistos ou de resultados fora do âmbito das especificações durante a aplicação das alterações descritas no protocolo e não tem efeitos sobre as informações do dossiê já aprovadas.

Documentação

1. Fundamentação da supressão proposta.

2. Retificação das secções pertinentes do dossiê (apresentada no formato de documento técnico comum, CTD, da UE ou no formato NTA volume 6B para medicamentos veterinários, conforme o caso).

B.II.g.4 Alterações de um protocolo de gestão de altera­ções aprovado

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Alterações maiores de um protocolo de gestão de alterações aprovado

II

PT 2.8.2013 Jornal Oficial da União Europeia C 223/59

b) Alterações menores de um protocolo de gestão de alterações aprovado que não alteram a estratégia definida no protocolo

1 IB

Documentação

1. Declaração de que qualquer alteração deve efetuar-se no âmbito dos limites atualmente aprovados. Além disso, uma declaração de que não é necessária uma avaliação da comparabilidade para medicamentos biológicos/imu­nológicos.

B.II.g.5 Aplicação de alterações previstas num protocolo de gestão de alterações aprovado

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) A aplicação da alteração não requer dados de su­porte suplementares

1 1, 2, 4 IA IN

b) A aplicação da alteração requer dados de suporte suplementares

1, 2, 3, 4 IB

c) Aplicação de uma alteração para um medicamento biológico/imunológico

1, 2, 3, 4, 5 IB

Condições

1. A alteração proposta foi integralmente realizada em conformidade com o protocolo de gestão de alterações aprovado, que obriga à sua notificação imediata após a aplicação.

Documentação

1. Referência ao protocolo de gestão de alterações aprovado.

2. Declaração de que a alteração está em conformidade com a gestão de alterações aprovada e os resultados do estudo cumprem os critérios de aceitação especificados no protocolo. Além disso, uma declaração de que não é necessária uma avaliação da comparabilidade para medicamentos biológicos/imunológicos.

3. Resultados dos estudos realizados em conformidade com o protocolo de gestão de alterações aprovado.

4. Retificação das secções pertinentes do dossiê (apresentada no formato de documento técnico comum, CTD, da UE ou no formato NTA volume 6B para medicamentos veterinários, conforme o caso).

5. Cópia das especificações aprovadas do produto acabado.

B.II.h Segurança dos agentes adventícios

B.II.h.1 Atualização das informações relativas à «Avalia­ção da segurança dos agentes adventícios» (secção 3.2.A.2)

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Estudos relativos a etapas de fabrico investigadas pela primeira vez para um ou mais agentes adven­tícios

II

b) Substituição de estudos obsoletos relacionados com etapas de fabrico e agentes adventícios, já assinala­dos no processo

1) com alteração da avaliação dos riscos II

2) sem alteração da avaliação dos riscos 1, 2, 3 IB

Documentação

1. Retificação das secções pertinentes dos dossiês incluindo a introdução dos novos estudos que permitam investigar a capacidade das etapas de fabrico para inativar/reduzir a presença de agentes adventícios.

PT C 223/60 Jornal Oficial da União Europeia 2.8.2013

2. Razões pelas quais os estudos não alteram a avaliação dos riscos.

3. Alteração das informações sobre os produtos (se for caso disso).

B.III CERTIFICADO DE CONFORMIDADE/EET/MONOGRAFIAS

B.III.1 Apresentação de um certificado de conformidade da Farmacopeia Europeia novo ou atualizado, ou supres­são de um certificado de conformidade da Farmacopeia Europeia:

relativo a uma substância ati­

va

relativo a uma matéria-prima/ /reagente/pro­

duto intermédio utilizado no

processo de fa­brico da subs­

tância ativa

relativo a um excipiente

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de procedi-mento

a) Certificado de Conformidade da Farmacopeia Euro­peia para a monografia da Farmacopeia Europeia pertinente

1. Certificado novo de um fabricante já aprovado 1, 2, 3, 4, 5, 8, 11

1, 2, 3, 4, 5 IA IN

2. Certificado atualizado de um fabricante já aprovado 1, 2, 3, 4, 8 1, 2, 3, 4, 5 IA

3. Certificado novo de um fabricante novo (substitui­ção ou aditamento)

1, 2, 3, 4, 5, 8, 11

1, 2, 3, 4, 5 IA IN

4. Supressão dos certificados (no caso de existirem cer­tificados múltiplos por material)

10 3 IA

5. Certificado novo para uma substância ativa não es­terilizada destinada a ser utilizada num medica­mento esterilizado, em que a água é utilizada nas últimas etapas da síntese e a matéria não é declarada isenta de endotoxinas

1, 2, 3, 4, 5, 6 IB

b) Certificado de conformidade para efeitos de EET da Farmacopeia Europeia para uma substância ativa/ /matéria-prima/reagente/produto intermédio ou ex­cipiente

1. Certificado novo para uma substância ativa de um fabricante novo ou já aprovado

3, 5, 6, 11 1, 2, 3, 4, 5 IA IN

2. Certificado novo para uma matéria-prima/reagente/ /produto intermédio ou excipiente de um fabricante novo ou já aprovado

3, 6, 9 1, 2, 3, 4, 5 IA

3. Certificado atualizado de um fabricante já aprovado 7, 9 1, 2, 3, 4, 5 IA

4. Supressão de certificados (no caso de existirem vá­rios certificados por material)

10 3 IA

5. Certificado novo/atualizado de um novo fabri­cante já aprovado utilizando materiais de origem humana ou animal para os quais seja necessária uma avaliação do risco relativamente à contami­nação potencial com agentes adventícios

II

PT 2.8.2013 Jornal Oficial da União Europeia C 223/61

Condições

1. As especificações para libertação do produto acabado e as especificações do fim do prazo de validade per­manecem inalteradas.

2. Especificações suplementares (à Farmacopeia Europeia) inalteradas (excluindo restrições) relativas às impurezas (excluindo solventes residuais, desde que estejam em conformidade com a CIH/VCIH) e aos requisitos específicos do medicamento (por exemplo, perfis granulométricos, forma polimórfica), se for o caso.

3. O processo de fabrico da substância ativa, das matérias-primas/reagentes/produtos intermédios não inclui a utilização de materiais de origem humana ou animal relativamente aos quais seja necessária uma avaliação dos dados relativos à segurança vírica.

4. Apenas para a substância ativa: será analisada imediatamente antes da utilização, se o Certificado de Confor­midade da Farmacopeia Europeia não contemplar qualquer período de reensaio ou se não forem fornecidos no dossiê os dados que justifiquem o período de reensaio.

5. A substância ativa/matéria-prima/reagente/produto intermédio/excipiente não é esterilizado.

6. A substância não é constituinte de um medicamento veterinário destinado a espécies animais com risco de EET.

7. Para medicamentos veterinários: não houve alterações a nível da origem do material.

8. Para substâncias ativas à base de plantas: o processo de fabrico, a forma física, o solvente de extração e o rácio de extrato do medicamento (REM) devem permanecer inalterados.

9. Se a gelatina fabricada a partir de ossos se destina a ser utilizada num medicamento parentérico, deve ser fabricada apenas em conformidade com os requisitos do país em causa.

10. Pelo menos um fabricante para a mesma substância permanece no processo.

11. Se a substância ativa não for uma substância esterilizada, mas se destina a ser utilizada num medicamento esterilizado, então, de acordo com o certificado de conformidade não deve utilizar água durante as últimas etapas da síntese ou se o fizer, a substância ativa deve igualmente ser declarada isenta de endotoxinas bacterianas.

Documentação

1. Cópia do Certificado de Conformidade da Farmacopeia Europeia (atualizado).

2. No caso de aditamento de um local de fabrico, o formulário do pedido de alteração deve identificar claramente os fabricantes «atuais» e «propostos» como indicados na secção 2.5 do formulário de pedido.

3. Retificação das secções pertinentes do dossiê (apresentada no formato de documento técnico comum, CTD, da UE).

4. Se for o caso, um documento com informação sobre os materiais abrangidos pela Norma orientadora sobre a minimização do risco de transmissão de agentes das encefalopatias espongiformes animais através dos medicamentos para uso humano e veterinário, incluindo os que são utilizados para o fabrico da substância ativa/excipiente. Devem ser incluídas as seguintes informações em relação a cada um desses materiais: nome do fabricante, espécie e tecidos dos quais o material é um derivado, país de origem dos animais de base e o seu uso.

No caso do procedimento centralizado, esta informação deve ser incluída num quadro A (e B, se for o caso) de EET atualizado.

5. Se for aplicável, para a substância ativa, uma declaração da pessoa qualificada (PQ) de cada um dos titulares da autorização de fabrico mencionados no pedido em que a substância ativa seja utilizada como matéria-prima, e uma declaração da pessoa qualificada (PQ) de cada um dos titulares da autorização de fabrico mencionados no pedido como responsáveis pela libertação dos lotes. Estas declarações devem mencionar que as operações do(s) fabricante(s) da substância ativa mencionados no pedido estão em conformidade com as diretrizes circunstancia­das das boas práticas de fabrico de matérias-primas. Em determinadas circunstâncias, poderá ser aceitável apenas uma declaração - ver a nota à alteração n. o B.II.b.1. O fabrico de produtos intermédios também requer uma declaração da pessoa qualificada (PQ), embora as atualizações de certificados de substâncias ativas e produtos intermédios apenas careçam de uma declaração da pessoa qualificada (PQ) se, em comparação com a versão anteriormente registada do certificado, existir alguma alteração da lista de locais de fabrico.

6. Provas adequadas da conformidade da água utilizada nas fases finais da síntese da substância ativa com os requisitos correspondentes sobre a qualidade da água para uso farmacêutico.

PT C 223/62 Jornal Oficial da União Europeia 2.8.2013

B.III.2 Alteração destinada a cumprir o disposto na Far­macopeia Europeia ou na farmacopeia nacional de um Estado-Membro

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Alteração da especificação ou especificações de uma substância que, anteriormente, não constava da farmacopeia da UE para cumprir completamente o disposto na Farmacopeia Europeia ou na farma­copeia nacional de um Estado-Membro

1. Substância ativa 1, 2, 3, 4, 5 1, 2, 3, 4 IA IN

2. Excipiente/matéria-prima da substância ativa 1, 2, 4 1, 2, 3, 4 IA

b) Alteração para fins de conformidade com a atuali­zação da monografia aplicável constante da Farma­copeia Europeia ou da farmacopeia nacional de um Estado-Membro

1, 2, 4, 5 1, 2, 3, 4 IA

c) Alteração das especificações da farmacopeia nacio­nal de um Estado-Membro em conformidade com a Farmacopeia Europeia

1, 4, 5 1, 2, 3, 4 IA

Condições

1. Alteração destinada exclusivamente a cumprir completamente o disposto na farmacopeia. Todos os ensaios na especificação necessitam de corresponder à norma da farmacopeia depois da alteração, exceto quaisquer ensaios suplementares adicionais.

2. As especificações suplementares à farmacopeia relativas a propriedades específicas do medicamento permanecem inalteradas (por exemplo, perfis granulométricos, forma polimórfica, bioensaios, agregados).

3. Inexistência de alterações significativas do perfil de impurezas qualitativo e quantitativo, salvo em caso de restrição das especificações.

4. Não é necessária a validação adicional de um método constante da farmacopeia novo ou alterado.

5. Para substâncias ativas à base de plantas: o processo de fabrico, a forma física, o solvente de extração e o rácio de extrato do medicamento (REM) devem permanecer inalterados.

Documentação

1. Retificação das secções pertinentes do dossiê (apresentada no formato de documento técnico comum, CTD, da UE ou no formato NTA volume 6B para medicamentos veterinários, conforme o caso).

2. Quadro comparativo das especificações atuais e propostas.

3. Dados da análise (em formato de quadro comparativo) de dois lotes de produção da substância pertinente em relação a todos os ensaios da especificação nova, assim como, se for caso disso, dados comparativos do perfil de dissolução relativos ao produto acabado de, pelo menos, um lote-piloto. No caso de medicamentos à base de plantas, poderão ser aceitáveis dados comparativos de desintegração.

4. Dados que demonstrem a adequação da monografia para o controlo da substância, como, por exemplo, uma comparação das impurezas potenciais com a nota relativa à transparência da monografia.

Nota: Não é necessário notificar as autoridades competentes da atualização de uma monografia da Farmacopeia Europeia ou da farmacopeia nacional de um Estado-Membro, caso se faça referência à «edição atual» no dossiê de um medicamento autorizado.

PT 2.8.2013 Jornal Oficial da União Europeia C 223/63

B.IV DISPOSITIVOS MÉDICOS

B.IV.1 Alteração de um dispositivo de medição ou admi­nistração

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Aditamento ou substituição de um dispositivo que não faça parte integrante do acondicionamento pri­mário

1. Dispositivo com marcação CE 1, 2, 3, 6, 7 1, 2, 4 IA IN

2. Dispositivo sem marcação CE apenas para medi­camentos veterinários

1, 3, 4 IB

3. Dispositivos espaçadores para inaladores de dose fixa ou outros dispositivos que possam ter repercussões significativas na administração da substância ativa no produto (por exemplo, nebulizador)

II

b) Supressão de um dispositivo 4, 5 1, 5 IA IN

c) Aditamento ou substituição de um dispositivo que faça parte integrante do acondicionamento primá­rio

II

Condições

1. O dispositivo de medição ou administração proposto deve administrar com precisão a dose necessária do produto em causa, em conformidade com a posologia aprovada, devendo estar disponíveis os resultados dos estudos.

2. O novo dispositivo é compatível com o medicamento.

3. A alteração não deve implicar modificações substanciais da informação sobre o medicamento.

4. O medicamento continua a poder ser administrado com precisão.

5. No caso de medicamentos veterinários, o dispositivo não é crucial para a segurança da pessoa que administra o produto.

6. O dispositivo médico não é utilizado como um solvente do medicamento.

7. Se se procura uma função de medição, a marcação CE deverá abranger a função de medição.

Documentação

1. Retificação das secções pertinentes do dossiê (apresentada no formato de documento técnico comum, CTD, da UE ou no formato NTA volume 6B para medicamentos veterinários, conforme o caso), incluindo uma descrição, um desenho pormenorizado e a composição do material do dispositivo e o fornecedor, se for adequado, bem como a informação revista sobre o medicamento, se for adequado.

2. Comprovativo da marcação CE e se se procura uma função de medição, a prova da marcação CE deverá também incluir o número de 4 dígitos do organismo notificado.

3. Dados que demonstrem a exatidão, a precisão e a compatibilidade do dispositivo.

4. Amostras do dispositivo novo, se for aplicável (ver Informações aos requerentes, Requisitos para amostras nos Estados-Membros).

5. Fundamentação da supressão do dispositivo.

Nota: Relembra-se aos requerentes que, em relação a B.IV.1.c), qualquer alteração que dê origem a uma «forma farmacêutica nova» implica a apresentação de um pedido de extensão.

PT C 223/64 Jornal Oficial da União Europeia 2.8.2013

B.IV.2 Alteração dos parâmetros das especificações e/ou limites de um dispositivo de medição ou administração de medicamentos veterinários

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Limites de especificação mais restritos 1, 2, 3, 4 1, 2 IA

b) Aditamento de um parâmetro de especificação novo com o correspondente método analítico

1, 2, 5 1, 2, 3, 4, 6 IA

c) Alargamento dos limites das especificações aprova­dos com um efeito significativo na qualidade global do dispositivo

II

d) Supressão de um parâmetro de especificação com um efeito significativo na qualidade global do dis­positivo

II

e) Aditamento de um parâmetro de especificação em resultado de um problema de segurança ou quali­dade

1, 2, 3, 4, 6 IB

f) Supressão de um parâmetro de especificação não significativo (por exemplo, supressão de um parâ­metro obsoleto)

1, 2 1, 2, 5 IA

Condições

1. A alteração não resulta de qualquer compromisso assumido em avaliações anteriores de revisão dos limites das especificações (por exemplo, durante um procedimento de pedido de autorização de introdução no mercado ou um procedimento de alteração de tipo II), a não ser que a documentação justificativa já tenha sido avaliada e aprovada no âmbito de outro procedimento.

2. A alteração não deve resultar de acontecimentos imprevistos ocorridos durante o fabrico.

3. Qualquer alteração deve efetuar-se no âmbito dos limites atualmente aprovados.

4. O procedimento analítico permanece inalterado.

5. Nenhum método analítico novo diz respeito a uma técnica nova não normalizada ou a uma técnica normalizada utilizada de forma nova.

Documentação

1. Retificação das secções pertinentes do dossiê (apresentada no formato de documento técnico comum, CTD, da UE ou no formato NTA volume 6B para medicamentos veterinários, conforme o caso).

2. Quadro comparativo das especificações atuais e propostas.

3. Pormenores de qualquer método analítico novo e resumo dos dados de validação.

4. Dados da análise de dois lotes de produção em relação a todos os ensaios da especificação nova.

5. Fundamentação/avaliação de riscos que demonstre que o parâmetro não é significativo, ou que é obsoleto.

6. Fundamentação do novo parâmetro da especificação e novos limites.

B.IV.3 Alteração do procedimento analítico de um dispo­sitivo de medição ou administração de medicamentos veterinários

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Alteração menor de um procedimento analítico aprovado

1, 2 1, 2 IA

PT 2.8.2013 Jornal Oficial da União Europeia C 223/65

b) Outras alterações a um procedimento analítico (in­cluindo substituição ou aditamento)

1, 3 1, 2 IA

c) Supressão de um procedimento analítico, se já tiver sido autorizado um procedimento analítico alterna­tivo

4 1 IA

Condições

1. Foram efetuados estudos de validação adequados, em conformidade com as orientações aplicáveis, que compro­vam que o procedimento analítico atualizado é, pelo menos, equivalente ao anterior.

2. O método analítico deve permanecer inalterado.

3. Nenhum método analítico novo diz respeito a uma técnica nova não normalizada ou a uma técnica normalizada utilizada de forma nova.

4. Já foi autorizado um procedimento analítico alternativo para o parâmetro de especificação e esse procedimento não foi aditado através de uma notificação de tipo IA/IA(IN).

Documentação

1. Retificação das secções pertinentes do dossiê (apresentada no formato de documento técnico comum, CTD, da UE ou no formato NTA volume 6B para medicamentos veterinários, conforme o caso), incluindo uma descrição da metodologia analítica e um resumo dos dados de validação.

2. Resultados de validação comparativos ou, caso se justifique, resultados da análise comparativa que demonstrem que o ensaio atual e o proposto são equivalentes. Este requisito não é aplicável em caso de aditamento de um procedimento analítico novo.

B.V. ALTERAÇÕES A UMA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO RESULTANTES DE OUTROS PROCE­DIMENTOS DE REGULAMENTAÇÃO

B.V.a) DPP/DPAV

B.V.a.1 Inclusão de um dossiê principal do plasma, novo, atualizado ou alterado, no dossiê de autorização de in­trodução no mercado de um medicamento. (DPP – 2. a etapa do procedimento)

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Inclusão, pela primeira vez, de um novo dossiê principal do plasma, que afete as propriedades do produto acabado

II

b) Inclusão, pela primeira vez, de um novo dossiê principal do plasma que não afete as propriedades do produto acabado

1, 2, 3, 4 IB

c) Inclusão de um dossiê principal do plasma, atuali­zado/alterado, quando as alterações afetem as pro­priedades do produto acabado

1, 2, 3, 4 IB

d) Inclusão de um dossiê principal do plasma atualiza­do/alterado quando as alterações não afetem as pro­priedades do produto acabado

1 1, 2, 3, 4 IA IN

Condições

1. O dossiê principal do plasma, atualizado ou alterado, obteve um certificado de conformidade com a legislação da União nos termos do anexo I da Diretiva 2001/83/CE.

Documentação

1. Declaração de que o certificado e o relatório de avaliação do DPP são integralmente aplicáveis ao produto autorizado, de que o titular do DPP forneceu o certificado do DPP, o relatório de avaliação e o dossiê do DPP ao titular da AIM (nos casos em que o titular da AIM é diferente do titular do DPP), e de que o certificado e o relatório de avaliação do DPP substituem a documentação anterior do DPP respeitante a esta autorização de introdução no mercado.

PT C 223/66 Jornal Oficial da União Europeia 2.8.2013

2. Certificado e relatório de avaliação do DPP.

3. Declaração de um perito com a identificação de todas as alterações introduzidas com o DPP certificado e uma avaliação do seu potencial impacto nos produtos acabados, incluindo avaliações dos riscos específicas dos produtos.

4. O formulário do pedido de alteração deve identificar claramente o certificado da EMA para DPP «atual» e «proposto» (número de código) no dossiê de autorização de introdução no mercado. Se for caso disso, o formulário do pedido de alteração deve também indicar claramente todos os outros DPP a que o medicamento faz referência, mesmo que não sejam o objeto do pedido.

B.V.a.2 Inclusão de um dossiê principal do antigénio da vacina, novo, atualizado ou alterado, no dossiê de auto­rização de introdução no mercado de um medicamento. (DPAV – 2. a etapa do procedimento)

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Inclusão, pela primeira vez, de um dossiê principal do antigénio da vacina novo

II

b) Inclusão de um dossiê principal do antigénio da vacina, atualizado/alterado, quando as alterações afetem as propriedades do produto acabado

1, 2, 3, 4 IB

c) Inclusão de um dossiê principal do antigénio da vacina, atualizado/alterado, quando as alterações não afetem as propriedades do produto acabado

1 1, 2, 3, 4 IA IN

Condições

1. O dossiê principal do antigénio da vacina atualizado ou alterado obteve um certificado de conformidade com a legislação da União nos termos do anexo I da Diretiva 2001/83/CE.

Documentação

1. Declaração de que o certificado e o relatório de avaliação do DPAV são integralmente aplicáveis ao produto autorizado, de que o titular do DPAV forneceu o certificado do DPAV, o relatório de avaliação e o dossiê do DPAV ao titular da AIM (nos casos em que o titular da AIM é diferente do titular do DPAV), e de que o certificado e o relatório de avaliação do DPAV substituem a documentação anterior do DPAV respeitante a esta autorização de introdução no mercado.

2. Certificado e relatório de avaliação do DPAV.

3. Declaração de um perito com a identificação de todas as alterações introduzidas com o DPAV certificado e uma avaliação do seu potencial impacto nos produtos acabados, incluindo avaliações dos riscos específicas dos produtos.

4. O formulário do pedido de alteração deve identificar claramente o certificado da EMA para DPAV «atual» e «proposto» (número de código) no dossiê de autorização de introdução no mercado. Se for caso disso, o formulário do pedido de alteração deve também indicar claramente todos os outros DPAV a que o medicamento faz referência, mesmo que não sejam o objeto do pedido.

B.V.b) Consulta

B.V.b.1 Atualização do dossiê de qualidade destinado a aplicar o resultado de um procedimento de consulta da União

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) A alteração aplica o resultado da consulta 1 1, 2 IA IN

b) A harmonização do dossiê de qualidade não estava abrangida pela consulta e a atualização destina-se a efetuar a harmonização

II

PT 2.8.2013 Jornal Oficial da União Europeia C 223/67

Condições

1. O resultado não exige uma análise mais aprofundada.

Documentação

1. Em anexo à carta de acompanhamento do pedido de alteração: uma referência à decisão da Comissão em causa.

2. As alterações introduzidas durante o procedimento de consulta devem ser claramente salientadas no pedido.

C. ALTERAÇÕES RELATIVAS À SEGURANÇA, EFICÁCIA E FARMACOVIGILÂNCIA

C.I MEDICAMENTOS PARA USO HUMANO E VETERINÁRIO

C.I.1 Alterações no resumo das características do medi­camento, na rotulagem ou no folheto informativo desti­nadas a aplicar o resultado de um procedimento de con­sulta da União

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) O medicamento é abrangido pelo âmbito definido da consulta

1 1, 2, 3 IA IN

b) O medicamento não é abrangido pelo âmbito defi­nido da consulta, mas a alteração ou alterações aplicam o resultado do procedimento e o titular da AIM não tem de apresentar dados adicionais novos

1, 2, 3 IB

c) O medicamento não é abrangido pelo âmbito defi­nido da consulta, mas a alteração ou alterações aplicam o resultado do procedimento e o titular da AIM apresenta dados adicionais novos

1, 3 II

Condições

1. A alteração aplica a redação pedida pela autoridade e não exige a apresentação de informações adicionais e/ou uma análise mais aprofundada.

Documentação

1. Em anexo à carta de acompanhamento do pedido de alteração: uma referência à decisão em causa da Comissão ou ao acordo alcançado pelos Chefes das Agências de Medicamentos (HMA/CMDh em inglês) (conforme aplicável) acompanhada do resumo das características do medicamento, da rotulagem ou do folheto informativo.

2. Uma declaração de que o resumo das características do medicamento, a rotulagem ou o folheto informativo proposto é idêntico, no tocante às secções em questão, ao que foi anexado à decisão da Comissão ou ao acordo alcançado pelos Chefes das Agências de Medicamentos (CMDh) (conforme aplicável).

3. Informação revista sobre o medicamento.

C.I.2 Alteração ou alterações no resumo das característi­cas do medicamento, na rotulagem ou no folheto infor­mativo de um medicamento genérico/híbrido/biossimilar na sequência da avaliação da mesma alteração para o medicamento de referência

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Aplicação de alterações para as quais o titular da AIM não tenha de apresentar dados adicionais no­vos

1, 2 IB

b) Aplicação de alterações para as quais o titular da AIM tenha de apresentar dados adicionais novos para efeitos de reforço da fundamentação (por exemplo, comparabilidade)

II

PT C 223/68 Jornal Oficial da União Europeia 2.8.2013

Documentação

1. Em anexo à carta de acompanhamento do pedido de alteração: pedido da EMA/ACN, se for aplicável.

2. Informação revista sobre o medicamento.

C.I.3 Alterações no resumo das características do medi­camento, na rotulagem ou no folheto informativo dos medicamentos para uso humano destinadas a aplicar o resultado de um procedimento referente a PSUR (relató­rios periódicos de atualização de segurança) ou PASS (estudo de segurança pós-autorização), ou o resultado da avaliação efetuada pela autoridade competente nos termos dos artigos 45. o ou 46. o do Regulamento (CE) n. o 1901/2006

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Aplicação da redação acordada pela autoridade competente

1 1, 2 IA IN

b) Aplicação de alterações para as quais o titular da AIM tenha de apresentar dados adicionais novos para efeitos de reforço da fundamentação

2 II

Condições

1. A alteração aplica a redação pedida pela autoridade competente e não exige a apresentação de informações adicionais e/ou uma análise mais aprofundada.

Documentação

1. Em anexo à carta de acompanhamento do pedido de alteração: referência ao acordo/avaliação da autoridade competente.

2. Informação revista sobre o medicamento.

C.I.4 Alterações no resumo das características do medi­camento, na rotulagem ou no folheto informativo, devido a novos dados de qualidade, pré-clínicos, clínicos ou de farmacovigilância

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

II

Nota: Esta alteração não é aplicável quando os novos dados foram apresentados sob a alteração C.I.13. Em tais casos, as alterações no RCM, na rotulagem e/ou no folheto informativo são abrangidas pelo âmbito da alteração C.I.13.

C.I.5 Alteração do estatuto jurídico de um medicamento no que respeita a medicamentos autorizados no âmbito do procedimento centralizado

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Para medicamentos genéricos/híbridos/biossimilares na sequência de uma alteração do estatuto jurídico aprovado do medicamento de referência

1, 2 IB

b) Todos os outros estatutos jurídicos II

Documentação

1. Em anexo à carta de acompanhamento do pedido de alteração: comprovativo da autorização para a alteração do estatuto jurídico (por exemplo, referência à decisão da Comissão em questão).

2. Informação revista sobre o medicamento.

Nota: Para medicamentos autorizados no âmbito do procedimento a nível nacional aprovados via procedimento de reconhecimento mútuo/procedimento descentralizado, a alteração do estatuto jurídico deve ser tratada a nível nacional (e não através de uma alteração no âmbito de um procedimento de reconhecimento mútuo).

PT 2.8.2013 Jornal Oficial da União Europeia C 223/69

C.I.6 Alterações das indicações terapêuticas Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Aditamento de uma indicação terapêutica nova ou modificação de uma indicação terapêutica aprovada

II

b) Supressão de uma indicação terapêutica IB

Nota: Nos casos em que a alteração ocorra no contexto da aplicação do resultado de um procedimento de consulta, ou - para um medicamento genérico/híbrido/biossimilar - quando a mesma alteração foi efetuada para o produto de referência, aplicam-se as variações C.I.1 e C.I.2., respetivamente.

C.I.7 Supressão de: Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Uma forma farmacêutica 1, 2 IB

b) Uma dosagem 1, 2 IB

Documentação

1. Declaração de que as restantes apresentações do medicamento são adequadas às instruções de dosagem e à duração do tratamento mencionadas no resumo das características do medicamento.

2. Informação revista sobre o medicamento.

Nota: Nos casos em que uma determinada forma farmacêutica ou dosagem obteve uma autorização de introdução no mercado distinta da autorização de introdução no mercado para outras formas farmacêuticas ou dosagens, a supressão da primeira não constitui uma alteração, mas sim a revogação da autorização de introdução no mercado.

C.I.8 Introdução de, ou alterações a, um resumo do sis­tema de farmacovigilância dos medicamentos para uso humano (*)

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Introdução de um resumo do sistema de farmaco­vigilância, alterações da pessoa qualificada respon­sável pela farmacovigilância (PQFV) (incluindo con­tactos) e/ou alterações da localização do dossiê principal do sistema de farmacovigilância (Pharma­covigilance System Master File - PSMF)

1, 2 IA IN

Documentação

1. Resumo do sistema de farmacovigilância ou atualização dos elementos pertinentes (se aplicável):

— Prova de que o requerente dispõe dos serviços de uma pessoa qualificada responsável pela farmacovigilância (PQFV) e uma declaração, assinada pelo requerente, de que dispõe dos meios necessários para cumprir as tarefas e as responsabilidades constantes do título IX da Diretiva 2001/83/CE.

— Contactos da PQFV e indicação dos Estados-Membros onde a PQFV reside e executa as suas tarefas

— Localização do dossiê principal do sistema de farmacovigilância (PSMF)

2. Número PSMF (se disponível)

Nota: Esta alteração abrange a introdução de um PSMF, independentemente de o dossiê técnico da autorização de introdução no mercado (AIM) conter ou não uma descrição pormenorizada do sistema de farmacovigilância (DPSF).

Logo que a base de dados do artigo 57. o esteja funcional, as alterações da pessoa qualificada responsável pela farmacovigilância (PQFV), incluindo os contactos da mesma (números de telefone e de fax, endereço postal e endereço eletrónico) e as alterações da localização do dossiê principal do sistema de farmacovigilância (Pharmacovigilance System Master File - PSMF) (rua, cidade, código postal, país) podem ser atualizadas meramente através da base de dados do artigo 57. o (sem necessidade de alteração).

PT C 223/70 Jornal Oficial da União Europeia 2.8.2013

Quando fizer uso da possibilidade de atualizar as informações acima referidas através da base de dados do artigo 57. o , o titular da AIM tem de indicar na autorização de introdução no mercado que as informações atualizadas desses elementos estão incluídas na base de dados.

(*) Para introdução de um novo sistema de farmacovigilância para os medicamentos veterinários, ver C.II.7.

C.I.9 Alterações de um sistema de farmacovigilância exis­tente descritas na descrição pormenorizada do sistema de farmacovigilância (DPSF).

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Alteração da PQFV e/ou dos contactos e/ou do procedimento de suplência da PQFV

1 1 IA IN

b) Alterações da base de dados sobre a segurança e/ou dos principais acordos para o cumprimento das obrigações de farmacovigilância, e/ou alteração do local onde se realizam atividades de farmacovigilân­cia

1, 2, 3 1 IA IN

c) Outras alterações da DPSF que não tenham reper­cussões no funcionamento do sistema de farmaco­vigilância (por exemplo, alteração do local principal de armazenamento/arquivo, alterações administrati­vas)

1 1 IA

d) Alterações de uma DPSF na sequência da avaliação dessa DPSF em relação a outro medicamento do mesmo titular da AIM

4 1, 2 IA IN

Condições

1. O sistema de farmacovigilância permanece inalterado.

2. O sistema de base de dados foi validado (quando aplicável).

3. A transferência de dados de outros sistemas de base de dados foi validada (quando aplicável).

4. As mesmas alterações da DPSF são introduzidas em todos os medicamentos do mesmo titular da AIM (mesma versão final da DPSF).

Documentação

1. Versão mais recente da DPSF e, se for aplicável, versão mais recente da adenda específica do produto. Estas devem incluir para as alterações da PQFV: a) um curriculum vitae resumido da nova PQFV, b) comprovativo da inscrição da PQFV na EudraVigilance e c) uma nova declaração do titular da AIM e da PQFV no que respeita à sua dispo­nibilidade e aos meios de notificação de reações adversas, assinada pela nova PQFV e pelo titular da AIM, e que reflita outras alterações secundárias, por exemplo, no organograma.

Quando a PQFV e/ou os contactos da PQFV não estão incluídos na DPSF ou não existe DPSF, não é necessária a apresentação de uma versão revista da DPSF e deve ser fornecido o formulário de candidatura.

2. Referência ao pedido/procedimento e produto para o qual as alterações foram aceites.

Nota: O ponto C.I.9 abrange alterações a um sistema de farmacovigilância existente: 1) para medicamentos veterinários e 2) para medicamentos para uso humano relativamente aos quais ainda não foi introduzido um PSMF.

Nota para a): Logo que a base de dados do artigo 57. o esteja funcional, as alterações da pessoa qualificada responsável pela farmacovigilância (PQFV), incluindo os contactos da mesma (números de telefone e de fax, endereço postal e endereço eletrónico) podem ser atualizadas meramente através da base de dados do artigo 57. o (sem necessidade de alteração). Quando fizer uso da possibilidade de atualizar estas informações através da base de dados do artigo 57. o , o titular da AIM tem de indicar na autorização de introdução no mercado que as informações atualizadas desses elementos estão incluídas na base de dados.

Nota para d): A avaliação de uma DPSF apresentada no âmbito de um novo pedido de autorização de introdução no mercado/ /extensão/alteração poderá dar origem a alterações solicitadas pela autoridade nacional competente/EMA nessa DPSF. Nesse caso, as mesmas alterações podem ser introduzidas na DPSF de outras autorizações de introdução no mercado do mesmo titular da AIM mediante a apresentação de uma alteração de tipo IA IN (agrupada).

PT 2.8.2013 Jornal Oficial da União Europeia C 223/71

C.I.10 Alteração na frequência e/ou data de apresentação dos relatórios periódicos de atualização em matéria de segurança (PSUR) dos medicamentos para uso humano

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

1 1, 2 IA IN

Condições

1. A alteração na frequência e/ou data de apresentação dos relatórios periódicos de atualização em matéria de segurança (PSUR) foi acordada pelo Comité dos Medicamentos para Uso Humano CMUH/Chefes das Agências de Medicamentos (HMA)/ACN

Documentação

1. Em anexo à carta de acompanhamento do pedido de alteração: uma referência ao acordo da autoridade compe­tente (no caso das autorizações de introdução no mercado concedidas nos termos do procedimento centralizado, o CMUH).

2. Frequência e/ou data de apresentação revista dos relatórios periódicos de atualização em matéria de segurança (PSUR). (No caso de medicamentos autorizados através do procedimento centralizado, deve ser fornecido o conjunto completo dos anexos, incluindo o anexo II revisto).

Nota: Esta alteração só é aplicável quando o ciclo dos relatórios periódicos de atualização em matéria de segurança (PSUR) é especificado na autorização de introdução no mercado por outros meios que não uma referência à lista das datas de referência da União e em que é exigida a apresentação dos PSUR.

C.I.11 Introdução de, ou alterações a, obrigações e con­dições de uma autorização de introdução no mercado, incluindo o plano de gestão dos riscos

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Aplicação da redação acordada pela autoridade competente

1 1, 2 IA IN

b) Aplicação de alterações para as quais o titular da AIM tenha de apresentar dados adicionais novos para efeitos de reforço da fundamentação, caso seja exigida uma avaliação por parte da autoridade competente (*)

II

Condições

1. A alteração aplica a ação pedida pela autoridade e não exige a apresentação de informações adicionais e/ou uma análise mais aprofundada.

Documentação

1. Em anexo à carta de acompanhamento do pedido de alteração: uma referência à decisão pertinente da autoridade competente.

2. Atualização das secções pertinentes do processo.

Nota: Esta alteração abrange a situação em que a única alteração introduzida se refere às condições e/ou obrigações da autorização de introdução no mercado, incluindo o plano de gestão dos riscos e as condições e/ou obrigações das autorizações de introdução no mercado em circunstâncias excecionais e a autorização condicional de introdução no mercado.

(*) A introdução de um plano de gestão dos riscos solicitada pela autoridade competente exige sempre uma avaliação significativa.

C.I.12 Inclusão ou supressão de símbolo de cor preta e declarações explicativas relativas a medicamentos da lista de medicamentos sujeitos a monitorização adicional

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

1 1, 2 IA IN

Condições

1. O medicamento é incluído ou retirado da lista de medicamentos sujeitos a monitorização adicional (se aplicável)

PT C 223/72 Jornal Oficial da União Europeia 2.8.2013

Documentação

1. Em anexo à carta de acompanhamento do pedido de alteração: uma referência à lista de medicamentos sujeitos a monitorização adicional

2. Informação revista sobre o medicamento.

Nota: Esta alteração abrange a situação em que a inclusão ou supressão do símbolo de cor preta e das declarações explicativas não é feita no âmbito de outro procedimento de regulamentação (por exemplo, procedimento de alteração ou renovação que afete as informações sobre o produto).

C.I.13 Outras alterações não especificamente abrangidas em qualquer outra parte do presente anexo que envol­vem a apresentação de estudos à autoridade competen­te (*)

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

II

Nota: Nos casos em que a avaliação pela autoridade competente dos dados apresentados leva a uma alteração no resumo das carac­terísticas do medicamento, na rotulagem e no folheto informativo, a modificação correspondente no resumo das características do medicamento, na rotulagem ou no folheto informativo é abrangida pelas presentes alterações.

A inclusão da declaração de conformidade prevista no artigo 28. o , n. o 3, do Regulamento (CE) n. o 1901/2006 é igualmente abrangida pela presente alteração [desde que tenham sido cumpridos os requisitos ao abrigo do Regulamento (CE) n. o 1901/2006].

(*) Esta alteração não se aplica às alterações que podem ser consideradas de tipo IB por defeito em qualquer outra secção do presente anexo.

C.II MEDICAMENTO VETERINÁRIO – ALTERAÇÕES ESPECÍFICAS

C.II.1 Alterações relativas a modificações ou à introdução de novas espécies-alvo não utilizadas na alimentação hu­mana

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

II

C.II.2 Supressão de uma espécie-alvo destinada ou não à produção de géneros alimentícios

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Supressão em resultado de um problema de segu­rança

II

b) Supressão não resultante de um problema de segu­rança

1, 2 IB

Documentação

1. Fundamentação da supressão da espécie-alvo.

2. Informação revista sobre o medicamento.

C.II.3 Modificações do intervalo de segurança de um me­dicamento veterinário

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

II

C.II.4 Alterações relativas à substituição ou ao adita­mento de um serótipo, estirpe, antigénio ou combinação de serótipos, estirpes ou antigénios destinados a uma vacina veterinária contra a gripe aviária, a febre aftosa ou a febre catarral ovina

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

II

C.II.5 Alterações relativas à substituição de uma estirpe destinada a uma vacina veterinária contra a gripe equina

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

II

PT 2.8.2013 Jornal Oficial da União Europeia C 223/73

C.II.6 Alterações da rotulagem ou do folheto informativo não associadas ao resumo das características do medica­mento

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Informações administrativas sobre o representante do titular

1 IA IN

b) Outras alterações 1 IB

Documentação

1. Informação revista sobre o medicamento

C.II.7 Introdução de um sistema de farmacovigilância no­vo

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Não avaliado pela autoridade nacional competente/ /EMA em relação a outro produto do mesmo titular da AIM

II

b) Avaliado pela autoridade nacional competente/EMA em relação a outro produto do mesmo titular da AIM (*)

1, 2 IB

Documentação

1. A nova descrição pormenorizada do sistema de farmacovigilância (DPSF).

2. Referência à aplicação/ao procedimento e ao produto em que a DPSF foi avaliada anteriormente

(*) Nota: Esta alteração abrange a situação em que a aplicabilidade de um sistema de farmacovigilância já avaliado está sujeita a avaliação em relação às novas AIM em causa (por exemplo, à data de transferência da AIM).

C.II.8 Alteração na frequência e/ou data de apresentação dos relatórios periódicos de atualização em matéria de segurança (PSUR)

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

1 1 IA IN

Condições

1. A alteração na frequência e/ou data de apresentação dos relatórios periódicos de atualização em matéria de segurança (PSUR) foi acordada pela autoridade competente

Documentação

1. Em anexo à carta de acompanhamento do pedido de alteração: a decisão pertinente da autoridade competente.

D. DPP/DPAV

D.1 Alteração do nome e/ou endereço do titular do cer­tificado do DPAV

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

1 1 IA IN

Condições

1. O titular do certificado do DPAV tem de continuar a ser a mesma entidade jurídica.

Documentação

1. Um documento formal de um organismo oficial competente (por exemplo, uma câmara de comércio) em que seja mencionado o nome novo ou o endereço novo.

PT C 223/74 Jornal Oficial da União Europeia 2.8.2013

D.2 Alteração do nome e/ou endereço do titular do cer­tificado do DPP

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

1 1 IA IN

Condições

1. O titular do certificado do DPP tem de continuar a ser a mesma entidade jurídica.

Documentação

1. Um documento formal de um organismo oficial competente (por exemplo, uma câmara de comércio) em que seja mencionado o nome novo ou o endereço novo.

D.3 Alteração ou transferência do titular do certificado do DPP atual para um titular do certificado do DPP novo, ou seja, uma entidade jurídica diferente

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

1, 2, 3, 4, 5, 6 IA IN

Documentação

1. Um documento com a identificação (nome e endereço) do titular do certificado do DPP atual (cedente) e a identificação (nome e morada) a quem será cedida a transferência (cessionário) com indicação da data de execução proposta e assinado por ambas as empresas.

2. Cópia da página do certificado do DPP mais recente «EMA Plasma Master File (PMF) Certificate of compliance with Community legislation» [Dossiê principal do plasma (DPP) da EMEA - Certificado de conformidade com a legislação comunitária].

3. Comprovativo de estabelecimento do novo titular (certidão do registo comercial e respetiva tradução em inglês) – assinado por ambas as empresas.

4. Confirmação da transferência de toda a documentação do DPP desde a certificação inicial do DPP para o cessionário – assinada por ambas as empresas.

5. Declaração de autorização com os contactos do responsável pela comunicação entre a autoridade competente e o titular do DPP – assinada pelo cessionário.

6. Declaração de compromisso para o cumprimento de todos os compromissos em aberto e restantes (se for o caso) – assinada pelo cessionário.

D.4 Alteração do nome e/ou endereço de um serviço de sangue incluindo centros de colheita de sangue/plasma

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

1, 2 1, 2, 3 IA

Condições

1. O serviço de sangue tem de continuar a ser a mesma entidade jurídica.

2. A alteração tem de ser administrativa (por exemplo, fusão ou aquisição); alteração do nome do serviço de sangue/centro de colheita, desde que o serviço de sangue permaneça inalterado.

Documentação

1. Declaração assinada de que a alteração não implica uma alteração do sistema de qualidade do serviço de sangue.

2. Declaração assinada de que não existem alterações na lista de centros de colheita.

3. Secções pertinentes e anexos do dossiê do DPP atualizados.

D.5 Substituição ou aditamento de um centro de colheita de sangue/plasma num serviço de sangue já incluído no DPP

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

1, 2, 3 IB

PT 2.8.2013 Jornal Oficial da União Europeia C 223/75

Documentação

1. Dados epidemiológicos de marcadores virais respeitantes ao centro de colheita de sangue/plasma abrangendo os últimos três anos. No caso de centros abertos recentemente ou no caso de ainda não estarem disponíveis dados, uma declaração de que os dados epidemiológicos serão fornecidos nas próximas atualizações anuais.

2. Declaração de que o centro está a funcionar nas mesmas condições que os outros centros pertencentes ao serviço de sangue, conforme especificado no contrato-tipo entre o serviço de sangue e o titular do DPP.

3. Secções pertinentes e anexos do dossiê do DPP atualizados.

D.6 Supressão ou alteração do estado (operacional/inope­racional) de serviços/centros utilizados para a colheita de sangue/plasma ou análise das dádivas ou pools plasmáti­cos

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

1, 2 1 IA

Condições

1. A razão da supressão ou alteração do estado não deve estar relacionada com um problema de BPF.

2. O(s) serviço(s)/centro(s) deve(m) cumprir a legislação em termos de inspeções em caso de mudança de estado de inoperacional para operacional.

Documentação

1. Secções pertinentes e anexos do dossiê do DPP atualizados.

D.7 Aditamento de um novo serviço de sangue para a colheita de sangue/plasma não incluído no DPP

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

II

D.8 Substituição ou aditamento de um serviço de sangue para análise de dádivas e/ou pools plasmáticos num ser­viço de sangue já incluído no DPP

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

1, 2 IB

Documentação

1. Declaração de que as análises são realizadas no cumprimento dos mesmos PON e/ou métodos analíticos já aceites.

2. Secções pertinentes e anexos do dossiê do DPP atualizados.

D.9 Aditamento de um novo serviço de sangue para a análise de dádivas e/ou pools plasmáticos não incluído no DPP

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

II

D.10 Substituição ou aditamento de um novo serviço de sangue ou centro(s) onde se realize o armazenamento de plasma

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

1, 2 IB

Documentação

1. Declaração de que o centro de armazenamento observa os mesmos PON que o serviço já aceite.

2. Secções pertinentes e anexos do dossiê do DPP atualizados.

PT C 223/76 Jornal Oficial da União Europeia 2.8.2013

D.11 Supressão de um serviço de sangue ou centro(s) onde se realize o armazenamento de plasma

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

1 1 IA

Condições

1. A razão da supressão não deve estar relacionada com problemas de BPF.

Documentação

1. Secções pertinentes e anexos do dossiê do DPP atualizados.

D.12 Substituição ou aditamento de uma organização en­volvida no transporte de plasma

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

1 IB

Documentação

1. Secções pertinentes e anexos do dossiê do DPP atualizados, incluindo uma lista de todos os serviços de sangue que utilizam essa organização de transporte, um resumo do sistema aplicado para garantir que o transporte se realiza nas condições adequadas (tempo, temperatura e conformidade com BPF) e confirmação de que as condi­ções de transporte foram validadas.

D.13 Supressão de uma organização envolvida no trans­porte de plasma

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

1 1 IA

Condições

1. A razão da supressão não deve estar relacionada com problemas de BPF.

Documentação

1. Secções pertinentes e anexos do dossiê do DPP atualizados.

D.14 Aditamento de um kit de ensaio com a marcação CE para a análise de dádivas individuais como kit de ensaio novo ou como substituto de um kit de ensaio existente

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

1 1, 2 IA

Condições

1. O kit de ensaio novo tem a marcação CE.

Documentação

1. Lista dos locais de análise onde o kit é usado.

2. Secções pertinentes e anexos do dossiê do DPP atualizados, incluindo informação atualizada sobre as análises conforme estabelecido na norma orientadora sobre os requisitos de dados científicos para um DPP (Guideline on the scientific data requirements for a PMF).

D.15 Aditamento de um kit de ensaio sem a marcação CE para a análise de dádivas individuais como kit de ensaio novo ou como substituto de um kit de ensaio existente

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) O kit de ensaio novo não foi aprovado anterior­mente no DPP para nenhum serviço de sangue no que respeita à análise de dádivas

II

b) O kit de ensaio novo foi aprovado no DPP para outro(s) serviço(s) de sangue no que respeita à aná­lise de dádivas

1, 2 IA

PT 2.8.2013 Jornal Oficial da União Europeia C 223/77

Documentação

1. Lista do(s) centro(s) de análise onde o kit é usado atualmente e uma lista do(s) centro(s) de análise onde o kit irá ser usado.

2. Secções pertinentes e anexos do dossiê do DPP atualizados, incluindo informação atualizada sobre as análises conforme estabelecido na norma orientadora sobre os requisitos de dados científicos para um DPP (Guideline on the scientific data requirements for a PMF).

D.16 Alteração do kit/método usado para a análise de pools (anticorpos, antigénios ou análise pela técnica de deteção de ácidos nucleicos)

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

II

D.17 Introdução ou extensão de um procedimento de elaboração de inventários

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

1 1 IA

Condições

1. O procedimento de elaboração de inventários é um procedimento mais rigoroso (por exemplo, libertação só após a reanálise dos doadores).

Documentação

1. Secções pertinentes do dossiê do DPP atualizadas, incluindo a fundamentação da introdução ou extensão do procedimento de elaboração de inventários, os locais onde se realiza a elaboração de inventários e, em relação a alterações do procedimento, uma árvore de decisão com as novas condições.

D.18 Supressão do período de manutenção no inventário ou redução da sua duração

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

1 IB

Documentação

1. Secções pertinentes do dossiê do DPP atualizadas.

D.19 Substituição ou aditamento de recipientes de san­gue (por exemplo, sacos ou frascos)

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Os recipientes de sangue novos têm a marcação CE 1, 2 1 IA

b) Os recipientes de sangue novos não têm a marca­ção CE

II

Condições

1. O recipiente tem a marcação CE.

2. Os critérios de qualidade do sangue contido no recipiente permanecem inalterados.

Documentação

1. Secções pertinentes e anexos do dossiê do DPP atualizados, incluindo o nome do recipiente, o fabricante, a especificação da solução anticoagulante, a confirmação da marcação CE e o nome dos serviços de sangue em que o recipiente é usado.

D.20 Alteração do armazenamento/transporte Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

a) Condições de armazenamento e/ou transporte 1 1 IA

b) Prazo máximo de armazenamento do plasma 1, 2 1 IA

PT C 223/78 Jornal Oficial da União Europeia 2.8.2013

Condições

1. A alteração deve tornar as condições mais restritivas e estar em conformidade com os requisitos da Farmacopeia Europeia em matéria de plasma humano para fracionamento.

2. O prazo máximo de armazenamento é menor do que o anterior.

Documentação

1. Secções pertinentes e anexos do dossiê do DPP atualizados, incluindo uma descrição pormenorizada das novas condições, a confirmação da validação das condições de armazenamento/transporte e o nome do(s) serviço(s) de sangue onde ocorre a alteração (se for pertinente).

D.21 Introdução da análise de marcadores virais nos ca­sos em que esta introdução tenha repercussões significa­tivas na avaliação do risco viral

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

II

D.22 Alteração da preparação do pool plasmático (por exemplo, método de fabrico, tamanho do pool ou arma­zenamento das amostras do pool plasmático)

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

1 IB

Documentação

1. Secções pertinentes do dossiê do DPP atualizadas.

D.23 Alteração das medidas a tomar, se for detetado a posteriori que determinadas dádivas deveriam ter sido excluídas do processamento (procedimento retrospetivo - «look-back»)

Condições a preencher

Documentação a entregar

Tipo de proce­di-mento

II

PT 2.8.2013 Jornal Oficial da União Europeia C 223/79