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Origem Química: Policetídeos; Ácido Chiquímico

Distribuição Taxonômica: ampla (ex. ácido caféico é um dos compostos fenólicos mais comuns em plantas)

Fontes comuns: Uva-Ursi, Salgueiro, Tomilho, Rosmarino, Lúpulo, cebolas, etc.

Propriedades Terapêuticas: antisépticos & antimicrobianos; antiinflamatórios & analgésicos; antispasmódicos; antipréticos; diuréticos; irritantes tópicos.

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O

CH2OH

OH

OH

OH

OH

CO2

h

fotossíntese

Glucose (6 carbonos)

O

CH2OH

O

OH

OH

OH

O

CH2OH

O

OH

OH

O

CH2OH

O

OH

OH

amido n glicólise

CH

CH2OP

OH

CHO

C OP

CH2

COOH

C

CH2OP

O

CH2OH

fosfoenol

piruvato (PEP) (3 carbonos)

CH3

C

O

SCoA

acetil-

Coenzima A (2 carbonos)

Ciclo

Ácido

cítrico

energia (ATP)

+ CO2 + H2O

CH3

C

O

CH2

C

O

CH2

policetídeos

acetogeninas

lipídeos

Ácidos graxos

Ácido

mevalônico

terpenos

esteróides

carotenóides

O O

OH CH3

CH OH

CH OH

CH2OP

CHO

eritrose-

4-fosfato

COOH

OH OH

OH

ácido chiquimico

NH2

COOH

ácido

antranilico

fenilalanina

tirosina

alcalóides

triptofano

oxal-

acetato

lisina

ornitina

Ácido aspártico ácido

nicotinico

Fenóis simples

Fenilpropanóides

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ÁCIDO

CHIQUÍMICO

Origem dos compostos aromáticos

POLICETÍDEOS

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POLICETÍDEOS

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Biossíntese de

ácidos graxos CH3C

O

SCoA

C

O

CH2 C

O

SCoA-O

malonil CoA

acetil CoA

malonil ACP

C

O

CH2 C

O

SACP-O

cetobutiril ACP3

3 hidroxibutiril ACP

NADPH + H+

NADP+

CH CH2 C

O

SACPCH3

trans-2-butenoil-SACP

butiril-SACP

CH2 C

O

SACPCH3CH2

3 cetoacil ACP

C

O

CH2 C

O

SACPR

CO2

CO2

NADP+

NADPH + H+

H2O

outro ciclo

CH2 C

O

SACPC

O

CH3

CH2 C

O

SACPCH

OH

CH3

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OH O

OH

Ácido anacárdico

(Pistachia vera - Anacardiaceae)

OH O

HO OH

produto de algas (Zonaria - Dictyotales)

OH OH OH OH

NH2

OH

O

6-metiltetraciclína

ácido 6-metilsalicílico

OH

O

OH

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O O O

OH OH O

OH-

2,4,6-heptanotriona

Collie (1907): Síntese biomimética que gerou a hipótese da biossintese

policetídica de moléculas aromáticas.

O O O

O O O

Birch (1950): Confirmou a hipótese através da incorporação de

acetato marcado.

CH314CO2H

P. patulum

OH

O

OH*

* *

*

ácido 6-metilsalicílico

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OH

O

OO

OO

OH

OOOCH3 C

O

SR-O C

O

CH2 C

O

SR

acetil-SR (1) malonil-SR (3)

Claisen

Claisen

floroacetofenona

OH

HO OH

OO

OO

OCoAS

aldol

ácido orselínico

OHHO

O

OHSCoA

O

OO

O

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Humulus lupulus L.

(Cannabaceae)

humulona, lupulona (derivados do

floroglucinol)

Usados na preparação da cerveja

OH

OHHO

floroglucinol

O OH

HOOH

O

humulone

O OH

HO O

lupulone

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Hipericina: ação antibiótica, inibidora da dopamina ß-hidroxilase (aumentando níveis de dopamina).

Atividade fotossensibilizadora, acumulando em células cancerosas, sendo testada em terapia fotodinâmica

SCoA

O

O O O O

O O O

O

OOH

HO

OH

Emodina

OOH

HO

OH

OOH

HO

OH

Hipericina

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Síntese de Aminoácidos

Aromáticos

ANIMAIS

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Probable age

106 yr BP

Primary metabolites Secondary metabolites

Algae 1500 phenylalanine/tyrosine

Bryophyta 380 cinnamic acids flavones

flavonols

anthocyanidins

Lycopodiatae 350

Equisetatae 300 procyanidins

Filicatae 300 cinnamyl alcohols lignins

Gymnospermae 280 propenyl/allylphenols lignans

Angiospermae 135 neolignans

Evolution of phenylpropanoid pathway in plants

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General phenylpropanoid metabolism

OMTOMT

sinapil alcohol

coniferyl alcohol

p-coumaric alcohol

4CL/CCR/CAD

F5HC3H

LIGNANS

LIGNINS

OH

OH

OH

OH

OMe

OH

OH

OMeMeO

sinapateferulatep-coumarate

O O-

OH

OMeMeO

O O-

OH

OMe

O O-

OH

FLAVONOIDS ANDOTHER DERIVATIVES

DIMERIZATION

POLYMERIZATION

Bryophytes

and ferns

Filicatae and Gymnospermae

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ÁCIDO

CHIQUÍMICO

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OH

HO OH

COOH

shikimic acidOH

HOOC CH2COCOOH

prephenic acid

tyrosine

phenylalanine

COOH

cinnamic acid

COOH

NH2

NH2

COOH

HO

COOH

HOp-coumaric acid

O

COOH

OH

OH

dehydroshikimic acid

sugar

COOH

HO

OH

OH

gallic acid

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JOHAN FREDERIK EYKMAN (1851-1915)

“Sur les principles constituents

de I’llicium religiosum (Seib)

Recueil Travaux Chimique des Pays-Bas 4, 32-54 (1885)

1881 - Faculty of Medicine of University of

Tokyo

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Shikimic acid

(“shikimi-no-ki” - Illicium religiosum)

C7H10O5;

mp 184oC;

[ ]D – 176o EtOH;

[ ]D – 246o water

CO2-

HO

OH

OH

CO2-

HO

OH

OHCO2

-

OH

OH

HO

1 2 3

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CO2-

OH

OH

HO

H.O. L. Fischer (1930)

(-)-shikimic acid

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HO2C

HO

OH

O

O

OH

OH

ácido clorogênico

CO2-

OH

OH

HO

Ácido (-)-chiquimico

ácido gálico

OHOHHO

OHO

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Pi

Pi

Pi

Pi Pi

+

phosphoenolpyruvate (PEP)

3-deoxy-D-arabino-heptulosonate 7-phosphate (DAHP)

3-dehydroquinate 3-dehydroshikimate shikimate shikimate-3-phosphate 5-enolpyruvylshikimate-3-phosphate

chorismate

PEP

PiO= phosphate ester

D-erythrose-4-phosphate

OO

HOH

OH

O COO-

O

COO-

OH

HO

OH

O

COO-

OH

OH

HO

O

COO-

O OH

OH

COO-

HO OH

OH

COO-

O OH

OH

COO-

O

OH

COO-O

COO-

OH

COO-

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Aldol

H+

"PEP"

D-erythrose-4-phosphate

X-

CO2-

OEnz

O

HO

OH

PO

O

HDAHP synthase

3-Deoxy-D-arabino-

heptulosonate-7-phosphate

HO

OH

PO

CO2-

OH

O

H

O

OH

CO2-

OH

HO

PO

3-Deoxy-D-arabino-heptulosonate 7-

phosphate

(DAHP) synthase

DAHP synthase is induceable upon wounding in potatoes

and tomatoes

[Dyer at al. (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:7370-73].

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Aldol

3-dehydroquinate

OH

CO2-

OHO

HO

3-deoxy-D-arabino-

heptulosonate-7-phosphate

HO

OH

PO

CO2-

OH

O

H

H+

O

OH

CO2-

OH

O

H

3-Dehydroquinate synthase

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3-Dehydroquinate dehydratase

(3-dehydroquinase)

3-dehydroquinate

OH

CO2-

OHO

HOHs

Hr

3-dehydroshikimate

OH

CO2-

OHO

Hrsyn-Elim

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Shikimate dehydrogenase

(shikimate oxido-reductase)

NADPH

shikimate

OH

CO2-

OHHO

OH

CO2-

OHO

3-dehydroshikimate

NADP+

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OH

CO2-

OHHO

shikimate

ATP ADP

OH

CO2-

OHPO

3-phosphoshikimate

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5-enoylpyruvylshikimate-3-phosphate

OH

CO2-

OPO

CO2-

OH

O

CO2-

CO2-

chorismate

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L -phenylalanineL- tyrosine

L-tryptophan

anthranilic acid

isochorismic acid

prephenic acid

chorismic acid

o -succynylbenzoic acid

ASICSCM

indole acetic acidindole alkylamines

carbolinesindole alkaloids

phylloquinoneanthraquinones

lignin precursorsflavonoidscoumarinsanthocyanins

isoquinoline alkaloidsbetalaines

CO2H

OH

O CO2H

H2OC

OH

CO2H

OCO2H

NH2CO2H

OH

O CO2H

OH

NH

CCO2H

NH2

CNH2

CO2H

CNH2

CO2H

CO2H

CO2H

O

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COOH

OH

O

HOOC

O

H

H

Mg++

Enzyme

COOHO

HOOC

OH

OH

O

COOH

COOH

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CO2-

O

OH

O2-C

TPP

HO CO2-

H+

O

O2-C CO2

-TPP

CO2

CO2-

O

OH

CO2-

H

2. ATP/CoASH

CO2-

O

COSCoA

1. -H2O

OH

OH

CO2-

1. -CO2

2. ROPP

O

O

R

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COOH

OH

COOH

Ácido Corísmico

COOH

COOH

Ácido Isocorísmico

OH

ICS

OH

OH

COOH

COOH

OH

OH

OH

COOH

- Piruvato

Formação de compostos

C6-C1 a partir do Isocorismato

Ácido 2,3 di-hidrobenzóico

Ácido Salicílico

MORENO, P. R. H. et al. Plant Cell Reports , v. 14, p. 188-191, 1994.

Verberne MC, et al. Nat Biotechnol 18:779–78, 2000.

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The only example in the primary/intermediate

metabolism of a 3,3-sigmatropic rearrangement

of the Claisen type

OH

O

CO2-

CO2-

chorismate

-O2C

OH

OCO2

-

prephenate

corismate mutase

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OH

O

CO2-

CO2-

chorismate

-O2C

OH

OCO2

-

prephenate

corismate mutase

-O2C

OH

CO2-+

H3N

CO2-

O

CO2-

NH3+

L-arogenate

CO2-

NH3+

OH

CO2-

O

OH tyrosine

phenylalanine

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COOH

HOp-coumaric acid

O O

coumarin

O

O flavone

lignan

H3CO

HO

eugenol

Lignin

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cinnamateL-phenylalanine

C4HPAL

p-coumarate

O O-

OH

O O-O O-

NH3+

Hydroxylases (monoxygenases, mixed-function

oxidases):

(i) Membrane-bound (microsomal) cytochrome P450

dependent oxygenases;

(ii) Soluble phenolase(introduce the second OH

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O O-

HO H*H*

O O- O O-

OH*

cinnamate

O O-

HO

*H

O O-

HO*H

H

p-coumarate

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O O-

OH

OMe

O O-

OH

OMeMeO

ferulatesinapate

F5HOMT

OMT

p-coumarate

O O-

OH

O O-

OH

OH

C3H

caffeate

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Classe Química: Fenilpropanóides. (~1000 estruturas isoladas)

Distribuição Taxonômica: Ampla; ex. Apiaceae; Leguminosae; Asteraceae; Poaceae; Rutaceae; Orchidaceae

Fontes mais comuns: Alfalfa; Trevo Vermelho; Angélica; Salsa; Anis; Cítricos; etc.

Propriedades Terapêuticas: anticoagulante; fotoprotetivo; fototóxico; espasmolítico; narcótico; antimicrobiano; cardioativo; hepato-tóxico; alergênico; anti-psoríase; tumorigênico; etc.

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ácido 2,4-dihidroxicinâmico

O

OHOH

OH

ácido p-cumárico R=OH

ácido cinâmico R=H

R

O

OH

tirosina R=OH

fenilalanina R=H

O OH

NH2

R

espontânea

ciclização

7-hidroxicumarina

O

OH

O

O

OHO-Gl

OH

ácido 2-glicosil-4-hidroxicinâmico

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O O

cumarina(aromatizante)

O OHO

OH

cumestrol(estrogênico)

O OO

O

OMe

O

aflatoxina B1

(hepatotóxica ecarcinogênica)

OO

OH

O O

OH

dicumarol(antibacteriano,

coagulante)

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O OO

OMe

O O

OMe

O

MeO

bergapten pimpinelin

FOTOSSENSIBILIZANTES!!!!!!

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O

O

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Flavonóides

O

OOH

HO

OH

OH

luteolin (350 nm)

O

OOH

HO

OH

OH

OH

quercetin (374 nm)

delphinidin (535 nm)(purple)

O

OH

HO

OH

OH

OH

OH

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O

OH

HO

OH

OMe

OH

peonidin (523 nm)(pink)

O

OH

HO

OH

OH

OH

cyanidin (525 nm)(red)

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OH

OOGl

HO

OH

OH

HO O

OH

O

OH

isosalipurposide aureusidin

(399 nm)

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Biflavonoids

Amentoflavone (Gingko biloba)

O

O

OH

HO

OH

O

O

OH

OH

HO

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Biosynthesis of flavonoids

OH

O

CoAS

OH

O

O

O

OSCoA

SCoA

O

O-O

3 x

OH

OOH

HO O

H

chalcone

synthase

chalcone

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O

OO

O

SCoA

OH

HO OH

O

Claisen

OH

O

CoAS

OH

O

O

O

OSCoA

SCoA

OO-

O

3x

p-hidroxicumaril-SCoA

OH

O

O

O

OSCoA

OH

OOH

HO OHchalcona

sintase

chalcona

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Biosynthesis of flavonoids

rotenoid

OOH

HO O

OH

O

isoflavone

OOH

HO O

OH

auroneO

O

HO

OH OH

condensed

tannins

OH

OHO

OH

OH

OH

OHO

OH

OH

epicatequins

catequins

OH

OH

HO O

OH

anthocyanins

+

OH

OH

HO O

OH

flavanonol

OH

OOH

HO O

OH

flavone

OH

OOH

HO O

flavanone

OH

OOH

HO O

chalcone

OH

OOH

HO O

H

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Distribution of flavonoids in the leaf fraction of the

Pisum sativum cv. Argentum mutant

Compound Upper

epidermis

Mesophyll-

vascular layer

Lower

epidermis

anthocyanin 70.3 0 29.7

Flavonol

glycoside

68.7 0 31.3

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O O-

HO

L-tyrosine

ATP

Pi

O OAMP

HO

+CoA-SH

-AMP

O

HO

SCoA

Hydroxycinnamoyl-CoA

Activation step for cinnamoyl moiety

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O

HO

SCoA

Hydroxycinnamoyl-CoA

O

HO

NR

H

O

HO

O R

OHO

HO

O

CO2-

HO

OH

OH

OH

OH

OH

CO2-

HO

OH

CO2-

HO

O

HO

OH

OH

HO

OH

OH

O

O

OH

OH

HO

HOHO

O O

O

HO

OH

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N

O

OO

cinnamaldehyde

O H

O O-

NH3+

O O- O O-

OH

O O-

OH

OMe

p-coumarate ferulate

piperine

OH

OH

OMe

PAL C4L C3H

CL/CCR

coniferyl alcohol

L-phenylalanine cinnamate

OH

OMe

eugenol

OMT

4CL/CCR/CAD

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FLAVONOIDS AND

OTHER PRODUCTS

O O-

OH

O O-

OH

OMe

O O-

OH

OMeMeO

p-coumarate ferulate sinapate

OH

OH

OMeMeO

OH

OH

OMe

OH

OH

LIGNINS

LIGNANS

C3H/OMT F5H/OMT

4CL/CC/CAD 4CL/CCR/CAD 4CL/CCR/CAD

p-coumaryl

alcoholconiferyl

alcohol

sinapyl

alcohol

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Antitumoral lignans from Podophyllum hexandrum

Clinically used for treatment of testicular/lung cancer,

and certain form of leukemia.

Ross et al. (1984) Cancer Res. 44, 5857.

teniposideetoposidepodophyllotoxin

OO

O

MeO

OH

OMe

O

O

O

OO

OH

HO

S

O

OO

OH

HO

Me

OO

O

MeO

OH

OMe

O

O

OO

O

MeO

OMe

OMe

HO

O

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Lignans are dimers of coniferyl alcohol regardless

the position of linkage (Gottlieb 1974)

dibenzocyclooctaenearyltetralin dihydrobenzofuran

furofurandibenzylbutyrolactonediarylbutane

OH

Ar

OH

O

Ar

Ar

OH

OH

Ar

Ar

O

O

Ar

OH

OH

O

O

Ar

Ar

O

O

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OH

OH

R

OH

R

O O

OH

R

O

OH

R

O

R

OH

H

Radicalar oxidation of cinnamyl alcohols

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OH

OH

R

OH

R

O O

OH

R

O

OH

R

O

R

OH

O

ROH

R R

O O

R

O

R

OH

R R

O O

R

O

R

H

H

H

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Forsythia intermedia

Katayama et al. 1992Katayama et al. 1993Dinkova-Kostova et al. 1997

OHOMe

OH

O

O

OMeHO

OMeOH

O

OH

OMeHO

OMeOH

OH

OMeHO

OMeOH

HO

coniferyl alcohol (+)-pinoresinol (+)-lariciresinol (-)-secoisolariciresinol

2 x

Sesamun indicum

Kato et al . 1998.Jiao et al. (1998). (+)-sesamolin

(+)-sesamin

(+)-piperitol

OO

O

O

O

OO

O

O

OO

OO

O

O

OO

OMeOH

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Examples of Neolignans

(sensu Gottlieb 1974)

ArAr

ArO

O

ArO

O

Ar

O

ArAr

Ar

Ar OAr ArO

diarylbutanetetrahydrofuran

dihydrobenzofuran

bicyclooctane spiro

benzodioxane