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mente idênticas às do doente”. Conclue BOURRET que “esta experiência traz uma primeira mas muito nítida confirmação à hipótese de que a fórmula leucocitária é sujeita nos leprosos a variações de uma amplitude anormal, sob influências indeterminadas, e lhe tirando todo valorsemiológico”.

Registrando êsse estudo, ajuntamos que seria muito interessante repeti-lo em grande número de doentes. Pode-mos acrescentar que a explicação para a divergência acima referida poderá ser esclarecida pela afirmação de FERRATA (153) de que “...as cifras fornecidas pelos vários autores sôbre a percentagem dos diversos tipos leucocitários variammuito; não só em função da idade dos indivíduos mas também, emindivíduos da mesma idade, em idênticas condições fisiológicas, os resultados obtidos pelas diferentes escolas são diferentes”.

Tudo isso mostra como é dificil julgar com precisão os diferentes trabalhos publicados sôbre o assunto, de modo que nos limitaremos apenas a citar alguns dêles, dispensando-nos de novos comentários.

Segundo JULIANO MOREIRA, “a fórmula leucocitária varia segundo a forma clínica e o período da moléstia. E’ nas formas tuberculosas (lepromatosas) que se apresentam modificações mais importantes na fórmula hemoleucocitária. A mononucleose é a fórmula hemoleucocitária mais freqüente na lepra tuberculosa e mista. Em 25 doentes afetados de lepra tuberculosa e mista,sómente dois apresentaram número normal de mononucleares. A polinucleose e sobretudo a eosinofilia podem sobrevir no curso da mononucleose habitual, devido à supuração ou à irrupção de um pênfigo leproso... Na lepra nervosa a fórmula hemoleucocitária pode conservar-se sensivelmente normal, anos após o comêço da moléstia... A eosinofilia é por vêzes notável no pênfigo leproso: a percentagem de eosinófilos encontrada no pênfigo leproso ésuperior à que se verifica no sangue do lázaro”.

No estudo de 34 casos (10 lepromatosos, 6 “anestésicos” e 18 mistos) observou MOSES que “em qualquer das formas clínicas da lepra a alteração do sangue é sempre a mesma, sendo porém mais acentuada nos doentes de forma tuberculosa. A fórmulahemoleucocitária habitual da lepra é a eosinofilia; além daeosinofilia observou “abaixamento da percentagem normal dos grandes linfócitos”.

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ANDRÉ e MARCEL LEGER (237) fizeram estudoshematológicos em 38 doentes, dos quais 16 eram “tuberosos”, 20 de forma nervosa e 2 mistos. Concluem que “a fórmulaleucocitária não sofre as mesmas modificações na lepra de forma nervosa e na tuberculosa. Aumento algumas vêzes considerável dos grandes mononucleares na lepra nervosa; eosinofilia inconstante na lepra tuberculosa, tais são os caracteres que dominam o quadrohematológica”.

Baseando-se nas contagens feitas em 70 doentes das várias formas clínicas, BUEN (74) afirma que “qualquer que seja a forma clínica, não existe fórmula leucocitária que permita elucidar o diagnóstico”. Não considera a eosinofilia característica da lepra, tendo-a observado 23 vêzes; afastando os casos de verminose, ascendia a 13 o total de doentes que tinham eosinofilia atribuível à lepra.

Dos estudos realizados em numerosos doentes, MITSUDA(306) observou linfocitose na forma “maculosa” e nervosa (ascendia a 45 % e 47 % dos glóbulos brancos, respectivamente), enquantona lepra lepromatosa aproporção dos linfócitos era sempre de 25 %, em média. Verificou também, “que no momento em que alepramaculosa se transforma em lepra tuberosa, esta linfocitose desaparece. Considerando os diferentes aspectosda linfocitose nas lepras maculosa e nervosa de um lado,e na lepra tuberosa, de outro, julgamos dever atribuir esta linfocitose à resistência do primeiro grupo frente ao bacilo”. Discutindo êsse trabalho,MATTHIS assinalou que “não há fórmula leucocitária própria da lepra”. Idêntica opinião foi expressa por MARCHOUX e JEAN-SELME.

MASSIAS, (295) na Cochinchina, concluiu, pelo estudo de 12 doentes, que nas lepras “tuberosas, extensas, antigas, ulceradas há hipereosinofilia, com certo desvio para a esquerda da imagemeosinófila. Nas lepras menos intensas, maculosas, mistas, a taxa de eosinófilos é de 5 a 6%. As lesões cutâneas parecem condicionar a eosinofilia. Os monócitos são aumentados na lepra tuberosa, em proporções variáveis. As células-mãe medulares, linfóides,monoblásticas não passam para o sangue.

PINETTI observou 31 casos na Sardenha (8 lepromatosos, 6 anestésicos, 9 mistos e 4 “incipientes”), verificando que o índice de Arneth a miudo se orientava para a direita. A eosinofilia foi observada raramente.

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CABRAL DE LIMA, em 25 doentes, observou certa tendência para aumento dos monócitos; não era freqüente a eosinofilia.

LAMAS (230) refere as taxas de eosinófilos encontradas por vários autores: SICARD e GUILLAIN, 8,48 %; BETTMANN eNEISSER, de 7,8 a 18,4 %; JOLLY, 23 %, GAUCHER e BENSAUDE, 8 a 28 %; HORDER, 30 a 42 %; DARIER, 61 % e MITSUDA, 64 %. LAMAS acha que “esta eosinofilia, na lepra, tem um valordiagnóstico indubitável: certos casos de siringomielia e de lepra parecem-se clìnicamente a ponto de ser muito difícil umdiagnóstico diferencial entre estas duas afecções. A existência de uma fórmula hemoleucocitária normal, na siringomielia, e daacidofilia na lepra, permitirão, nos casos duvidosos, diferenciar estas duas moléstias”.

De acôrdo com WADE, citado por Badger (30) “ firmou-se a impressão de que as contagens de leucócitos nos doentes não são inteiramente idênticas às dos não leprosos; parece haver tendência para aumentar a percentagem dos linfócitos”.

Estudando o quadro hematológico em 100 doentes, DE

MARVAL (294) assim se manifesta sôbre o mesmo: “...Tratando de formar juizo só com as médias gerais diremos que a lepradetermina uma monocitose sanguínea, reflexo da atividade do sistema retículo endotelial, monocitose média, segundo nossas investigações, de 8,20% e 674,20 por mmc., com leve predomínio para as formas máculo-anestésicas. Existem casos commonocitoses surpreendentes, enquanto outros acusam, emboramenos freqüentemente, valores subnormais. A presença deplasmocitos, de células de Rieder e de Türck pode ser observada no sangue do leproso, porém sem nenhuma regularidade e sem guardar relação com as distintas formas clínicas”. “...No conjunto,considerando os 100 enfêrmos como um só, pode estabelecer-se a seguinte fórmula para a lepra: equilíbrio fis iológico da sérievermelha; leucocitose normal ou subleucocitose; hipereosinofilia relativa e absoluta; leucócitos neutrófilos e linfócitos semvariações importantes; monocitose relativa e absoluta de média intensidade; trombocitose normal; leve aumento da viscosidade sanguínea e diminuição do tempo de hemorragia, condicionados aparentemente por causas locais”.

Volumoso leproma examinado com pequeno e grande aumento. Caracteriza-se pela presença dos volumosas células de Virchow, as quais

são vocuolizadas e encerrom globias e lipoides.

"Leproma bem evoluido do zona de transição da mucosa nasal. Notar o faixa superficial do cório respeitada pelo infiltrado lepromatoso. Coloração:

hematoxilina e eosina. 85 x. Pesquisa de bacilos: +++".(Cerruti).

Leproma. Lipídeos corados pelo Escarlate R. no interior das células lepromatosas. (Souza e Aloyon).

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Em um grupo de doentes com reação leprótica, FERNANDEZ(151) observou que “o índice de Velez... acusa em geral umapositividade maior nos casos de reação intensa, decrescendo a inversão nuclear quando a reação declina. Sem dúvida, temos observado alguns resultados que não concordam com isto, o que se explicaria talvez pelo fato de que os pacientes afetados sãoleprosos evolutivos e a lepra de per si, sem complicações, jáproduz modificações no índice”.

Dentre as publicações existentes sôbre o assunto, uma das que mais se destacam é a de BADGER, que fêz estudo exaustivo sôbre o quadro hemático na lepra, sendo apenas de se lamentar que não tivesse feito especificação mais minuciosa sôbre a forma clínica dos doentes examinados.

BADGER começou por fazer revisão e estudo sôbre ainfluência da raça, clima, altitude, idade, sôbre o número normal dos globulos brancos do sangue. No que se refere à lepra, baseia suas apreciações nas contagens dos glóbulos brancos praticadas em 126 casos, sendo os pacientes de ambos os sexos, entre 10 e 73 anos de idade, 92 % acima de 15 anos. Todos os casos commoléstias intercorrentes foram afastados. Dividiu os seus doentes em dois grupos, conforme eram ou não portadores de reação leprótica.

Do grupo de 75 doentes sem reação concluiu: 1) o número total de leucócitos é normal; 2) o número dos vários tipos de células encontra-se dentro das variações observadas nos indivíduos normais; 3) não há relação entre o quadro hemático e os achados bacteriológicos, o tipo da moléstia, o grau de comprometimento da pele, o grau de atividade clínica e a administração dos ésteres etílicos do óleo de chaulmugra.

O segundo grupo compreende 126 pacientes, algunsdurante a reação leprótica. Quando esta é aguda, observou que “os linfócitos estão diminuidos e os monócitos são normais emnúmero. O número médio destas células no acme de 10 reações agudas foram os seguintes: neutrófilos, 80 %; linfócitos, 15,8 %; e monócitos, 3,6 %. Começando a convalescença o número deneutrófilos diminue e o dos linfócitos aumenta; e à medida que a convalescença continúa, esta mudança na proporção das células se acentua, e os linfócitos, que muitas vêzes alcançam número mais elevado do que antes da reação,

F. – 25

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podem exceder os neutrófilos em número. Durante algum tempoda convalescença aparentemente ocorre um aumento temporário do número dos monócitos, que decresce no decorrer da mesma”.

“...As alterações sanguíneas durante as reações subagudas são semelhantes às que ocorrem durante a reação aguda, embora menos pronunciadas”. Em oito casos com reação crônica o quadro hemático era semelhante ao encontrado nas reações sub-agudas.

“...A contagem específica dos glóbulos brancos foipraticada em 19 pacientes cuja moléstia se tornara quiescente por um período tão extenso quanto pôde ser determinado pelaobservação clínica. As médias encontradas nestes casos foram: neutrófilos, 57,9 %; linfócitos, 35,6 % e monócitos, 4 %”.

Em trabalho recentemente publicado, GANDRA estuda o quadro hemático da lepra tuberculóide reacional, comparando-ocom o da lepra tuberculóide quiescente e lepromatosa, sendo submetidos a exame respectivamente 20, 11 e 17 doentes dessas formas clínicas. Para análise do quadro leucocitário de seusdoentes serviu-se da fórmula leucocitária. absoluta, obtendo osseguintes resultados:

“a) nos lepromatosos, encontramos leucopenia freqüente (47 % dos casos) com linfocitose assídua (52,94% dos doentes); leucocitose assinalada em, apenas, 17,64 % dos doentes;neutrofilia raríssima (23,52 %) assim como monocitose que étambém discreta (35,29 % dos doentes). A eosinofilia aparece em 76,47 % dos doentes, por vêzes em taxa elevada.

b) Nos de forma tuberculóide, em reação, colhemos os seguintes dados: leucopenia constante (60 % dos casos), havendo raríssimos casos (15 %) apenas, com leucocitose; neutrofilia rara (20 %); monocitose mais acentuada, atingindo 50 % dos casos, sendo discreta entretanto; a linfocitose é apresentada por 70 % dos enfêrmos; eosinofilia constante, mas discreta, em 65 % dosobservados.

c) Nas formas tuberculóides quiescentes: leucopenia em50 % dos observados: a leucocitose aparece apenas com 9,09% dos observados, sem ser exagerada; linfocitose muito discreta (27,27 % dos casos); ligeira mo -

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nocitose em 18,18% dos observados; neutrofilia. também discreta, em 27,27% dos casos; eosinofilia freqüente e discreta (54,54% dasobservações)”.

Refere ainda GANDRA, que se nota, “nos gruposexaminados, um discreto mas constante, desvio para a esquerda, com predominância de formas em bastonete, sem reação mielóide, mesmo eosinófila (eosinofilia mielóide), conforme os achados de MASSIAS”.

PROVAS FUNCIONAIS DO SISTEMA RETICULO-ENDOTELIAL

PECHOKOWSKY (350) observou nítida redução da atividadefagocitária das células retículo-endoteliais, nos casos mais avançados de lepra, com relação ao vermelho-congo (prova de Adler e Reiman).Também BOSCO e BERN (63) observam que o índice vermelho-congo,normalmente 50-60% foi de 86 num caso pouco avançado e entre 90 e 96 na maioria dos casos graves, o que significa retenção quase nula.

Êstes últimos autores (62) injetando o vermelho-congo no próprio leproma notam que este se descora dentro de poucas horas, repelindo o vermelho-congo para a periferia, onde forma um anel; essa provaconfirma que o poder grânulo-péxico do tecido lepromatoso é muito baixo.

CAPITULO XII

IMUNIDADE E ALERGIA

A – Lepromino-reações

B – Anticorpos e sôro-reações

SUMÁRIO: Introdução. Lepromino-reação de Mitsuda-Hayashi; leituras precoces e tardias. Lepromino-reaçãode Bargehr. Importância imunitária e prognóstica.Natureza alérgica da lepromino-reação: especificidade, reações tuberculínicas; alergia histológica; reaçõesfocais e gerais. Fator alergênico da lepromina.Lepromino-reações duvidosas; sua interpretação. Alepromino-reação negativa dos lepromatosos;interpretação. Tentativas de sensibilização. Lepromino-reação positiva dos indivíduos sãos; interpretação. Alepromino-reação nos animais de laboratório.Considerações finais. Anti-corpos e sôro-reações.Importância dos fenômenos imunitários na patogenia da infecção leprótica.

INTRODUÇÃO

Na introdução dêste volume foi posta em relêvo a importância que os fenômenos imunitários possuem, não só na instalação da moléstia como no seu decurso posterior. Daí termos dedicado particular atenção a êsse estudo, que será minuciosamente considerado neste capítulo,condensando os conhecimentos que se fazem necessários para a perfeita compreensão dos diversos aspectos da patogenia da infecção.

A quase totalidade das aquisições recentes relativas a êsse assunto teve seus fundamentos no estudo e na prática das cuti-reações com material lepromatoso, isto é, com as diversas lepromino-reações; por êsse motivo iniciaremos o ca-

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pítulo justamente com os pormenores destas reações, após o que seguirão os novos conhecimentos patogenéticos e as concepções gerais delas derivadas, bem como os problemas que permitem propôr.

Serão igualmente estudados os casos de resistência à moléstia, independentes dos fatôres biológicos revelados pelas lepromino-reações, e que poderiamos designar de resistência natural, de mecanismo nãoelucidado.

Após considerarmos os aspectos mais interessantes da imunidade humoral e das sôro-reações, apreciaremos a importância dos diversos fenômenos imunitários na patogenia da infecção leprótica.

A – LEPROMINO - REAÇÕES

LEPROMINO-REAÇÃO DE MITSUDA-HAYASHI

Generalidades e Histórico

Ao contrário de outras técnicas que utilizavam os mais diversos extratos aquosos, glicerinados ou alcoólicos do leproma, a técnicaempregada por MITSUDA (304) desde 1917 e desenvolvida e modificada mais tarde por HAYASHI, (183) consta de injeção intradérmica de 0,05 de uma suspensão de material lepromatoso rico de bacilos de Hansen, esterilizada pelo calor e conservada por ácido fênico. A leitura clássica é efetuada na terceira ou quarta semana e a reação positiva nítida é um nodulo, às vêzes ulcerado, no ponto da injeção. Essa reação tardia foi observada por MITSUDA em 79% de 124 casos ditos maculosos enervosos, sendo completamente negativos em 279 lepromatosos(nodulares). Foi mérito de MITSUDA assinalar essa diferença nocomportamento e atribuí-la à diferença dos estados imunitários. Tendo observado essas reações positivas não só nos casos “máculo-nervosos”mas também nos indivíduos sãos, supôs êle haver nesses indivíduos uma resistência à invasão bacilar, o que não sucederia nos casos lepromatosos, “fatigado na luta contra o germe”. Treze anos após, seu discípulo HAYASHI teve oportunidade de observar numerosos casos constantes daquela experiência original de MITSUDA e relatar fatos interessantes com referência ao estado clinico e bacteriológico posterior dos doentes que reagiram ou deixaram de reagir ao antígeno; confirmando a previsão de MITSUDA, observou HAYASHI que os casos lepromino-negativos se conservaram

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em máu estado ou peoraram, enquanto a excelência clínica e negatividade bacteriológica era privilégio dos casos que tinham reagido à injeção intradérmica do material lepromatoso bacilífero. Tal conclusão chamou a atenção geral para a possibilidade de utilização prognóstica da reação e esboçou uma grande divisão principal de formas de lepra, de acôrdo com sua resistência ao germe, revelada por tal intradermo -reação. Os estudos posteriores confirmaram essas perspectivas e ampliaramconsideràvelmente os conhecimentos patogenéticos da infecção leprótica.

Nomenclatura

À “ emulsão de tubérculo leproso” de MITSUDA, refere-se HAYASHIcomo “vacina” o que é certamente um nome igualmente impróprio. Os autores de lingua inglesa deram-lhe e conservaram por algum tempo o nome de “ leprolin’ ao antígeno e “leprolin-test” à reação, reminiscências d. “leprolina” de ROST, prestando-se a confusões. Em 1934 tinhamos sugerido (398) o uso do termo “ lepromina” empregado por BARGEHR (33)

para seu material de cuti-reações por escarificação, por lembrar suaorigem direta do leproma reservando os termos “ leprolina” ou “ leprina”

para os diversos extratos de lepromas ou de meios de culturas de ácido resistentes vários, à maneira da tuberculina. Essa sugestão foi mais tarde adotada pela Sociedade Internacional de Lepra. (WADE, 495).

Quanto à tradução de “lepromin-test”, pareceu-nos viável, emtrabalhos científicos “lepromino-reação de Mitsuda-Hayashi” ou, mais sucintamente, lepromino-reação. O uso tem consagrado, porem, entre nós, a expressão “ reação de Mitsuda”, menos denunciadora de sua natureza, o que não é de se desprezar em determinadas circunstâncias, como,, por exemplo, ao se fazer pesquisas em indivíduos sãos ou para rotularmaterial que possa ficar exposto a leigos. Sugerimos também asexpressões lepromino-reatividade, lepromino-negatividade e lepromino-positividade que se tornam cômodas em diversas circunstâncias.

Preparação do material

A técnica padrão para a preparação do antígeno mais comumente usada é a que foi proposta por HAYASHI, que modifica ligeiramente a inicial de MITSUDA. Uma outra

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técnica, menos empregada, foi sugerida por MUIR e fornece um preparado menos concentrado.

Técnica de Hayashi. – Ferver lepromas frescos em solução fisiológica, de 30 a 60 minutos, triturar em gral. A cada grama de triturado juntar 20 cc. da solução fisiológica usada na ebulição, empregando solução fresca, se necessário, para completar ovolume exigido. Filtrar em gaze e aquecer o filtrado a 60º Cdurante 1 hora. Adicionar ácido fênico na proporção de 0,5 %.

Técnica de Muir. – Ferver em água durante 20’ o material lepromatoso, obtido por extração cirúrgica de nódulos grandes ou secção de lóbulos de orelha em casos lepromatosos avançados; dividir em fragmentos finos com bisturi ou tesoura, remover a pele e secar o material por algumas horas a princípio ao ventilador, depois em secadeira a vácuo sôbre ácido sulfúrico puro. Triturar até se obter pó fino, em gral de vidro, e guardar em secadeira. Êsse é o pó de es toque para preparação extemporânea do antígeno injetável. Para fazê-lo, triturar cada 0,4 gr. de pó com 10 cc. de solução fisiológica pipetar a suspensão que é posta em proveta grande; o sedimento é novamente triturado com outros 10 cc. de sol. fisiológica, novamente pipetado e colocado no mesmo tubo e assim por mais duas ou três vezes. O flúido do tubo, já agora orçando por 40-50 cc., é agitado e posto a sedimentar por 10’. Retirar o líquido sobrenadante para tubo limpo, ao qual se junta solução fisiológica bastante para perfazer 100 cc. e 0,5 de ácido fênico. .Dividir em ampolas de 1 cc., selar a chama e aquecer a 120° por meia hora.

Técnica empregada por nós. – Temos preparado grande quantidade de material nestes últimos 10 anos a prática nos sugeriu certos pormenores que julgamos dever expôr na íntegra. Oslepromas podem ser extraídos com a pele, quando pequenos, ou por dissecção, e vão sendo colocados em frasco contendo certa quantidade de água fisiológica, frasco que é imediatamente posto dentro de água em ebulição; faz-se assim a primeira esterilização do material nesse banho-maria que deve durar uma hora. Não menos importante é a cocção realizada que facilitará os tempos posteriores. O material é então levado ao laboratório paracontinuação ime-

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diata do trabalho, ou à geladeira se isso não fôr possível. Verter a água de cocção em cálice graduado e precipitar os lepromas sôbreplaca de vidro grosso, limpa e flambada; com pinça dentada e bisturi fervidos retiramos restos de pele e de gordura sub-cutânea.Os lepromas limpos são agora talhados com tesoura fina até se obterem fragmentos do tamanho médio aproximado de meio grão de arroz; êste pormenor nos parece importante, pois temosobservado que pedaços maiores produzem antígeno mais fraco, com desperdício grande de lepromas, enquanto que partículas menores que as referidas se prestam menos à expressão e tendem a produzir antígenos com muito material em suspensão instável. A massa assim fragmentada é pesada e para cada grama de material, prepara-se 25 cc. de solução fisiológica, a partir da água decocção; se esta não é suficiente, adiciona-se o que falta de água fisiológica nova ao cálice e mais ácido fênico ou fenosalil na proporção de 0,5 %. Assim, se tivermos 10 grs. de lepromas fragmentados e 70 cc. de solução fisiológica no cálice,adicionaremos 180 de agua fisiológica e 1,3 cc. de antisséptico. Preparar um funil de vidro com vértice dirigido para recipiente lavado, limpo e sêco. Nesse funil colocam-se 4 telas de gaze. O material lepromatoso assim fragmentado é depositado em gral e submetido a uma primeira trituração a sêco, por cêrca de 5’, que o transforma em pasta. Juntar agora cêrca de 20 cc. de água fenicada e continuar a trituração por outros 3’; deixar sedimentar por 1’ e, com agulha fina e seringa de 5-10 cc., aspirar o líquidosobrenadante, que é posto no funil. O material em suspensão no gral dificulta essa operação e serão necessárias várias aspirações parciais para reduzir o líquido. Quando a aspiração foi pouco rendosa adicionar outros 20 cc. da solução fisiológica fenicada, triturar 3’, deixar sedimentar 1’, repetir as aspirações e assimsucessivamente até esgotar o líquido disponível. No filtro, asuspensão que saía branco-cremosa às primeiras porções aspiradas, escorre para o frasco cada vêz mais transparente. Uma compressão final do filtro de gaze contra a parede do funil faz escorrer o resto do antígeno que embebia a gaze. O material sólido do gral pode ser desprezado e o frasco contendo o antígeno é posto em repouso por 3 horas, para deposição das partículas mais grosseiras. O flúido sobrena-

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dante é decantado e distribuido em ampolas, levando-se ao autoclave a 120º por 20’. Apresenta-se a lepromina comosuspensão fortemente turva, branco-cremosa, com sedimentoescasso. Para uso avulso convém transferir o conteúdo de uma ampola de 10 cc. para vidro esterilizado com tampa de borracha.

Com qualquer dos processos empregados, o líquido resultante apresenta-se rico de bacilos de Hansen e indica-se um examemicroscópico para se apreciar sua concentração bacilar “grosso modo”.

Técnica da reação

Faz-se a injeção intradérmica, na pele da face anterior do braço, da coxa, ou no tronco, com seringa bem ajustada, de preferência com as do tipo “tuberculina” ou “ insulina”, de 1 cc., graduadas em centésimos, e agulha curta e fina, de bisel curto. Injeta-se 0,1 cc., mas na prática, devido a perdas inevitáveis, é habitual guiar-se pelo tamanho da elevação produzida, que deve orçar por 1 cm. de diâmetro.

Concentração bacilar e tentativas de padronização

A reação está na dependência do conteúdo bacilar da suspensão (vide “Fator alergênico da lepromina”) e é lógico que se pretenda obter um produto uniforme e estabelecer uma técnica de padronização, de modo que os antígenos empregados pelos diversos pesquisadores venham a ter todos o mesmo teôr bacilar, para maior precisão da reação e maiorpossibilidade de comparação dos resultados. A dificuldade resideexatamente em se fazer a numeração bacilar da suspensão devido à presença de feixes e globias bacilares, maiores e menores, que não permitem nem mesmo uma avaliação aproximada do número de seus componentes.

Na nossa experiência, o uso constante da mesma técnica sempre nos forneceu antígenos de conteúdo bacilar bastante aproximado, como verificamos sistemàticamente fazendo esfregaços em 1 cm2 da lâmina com quantidade fixa da suspensão obtida e apreciação ao microscópio após coloração pelo Ziehl-Neelsen. Não nos foi necessário pois diluir ou concentrar por evaporação o flúido, para diminuir ou aumentar aconcentração bacilar, como recomendam alguns autores.

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Cumpre notar ainda que diferenças moderadas no teôr bacilar não causam grandes diferenças de reação; tentamos reações no mesmoindivíduo com antígeno original e diluido a 1/4, 1/8 e 1/15 e embora as reações fossem naturalmente decrescentes, êsse decréscimo não tinha relação direta com o gráu da diluição, de modo que a concentração 1/15 nos deu reação aproximadamente duas vêzes apenas mais fracas que a do antígeno puro. Isso significa que o estado hiperérgico se reconhecefàcilmente com antígenos de teôr bacilar aproximado; também no estado anérgico total não há diferenças apreciáveis com antígenos concentrados ou não. Nas formas intermediárias hipoérgicas, porém, é que a maior ou menor riqueza do antígeno pode produzir alterações que as tornarão negativas neste último caso, tendendo para positivas na primeira hipótese.

É portanto indicada a tentativa de padronização para se obter produtos homogêneos e resultados comparáveis, segundo as técnicas propostas por MENDES & CERQUEIRA (302) e FERNANDEZ & OLMOS

CASTRO. (144)

Leitura da reação

HAYASHI observou a evolução progressiva da reação local ao antígeno fazendo leituras sucessivas no 8.°, 16.° e 24.° dias da injeção e assinalando esta última data como a mais recomendável, enquanto outros autores adotam o prazo de 3 semanas. Tendo observado que muitas vêzes a evolução da reação não está terminada por essa ocasião, propusemos dilatar para 30 dias o prazo para a leitura, (397) que é geralmente suficiente para a prática, embora em alguns casos particulares convenha acompanhar o desenvolvimento da reação por mais 2-4 semanas antes de formar juizo definitivo. Recentemente, em colaboração com SOUZA CAMPOS, temos observado que muitas reações que permaneciam duvidosas aos 30 dias, desapareciam completamente pouco depois, ou, pelo contrário,aumentavam para o tipo positivo franco. Nas reações já positivas na quarta semana, não há em geral necessidade de prolongar por mais tempo a observação.

Êsse prazo de 3-4 semanas é o indicado pela maioria dos autores e caracteriza o “fenômeno de Mitsuda” ou “reação tardia” que RABELLO JR.(367) prefere chamar “ prolongada”.

No entanto, já 24 horas após a injeção, pode-se notar em certoscasos, em tôrno da pápula inflamatória da picada,

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um halo eritematoso mais ou menos extenso e infiltrado, cujo acme de intensidade se verifica às 48 horas, para involuir em seguida e só deixar vestígios após as 72 horas. Essa reação inicial foi observada porHAYASHI, RODRIGUEZ, (385) CUMMINS e LE ROUX, (114) TISSEUIL, (476)

BHATTACHERJI, (51) e por nós, mas sua verdadeira importância não foi devidamente apreciada a não ser por FERNANDEZ, (145) a quem coube fazerum estudo completo da “reação precoce”, como a chamou, atraindo assim a atenção dos pesquisadores que não tardaram em incluí-la no processo rotineiro da leitura. Em contraposição à reação tardia clásica, que WADE(497) propõe designar “fenômeno de Mitsuda”, sugere RABELLO JR. que se dê à reação precoce a designação “fenômeno de Fernandez”.

Reação precoce à lepromina ou fenômeno de Fernandez

Reação negativa – 24 horas após a injeção intradérmica delepromina, observa-se em certos casos pequena lesão traumáticahemorrágica ou pequena pápula inflamatória, que pode permanecer até 48 horas, desaparecendo em seguida. A reação precoce foi negativa, mas os casos devem ser revistos na terceira ou quarta semana para comprovação do resultado tardio (prolongado) clássico. Como demonstrou FERNANDEZ,na maioria dos casos a reação precoce negativa é seguida de reação tardia igualmente negativa; nas excepções, há, segundo êle, uma reação tardia positiva, mas de intensidade moderada. Essa questão da correspondência das reações será estudada à parte.

Reação positiva – Em tôrno do ponto traumatizado da picada nota-se freqüentemente, já às 24 horas, um processo inflamatório sob a forma de halo eritematoso, que se intensifica e aparece às 48 horas como área de eritema mais ou menos vivo, com infiltração mais ou menos acentuada, às vêzes não infiltrada, semelhante em evolução e aspecto à reação àtuberculina de MANTOUX. Pode-se fazer uma classificação das reações positivas, considerando-se “fracas” as de diâmetro até 1 cm. e aspectopouco inflamatório, e “fortes” as de 2-3 ou mais centímetros de diâmetro, com infiltração e eritema acentuados. Raras vêzes se observa reação flictenular. Às 72 horas a involução já está iniciada podendo-se observar resíduo violáceo e escuro até uma semana, quando já se começa a verificar o início do fenômeno tardio de Mitsuda.

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Reação tardia ou fenômeno de Mitsuda

É a lepromino-reação clássica de Mitsuda-Hayashi e a que tem sido mais largamente estudada. Nesta exposição, qundo nos referimos à lepromino-reação ou reação de Mitsuda, temos em vista o fenômeno de Mitsuda, isto é, a reação tardia, a não ser que se especifique o contrário.

Reação negativa – Ao 30.º dia nada se observa no ponto injetado ou existe pequena elevação violáceo-clara ou da côr da pele vizinha, do tamanho de cabeça de alfinete, que pode persistir por mais tempo,involuindo porém sem deixar traço.

Reação positiva – Caracteriza-se por formação nodular cujo inicio se observa, por vêzes, já nas últimas horas de involução da reação precoce. É comum, de fato, ver-se o halo inflamatório da reação precoce involuir a partir das 48-72 horas, enquanto, contemporaneamente, se nota certo empastamento central, que se desenvolve dia a dia até se tornar um nódulo, às vêzes já no 10.°-14° dia da injeção. No 30.° dia a reação positiva forte típica é um nódulo elevado ou infiltração dura menos bem delimitada, com diâmetro externo aproximado de 1 a 2 cm. róseo ou róseo-violaceo; é muito freqüente um processo de necrobiose, queacarreta supuração e formação de crosta purulenta, cujo descolamento descobre pertuito ou verdadeira ulceração, dando vasão a materia caseosa e serosidade. Esta é a reação forte, comumente designada como +++ (às mais intensa e largamente ulceradas alguns autores denominam ++++), de acôrdo com a classificação proposta por HAYASHI.

Os nódulos de diâmetro oscilando entre 0,6 e 1 cm. íntegros ou ulcerados no 30.° dia, recebem a classificação + +. Os de diâmetro 0,3-0,5raramente se ulceram e são designados por + ou positivos fracos.. Abaixo de 0,3 convêm considerá-los negativos, embora algumas vêzes, porcaracterísticas circunstanciais de aspecto, dureza ou elevação se possam classificar como duvidosos, reservando juizo posterior para nova leitura mais tardia (2 meses), o que é aliás recomendável mesmo para as positivas fracas.

A leitura da reação nem sempre pode ser sistematizada como acima, dependendo muito da experiência pessoal do observador; não é de extranhar portanto que algumas reações com diâmetro aproximado de 0,9 – 1 cm. sejam classificadas como + + por uns e + + + por outros, assim como as de 0,5-0,6 podem ser + ou + + conforme o critério parti-

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cular do observador. Note-se ainda, que o próprio antígeno não está ainda padronizado e que essa causa de êrro será nova fonte de imprecisão, mais notável, como já acentuamos, para essas reações intermediárias.

Relações entre a reação precoce (fenômeno de Fernandez) e a reação clássica de Mitsuda

Os resultados da maioria dos autores se referem à conhecidareação tardia clássica de Mitsuda, lida na terceira ou quarta semana; veremos como se comporta a reação precoce em relação com aquela, nas diversas formas clínicas da lepra e em indivíduos sãos. Em um total de 563 indivíduos, dos quais 312 doentes de lepra e 251 comunicantes (filhos de doentes de lepra), obteve FERNANDEZ em 520 vêzes aconcordância de ambas as reações (em 92,4 %, sendo perto de 50 % com ambas negativas e 43 % com ambas positivas). Houve 4,8 % deresultados duvidosos e apenas 2,8 % de conflitos, atribuídos a dúvidas do critério de leitura das reações precoce e tardia. De modo geral, portanto, os casos Fernandez-positivos e Fernandez-negativos eram tambémMitsuda-positivos e negativos respectivamente. Nessas condições, adistribuição da reação precoce nas diversas formas clínicas é idêntica à que se observa com a reação clássica, como se verifica aliás no próprio estudo de FERNANDEZ:

C A S O S Reaçãoprecoce

F o r m a C l í n i c a + -

Lepromatosos........................................................................ 0 130

Casos neuro-maculares e simples e neurais-anestésicos. 36 102

Tuberculóides......................................................................... 63 8

AS REAÇÕES POR ESCARIFICAÇÃO DE BARGEHR E DE LANGEN

A lepromina em pasta de BARGEHR ou o pó de lepromina de DE LANGEN (121) aplicam-se sôbre área de pele escarificada pelo vacinóstilo comum, como se faz para a reação tuberculínica de VON PIRQUET. Para as reações repetidas com

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fins de imunização, DE LANGEN dá instruções precisas; escarificar 2,25 cm.2 de pele em linhas finas múltiplas, distantes 1 a 2 mm. entre si, e cortadas transversalmente por outra série de escarificações linearesparalelas; aplicar a lepromina em pó, fricionar 5’, deixar secar 1 hora e proteger com gaze o local tratado.

A reação positiva manifesta-se sob a forma de eritema cujo início pode se fazer já no primeiro dia, durando até o terceiro, ou como infiltração granulosa, vermelho-escura, aparecendo do terceiro ao sexto dia e podendo persistir por várias semanas, sendo possível a passagem do primeiro tipo para o segundo. DE LANGEN descreve a reação positiva como área de eritema mais ou menos infiltrada, iniciando-se do primeiro ao sétimo dia e podendo durar desde 2 dias até várias semanas.

Preparação da lepromina de Bargehr – A lepromina de BARGEHRnão se destina à injeção e sim à deposição sôbre a pele escarificada, à maneira da reação de VON PIRQUET; não é pois necessário obter um produto fluído, mas apenas uma pasta rica de bacilos de Hansen. Para isso BARGEHR cortava lepromas em pedaços muito miudos e colocava-os em peque-na quantidade de água, levada em seguida à ebulição por duas horas em banho-maria; esse material era a seguir triturado e adicionado de fenol na proporção de 0,5%. DE LANGEN esteriliza lepromas cortados em autoclave a 120° durante uma hora, seca-os, tritura-os até reduzir a pó, que pode ser conservado indefinidamente em tubo selado à chama.

SOUZA ARAUJO propõe uma modificação à técnica de preparação de BARGEHR, que CERQUEIRA PEREIRA (353) descreve do seguinte modo: Extrair lepromas flóridos por enucleação, que depois de reduzidos apequenos fragmentos, são colocados em tubo de ensaio com águadestilada; levar ao banho-maria a 100°, por 30’. Os fragmentos são reduzidos a pasta em gral esteril adicionando-se ácido fênico naproporção de 0,5 %. A pasta é então revertida ao tubo de ensaio e novamente levada por 30’ ao banho-maria a ferver. Distribuída a pasta em tubos capilares, tipo vacina anti-variólica, sofre nova esterilização embanho-maria a 100°, durante 30’. Examinado ao microscópio, o material é riquíssimo de bacilos, isolados, em feixes ou globias, com a morfologia normal.

O estudo das cuti-reações por escarificação de BARGEHR e DELANGEN contribuiu grandemente para o conhecimento atual daslepromino-reações e sua significação. As interpre-

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tacões propostas por BARGEHR e confirmadas por DE LANGEN, referentes à natureza das cuti-reações, são quase que totalmente válidas nos dias de hoje após o estudo mais amplo do assunto por meio das injeções intradérmicas.

O motivo pelo qual o processo da escarificação não conseguiu número maior de adeptos, tendo sido suplantada na prática pelas injeções intradérmicas, é provàvelmente a maior certeza de doseamento que estas últimas permitem, e do maior contacto do antígeno com os tecidos; êste último ponto não deve ser esquecido quando se considera que o fenômeno de Mitsuda é, muitas vêzes, extremamente tardio e que convém haver segurança de que o antígeno de fato se fixou no tecido, o que é mais viável com a injeção intradérmica. Também as tentativas de imunização se farão de preferência com êste último processo.

A desigualdade de antígenos e de método de aplicação não permite uma comparação fácil entre as cuti-reações de BARGEHR e as intradermo -reações de Mitsuda-Hayashi, mas parece-nos que se possa identificar entre as reações de Bargehr positivas, uma reação inicial correspondente ao fenômeno de Fernandez, e uma reação tardia análoga ao fenômeno de Mitsuda; porém a leitura até o sexto dia proposta por BARGEHR é certamente insuficiente para a apreciação exata da reação. Diante dêsse encurtamento do prazo da leitura final e da impressão de que a lepromina em escarificação difìcilmente permanece por muito tempo in loco emquantidade grande, somos levados a crêr que a maioria dos casos que reagiam a tais preparações eram de fato altamente hiperérgicos, dando positividade do tipo precoce e início rápido de tardias, à quantidade relativamente pequena de material. Os casos que chamaríamos hoje de positivos moderados (+ +) e principalmente os não-precedidos de reação precoce, seriam portanto negativos à técnica de Bargehr.

São necessárias essas considerações para melhor compreensão das conclusões de BARGEHR e DE LANGEN dentro das concepções atuais de alergia e imunidade na lepra.

A LEPROMINO-REAÇÃO NAS DIVERSAS FORMAS DE LEPRA E SEU VALOR IMUNITÁRIO

A observação inicial de Mitsuda e a comprovação posterior de HAYASHI indicaram, como vimos, a presença de um estado de resistênciaaos bacilos de Hansen, em grande número de casos ditos “neuro-maculares” e nos indivíduos

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sãos vivendo na vizinhança mediata ou imediata de casos de lepra; revelaram outrossim, e como conseqüência, o valor prognóstico dareação, cuja positividade num determinado caso de lepra indicaria umestado imunitário, em geral elevado, que acabaria por vencer a infecção ou, pelo menos, por impedir seu progresso para as formas baciliferas graves.

Essas observações primordiais foram francamente corroboradas pelos trabalhos subseqüentes nas diversas regiões do mundo e, apesar dos diferentes critérios de classificação clínica adotados pelos diversosautores, pode-se apreciar a relação estreita entre lepromino-reaçõespositivas e formas benígnas (maculosas, neuro-macularesbacteriològicamente negativas, nervosas, tuberculóides) de um lado, e reações negativas e formas malígnas de outro (tuberosas, nodulares,lepromatosas, bacteriològicamente positivas). A maioria dos indivíduos adultos sãos, vivendo na vizinhança de casos de lepra reage também, intensamente, à injeção de lepromina; essa lepromino-positividadeindicaria pois a imunidade de tais indivíduos, explicando seu estado hígido, mesmo após contacto íntimo e prolongado, familiar ouprofissional, com casos de lepra bacilífera.

Nesses indivíduos sãos, resistentes à moléstia, o têrmo“imunidade” encontra sua aplicação mais precisa; nos casos declarados da moléstia, a lepromino-reação positiva indica um estado orgânico geral que luta com vantagem contra a infecção, mantendo negatividadebacteriológica permanente, ou apenas entrecortada de fases positivas raras e rápidas, logo subjugadas, e determinando estruturas e aspectos clínicos do tipo dito “benígno”, isto é, lesões tuberculóides, ou de tendênciatuberculóide e cicatricial. No entanto tais lesões, ainda quebiològicamente benígnas, podem causar não só perturbações físicas evidentes, se situadas em tecidos importantes, por exemplo, nos troncos nervosos, como também malefícios sociais, se localizadas em zonas visíveis, como faces e mãos. Uma reação de Mitsuda positiva significa, em resumo, bom estado imunitário geral, de natureza tecidual, quedetermina na maioria das vêzes o desaparecimento das lesões ativas, permitindo em outros casos a estabilização prolongada de tais lesões, mas não impedindo que algumas vêzes a moléstia possa determinar processos neurotróficos e mutilações, ainda que se conservando bacteriològicamente negativa.

Lepra lepromatosa. Nódulo de reação leprótica. Reprodução. (AbilioFrancisco Martins de Castro). Contribuição ao estudo anátomo-clínico

da reação leprótica. Rev. Bras. Lepr.m., 1943 : 11 (1) 23

Lepra lepromatosa. Leproma peripartal.

Nevrite leprosa (Instituto Conde Lara).

Granuloma tuberculóide

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Inversamente, a lepromino-reação negativa ocorre nos casos de lepra lepromatosa (70 a 100 %, conforme o critério de leitura dos diversos autores) e indica a falta de resistência orgânica ao germe invasor; pessoalmente, nunca tivemos oportunidade de observar um doentelepromatoso ou francamente bacilífero com lepromino-reação tìpicamente positiva, embora algumas vêzes se notassem pequenos nódulos tardios que poderiam ser classificados como reações duvidosas, ou, maisraramente, como fracamente positivas (+). Devemos notar ainda que a reação negativa ocorre também em casos apresentando lesões maculosas de estrutura lepromatosa e bacilar, e mesmo um grande número demáculas de estrutura inflamatória simples (incaracterística) e sem bacilos. A lepromino-reação negativa nestes casos incaracterísticos assumeimportância particular para o prognóstico, pois que, não havendo ainda bacilos nem definição estrutural no sentido lepromatoso, é a lepromino-reação negativa o índice da possível falta de imunidade tecidual.

Três eventualidades são observadas nesses casos precoceslepromino-negativos:

1 – evolução gradual para as formas bacilíferas, eventualmentelepromatosas nodulares;

2 – estacionamento mais ou menos prolongado nessa fase inicial, embora se conserve sempre negativa a lepromino-reação; e

3 – passagem da lepromino-reação negativa para reação positiva, ficando o caso sujeito ao prognóstico favorável desta última.

Estas duas últimas possibilidades indicam que a reação negativa à lepromina nos casos incipientes de lepra não deve ser considerada como sinal definitivo de ausência de imunidade, mas apenas que devem êles ser colocados sob suspeíção; com efeito, tanto o aparecimento da imunidadepode ser tardio, como pode haver uma outra espécie de resistência mal estudada mas certamente independente da reatividade à lepromina.

Nos casos já lepromatosos, apresentando lesões nodularesbacilíferas, a reação negativa é a regra e traduz o mau prognóstico dessa forma; não temos observação pessoal de caso algum em que a lepromino-reação negativa de caso lepromatoso se tenha positivado posteriormente; contudo a

F. – 26

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negatividade persistente também aqui não indica necessàriamente a peora progressiva, bastando lembrar que até casos lepromatosos podemestacionar espontâneamente e mesmo regredir, para o que contribui,aquela outra forma de resistência natural independente da lepromino-reatividade.

Outros autores assinalam casos, ainda que muito raros, delepromino-positividade em lepromatosos. NOLASCO (330) refere um casoúnico, lepromatoso em reação leprótica, cuja reação de Mitsuda foipositiva e cujos cortes histológicos revelaram estrutura tuberculóide; a evolução dêste caso excepcional foi tão favoravel que 2 1/2 anos após o autor não mais encontrou lesão cutânea suspeita que merecesse biópsia. Também HAYASHI faz referência a casos “nodulares” lepromino-positivos, com excelente decurso clínico e bacterioscópico. Comreferência a estas observações, de NOLASCO e HAYASHI cabe indagar se não se tratava de casos tuberculóides reacionais, até há pouco tempo confundidos com os doentes lepromatosos e “nodulares”.

Temos observações de um certo número de casosbacteriològicamente negativos e clínica e histològicamente tuberculóides, que, contra expectativa, deixaram de reagir à lepromina. Em geral trata-sede casos em que tais lesões apareceram em surto agudo ou sub-agudo(lepra tuberculóide reacional) e cujo estudo é por demais recente para conclusões quanto à sua evolução posterior. Em material recentemente verificado e cujos resultados ainda não podem ser consideradosdefinitivos, observamos 18,7 % de lepromino-reações negativas e 25 % de reações fracas (+) dentre 32 casos de lepra tuberculóide reacional.Cremos, contudo, que se podem verificar também aqui as trêseventualidades descritas a propósito das lepromino-reações negativas dos casos maculosos simples de estrutura incaracterística.

VALOR PROGNÓSTICO DA LEPROMINO-REAÇÃO

A importância da lepromino-reação para avaliação prognóstica da lepra num determinado caso ressalta de tôdas as considerações já expostas no que se refere à reatividade das diversas formas de lepra e ao histórico da reação e, particularmente, dos trabalhos de HAYASHI. Refere RADNA(376) que de seus 115 doentes que apresentaram melhoras no espaço de 1 ano, 76,5 % eram lepromino-positivos, enquanto em 11 inalterados, só houve uma reação positiva. Em um caso considerado “cutâneo” por MUIR

mas com lepromino-reação

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positiva moderada (++), observou êle resultado terapêutico extraordinário, com fusão e desaparecimento completo dos lepromas; êsse caso nos recorda o de NOLASCO, há pouco citado.

Há pouco tivemos ocasião de verificar o estado de 445 doentes que estavam em tratamento ambulatório em 1937, quando nêles praticamos a lepromino-reação. Vemos no quadro correspondente a grande incidência das reativações lepromatosas nos casos lepromino-negativos e aestabilidade dos casos ++ e +++.

DOENTES COM ALTA (TUBERCULÓIDES, INCARACTERÍSTICOS E LEPROMATOSOS NEGATIVOS)

EVOLUÇÃO DOS CASOS Lepromino-reação de Mitsuda

(Observação – 5-6 anos) –– + ++ +++Total

Reativação lepromatosa........ 54 32 0 0 86

R. incaracterística..................... 6 3 0 0 9

R. tuberculóide.......................... 2 5 13 7 27

Inalterados................................. 29 61 93 140 323

Total...................................... 91 101 106 147 445

Opinião parcialmente discordante é a de INACIO (198) que não reconhece grande valor prognóstico à prática de uma única lepromino-reação; prefere fazer uma série de quatro reações, intervalos de 6 meses e só após estudar a curva individual de reatividade é que êle considera possível emitir parecer sôbre a provável evolução do caso. Os casos constantemente negativos apresentavam o menor índice de melhoria,enquanto se podia afirmar evolução favorável nos casos com reatividade mais ou menos ràpidamente crescente ou elevada desde o início.

VARIABILIDADE DAS REAÇÕES

Vimos que, em determinadas circunstâncias, pode-se darpositivação posterior da lepromino-reação em um caso anteriormentenegativo. Quanto ao caso contrário, isto é, o da

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possibilidade de um caso lepromino-positivo apresentar mais tardereações negativas, devemos dizer que não encontramos a menor evidênciade tal fato nem na literatura nem nos nossos casos pessoais, embora ela seja teòricamente possível; tendo pesquisado a reação em indivíduos não doentes de lepra, mas debilitados por malária, tuberculose pulmonar,blastomicose e outras moléstias, encontramos numerosas e intensas lepromino-reações positivas, o mesmo se dando em casos de lepraenfraquecidos por várias afecções intercorrentes; apenas em casos de tuberculose pulmonar em caquexia pudemos observar lepromino-reaçõesnegativas com certa freqüência, e sempre acompanhadas de alergia à própria tuberculina (396). A reação tipicamente positiva se nos afigura inalterável, indicando a firmeza do estado imunitário adquirido, o que concorda com a observação habitual de que os casos de lepra da forma de resistência, a tuberculóide, excepcionalmente ou nunca se tornamlepromatosos, apesar de numerosas causas de debilitação orgânica.

IGNACIO refere igualmente não ter observado depressão nareatividade à lepromina entre seus casos afetados de tuberculosepulmonar, malária, ou durante a gravidez. BHATTACHERJI, BURNET e MUIR (316) opinam, pelo contrário, pela influência depressora das moléstias intercorrentes sôbre a lepromino-reação mas não apresentam observações nesse sentido.

Resta considerar a importância dos fatôres locais sôbre a produção da reação.

Em áreas de pele leprosa tratadas pelas infiltrações locais dechaulmúgricos e assim bacterioscòpicamente negativadas, procurouRODRIGUEZ verificar o comportamento diferente da lepromino-reação à pele não tratada do mesmo caso; ambos os pontos reagiram da mesma forma, isto é, negativamente.

Nas máculas de casos lepromino-positivos a reação é, segundo HAYASHI, mais forte no interior das mesmas e em sua periferia que na zona vizinha sã. Também DUBOIS e DEGOTTE (132) observaram essa variação local, mas não em todos os casos. Pudemos observar fatos da mesma natureza também inconstantemente, pois que algumas vezes não havia diferença alguma de comportamento entre mácula e pele sã. De qualquer forma a anestesia não influiu nos resultados da reação,parecendo mesmo que a zona maculosa apresentava em certos casos maior reatividade à lepromina, sugerindo maior grau de imunidade no centro da lesão.

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A reatividade à lepromina não está na dependência da inervação simpática da área injetada, como o provam a falta de correlação entre lepromino-reações de um lado e as reações cutâneas à adrenalina,pilocarpina, atropina, cafeína, morfina, de outro lado, conforme estudos de HAYASHI e FERRARI (152)

.

As lepromino-reações são idênticas em diversos pontos dotegumento de um mesmo caso. Temo -nos esforçado por observardiferenças de reatividade precoce e tardia a um mesmo antígeno,praticando inúmeras reações nos braços, pernas, coxas, dorso, sem que o tenhamos conseguido, em geral. Em poucos casos observamos reações algo menores em zonas de pele mais espessa (pernas, face de extensãodos braços) mas quase sempre pouco significativas, conservando a reação seu decurso e aspectos habituais. Cremos contudo útil a uniformização da técnica quanto ao local da reação: Ultimamente, em vista de grandes cicatrizes inestéticas que resultaram de algumas reações muito fortes, tendemos a praticá-las no dorso, em lugar do braço ou coxa.

NATUREZA ALÉRGICA DA LEPROMINO-REAÇÃO

A alergia é, por definição, a alteração específica do modo dereação do organismo a uma determinada causa; quando tal causa é umgerme patogênico, seu primeiro ataque ao organismo virgem produzneste, alteração geral na maneira de reagir que poderá ser apreciada por ocasião de uma reinfecção ou da inoculação de produtos derivados daquêle germe (alergia infecciosa). A demonstração dêsses fatos érelativamente simples em diversas moléstias produzidas por bactérias ou fungos, tanto por experimentação animal como por observação humana. Assim se chegou à demonstração da natureza alérgica da reação àtuberculina, tricofitina, aos antígenos de Frei e Ito-Reenstierna (hiperergia específica após infecção) e da vacinação anti-variólica (hipoergiaespecífica após infecção ou vacinação) entre outros exemplos que seria supérfluo mencionar.

A demonstração da natureza alérgica da lepromino-reação esbarraporém com certas dificuldades que só podem ser contornadas pelautilização de recursos indiretos, pelo menos até o momento atual. Do lado experimental faltam-

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nos ainda animais receptíveis à lepra humana, para a reprodução fácil da moléstia e estudo das reações alteradas que provoca. A observação humana apresenta aspectos à primeira vista contraditórios de que não se poderiam tirar conclusões imediatas; sabemos, por exemplo, como as lepromino-reações negativas dos casos bacilíferos, portanto seguramente infectados, desorientaram os primeiros pesquisadores, e como ainda hoje é discutida a razão de ser da lepromino-positividade dos indivíduos sãos residentes em zonas endêmicas de lepra.

O estudo da reação deve ser pois metódico, agrupando todos os elementos disponíveis de ordem biológica, anátomoclínica eepidemiológica.

ESPECIFICIDADE DA LEPROMINO-REAÇÃO

A primeira indagação refere-se à especificidade das reaçõespositivas ou negativas. Mais explicitamente, procura-se saber se apositividade da lepromino-reação é produzida na realidade por ação dirigida do organismo contra o antígeno lepromatoso, ou se se trata de uma reatividade exaltada e inespecífica a várias ou a tôdas as espécies de material injetado no derma ou, ainda, de uma conseqüência da reação a germes pròximamente relacionados, como o bacilo de Koch (reação de grupo ou cruzada). Também no caso contrário, isto é, na reação negativa habitual do caso bacilífero, interessa saber se se trata de ausência de resposta particular à lepromina, ou se se a deve a um estado de anergia ou hipoergia geral, em que o organismo deixa de responder a todo e qualquer outro estímulo externo, natural ou provocado.

Caso lepromino-positivo típico

A positividade da lepromino-reação não é acompanhadaobrigatòriamente de positividades anômalas das reações aos outrosantígenos habitualmente utilizados; em casos de lepra tuberculóide com lepromino-reações positivas típicas fizemos numerosas vêzes reações de Frei e de tricofitina, que só foram positivas em número muito limitado de casos, na maioria dos quais se pôde verificar a etiologia específica; também com sôro de cavalo não observamos reações positi-

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vas mais freqüentes nem mais intensas que no grupo lepromino-negativoe nos indivíduos sãos em geral.

A reação à tuberculina é freqüentemente positiva nesses casos tuberculóides, mas o fato está de acôrdo com o que é hoje clássico para tôdas as comunidades sujeitas à primo -infecção pelo bacilo de Koch, a que os doentes de lepra, de qualquer tipo, estão igualmente expostos. Uma prova de que a tuberculino-reação não está intimamente relacionada com a lepromino-reação é que, enquanto nesses casos tuberculóides a reação à lepromina é tipicamente positiva em tôdas as idades, a reação àtuberculina é mais freqüentemente positiva à medida que se elevam os grupos de idade. A discordância mais ilustrativa dentre nossos casos é o de 7 crianças de forma tuberculóide, com menos de 9 anos de idade, fortemente lepromino-positivas e completamente negativas ao Mantoux, mesmo com tuberculinas concentradas (399). Parece assim que se pode afastar, a nosso ver, a reação ao bacilo de Koch como elemento principal no mecanismo da formação da lepromino-reação positiva. A questão das reações tuberculínicas é porém suficientemente importante para merecer considerações especiais (vide adiante).

Caso lepromino-negativo típico

Não se pode invocar a anergia caquética para justificar anegatividade da lepromino-reação, porque esta negatividade não éapanágio de casos muito avançados e débeis da forma lepromatosa, sendo, pelo contrário, observação hâbitual mesmo em casos muito precoces dessa forma, ou das formas maculosas simples, em ótimo estado de vigor geral e com a reatividade cutânea conservada a todos os outros antígenos. Casos lepromatosos lepromino-negativos, com linfogranulomatoseinguinal, cancro mole e tricofitoses, presentes ou pregressas, reagemnitidamente aos antígenos de Frei, Ito-Reenstierna e à tricofitina,respectivamente. As reações ao hemostil foram tão ,freqüentes e tão intensas entre nossos casos dêsse tipo lepromatoso quanto nos casos lepromino-positivos, e as reações tuberculínicas seguem a mesma curva ascendente de freqüência por grupos de idade que na população sã e casos tuberculóides, até alcançar 65,6 % de positividades nos nossos casos lepromatosos maiores de 16 anos.

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REAÇÕES À TUBERCULINA

Eis um quadro sinótico dos resultados que obtivemos com a reação de Mantoux em um grupo nitidamente lepromino-positivo e outrotipicamente lepromino-negativo:

T u b e r c u l i n aG R U P O S

N.º de casos –– + ++

Grupo lepromina-positivo +++ 53 40(75,5%) 5 8

Grupo lepromina-negativo –– 18 14(77,8%) 0 4

Vê-se que a distribuição da reação de Mantoux é aproximadamente igual em ambos os grupos. O predomínio de casos tuberculino-negativosé explicado nos grupos em aprêço pelo excesso de indivíduos jovens. Em um grupo de casos tuberculóides fortemente lepromino-positivos, por exemplo, dentre os menores de 15 anos observamos apenas 27,2% de Mantoux positivos, contra 66,6% entre os maiores de 16.

Essa distribuição idêntica da tuberculino-reação em ambos os grupos reativos e não reativos à lepromina, e o aumento crescente da positividade tuberculinica de acôrdo com a idade e independentemente da mesma lepromino-reação, nos levaram a crêr que a lepromino-reação“verdadeira” não é produto “cruzado” de sensibilização ao bacilo de Koch. Se êsse fôsse o caso dificilmente se compreenderia como casos maculosos e lepromatosos iniciais, freqüentemente positivos ao Mantoux, não o sejam também à lepromina. Por outra parte, das mesmasobservações nos convencemos de que o bacilo de Hansen não tem parte muito importante na gênese da tuberculino-reação, em vista dosnumerosos casos lepromino-positivos e tuberculino-negativos.

Dêsse modo chegamos a aderir à opinião de numerosos autores,para os quais a tuberculino-reação nos casos de lepra tem tôdas as possibilidades de indicar apenas infecção tuberculosa atual ou pregressa, concorrendo com a lepra.

Essa é de fato a conclusão a que chegaram ARNING,BRIEGER, BECK e BRAULT, SLATINEANU e DANIELOPOLU (citados por KLINGMULLER), URIARTE (484), entre outros. Os

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2 casos em que MARIANI fêz suas observações histológicas notáveis, reagiram fortemente ao material lepromatoso bacilífero, mas apresenta-ram reações fraquíssimas e fugazes à tuberculina, não dando reações gerais as injeções de 1-2 mgr. de tuberculina bruta. Um antigo trabalho brasileiro de AMARAL e PARANHOS (11)

mostra que em 20 casos de lepra só houve 3 oftalmo -reaçõespositivas à tuberculina, todos êstes com tuberculose concomitante. LEIGH-EVANS (240) estudou as reações em 90 casos de lepra com diluições de tuberculina a 1:100, 1:1000 e 1:10.000, comparando-as com as de 100 adultos sãos; não tendo encontrado diferença digna de nota entre ambos os grupos, nega à tuberculina qualquer valor diagnóstico na lepra e impugna a participação do bacilo de Hansen na determinação de tal positividade à tuberculina.IGARASHI (197) obtém 66,9% de Pirquet positivos em 193 doentes “máculo-anestésicos e nervosos” e 67,3% entre 633 “tuberosos”. HALL observa 65% de Pirquet positivos em casos de lepra, e 62,5% num grupo são. Resultados igual-mente indiferentes são os de PHOTINOS e MICHAELIDES (357) e outros de SAKURAI (409).

O assunto está, contudo, bem longe de se apresentarcompletamente esclarecido. Os componentes alergizantes do bacilo de Koch podem determinar sensibilização orgânica, que se manifestará à introdução de componentes idênticos do outro ácido-resistente, o de Hansen; ter-se-iam assim as sensibilizações cruzadas que BIELING,OEIRICHS e SCHWARTZ, citados por RABELO (368), produziramexperimentalmente em animais.

Recentemente, MELSON (301) confirmou essa possibilidade para a lepra, injetando cobaios normais tuberculino-negativos com materialleproso rico de bacilos de Hansen, do que resultava o desenvolvimento freqüente de uma verdadeira reação positiva à tuberculina, às vêzes durante cerca de um ano.

RABELLO JR. crê, portanto, que o estudo comparativo dasensibilização à tuberculose e à lepra será mais bem feito quando se usarem antígenos equivalentes, isto é, uma suspensão de bacilos de Koch, para relacionar com a lepromina (suspensão de bacilos de Hansen); e uma “leprina” preparada à maneira da tuberculina, quando a cultura do bacilo de Hansen fôr possível, para relacionar com os resultados da tuberculina.

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De fato, as intradermo -reações praticadas por RABELLO JR. e MACHADO com antígenos de órgãos de cobaio tuberculizado, mostraram reações que tendiam a apresentar evolução prolongada, à maneira da lepromino-reação, o que confirma resultados idênticos de CUMMINS e WILLIAMS (113), que, na Inglaterra, país não-leprogênico, obtiveramreações prolongadas a uma suspensão de bacilo de Koch, semelhantes às observadas contemporâneamente à lepromina, sugerindo uma fraçãoantigênica comum aos dois germes.

Inversamente, RABELLO JR., acreditava que uma “leprina”eventualmente conseguida viesse a produzir reações prontas do tipo tuberculínico. Com efeito, LOWE e DHARMENDRA (259) conseguiram isolar muito recentemente do leproma uma substância solúvel de origem bacilar responsável pelas “reações precoces” de tipo tuberculínico, estudadas por FERNANDEZ, o que corrobora a possibilidade entrevista por RABELLO JR. Que possa haver em seguida uma sensibilização por uma única espécie, manifestando-se por reações “precoces” a ambos os antígenos,tuberculoso e lepromatoso, sugerem-no as experiências de FERNANDEZ(146), que conseguiu a positivação das lepromino-reações precoces e tardias, em alguns casos antes negativos, pelo simples tratamento com B.C.G. FERNANDEZ admite que a lepromino-reação precoce éindependente de outras reações análogas, como a de Frei, Ito e tricofitina, mas guarda certo paralelismo com as reações de Mantoux fortes; na sua opinião a lepromino-reação precoce seria pois específica nos casos de lepra e nos comunicantes e inespecífica, por sensibilização ao bacilo de Koch, nos indivíduos sãos, isentos de contacto com leprosos.

Há portanto muito campo para estudo nesse terreno. Cremos, por exemplo, que a sensibilização ao bacilo de Koch, natural ou artificial pelo B.C.G., pode determinar certa reatividade cruzada ao bacilo de Hansen, tanto nas reações precoces como nas tardias e que seria de interêsse estudar o comportamento comparado clínico e histológico das reações lepromínicas seguramente específicas e seguramente inespecíficas.Quanto ao primeiro ponto, is to é, ao aspecto clínico das reações, dados até hoje existentes indicam que as lepromino-reações dos casos de lepra tuberculóide e as dos indivíduos sãos de países endêmicos são diferentes das dos indivíduos de zonas não endêmicas de lepra mas sensibilizadospelo bacilo de Koch. Parece-nos pois que a infecção tuberculosa pode determinar uma sensibilização ao bacilo de Hansen, mas que se manifesta por reação relativamente

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débil à injeção de lepromina. (Vide “a lepromino-reação dos indivíduos sãos”).

Do ponto de vista prático geral temos sempre presente o fato, já citado e fàcilmente reproduzível, de que numerosíssimos casos maculosos e lepromatosos, incipientes ou avançados, são positivos à tuberculina e totalmente negativos à lepromina, enquanto muitos tuberculóides,principalmente infantis, são extraordinàriamente reativos à lepromina sem que manifestem a menor reação às tuberculinas, diluídas ou concentradas. Sem negar, portanto, a existência de um fator alergênico comum,explicando certas reações lepromínicas fracas em indivíduoslepromatosos ou sãos, seguramente indenes de contacto com lepra,parece-nos que o mecanismo que leva à reação nodular e ulcerativa forte à lepromina está em relação direta e quase que exclusiva com o bacilo de Hansen.

Anergia tuberculínica na lepra : Diretamente relacionado com o assunto que tratámos é o que se refere à possível existência de uma hiporeatividade à tuberculina por parte dos casos de lepra. Os dados já referidos, acentuando o grande número de tuberculino-reações positivas na lepra, e em percentagens aproximadamente iguais nas suas diversas formas e na população sadia, são desfavoráveis a tal hipótese. O trabalho de WAYSON (503) acusa, entretanto, entre 150 doentes de lepra, apenas 35,1% de reações positivas à tuberculina, contra 60-75% da população não-leprosa da mesma idade e da mesma área de Honolulu. RABELLO JR.indaga se não se trataria de uma espécie de anergia tuberculínica análoga à freqüentemente observada em certos tipos de tuberculose cutânea, mais particularmente no Sarcoide de Boeck.

REAÇÕES CUTÂNEAS COM OUTROS BACILOS ÁCIDO-RESISTENTES

HAYASHI praticou muitas injeções intradérmicas com culturas de bacilos ácido-resistentes das fezes, água, leite e os isolados a partir de casos de lepra humana, considerados por alguns de seus cultivadores como verdadeiros bacilos de Hansen, (amostras de Clegg, Needham,McCoy, Duval e Kedrowsky) e ainda os bacilos isolados por Uchida da lepra murina; seus resultados revelaram reações muito freqüentemente positivas em casos de lepra de todas as formas, mesmo da lepromatosa. O fato de reagirem a tais bactérias os casos

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lepromatosos, negativos à lepromina, seria mesmo, para HAYASHI, uma prova de que êsses germes não são os de Hansen, constituindo isso um método de comprovação da verdadeira identidade dos bacilos que se venham a isolar dos casos de lepra.A mesma conclusão chegamos nós com as suspensões de culturas de bacilos ácido-resistentes de BAYON e DEYCKE; DUBOIS, GAVRILOV e VAN BREUSEGHEM (131) com o bacilo isolado por KEDROWSKY; HAYATA(185) com várias amostras de ácido-resistente cultivado por OTA;SCHUJMANN, (421) e mais recentemente SOUZA ARAUJO, (458) com a larga série de ácido-resistentes isolados de lepra humana e pertencentes à coleção dêste último no Instituto Oswaldo Cruz.

MUIR fêz muitas de suas experiencias com o que chama de “prova dupla”, isto é, aplicação conjunta na mesma sessão, tanto da lepromina preparada segundo sua técnica (lepromina H Hansen) como de umalepromina preparada por processo análogo com material bacilífero (figado e rim) de lepra murina (lepromina S – Stefansky). A reação à lepromina S é, em geral, de evolução mais rápida e se observa sua positividadeindistintamente em casos “nervosos” e “cutâneos”, positivos e negativos à verdadeira lepromina H. BURNET, SATO e SATO (417) e BHATTACHERJIchegam a conclusões idênticas. A lepromina S comporta-se pois como os demais ácido-resistentes banais, não se encontrando a negatividade típica da forma lepromatosa à lepromina verdadeira; êsse fato sugere a MUIR a especificidade alérgica e imunitária da lepromino-reação.

Cuti-reações com extratos purificados de bacilos ácido-resistentes

MC-KINLEY (300) praticou mais de 5000 reações em numerosos indivíduos sãos e doentes de lepra das Filipinas, com 17 antígenos, dos quais 12 preparados com bacilos ácido-resistentes cultivados de leprahumana; tratava-se de um polisacarídeo, de uma leprosina, do ácido leprosínico e de 9 proteinas precipitadas pelo ácido tricloroacético, à maneira de tubérculo-proteina de Seibert, e incluindo um preparado de fibrina do sangue leproso.

Não conseguiu MC-KINLEY chegar a conclusão alguma quanto à especificidade de qualquer dos antígenos empregados. As reações eram lidas após 48 horas e as positividades classificadas segundo o diâmetro da área de eritema e a in-

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filtração, desde + (5-10mm.) até ++++ (mais de 20mm. e necrose central) ocorrendo elas tanto em doentes de varios tipos clínicos, como em sãos, comunicantes ou não. Não foram feitos contrôles com a lepromina, mas é digno de nota o fato de que, com a fração leprosina, MC-KINLEYobtivesse nos grupos comunicantes e não comunicantes 6 e 3 reações positivas respectivamente, num total de 30 para cada grupo, enquanto em doentes avançados tôdas as reações foram negativas. Essa anergia total dos casos lepromatosos nos recorda a anergia habitual dêsses mesmos casos à lepromina.

Não se obtiveram resultados melhores com as proteinas de baços leprosos, obtidas por diferentes processos, pela comissão de cutis -reaçõesdo “Philippine Bureau of Health” e do “Leonard Wood Memorial. (*)

ALERGIA HISTOLÓGICA

As injeções repetidas de sôro de cavalo em coelhos, por viasubcutânea, intraperitoneal ou intravenosa – acabam por produzir nos mesmos uma reatividade modificada, de forma tal que injeçõesposteriores subcutâneas ou intracutâneas dos mesmos soros produzemintensa lesão inflamatória local, freqüentemente seguida de necrose. O estudo histológico dêsse tipo de reação alérgica experimental, queconstitúe o chamado fenômeno de Arthus, empreendido por GERLACH,RÖSSLE, KLINGE, entre outros revelou que as alterações microscópicas consistiam em imbibição muco-fibrinóide do tecido conjuntivo,principalmente perivascular, de degeneração e necrose fibrinóide (“injuria do conetivo” de Rössle) com organização posterior de nódulos de células histiocitárias a partir dos fócos de necrose. Êsse é o quadro histológico da reação de hipersensibilidade e pode ser encontrado em numerosas outras manifestações alérgicas como na afecção reumática, na pneumonia lobar e na tuberculose.

Êsses fócos de necrose e os nódulos histiocitários vão dar origem, à custa de células epitelióides e gigantes, a formações “nodulares” e a folículos típicos de “estrutura tuberculóide”.

Rememorando ràpidamente as interpretações sucessivas das formações histológicas tuberculóides, vemos a princípio o conceitoclássico de sua origem por ação

__________________(*) Joint Committee on leprosy skin tests, Philip. Bur. of Health of Leonard Wood

Memorial Skin reaction tests with tuberculin type extracts of leprous spleens. Internat. Jr. Leprosy, 1940: 8, 263.

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exclusiva do bacilo de Koch, até que LUBARSCH, JADASSOHN,BLOCH, GOUGEROT, DARIER KYRLE E RAMEL, entre outrosprovaram, com numerosos trabalhos, sua presença em certas lesõesda lues, da esporotricose, das tricofitoses superficiais e profundas, da lepra e outras infecções. Procurando desvendar as condições em que êsse tipo estrutural tende a aparecer em tão variadas afecções, JADASSOHN (203) se impressionou com o fato da ausência ou raridade do bacilo de Koch acompanhando tais estruturas,enquanto que os germes abundavam nos tecidos de granulação crônica banal, como na tuberculose úlcero-miliar aguda; assimcomo os treponemas pululam nos condilomas planos, nãotuberculóides, sendo difìcilmente encontrados nas formas terciárias de estrutura tuberculóide. Concluiu pela existência de umareatividade modificada dos tecidos; as observações posteriores, não só dêsse autor como de LEWANDOWSKY (243) e outros,firmaram uma relação nítida entre a tendência à formação de tais estruturas tuberculóides, com os processos de defesa determinando redução de germes e alteração do modo de reagir do organismo às injeções intracutâneas de culturas ou extratos dêsses mesmos germes.

Quando os estudos de infecção e reinfecção tuberculosa do cobaio trouxeram uma demonstração experimental dessasvariações da reatividade e suas conseqüências defensivas, foipossível chegar ao enunciado da chamada lei de Jadassohn-Lewandowsky, que SULZBERGER (470) parafraseia da seguinteforma concisa: “Os tubérculos e as estruturas tuberculóides tendem a aparecer sempre que os microorganismos ou seus produtos estejam sendo ràpidamente reduzidos ou neutralizados pelasreações imunobiológicas locais”.

A estrutura tuberculóide é pois a mais característica das reações de alergia infecciosa, embora não se possa chamá-la de patognomônica de um estado alérgico: SULZBERGER lembra as estruturas tuberculóides de mecanismo alérgico não provado, por injeção de lipoides, por corpo estranho, e outros.

As lesões tuberculóides da lepra desde o caso princeps deJADASSOHN (204) em 1898, vêm sendo atribuidas ao estado alérgico de certos casos particulares de lepra, e tomadas mesmo como exemplo dos mais típicos da aplicação anátomo -clínica da lei de Jadassohn-Lewandowsky.

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ESTUDOS HISTOLÓGICOS DAS LEPROMINO-REAÇÕES

Vimos que a injeção intradérmica de lepromina em certos casos (por exemplo, nos tuberculóides) produz reação inflamatória, tipotuberculina, com acme na 48.a hora (fenômeno de Fernandez) seguida de formação nodular freqüentemente ulcerada na terceira ou quarta semana (fenômeno de Mitsuda). O estudo histológico de ambas as fases vai demonstrar, à semelhança das lesões tuberculóides espontâneas, uma fase de “injúria do conetivo” paucibacilar seguida de formação de estrutura tuberculóide abacilar.

Reação precoce – BÜNGELER e FERNANDEZ mostraram que nos cortes de reação positiva de 48 horas havia uma série de alterações inespecíficas, – do tipo inflamatório agudo banal, muito intenso, – mas também, dentro de tal infiltrado, alguns nódulos nítidamentecircunscritos, com tumefação e início de necrose fibrinóide do tecido conjuntivo frouxo, principalmente periglandular e na adventícia dospequenos vasos.. Ainda e de preferência nesses mesmos pontos, notaram focos de necrose fibrinóide franca e início de afluência de elementos histiocitários; tais áreas alteradas coram-se mais intensamente à eosina ,que o restante do conetivo, e as fibras tumefeitas se coram em azul claro pelo método de Weigert.

Essas alterações características da “injúria do conetivo” dosestados alérgicos de Rössle, apresentam acentuado caráter nodular, à semelhança do que se observa nas lesões recentes reativas da lepra tuberculóide. Lembraremos, de passagem, que tais lesões microscópicas só se obtêm com a lepromina integral, pois que a filtrada, desprovida de germes, embora possa produzir reações precoces clínicas, não determina a formação dessas estruturas específicas.

Evolução – oitavo dia da injeção de lepromina: Notam-seinfiltrados inflamatórios bem delimitados, de forma nodular, composto principalmente de pequenas células linfóides, redondas, fibroblastosproliferados, elementos histiocitários e alguns eosinófilos. As células linfóides ocupam a periferia em forma de corôa, e o centro é constituido de células epitelióides pálidas, de protoplasma abundante, às vêzes vacuolizadas, como as células de Virchow, mas sem bacilos. Êsse quadro histológico é idêntico ao das lesões tuberculóides precoces, as chamadas “pre-tuberculóides” de Wade.

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12.° dia – Os infiltrados de arranjo nodular e corôa periférica linfóide têm agora um centro claro constituido de células epitelióides, encontrando-se já no centro e proximidades, células gigantes tipoLanghans, como na tuberculose, e também outras células gigantes do tamanho das de Langhans mas com grande vacúolo central e corôasincicial rica de núcleos hipercromáticos. Há ainda outras alterações de tipo incaracterístico. Não se encontram bacilos e o quadro geral é o da lepra tuberculóide típica.

Reação tardia (prolongada): Vemos que a partir da “injúria do conetivo” da reação precoce, o processo se desenvolve gradualmente até atingir os característicos das lesões tuberculóides. No 30.° dia o quadro tuberculóide está definitivamente constituido em seu grau de máximo desenvolvimento, com infiltrados nodulares de células epitelióides ecélulas gigantes tipo Langhans, às vêzes vacuolizadas; no interior de tais infiltrados se encontram restos de folículos pilosos, glândulas sebáceas e sudoríparas, e nervos, não se observando bacilos.

Aliás, o estudo histológico da reação tardia clássica de Mitsuda, já tinha sido empreendido anteriormente por outros autores, com idênticos resultados. MARIANI (289) fêz os primeiros estudos, em 1924-25, do assunto, chegando a conclusões semelhantes, embora tivesse trabalhado com suspensão de lepromas frescos, não esterilizados. Nos casoslepromatosos obteve êle reações pápulo-nodulares com aréolaeritêmatoorciada, de evolução rápida, e, à microscopia, infiltraçõeslinfocitárias difusas em tôrno do centro necrótico, com elementospolinucleares. Nos nódulos de evolução lenta da “lepra nervosa”observou, pelo contrário, a formação de tecido granulomatoso típico, constituido por células linfocitárias, epitelióides, gigantes, fibroblastos “muito semelhante portanto ao lupoma e ao que se observa na chamada lepra tuberculóide, com o significado de alergia, sensibilização e defesa do organismo contra o agente patogênico”.

Com a lepromina própriamente dita, obteve CHIYUTO (96) em 1932, nódulos cuja estrutura era tuberculóide, o que não observou nas reações de contrôle com leite e tuberculina. SCHUJMAN (422) também observou nos nódulos de lepromino-reações positivas um processo agudo no segundo dia, que dava lugar no oitavo dia a um tecido inflamatório de tipo crônico com linfócitos, células epitelióides, gigantes, às vêzes

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já uma disposição folicular com contemporâneo desaparecimento total dos bacilos do antígeno injetado.

Nos casos lepromatosos pelo contrário, no segundo dia, observou SCHUJMAN uma inflamação mais fraca, na qual os bacilos do antígeno estavam mais conservados, involuindo depois o processo sem chegar à estrutura tuberculóide.

ALAYON (7) fêz estudo minucioso dessa reação primária dos casos lepromatosos e concluiu haver quase sempre um conjunto de fenômenos inflamatórios agudos, inespecíficos, caracterizados por hiperemia em alto grau, sinais de preestase e leuco-estase, edema difuso e infiltrações leucocitárias difusas, com eosinófilos abundantes, no tecido fibrilarperivascular, perifolicular e periglandular, havendo ainda, por vêzes,formação de micro-abcessos mas faltando os fenômenos de tipo alérgico, específicos, da degeneração e necrose fibrinóides, características das lepromino-reações positivas. Oito dias após êsses fenômenos estão em regressão, com seqüelas cicatriciais dos processos inflamatóriosexsudativos precedentes; há esclerose nítida no derma e pequenosgranulomas perivasculares, periglandulares e perifoliculares constituidospor fibroblastos, fibrócitos, alguns linfócitos, macrófagos e raroseosinófilos não havendo sinal algum de especificidade. Aos 16 dias há um verdadeiro granuloma residual e aos 60 é quase total a regressão dos fenômenos inflamatórios, persistindo por vêzes a hialinização do cório superficial e discretíssimos infiltrados linfocitários perivasculares decaráter inteiramente inespecífico.

Em raros casos encontrou ALAYON, no corte de lepromino-reaçãode 48 horas em lepromatoso, alguns focos de necrose fibrinóide, que atribue à proximidade, verificada histològicamente, de lepromas ouinfiltrações lepromatosas; tratar-se-ia de reação focal em tecidolocalmente sensibilizado. Na realidade, pode-se encontrar, até mesmo nos pequenos nódulos tardios, de classificação duvidosa, das lepromino-reações em casos lepromatosos, estruturas tuberculóides esboçadas,conforme comunicação de RABELLO JR. e ROTBERG, (369) referente a 2 casos.

Os aspectos histológicos das lesões produzidas por injeção de lepromina são portanto, desde os .períodos precoces até os mais tardios, análogos aos das reações alérgicas em geral, de acôrdo com os estudos de RÖSSLE, KLINGE, GERLACH e outros, e a lei de Jadassohn-Lewandowsky.

F.–27

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REAÇÕES FOCAIS PELA INJEÇÃO DE LEPROMINA

FERNANDEZ (147) observou que uma dose maciça de lepromina (1,5 cc.) injetada subcutâneamente num caso lepromatoso, nada produz digno de nota no estado geral ou nas lesões cutâneas. Nos casos tuberculóides, pelo contrario, observa-se nas mesmas condições, uma reação tríplice:

1 – Reação geral intensa, iniciando-se 6 horas após a injeção ecaracterizando-se por grande hipertermia (até 40º), calafrios, artralgias, prostração; essas manifestações desaparecem até 24 horas depois,persistindo apenas certo abatimento temporário.

2 – Reação focal iniciando-se igualmente cêrca de 6 horas após a injeção e interessando tôdas as lesões tuberculóides pre-existentes onde se notam congestão, ardor e prurido e a formação de um halo eritematoso largo; o ácme dessa reação é observado às 24 horas, dando-se a involução da 48.ª à 72.ª hora da injeção. Participam dessa exacerbação os resíduos de lepromino-reações anteriormente praticadas.

3 – Reação local no ponto da injeção subcutânea, sob forma de tumefação inflamatória dolorosa, que se desenvolve dentro de 24 horas e que mais tarde se transforma em grande nódulo profundo, ulcerando-segeralmente na terceira ou quarta semana.

Histològicamente, BÜNGELER e FERNANDEZ demonstraram que o processo congestivo se caracteriza por forte edema intercelular ehiperemia, com grande vacuolização das células epitelióides, focosrecentes de necrose fibrinóide e densa infiltração circundante, à base de elementos linfocitários, que desaparecem até uma semana após, enquanto o edema e a hiperemia já tendem a desaparecer após 24 horas. No halo eritematoso que circunda as lesões reativadas, nota-se igualmente intenso edema e hiperemia, e especialmente uma imbibição muco-fibrinóide do tecido conjuntivo, sob forma nodular, dando origem a focos de necrose fibrinóide, com infiltração linfocitária de contôrno. Mais tarde hámobilização de elementos histiocitários e organização progressiva dos focos de necrose até a constituição de nódulos típicos de célulasepitelióides.

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Tôdas essas características clínicas e histológicas são de tipo nitidamente alérgico. A prova da especificidade dos processos referidos foi estabelecido por FERNANDEZ sob duplo aspecto:

a) Só a lepromina consegue desencadear essa série de fenômenos não tendo sido possível fazê-lo com injeção de albuminas, leite e toxinas bacterianas.

b) Só as lesões leprosas e, entre estas, apenas as de tipo alérgico, isto é, as tuberculóides, sofrem as conseqüências dessa reativação focal pela injeção maciça de lepromina. Não se observa tal reativação nas lesões leprosas de tipo anérgico (lepromatosas) nem nas lesões não leprosas, ainda mesmo que de natureza tuberculosa. Vimos também que cicatrizes de lepromino-reações nos casos tuberculóides sofrem areativação enquanto outras, eventualmente presentes e de naturezavariada, permanecem contemporâneamente inalteradas.

A reativação focal interessa também as leprides tuberculóides cicatrizadas, que se tornam temporáriamente túrgidas e congestas, sendo êsse um processo proposto por FERNANDEZ, (148) para o diagnóstico retrospectivo de tais lesões.

Reativação do nódulo ou resíduo de lepromino-reação anterior. –Acabámos de vêr que entre os fenômenos de reativação focal produzidos nos casos tuberculóides pela injeção maciça sub-cutânea de lepromina, figura a dos resíduos de lepromino-reações positivas anteriores, o que se observa igualmente na lepra tuberculóide reacional espontânea, segundo refere FERNANDEZ, enquanto as cicatrizes de qualquer outra natureza permanecem inalteradas. Em um caso nosso (400) que veio a ter surto tuberculóide reacional, observámos a reativação de antigo vestígio, quaseque apagado, de uma lepromino-reação, que passou a apresentar os característicos de forte positividade, enquanto anteriormente fôra elaclassificada como duvidosa; nesse mesmo caso, tôdas as demais cicatrizes não específicas permaneceram inalteradas, inclusive uma que em parte se achava envolvida por uma lesão tuberculóide intensamente reativada.

Assinala-se que HAYASHI já tinha notado um caso de “reação aguda de tipo maculoso” precedido um mês antes de congestão do ponto injetado com antígeno lepromatoso não esterilizado.

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CARACTERÍSTICAS DA REAÇÃO ALÉRGICA À LEPROMINA

Cada um dos fatos acima considerados constitui por si só elemento de valor para o reconhecimento da natureza alérgica da lepromino-reação,e o conjunto de tais provas é tão claramente favorável a êsse ponto de vista, mesmo na ausência de uma prova experimental direta desensibilização, que apenas documentação muito rica poderia contrariar. O carater alérgico da reação foi portanto plenamente aceito pela grande maioria dos autores que se dedicaram últimamente ao seu estudo.

Como reação alérgica, a lepromino-reação apresenta características especiais e peculiares, sendo que algumas delas dilatam o conhecimento atual das cutireações nas infecções alergizantes.

1 – Trata-se de reação que se desenvolve em duas fases, uma de caráter inflamatório agudo, do tipo da tuberculino-reação; a outra tardía, de evolução lenta, cuja formação só se completa quando a primeira fase já cedeu há algum tempo.

2 – É característica essa reação tardía, tanto por sua morfologia –nódulo, necrobiose, ulceração, cicatrização –, como pela própria lentidão do processo reativo, em acôrdo com a cronicidade habitual dos diversos fenômenos de origem leprótica.

3 – São nítidas as relações estreitas entre essa alergia e aimunidade, isto é, verifica-se a hiperergia específica do tecidofuncionando como autêntico mecanismo de defesa tecidual contra ogerme, o que é de resto conhecido em algumas outras infecçõesgranulomatosas.

Estudaremos agora algumas pesquisas relacionadas com areatividade alérgica à lepromina.

Tecido de choque da sensibilidade lepromínica – As observações anátomo -clínicas provam que na lepra, como em outras infecçõesalergizantes, o tecido de choque da hiper-sensibilidade específica é o derma. As experiências seguintes de RODRIGUEZ provam que a epiderme não reage: em 4 casos fortemente lepromino-positivos aplicou êle a lepromina embebida em gaze sôbre área de pele sã, onde permaneceu por 24 horas, sob proteção de impermeável, se-

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gundo a técnica habitual para as epidermo -reações; todos os resultados foram negativos.

Fatos idênticos foram observados para o lado do tecido cutâneo. Em outros 8 casos fortemente lepromino-positivos, RODRIGUEZ injetou a lepromina subcutâneamente, na quantidade de 0,1 cc., obtendo 4resultados negativos ou duvidosos e 3 positivos fracos. Só uma vêz foi a reação + +, o que êle atribui à introdução acidental no derma. A conclusão de RODRIGUEZ é que os anticorpos ou reaginas sésseis responsáveis pelo lepromino-reação estão situadas no derma provàvelmente fixadas às suas células.

Lembramos que com doses maiores (1,5 cc.) de lepromina,FERNANDEZ obteve reações locais fortes, mesmo com injeçõessubcutâneas.

Transferencia passiva da lepromino-reatividade – RODRIGUEZtentou estudar a possibilidade de transferência da lepromino-positividadede um caso para varios outros, anérgicos, lepromatosos, injetando no derma dêstes, sôro sanguíneo daquele, introduzindo a lepromina no dia seguinte e no mesmo ponto (prova de Prausnitz-Küstner). Obteve 4 resultados negativos e 2 duvidosos, concluindo pela negatividade da experiência.

Anticutinas. – Para verificar a hipótese de serem as lepromino-reações negativas dos casos lepromatosos, uma conseqüência desubstâncias inibidoras existentes no sangue de tais casos, (à maneira das “anticutinas” de certos casos de tuberculose cutânea anérgicos àtuberculina), NEGRO (322) põe em contacto uma parte de lepromina com duas de sôro de caso lepromatoso, anérgico, e injeta a mistura 24 horas depois na pele do braço de três casos seguramente alérgicos; no outro braço injeta controle preparado da mesma forma mas com sôro deindivíduo não leproso. Os resultados sugeriram a NEGRO a existência de anticutinas, mas não foram suficientes para lhe dar certeza. As pesquisas mais recentes de RODRIGUEZ são desfavoráveis à existência de anticutinas no sangue, pois que não observou êle depressão da reação em caso alérgico, por mistura prévia da lepromina com sôro de indivíduo anérgico, quer por agitação de 2’, quer por contacto de 10’, quer por contacto de 24 horas na geladeira.

Fator alergênico da lepromina – Da filtração da lepromina por filtros bacterianos (Seitz, Chamberland L2, L3) resulta uma substância isenta de germes e incapaz de repro-

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duzir o fenômeno de Mitsuda nos casos hiperérgicos de lepra (HAYASHI,FERNANDEZ, BONCINELLI, (59) MUIR). Logo é o elemento sólido não filtrável o produtor da reação, mas é ainda necessário investigar qual dos sólidos – tecido ou germe – está em jogo.

Contra a importância do primeiro fator falam as reações negativas ou muito fracas obtidas com tecido leproso pauci ou abacilar, como certos gânglios de casos lepromatosos (HAYASHIQ, leprides, tuberculóides (FERNANDEZ) áreas lepromatosas muito medicadas (RODRIGUEZ), enódulos eruptivos de reação leprótica em casos lepromatosos(BONCINELLI).

Por outro lado o material que se obtém com a técnica deMONTANES, (307) quase que totalmente constituido de bacilos de Hansen em suspensão salina, e a lepromina bacilar de FERNANDEZ e OLMOSCASTRO, suspensão pura de germes, produzem reações típicas em tudo semelhantes à lepromina original.

A reação tardia de Mitsuda é pois determinada pelo elemento bacilar do antígeno, e se produz ainda que os germes percam sua ácido-resistência e se fragmentem pela ação das ondas ultra-sonoras (KITANO e INOUÉ, 219) . A lise pela soda, porém, anula sua atividade (DUBOIS e DEGOTTE).

A reação precoce de 48 horas é clìnicamente pouco alterada pela filtração, notando-se por vezes apenas diminuição do seu tamanho,podendo pois ser reproduzida pelo filtrado abacilar (FERNANDEZ,HAYASHI). Contudo, o exame histológico dessa reação precoce porlepromina sem germes (vide atrás) revela um quadro inespecífico deinvolução rápida, bem diverso dos fenômenos de necrose fibrinóideobservados na reação precoce com lepromina total, que levam à formação dos nódulos histiocitários (vide estudo histológico). E’ pois igualmente o bacilo responsável pela reação alérgica precoce. Segundo os estudos recentes de LOWE e DHARMENDRA, a reação precoce seria produzida por um antígeno já livre no leproma, enquanto a tardia dependeria do mesmo antígeno libertado tardiamente pelo bacilo no organismo.

FRAÇÃO QUÍMICA ALERGÊNICA DA LEPROMINA

Determinado assim o papel do bacilo na gênese do processo alérgico reativo, resta procurar nesse mesmo germe o elementoresponsável pela reação. Não sendo possível, por inexistência de cultura segura do germe, repetir as experiências de FLORENCE, SABIN,SMITHBURN e outros, que esclarece-

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ram a atividade dos fosfatides do bacilo tuberculoso nêsse sentido,RABELLO JR., VILLELA e TOSTES, (370) recorrem diretamente ao próprio leproma e encontram a fração química capaz, por si só, de reproduzir os resultados da leprominoreação, fração essa de natureza protéica. Com a fração lipoídica não obtiveram resultado algum comparável.

Também PARAS, (347) pouco obteve com as frações lipoídicas do materia lepromatoso, tendo isolado uma fosfatide e uma gordura solúvel em acetona, sem atividade alguma, bem como uma cêra, pouco eirregularmente ativa.

E’ interessante notar, nesse sentido, que a remoção da ácido-resistência dos bacilos da lepromina, por meios químicos (HAYASHI), ou pela ação das ondas ultra-sonoras (KITANO e INOUÉ), não altera muito sua atividade típica, o que está de acôrdo com o papel secundário do componente lipóidico responsável pela ácido-resistência; também otratamento da lepromina pela lecitina, por contacto de 6 mêses em álcool lecitinado ou ebulição de 1 hora em lecitina a 5 %, não altera a reação, apesar da fragmentação bacilar e perda da ácido-resistência (NAGAI, 319).A lise protéica pela soda, ao contrário, anula a atividade específica da lepromina. (DUBOIS e DEGOTTE).

Técnica de VILLELA (490) para o isolamento da fração protéica ativa da lepromina integral – Usar lepromas recentes para evitar a autólise, pesar, triturar finamente com areia. Adicionarágua distilada à massa e extrair com éter de petróleo emcondensador de refluxo, por 1 hora; separar a fase aquosa, juntar álcool-éter (3:1) e após 2 horas separar o precipitado pordecantação e centrifugação, lavando-o com éter; remover êste ao vácuo ou por ventilação, e o precipitado sêco é dissolvido emNaOH (apx. 3cc). Neutralizar o líquido obtido com HC1 N/5,alcalinizar ligeiramente para obter pH igual a 7,8. Juntar ácido fênico na proporção de 0,5 %, tindalizar a 60º. Com 10 grs., de tecido lepromatoso obtem-se cêrca de 250 mg. de pó sêco.

Preparação da lepromina filtrada – Usar leprominaintegral preparada com 10 cc. de líquido para 1 gr. de leproma, e não a de proporção 20:1 habitual. Filtrá-la em gaze, e, a seguir, em vela L3; concentrar o líquido em estufa a 58º até reduzi-la a 1/10 do volume total da lepromina primitiva. Ter-se-á portanto 1 cc. de filtrado

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equivalente a 1 gr. de nódulo fresco. Ampolar e esterilizar a 120º por 1/2 hora. O líquido obtido é transparente, cristalino.

Técnica de DHARMENDRA (127) para o isolamento da proteina ativa dos bacilos de Hansen – Triturar nódulos em gral comclorofórmio. Extrair o clorofórmio com pipeta e pô-lo em tubo. Juntar mais clorofórmio ao resíduo do gral, triturar e pipetar para o tubo e assim repetidamente até não haver mais germes no resíduo (aproximadamente 50 cc. de clorofórmio para 2 grs. de lepromas). Desprezar êsse resíduo. O esfregaço de clorofórmio deveapresentar muitos bacilos, sem tecidos. Evaporar o clorofórmio em banho-maria, para se obter resíduo com lipóides e germes, que é suspenso em éter, centrifugado em baixa temperatura a 3.000rotações. Os lipóides permanecem no líquido sobrenadanteenquanto os bacilos se projetam para o fundo. Pipetar e desprezar o extrato etéreo com lipóides e repetir algumas vezes essa remoção de lipóides pelo éter; secar o depósito, que se torna um pó constituido exclusivamente de germes. Moer o pó bacilar esuspendê-lo em sôro fisiológico. Parte sedimenta e parte sedissolve no sôro; essa parte solúvel é a ativa e contém proteinas que podem ser isoladas; para isso, juntar tal solução antigênica a parte igual de ácido tricloroacetico a 20 %, e deixar sedimentar por 12 horas. Separar o precipitado, lavá-lo com éter e dissolvê-lo em sóro fisiológico com algumas gotas de NaOH N/10.

GRAUS DE POSITIVIDADE DA LEPROMINO-REAÇÃO E SEU SIGNIFICADO

Os estudos e as conclusões a respeito da alergia e da imunidade na lepra referidos nas páginas anteriores, fizeram-se em tôrno das lepromino-reações positivas típicas e fortes, correspondentes à classificação + + + de HAYASHI, a que se podem agregar as + + (e + + + + de alguns autores). Tendo-se chegado a concluir que tal lepromino-reação forte (nodular, tardia, ulcerada, geralmente com 1 cm. ou mais de diâmetro) é de fato índice de alergia e de resistência específica, podemos passar agora a considerar os diversos graus de positividade e sua significação respectiva.

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Dentro das reações positivas + + e mais fortes, há poucapossibilidade no momento atual, de estabelecer nítida diferença designificado. Tanto as + + como as + + + e + + + + ocorrem nos casos resistentes de lepra, principalmente nos tuberculóides verdadeiros e nos indivíduos sãos em contacto com focos leprogênicos. SOUZA CAMPOS e nós, temos observado, contudo, uma certa freqüência aumentada de reações muito fortes (+ + + +) nas crianças apresentando seqüelas cicatriciais de lesões leprosas ràpidamente involuidas; tais reações se verificam mesmo em adultos, sãos ou casos tuberculóides.

A, dúvida atual é mais pertinente às reações fracas, incluindo as + de HAYASHI e as duvidosas. Chamamos a atenção (401) para o fato de que se podem observar tais reações mesmo em casos lepromatosos francos, sob forma de pequenas elevações como cabeças de alfinete ou pouco maiores, até 3-4 mm., de coloração idêntica à da pele vizinha ou mais coradas, róseas ou róseo-violáceas. Podemos assim compreender dados como os de IGNACIO, que refere 15 % de lepromino-reações positivas (apenas + !) nos casos “cutâneos” e quando êle fala em sua permanência durante surtos de reação leprótica.

Nessas condições é dificil atribuir valor imunitário definido epossibilidade prognóstica a um tipo tão fraco de reação, que ocorre mesmo nos casos já lepromatizados. E’ preciso acentuar, contudo, que reações fracas + podem ocorrer também nos casos alérgicos,tuberculóides; a dificuldade atual é exatamente a distinção entre reações fracas representando uma certa imunidade, embora reduzida, das reações do mesmo grau devidas a outras causas não elucidadas.

É com efeito difícil, no momento atual, dizer-se a que mecanismo se deve atribuir tal reação fraca dos casos lepromatosos; se a um grau moderado de imunidade específica, como em alguns casos tuberculóides, mas incapaz de resistir por muito tempo às cargas bacilares, se a umfenômeno banal, de reação a material extranho ou ainda a uma reação de grupo, por sensibilização do organismo ao bacilo de Koch ou outros ácido-resistentes.

O assunto, repetimos, não está esclarecido e exige mais estudos elucidativos. Desde já deve ficar certo que as reações em que se pode confiar quanto à excelência prognóstica e como índice de alergia eimunidade, são as de + + mas principalmente as + + + e + + + +.

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A lepromino-reação negativa dos doentes lepromatosos – Vimosque nos casos lepromatosos a .lepromino-reação é geralmente negativa tanto à leitura precoce como à tardia, e que em alguns casos apenas se observa pequena elevação pouco característica. Como interpretar a falta de reatividade de tais casos à lepromina?

Antes de mais nada devemos insistir na “especificidade” dessa anergia. Não existe em casos lepromatosos anergia a todos os estímulos, repetimos, pois que as demais reações alérgicas à tuberculina, tricofitina, etc., continuam se produzindo desde que tenha havido causadeterminante. Só à lepromina é o indivíduo lepromatoso geralmenteanérgico.

Há duas hipóteses para explicar tal anergia:

1.º – O organismo esgotou sua resistência na luta contra o germe, tendo sido vencido pela infecção. Essa é a hipótese formulada pelo próprio Mitsuda em seu trabalho original. Tendo observado que “os casos máculo-nervosos reagiam de um modo e os nodulares de outro”, êstes sendo negativos à lepromina, concluiu que tais casos “nodulares”(lepromatosos) tinham sido “vencidos” na luta contra o bacilo de Hansen, o que explicaria a invasão bacilar dominante e a falta de resposta doderma à injeção de lepromina. Interpretando-se essa hipótese, parece que MITSUDA considerava todos os seus doentes como originalmentelepromino-positivos, e que em certos casos, a proliferação bacilar iria abatendo a resistência dos tecidos e eliminando sua resposta ao antígeno específico.

Essa hipótese se choca contra as observações concordantes e já bastante prolongadas dos numerosos autores que conferem à lepromino-reação um valor prognóstico indubitável. Se a hipótese de MITSUDA fôsse verdadeira não se poderia atribuir tal valor prognóstico à lepromino-reação positiva desde que fôsse possível sua negativação por ação eficiente do próprio germe. Ora, a observação tem provado que os casos lepromino-positivos típicos não se tornam lepromino-negativos, damesma forma que os casos tuberculóides verdadeiros, alérgicos, não progridem para as formas lepromatosas, bacilíferas e anérgicas.

Também nos chamou a atenção o fato contrário, isto é, aslepromino-reações totalmente negativas em numerosos casosapresentando lesões maculosas raras e negativas à bacterioscopia, bem como na quase generalidade dos casos

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lepromatosos, ainda que muito iniciais e sem manifestações clínicas conspícuas. Dificilmente se poderia falar em tais casos maculosos simples ou lepromatosos precoces, em um “esgotamento” na luta contra o germe, pois que êste mal entrou em ação.

2.º – A anergia precede a lepromatização – Esta não é causa da anergia e sim conseqüência dela, os bacilos pululando livremente num terreno que não reage. Essa foi a hipótese que sugerimos para harmonizar os fatos já referidos que não apoiam a teoria do esgotamento de MITSUDA.

Admitindo-se que o estado alérgico possa estar determinado antesda evolução posterior do caso (e não após tal evolução) compreendem-sebem a fixidez notável das reações positivas e a negatividade em outros casos, tão precoces que muitas vêzes apenas com dificuldade sediagnosticam clínica ou bacteriològicamente.

A conclusão nossa é que entre indivíduos infectados pelo bacilo de Hansen, alguns desenvolvem dentro de certo tempo sua resistênciaespecífica de tipo alérgico, enquanto outros são incapazes de o fazer. Essa “incapacidade de alergização” manteria a negatividade dos tecidos à lepromino-reação e aos próprios bacilos, que acabariam eventualmente por se multiplicar sem peias, causando a lepromatização.

Quanto às causas que determinam a capacidade ou a incapacidade orgânica de reação à infecção, devemos admitir a impossibilidade atual de se concluir a respeito. Sugerimos contudo, embora sem provas até o momento, que tais causas se pudessem transmitir por herança, conhecidas como são hoje as tendências alérgicas familiares em diversascircunstâncias clínicas a agentes animados ou inanimados. A discussão do assunto seria muito semelhante à que se estabelece quando se procura estudar a transmissão hereditária da capacidade de resistência à infecção pelo bacilo de Koch, e será mais desenvolvida na parte referente à“predisposição individual”.

RESULTADOS DAS LEPROMINO-REAÇÕES REPETIDAS E TENTATIVAS DE SENSIBILIZAÇÃO

A influência da repetição das lepromino-reações pode serapreciada nos resultados de IGNACIO. Em 87 casos “cutâneos”, injetados de 6 em 6 meses, pode-se observar, ao cabo de 2 anos, a estabilidade na reação negativa em cêrca de 19%, a passagem gradual para um grau positivo fraco (+)

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em 76% e para ++ em 5%. Em 8 casos tuberculóides, inicialmentelepromino-negativos a reatividade subiu para ++ em 57% e para +++ em 43%, nessas mesmas condições. Nos casos ditos “nervosos”, de que 6 eram lepromino-negativos e 4 positivos fracos (+), chegou-se a + em 3 casos e a ++ em 5, portanto uma curva intermediária entre os dois primeiros grupos.

As cuti-reações por escarificação, segundo BARGEHR e DELANGEN, têm o efeito de aumentar a intensidade ou positivar reações anteriormente fracas ou negativas. SOUZA ARAUJO e CERQUEIRA PEREIRA(449) chegaram a conclusões idênticas.

FERNANDEZ e OLMOS CASTRO (149) tomam um grupo de 15mulheres adultas sãs em que tinha sido negativa a reação precoce à lepromina integral e à filtrada; repetindo nesse mesmo grupo a reação com lepromina filtrada, 25 dias após a primeira prova, verificaram agora 3 reações precoces nítidas e duas fracas. Os mesmos autores, utilizando o antígeno proteico de DHARMENDRA, observaram apenas 16,3% de reações precoces positivas em um grupo de 61 adultos sãos nunca injetados com lepromina, e, pelo contrário, 81% de reações precoces em casos jáanteriormente injetados com lepromina integral.

Cabem aqui as observações de FERNANDEZ relativas àsensibilização à lepromina por meio de processos inespecíficos, isto é, lepromino-reações precoces e. tardias surgindo após o tratamento do indivíduo pelo B.C.G.

A LEPROMINO-REAÇÃO POSITIVA DOS INDIVÍDUOS APARENTEMENTE SÃOS

Para as considerações subseqüentes, com referência a certós pontos debatidos na interpretação da lepromino-reação de Mitsuda, é de tôda a conveniência fazer a divisão do estudo em zonas endêmicas e não-endêmicas de lepra, e, entre aquelas, considerar separadamente adultos e crianças.

Lepromino-reação nos adultos dos países endêmicos — Aobservação original de MITSUDA. refere que de 10 indivíduos sãos,velhos, sem contacto conhecido com doentes de lepra, 7 reagiramfortemente à lepromina; também foram lepromino-positivas as 3enfermeiras que há longos anos trabalhavam no seu leprosário. MITSUDAinterpreta o fato como prova da grande resistência de tais indivíduos sãos ao bacilo da lepra. Essa positividade freqüente dos adultos

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sãos foi posteriormente confirmada por numerosos autores de zonas endêmicas de lepra e é hoje um fato perfeitamente estabelecido.Agrupando os resultados a que chegaram DUBOIS e DEGOTTE, HAYASHI,CHIYUTO, CERQUEIRA PEREIRA, MONTANES, FERNANDEZ e os nossos próprios, podemos considerar que 70 a 85% dos indivíduos adultos sãos vivendo em áreas de lepra, são tipicamente positivos à lepromina.CHIYUTO e TAJARI (471) chegam a 100%. Pessoalmente obtivemos 86,5% de lepromino-reações nitidamente positivas em adultos não doentes de lepra.

Os resultados acima se referem exclusivamente à reação tardia, isto é, ao fenômeno de Mitsuda. Estudando o comportamento da reação precoce, FERNANDEZ faz notar que de 120 indivíduos adultos supostos indenes de lepra, a reação precoce foi positiva apenas em 2; em 72 dêles se pôde apreciar a reação tardia, que foi positiva em 58, isto é, 85% dos casos. Essa observação confirma a grande freqüência de reações positivas na população sã de zonas endêmicas de lepra, mas sugere a relativa raridade da positividade das reações precoces. Em trabalho recente,inédito, de colaboração com SOUZA CAMPOS, observamos número bem mais elevado de reações precoces em adultos aparentemente sãos, perto de 40% em 160 casos, além da conhecida freqüência de reações tardias positivas (71%).

Entre os indivíduos sãos vivendo em contacto íntimo com doentes de lepra, isto é, comunicantes, a reação é igualmente positiva e, segundo alguns autores, mais freqüente e intensa. BARGEHR e DE LANGEN, usando embora a lepromino-reação por escarificação, chegaram a conclusões de grande importância, até certo ponto comparáveis às das intradermo -reações. Diziam êles não ter observado cuti-reações positivas nosindivíduos sãos, mas desde que tais indivíduos entrassem em contacto com doentes de lepra ou fossem submetidos a provas repetidas com a lepromina, haveria sensibilização e conseqüente reação positiva. Aslepromino-reações eram pois freqüentes no pessoal são de leprosário e nos comunicantes em geral.

Com a técnica de Mitsuda, chegaram também STEIN e STEPERIN(466) à conclusão que indivíduos sadios sem contacto com leprosos são lepromino-negativos, enquanto que os funcionários de leprosário eramlepromino-positivos, tanto mais fortemente quanto maior a intimidade de contacto com os doentes e maior o tempo de serviço; notaram mesmo que indivíduos sãos entrando lepromino-negativos para o ser-

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viço do leprosário, se tornavam positivos após certo tempo de contacto com os doentes de lepra. Assinalemos que 90,9% de nossos 55comunicantes eram fortemente lepromino-positivos (+++ e ++).

Lepromino-reação em crianças das áreas endêmicas – SOUZACAMPOS (85) observou que 28 filhos de doentes de lepra retirados ao nascer e imediatamente isolados do meio exterior em preventórios especiais, conservavam-se negativos à lepromina, qualquer que fôsse a idade por ocasião da prova. Os que tinham tido contacto com seus pais doentes apresentavam muitas reações positivas, tanto mais freqüentes quanto maior o tempo de convivência com êles, mais alta sua idade e mais bacilíferos os doentes do foco, segundo curvas ascendentes nítidas. Também nós notamos aumento de freqüências entre filhos de doentes de lepra, segundo curva ascendente partindo de 5,7% de positividades abaixo dos 3 anos até 60,8% no grupo de 13-15. Êsses resultados concordam com os de MUIR, BHATTACHERJI, CERQUEIRA PEREIRA, BURNET, CHIUTO

e CHATTERJI , que, de um modo geral, acentuaram a negatividade àlepromina nas crianças de tenra idade, contrastando com a positividade dos grupos de idade mais alta. FERNANDEZ observa igualmente que nos focos “lepromatosos” 23 crianças foram lepromino-positivas num total de 32, enquanto que nos focos “tuberculóides” (pauci-bacilares) só 3 o foram dentre 18.

Considerando as reações precoces, FERNANDEZ e OLMOS CASTROchegam à conclusão que, como nos adultos, elas se observam, de regra, nas crianças comunicantes; nas não-comunicantes é rara a reação precoce (cerca de 1,9 % dos casos) enquanto que a tardia é freqüente (38,1 % em 257 crianças).

Nas áreas não endêmicas de lepra. A prática da lepromino-reaçãoem zonas não endêmicas de lepra é obviamente muito mais difícil de ser realizada que nas áreas endêmicas e a comparação dos resultados, tão necessária para a elucidação da questão da lepromino-positividade, não foi ainda realizada na extensão desejável. Os trabalhos nessas condições são raros e tratam de número relativamente reduzido de casos.

CUMMINS e WILLIAMS praticaram a lepromino-reação em 225indivíduos que jamais se tinham ausentado da Inglaterra, internados num hospital de doentes mentais de Lon-

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dres. A lepromina lhes tinha sido enviado por MUIR para êsse fimespecial; os resultados foram considerados positivos, mas nós preferimos compará-los com os que costumamos obter entre nossos casos de lepra tuberculóide e nos sãos de áreas endêmicas, comunicantes ou não, e chegamos à conclusão pessoal de que elas em muito pouco seassemelham. As características de tamanho e evolução das reações obtidas pelos autores londrinos nos permitiram incluí-las no grupo duvidoso ou positivo fraco, e poderiam ser explicadas talvez porsensibilização ao bacilo de Koch (vide acima “reações positivas fracas”). De fato, todos os casos de CUMMINS e WILLIAMS reagiram muito mais fortemente a uma suspensão de bacilos de Koch do que à lepromina.

Também DUBOIS (128) praticou a reação em 29 indivíduos que nunca tinham deixado a Bélgica, com antígeno enviado por VanBreuseghem, do Congo Belga, e diz ter encontrado freqüentes reações positivas. Em 14 dos casos, a reação alcançou o diàmetro de 0,2 mm., em 10 o de 3-5 mm.., portanto 24 reações que chamaríamos duvidosas ou fracas, sem significação precisa. Nos 5 restantes o diâmetro chegou a 6-10mm, algumas supuradas; estas seriam de fato as verdadeiramentepositivas (++) da série.

BONCINELLI estudou a lepromino-reação em 44 indivíduos sãos procedentes de zonas não endêmicas da Itália e, ao seu ver, os resultados foram positivos em 22. Diante do critério utilizado pelos autores dospaíses endêmicos, só 4 dêles poderiam ser considerados de fato positivos, não se podendo admitir como tais as 18 restantes, de tipo “ponfo-papuloso” com 4-5 dias de duração, ou “papuloso” desaparecendo na 2.ª -3.ª semana.

Mais recentemente, FERNANDEZ comunica ter observado 78,6% de reações positivas em 42 parisienses, sem contacto com a lepra. A reação positiva era uma induração nodular com 4-5 mm de tamanho mínimo; “em nenhum caso observámos porém” diz FERNANDEZ, “reaçõesintensamente positivas (nódulos grandes ou ulcerações) como seencontram freqüentemente nos casos hiperérgicos de lepra”. Otestemunho dêsse autor, treinado na prática e na leitura da lepromino-reação nas áreas endêmicas, parece apoiar nossa dúvida quanto às positividades da lepromino-reação nas zonas livres da infecção.

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A LEPROMINO-REAÇÃO NOS ANIMAIS DE LABORATORIO

O estudo inicial do assunto se deve a RODRIGUEZ, que pesquisou os resultados das injeções intradérmicas de lepromina em gatos, macacos, galináceos, porcos, tartarugas, coelhos, cabras e cães: só nas três últimas espécies se encontraram reações positivas, sendo lepromino-negativastôdas as demais; ora, como tanto as espécies lepromino-positivas como asnegativas têm sido sempre resistentes às tentativas de inoculação com material de lepra humana, parece a RODRIGUEZ que a lepromino-reaçãonão é guia seguro do estado de imunidade.

Somos de opinião que o conceito de imunidade conferido àlepromino-reação positiva deriva de observações anátomo -clinicas ebacteriológicas no homem e só tem aplicação ampla para a espéciehumana. Os animais podem apresentar um ou vários outros mecanismos diferentes de defesa independentes dos que condicionam a positividade da lepromino-reação, o que de resto se verifica no próprio homem. A lepromino-reação negativa não indicaria assim uma condição dereceptividade, pois que os animais podem possuir uma espécie deresistência natural à lepra, análoga à que existe, por exemplo, no rato ou na tartaruga ao bacilo de Koch, sem intervenção dos fenômenos de sensibilização e imunização especificas ativas.

Quanto à positividade observada em coelhos, cabras e cães,RODRIGUEZ não procura estabelecer seu mecanismo. O fato dele terobservado que os cães jovens, até 1 mês de idade, eram lepromino-negativos, enquanto que os cães adultos eram freqüentemente positivos à lepromina, lembra aquele autor o fato observado nas crianças e adultos dos paises endêmicos e lhe sugere a possibilidade, muito hipotética por ora, de que nesses animais haja uma sensibilização crescente ao bacilo de Hansen ou aos ácido-resistentes em geral; não póde excluir, entretanto, a hipótese de uma reação banal de corpo extranho desenvolvendo-se a partir das idades mais jovens. Nas cabras e coelhos não observou RODRIGUEZ

diferenças segundo idades, talvez em razão do pequeno número deanimais observados.

WABE (498) confirma essa positividade das lepromino-reações nos cães normais, com ácme na segunda e quarta semana e manifesta-sefrancamente favorável à natureza alérgica da mesma, negando apenas que tal positividade

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indique uma sensibilização “prévia” do cão ao bacilo de Hansen; seria apenas uma resposta alérgica desenvolvida pelo próprio germe dasuspensão introduzida, e a demora de duas a quatro semanas seria o período de latência necessário para o desenvolvimento da alergia ao antígeno injetado. Essa interpretação parece-nos que seja a melhor que se possa dar a tais achados.

INTERPRETAÇÃO DAS LEPROMINO-REAÇÕES DOS INDIVIDUOS SÃOS

Agrupamos propositalmente as três últimas partes sôbre aslepromino-reações nos paises endêmicos, não endêmicos e nos animais porque êles nos vão ser úteis para a interpretação da positividade da lepromino-reação nos indivíduos sãos.

Que essa positividade seja um índice de resistência, deduz-se da própria freqüência da lepromino-reação positiva nos indivíduos que não adoeceram, mesmo após longa permanência em leprosário ou navizinhança íntima de casos contagiantes de lepra, o que está de acôrdo aliás com a positividade que se observa nos casos de lepra altamente resistentes.

Também a natureza alérgica, isto é, o caracter de hiperergiaespecífica, adjudicado, após as numerosas provas expostas, às lepromino-reações positivas dos casos tuberculóides, pode ser lógicamente conferida também às lepromino-reações dos indivíduos sãos, onde elas ocorrem com as mesmas características anátomo -clínicas e com as mesmascondições de independência de hipersensibilidade banal.

Alguns autores que es tudaram a lepromino-reação em zonas virgens de lepra, onde a seu vêr, ela tinha sido positiva, concluiram que, não sendo admissivel a hipótese de contacto anterior com casosbacilíferos, essa positividade não poderia significar hipersensibilização específica; a lepromino-reação não poderia ser pois considerada uma prova alérgica.

O assunto nos parece poder ser encarado de outra maneira.Lembramos que, na experiência elementar de Koch, o cobáio virgem de infecção, reage ao bacilo de Koch inoculado, com um infiltradoinflamatório intenso de caracter inespecífico, à base de polinucleares e com numerosos germes presentes; mas ao fim de duas semanas, emmédia, em conseqüência da sensibilização produzida, há uma alte-

F. – 28

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ração gradual no quadro histológico, por intervenção de linfócitos e células epitelióides, e, ao cabo de 3-4 semanas, notam-se tubérculos nítidos ou estruturas tuberculóides, e os bacilos se reduziram tanto de número, sob ação de forças imunológicas locais (fagocitoses, bacteriólise, etc.) e provavelmente, gerais, que dificilmente podem ser evidenciados ao exame direto ou pelos métodos de cultura e inoculação. Trata-se de umaresposta de tipo alérgico ao mesmo antígeno que permanece in loco nocobáio virgem, e que numa fase imediatamente anterior ainda nãoalergizado o animal, tinha produzido resposta inflamatória intensa, mas inespecífica. E’ sabido que uma vêz determinada a alergia, as inoculações seguintes vão produzir reação totalmente diferente, acelerada, onde as estruturas tuberculóides aparecem logo nos primeiros dias, e isso no caso de não haver cura total do processo antes de sua formação; mas a experiência no animal virgem prova que não é necessaria a infecção,

prévia para produzir a resposta alérgica – esta se manifesta à custa mesmo do primeiro inóculo, após uma fase inicial de inflamação banal.

Dessa forma a lepromino-positividade que se venha a observar em casos seguramente isentos de contacto anterior com a lepra, não ésuficiente por si só para destruir o conjunto de provas favoráveis à natureza alérgica da lepromino-reação.

Também WADE considera a lepromino-reação positiva dosindivíduos sãos e virgens de contacto, como resposta de caracter alérgico, indicando “capacidade de resposta alérgica” à injeção de lepromina, o que estaria de acôrdo com a lepromino-positividade encontrada por êle e por RODRIGUEZ nos cães normais.

Admitida por quase unanimidade a natureza alérgica da lepromino-reação e o seu carácter imunitário, chegamos a um ponto de nosso estudo no qual se pode fazer uma síntese das diversas opiniões expostas a propósito do mecanismo provável de produção de tal lepromino-positividade do indivíduo são, com as respectivas críticas.

Hipóteses:

1 – A lepromino-positividade num indivíduo são é sinal deinfecção leprótica prévia, alergizante. Essa hipótese foi lançada por BARGEHR, (34) quando dizia que “as pessoas que não tiveram contáto com doentes, apresentam reações negativas, mas após contacto prolongado com casos de lepra,

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recebem uma infecção mínima que é contudo suficiente para a formação de anticorpos protetores que determinam a imunidade, tornando-sepositiva a cutireação”. Essa opinião se consolidou após BARGEHR

observar a positivação da cuti-reação por inoculações repetidas delepromina em indivíduos sãos préviamente lepromino-negativos e sem contactos com leprosos, o que foi confirmado por DE LANGEN.

Os resultados de MITSUDA e outros, referentes a indivíduos lepromino-positivos após larga permanência nos focos leprogênicos, são igualmente favoráveis à hipótese de uma infecção vencida e de uma sensibilização alérgica prévia como causas de lepromino-positividade.

Contribuições recentes dão ainda mais força à hipótese. Alepromino-negatividade dos filhos de doentes de lepra, isolados desde o nascimento em preventórios livres de contaminação exterior, observada por SOUZA CAMPOS; a positividade crescente dêsses menores sãos isolados à medida que aumenta o tempo de convivência prévia comdoentes bacilíferos (SOUZA CAMPOS) ou à medida que aumenta a idade dos indivíduos sãos vivendo em meio endêmico (CHIYUTO, SOUZACAMPOS, ROTBERG); a mais freqüente positividade em indivíduos emcontacto mais direto com casos de lepra aberta são outras tantas sugestões a favor de uma infecção prévia e sensibilização gradual pelo bacilo de Hansen, iniciando-se na infância e tornando-se quase completa no adulto, de uma grande parte da população sã, que se torna lepromino-positiva.

Surge porém, o forte argumento contrário da lepromino-positividade em paises indenes de lepra e em indivíduos que nunca sairam dessas zonas, não tendo tido possibilidade, portanto, de se pôr emcontacto com casos bacilíferos. Como harmonizar a hipótese de“lepromino-positividade igual a infecção prévia” em tais casos?

A nossa resposta, favorável a tal hipótese, foi a seguinte: Tais reações em paises virgens de lepra não foram verdadeiramente positivas. Baseiamo -nos, para afirmar tal cousa, no estudo dos trabalhos originais onde observamos que os resultados descritos raramente corresponderiam às verdadeiras reações positivas que estamos habituados a vêr entre os adultos sãos de zonas endêmicas de lepra e entre os casos de lepra tuberculóide (vide acima “a reação positiva nos indivíduos sãos, etc.”). As reações pequenas e incaracterísticas, correriam por conta, não de uma infecção leprosa, que não poderia ter existido, mas de um fenômeno de sensibili-

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zação cruzada pelo bacilo de Koch, ou por mecanismo ainda ignorado. Essa nossa crítica à validade das reações não é porém aceita por WADEnem por LOWE e DHARMENDRA.

Outra objeção séria à hipótese é formulada por WADE, com seus resultados positivos nos cães normais; pensamos contudo que tal objeção não póde ser aceita por ora porquanto não se afastou totalmente naqueles cães, comensais da colônia leprosa de Culion, a possibilidade, ainda que remota, de uma sensibilização específica ou inespecífica aos ácido-resistentes. A própria observação original de RODRIGUEZ acentuanegatividade dos cães jovens, positividade dos adultos, o que torna mais urgente a experimentação antes do juizo definitivo; WADE mesmo deixa em suspenso a questão de uma possível diferença reacional entre cães de focos leprogênicos e de zonas virgens de lepra, dizendo apenas julgar pouco provável a infecção dêsses animais pelo bacilo de Hansen, com conseqüências imunitárias.

2 – A lepromino-positividade num indivíduo são não indicanecessàriamente infecção alergizante, mas apenas que tal indivíduo é capaz de reagir alèrgicamente à introdução da lepromina.

E’ essa a opinião de WADE, que se basêia nas experiências citadas dêle próprio e de RODRIGUEZ, em animais de laboratório. Para êle as reações obtidas em indivíduos isentos de contacto com leprosos, são na verdade positivas, não sendo necessário admitir a nossa contestação à validade das mesmas..

A hipótese de WADE se coaduna perfeitamente com a experiência elementar de Koch acima relembrada: numerosos indivíduos, mesmoisentos de contacto anterior com casos de lepra, poderiam reagiralèrgicamente à lepromina que permanece “in loco”, desde que tenha capacidade para tanto.

Há, contudo, alguns reparos a fazer à hipótese de WADE. Se se pode admitir a reação alérgica “tardia”, isto é, o fenômeno de Mitsuda, à lepromina injetada, será dificil explicar da mesma forma a reação“precoce”, isto é, o fenômeno de Fernandez, que apresenta, como vimos, tôdas as características clínicas, histológicas e circunstanciais das reações alérgicas. Esta reação precoce se desenvolve desde as primeiras horas da injeção da lepromina e manifesta desde o início os sinais de imbibição mucosa e degeneração fibrinóide que vão culminar em poucos dias na formação de nódulos histiocitários característicos do estado alérgico; ora,

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neste caso é possível invocar uma sensibilização à lepromina injetada tão recentemente, parecendo mais provável a admissão de um “estadoalérgico préviamente estabelecido” (hipótese 1). A esta objeção WADE

responde negando por sua vêz, validade à própria reação precoce como fenômeno alérgico, o que entra em conflito com tôdas as provas referidas e com a opinião dos autores que mais estudaram a questão.

Em segundo lugar, o aumento de freqüência da lepromino-positividade, que vai de zero na primeira infancia até perto de 70-90 % no adulto das populações de áreas endêmicas (SOUSA CAMPOS, CHIYUTO, e nós mesmos), sugere a curva habitual nas afecções alergizantesextensivas, como a tuberculose em quase todo o mundo, e as tricofitoses em vastas áreas urbanas dos Estados Unidos, sendo a positividade tanto mais freqüente quanto mais velho o indivíduo e mais alta suaprobabilidade de contaminação. Para admitir, com WADE, que ofenômeno de Mitsuda é apenas um índice da “capacidade de alergização”,deveriamos observar a positividade em todos os indivíduos “capazes” que se submetessem pela primeira vêz à prova, qualquer que fôsse sua idade. Ora, o grupo de 0-3 anos quase totalmente negativo à lepromina, não pode ser acusado de “incapaz” quando sabemo s que são êles os futuros adultos geralmente lepromino-positivos e que se pode positivá-los por injeções freqüentes de lepromina.

Vimos pois que, ao lado de argumentos favoráveis, a hipótese de WADE tem contra ela algumas objeções, que são por sua vêz outros tantos argumentos favoráveis à primeira hipótese, que defendemos.

3 – Apenas a “reação precoce” significaria infecção leprosa prévia, enquanto que a “tardia” ou fenômeno de Mitsuda não o significaria necessàriamente. Com essa hipótese, FERNANDEZ e OLMOS

CASTRO, justificam a existência das lepromino-reações positivas emindivíduos seguramente indenes de contacto anterior com leprosos, e ao mesmo tempo procuram resolver o caso da reação alérgica precoce, que só se poderia compreender admitindo infecção leprosa anterior (vide objeção à hipótese de Wade). Os seus resultados os levaram a crer que a reação tardia é observada igualmente nos indivíduos sãos comunicantes e não comunicantes, enquanto que a reação precoce é rara nestes efreqüente naqueles e, portanto, que a reação precoce pode indicar de fato uma sensibilização prévia, ao passo que a tardia dependeria, de acôrdo com WADE, da capacidade de alergização ao próprio germe morto da lepromina injetada.

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Estudando-se esta hipótese vê-se que ela se assemelha à primeira, mas que é mais rigorosa no que se refere à positividade da reação, que deve participar do duplo-fenômeno – precoce e tardio – para indicar infecção prévia. Torna-se contudo algo difícil interpretar os casostuberculóides, seguramente sensibilizados e com fenômenos de Mitsuda forte e no entanto algumas vezes negativos à reação precoce. Para ilustrar êsse fato com observações pessoais recentes (402), diremos que com um mesmo antígeno observamos em um grupo de casos tuberculóidesprimários, isto é, já tuberculóides desde o início aparente da moléstia e fortemente positivos ao Mitsuda tardio clássico, 25% de reações negativas às 48 horas.

4 – MUIR admite a possibilidade de lepromino-reações positivas em indivíduos que não tiveram contacto anterior com o bacilo de Hansen, positividade essa análoga à que se obtem com a lepromina de Stefansky, isto é, por sensibilização geral aos ácido-resistentes. Havendo porém umareatividade maior à lepromina H que à lepromina S, do mesmo teor bacilar, MUIR acha que se deve admitir uma sensibilização prévia ao bacilo da lepra humana.

A prática da prova dupla de MUIR ainda não é de uso corrente nos países endêmicos e não endêmicos e torna-se difícil fazer qualquerapreciação dessa hipótese. Deve notar-se contudo, que MUIR admite que certas lepromino-reações positivas significam infecção alergizanteanterior, enquanto outras seriam inespecíficas e deveriam ser controladas pela lepromina de Stefansky; não constitui isto outra fonte de dúvidas para as lepromino-reações ditas positivas dos países não endêmicos?

A conclusão que parece advir dos estudos da “prova dupla” por MUIR e outros, é que a reação ao Stefansky, como a todos os demais ácido-resistentes, exceto o bacilo de Hansen, é representativa de uma sensibilização de grupo, comum a indivíduos sãos e doentes das diversas formas de lepra. Havendo porém verdadeira sensibilização específica ao bacilo de Hansen, como nos casos tuberculóides e em comunicantes, notar-se-ia a intensificação da reação à lepromina H em comparação com a lepromina S. Esta, encarada por êsse prisma, poderá auxiliar os casos de sensibilização.

5 – Considerações e hipótese final proposta – Se estudarmos estas diferentes hipóteses e as respectivas críticas com o fim de verificar qual se harmoniza mais com a rea-

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lidade dos fatos, teremos de confessar que há ainda muito caminho a andar antes que se apresente uma solução satisfatória. Salta à vista, logo em primeiro lugar, a necessidade de um estudo com os mesmos antígenos e contrôles, a mesma orientação e os mesmos fundamentos, tanto emcomunicantes e indivíduos sãos em países endêmicos, como emindivíduos seguramente isentos de contacto com leprosos, para que se possa apreciar com segurança a analogia ou a diferença das reações obtidas em ambos os grupos. Se o critério morfológico e dimensional não é suficiente para a leitura das reações, cabe investigar também em meios virgens de lepra a histologia dessas reações, para compará-la com o que já se faz nos países de lepra endêmica; também o estudo das inoculações repetidas e das reativações dos pontos injetados, por dóses maciças de lepromina, orientaria bastante o estudo nesses países não endêmicos, sem falar naturalmente no critério morfológico mais exato que seriainteressante estabelecer para a leitura das reações precoces e tardias.

Inversamente, entre os sãos de países endêmicos e comunicantes de doentes de lepra, há ainda bastante a fazer com relação ao contrôle das lepromino-reações obtidas, especialmente com o bacilo de Koch e outros ácido-resistentes, bem como os respectivos estudos morfológicos ehistológicos.

Por ora poderiamos propor hipótese prudente, uma espécie de compromisso entre tôdas as que foram apresentadas pelos autores que mais se prenderam aos fatos e mais estudaram a questão, hipótese essa, naturalmente, provisória, e que se poderia enunciar da seguinte forma:

“ A lepromino-reação positiva verdadeira indica um estado dealergia e de imunidade específica ao bacilo de Hansen; o processo mais seguro para produzir a lepromino-positividade é a exposição doorganismo à infecção natural ou a doses repetidas de material contendo bacilos de Hansen. O organismo alergizado e imunizado nessascondições, reage à lepromina com tôdas as características das respostas fortes e típicas, iniciando-se com a fase precoce mais ou menos intensa,com fenômenos de necrose fibrinóide, e terminando em nódulo,freqüentemente necrosado, de aspecto microscópico tuberculóide econduzindo a cicatriz evidente. As cossensibilizações de grupo (bacilos de Koch e outros ácido-resistentes) não produzem em geral essa sucessão nítida de fenômenos clínicos e histológicos, que com a lepro-

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mina constituem o achado comum nos casos tuberculóides de lepra, nos casos com cicatrizes residuais de lepra tuberculóide espontâneamente involuída, nos comunicantes de doentes bacilíferos e em boa parte da população aparentemente sã de países endêmicos de lepra (40% dereações precoces nitidamente positivas e 71% de reações tardias emadultos aparentemente sãos não comunicantes, de acôrdo com trabalho inédito nosso em colaboração com SOUSA CAMPOS).”

“Em caso de reação tardia fraca ou não precedida de reação precoce, é justo suspeitar-se de que não tenha havido infecção anterior, mas que se trata apenas de uma reação ao grupo ácido-resistente ou então de alergização primária ao próprio germe do antígeno injetado. esse caso é observado às vêzes nos países endêmicos mas seria a regra nos países virgens de lepra e em indivíduos que nunca entraram em contacto com casos da moléstia; nestes a reação é geralmente negativa ou muito fraca, mas quando se observam reações mais fortes, pode-se atribuí-las ou a uma sensibilização de grupo, ou a uma alergização à própria lepromina,compreendendo-se sua freqüência na dimensão por se tratar do primeiro contacto com uma dose mínima de material sensibilizante”.

“Nos países endêmicos, uma reação positiva forte, principalmente se precedida de reação precoce, deve fazer suspeitar de infecção prévia em terreno capaz de reagir à carga bacilar. Essa suspeita torna-se quase certeza se o indivíduo reagir negativamente ou então mais fracamento à tuberculina, porque se poderia quase que afastar a possibilidade de uma reação cruzada ao bacilo de Koch.”

B – ANTICORPOS E SÔRO-REAÇÕES

O estudo da sorologia da lepra procura verificar a existência no doente de anticorpos circulantes específicos para o bacilo de Hansen e que possam ser revelados pelos diversos tipos de reações conhecidas: aglutinação, precipitação, fixação do complemento, etc.

Antes de entrar diretamente na pesquisa dêsses anticorpos énecessário apresentar as diversas dificuldades que se antepõem ao sorologista e os métodos empregados ou propostos para eliminá-los de modo a se alcançar o fim em vista.

L E P R O M I N O – R E A Ç Õ E S

Reação positiva precoce 48 horas.

Lepromina

Reação positiva forte (+++) 30 dias.

Reação positiva forte (+++) 30 dias.

L E P R O M I N O – R E A Ç Õ E S

Cicatriz de reação(+++) 120 dias

Reação fraca (+)30 dias

Reação ulcerada (+++)30 dias

Ulceração franca,60 dias.

L E P R O M I N O – R E A Ç Õ E S

Lepromino-reação positiva (48 horas)

Lepromino-reação fortementepositiva (12 dias)

Lepromino-reação fortemente positiva (30 dias)

Cicatrizes de lepromino-reaçõesfortemente positivas, com

antígeno normal e diluições 1/4, 1/8 e 1/15.

Nota-se cicatriz de reação nítida mesmo com diluições altas.

Relações entre lepromino-reações e tipos clínicos (1). Colunas 1 a 7- diversos aspectos do tipo lepromatoso. Colunas 8 a 10 - idem davariedade neuro-macular. Colunas 11 a 15 - idem das variedades

neural-anestésica e tuberculóide.

Relação das lepromino-reações com a bacteriologia (1). B - casosnegativos, B + casos bacilíferos, B + + casos fortemente bacilíferos.

__________________(1) ROTBERG, A. – Some aspects of immunity in leprósy, etc. – Rev. Bras. Leprol.

1937; 5, n.º especial.

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1 – Ausência de cultura segura e abundante do bacilo deHansen. Êsse fato impede a preparação de um antígeno leprosoconstituído apenas por bacilos da lepra ou frações bem definidas dêles.Torna-se assim necessário, por ora, recorrer às diversas preparações derivadas do próprio leproma (incluindo portanto elementos dos tecidos) como na reação de Eitner, ou de culturas de outros bacilos ácido-resistentes, como o “Streptothrix leproides”, na reação de Gomes e o de Koch, na reação de Witebsky-Klingenstein-Kuhn.

2 – Labilidade do sôro . Veremos no capítulo de fisiopatologia que o sôro leproso apresenta geralmente alterações mais ou menos acentuadas de suas constantes físico-químicas, sendo mais interessante para o caso presente, as alterações do teôr em proteínas e as modificações da relação albumina-globulina.

O sôro leproso apresenta-se conseqüentemente perturbado, emequilíbrio instável, e a introdução de um corpo químico extranho poderá ser suficiente para derrubar o edifício coloidal e produzir alterações macro ou microscópicamente identificáveis. Comporta-se pois a lepra como certas outras moléstias e estados, em que estão aumentados os processos de desintegração celular e que se manifestam por essa particular“labilidade” do sôro – várias infecções crônicas, tumores malígnos,inanição, processos de imunização, gravidez e outros.

Entre as alterações determinadas pela adição de diversos corpos químicos ao sôro lábil, contam-se algumas diretamente apreciáveis pelos sentidos do observador: floculações, aglutino-sedimentações, viragens de côr. O sôro lábil poderá também precipitar ao se adicionar um antígeno para a reação de Wassermann, por exemplo, com conseqüente fixação do complemento; ter-se-á assim uma reação de Wassermann positiva falsa, inespecífica, devida a mecanismos outros que não o da reação antígeno-anticorpo.

3 – Presença de anticorpos contra lipóides ubíquos.Admite-se que a reação de Wassermann positiva na lues se deve à

presença no sangue de lipóides dos tecidos, libertados pela ação destrutiva do treponema, lipóides êsses que contribuirão para formar os anticorpos específicos contra o agente da moléstia, mas que reagirão também a outros lipóides teciduais, ubíquos, independentes do treponema. Os extratos de coração de boi, ricos de tais lipóides, são, por-

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tanto, um antígeno capaz de revelar a alteração humoral, sem se precisar de recorrer a um antígeno de treponemas, dificilmente praticável.

Na lepra lepromatosa, como também na malária e na gravidez, há igualmente essa destruição de tecidos e a formação de anticorpos contra os lipóides ubíquos; êsse é um dos motivos pelos quais o sôro leproso reage aos antígenos preparados com culturas de ácido-resistentes(Streptothrix, etc.) e aos de coração de boi, ricos de lipóides, mesmo na ausência de sífilis. Não se pode chamar tais reações de “inespecíficas”, pois que se trata de verdadeiro mecanismo antígeno-anticorpo, como nos casos de lues; WITEBSKY prefere denominá-las de reações“incaracterísticas”. O têrmo “inespecíficas” se aplicaria melhor às reações falsas, por labilidade.

REAÇÕES DE LABILIDADE – ÍNDICE DE SEDIMENTAÇÃO

Numerosas reações que se revelam positivas em várias afecções, são também freqüentemente positivas na lepra. Elas dependem do estado particular de labilidade do sôro, na lepra e em outras afecções e mesmo estados fisiológicos, e não têm portanto importância diagnóstica damoléstia, nem indicam alterações particulares da infecção leprosa.

São dêsse tipo as reações de Matefy (precipitação do sôro pelo sulfato de alumínio), Daranyi e modificação de Baum-Schumann (floculação pelo álcool diluído), Klausner (precipitação pela água destilada), Bruck (precipitação pelos ácidos e álcool diluídos e pelo extrato alcoólico de coração de boi), Botelho (floculação por ácido cítrico e formol, seguidos de lugol), Gaté-Papacostas (gelificação do sôro por adição de formol do comércio) e outras.. São tôdas freqüentemente positivas na lepra,principalmente nos lepromatosos avançados..

Refletindo igualmente as diversas alterações físico-químicas do sôro, podem ser colocadas ao lado das reações de labilidade as reações de Takata-Ara (sublimado), Lange (ouro coloidal), meiostagmínica eestalagmométrica de Ascoli e Izar (tensão superficial), Roffo (vermelho neutro) e outros.

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Eritrosedimentação:

Entre as pesquisas mais comumente realizadas nos doentes de lepra está a da velocidade de sedimentação dos glóbulos vermelhos do sangue, pesquisa essa que tem sido recomendada como refletindo as modificações do estado orgânico geral e podendo servir, como indicadora da tolerância aos diversos medicamentos antilepróticos.

Após um período de discussão sôbre os motivos quedeterminariam a maior ou menor rapidez de sedimentação das hemátias no sangue, admite-se hoje que essa rapidez está em relação direta com o equilíbrio coloidal sanguíneo e que o aumento de velocidade corre por conta do estado particular de labilidade plasmática.

Segundo HOBER, as hemátias absorvem a globulina que está em excesso no plasma lábil, em lugar de absorver a albumina, como énormal; o ponto isoelétrico das globulinas (pH 5,4) se aproxima mais da reação neutra que as albuminas (pH 4,7), de maneira que as hemátias, com sua capa de globulina, têm carga elétrica menor, repelem-se menos entre si, empilham-se e precipitam-se mais fàcilmente. Essa explicação amplia as de FAHRAEUS e LINZENMEYER, citados por AMBROGIO (11).

Consiste a técnica da eritrossedimentação (ou hemossedimentação)em tratar certa quantidade de sangue com um anticoagulante (citrato ou oxalato de sódio), colocá-lo em tubo adequado e verificar a maior ou menor rapidez de sedimentação das hemátias num tempo fixo (método de Westergreen) ou o tempo maior ou menor para se chegar a um nível de sedimentação fixo (método de Linzenmeyer). O método de Westergreen é mais corrente nos leprosários, observando-se a sedimentação em pipetas especiais de 20 centímetros de altura e 25 mm. de luz, graduadas de 0 a 200 e que se enchem de sangue citratado.

MUIR (317) usa pipetas especiais graduadas até 300, e faz duas leituras dentro de 1 h. 30’ e de 2 h. 30’, tomando depois a média de ambas.

E’ sabido que o índice de sedimentação se altera por várias causas e que estas devem ser consideradas e, se possível, afastadas ao se indagar a sua relação exclusiva com os fenômenos de origem leprótica. Além das modificações fisiológicas (aumento do I. S. com a idade, na gravidez, menstruação e, segundo alguns autores, no período da digestão) há a considerar a grande variedade de causas pato-

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lógicas que podem coexistir nos casos de lepra e que são capazes, por si sós, de elevar o I. S.: afecções febris, tumores malignos, sífilis secundária, tuberculoses ativas, intoxicações, diabetes e moléstias hepáticas, etc.

O estudo do I. S. na lepra se deve principalmente a MUIR quepropugnou pelo seu aproveitamento como guia do tratamento e daevolução da moléstia. De seus trabalhos decorrem as seguintes conclusões gerais que são em parte confirmadas por aquêles que têm experiência do assunto.

“Afastadas as causas acessórias capazes de determinar a elevação do I. S., nota-se que a lepra é responsável igualmente pelo aumento dêsse índice, que é tanto maior, quanto mais grave o tipo da moléstia e mais avançado o caso dentro dêsse tipo. Assim, os casos incipientes têm um índice quase normal de 10-20 (igual a 30-60 mm. na pipeta de Muir), os moderados apresentam 30-45, os casos lepromatosos avançados até 60 (180 mm.) segundo o método da leitura do autor, já referido”.

“Os casos que se mantêm com I. S. baixo ou cujo índice diminui depois de um período de elevação, devem ser considerados de bomprognóstico, principalmente se não tornarem a se elevar por administração de iodetos. A reação leprótica é um fator de nítido aumento do I. S. e, às vêzes, a elevação precede as manifestações clínicas; esta particularidade permite orientar o tratamento, devendo ser postos em repouso os doentes sujeitos a essas elevações, principalmente se nítidas e bruscas”.

Nem todos os autores admitem o valor prognóstico do I. S.Pessoalmente também chegamos a dar grande valor a êsse índice como orientador de tratamento, pois que observamos sua elevação freqüente e nítida sem que se chegasse à reação leprótica, mesmo insistindo no tratamento.

O índice de sedimentação tem, assim, apenas valor relativo e deve ser apreciado com cuidado; indica a labilidade das proteínas do plasma e está em relação com a maior ou menor gravidade e com o tipo da moléstia (mais alto nos lepromatosos que nos neurais). Está quase sempre elevadonos casos lepromatosos avançados, e quase sempre normal nos casos precoces, enquanto que os doentes de formas moderadas, manifestamelevação de índice em cêrca de metade dos casos. A reação leprótica também eleva o I. S., às vêzes bruscamente.

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A velocidade de sedimentação pode tornar-se um guia aproximado da evolução do caso se se tomarem várias medidas periódicas,organizando com elas um gráfico individual.

Considerações gerais sôbre as reações de labilidade – Um sôro como o leproso, capaz de reagir a tão variados agentes, exige seguramente muita cautela na sua interpretação. As diversas reações de labilidade, incluindo a hemossedimentação, são freqüentemente positivas, tanto mais nitidamente quanto mais grave o tipo da moléstia e mais avançado o caso.

Como dissemos na introdução, o sôro lábil pode reagir aosdiversos antígenos empregados na reação de fixação do complemento, e determinar assim reações falsas, inespecíficas. Essa é precisamente uma das dificuldades do estudo sorológico da lepra.

As reações de labilidade, totalmente inúteis para o diagnóstico e perturbadoras do estudo sorológico em geral, têm, contudo, certo interêsse em determinadas circunstâncias. Elas podem, quando negativas, assegurar a ausência de proteínas lábeis no sôro, e dar assim maior valor relativo a uma positividade eventual de reações mais importantes, como as defixação do complemento, Kahn, etc.

REAÇÕES COM ANTÍGENO LEPROMATOSO

A primeira reação de fixação do complemento com materiallepromatoso foi praticada por EITNER em 1906, que usou como antígeno um triturado de lepromas em água fisiológica, fenicado a 0,5%, após centrifugação. Observou EITNER fixação do complemento com sôroleproso, enquanto que os sôros de indivíduos sãos e luéticos não reagiam; também o sôro leproso não reagia com antígeno contrôle preparado com pele normal. Essas observações foram confirmadas por SLATINEANU eDANIELOPOLU (436), bem como por GAUCHER e ABRAMI (158), com um antígeno algo modificado

BABES e BUSILA (29) obtiveram reações nítidas empregando como antígeno um extrato etéreo de lepromas e RECIO (377) utiliza com bons resultados um extrato alcoólico preparado segundo o processo de Bauer.

Outros tipos de antígeno lepromatoso foram tentados porSTEFFENHAGEN (465) (bacilos isolados do leproma pela antiformina),MISHIURA (extratos aquosos e alcoólicos de

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fígado leproso), BIEHLER e ELIASBERG (52) (lepromas autorizados etratados pela antiformina), AKERBERG, ALMKVIST e JUNDELL (5) (extratos aquosos) e JOLTRAIN (210) (extratos etéreo-alcoólicos).

Alguns dêsses autores começaram a pôr em dúvida os resultados dos primeiros pesquisadores. Já SERRA (428) admitia que o sôro leproso fixa o complemento não só em presença do antígeno lepromatoso como também com vários outros tipos de antígeno.

Por outro lado JOLTRAIN, assinalou reações positivas com êsses antígenos em indivíduos sãos e sifilíticos. Reconheceu-se o caráterfixador do sôro leproso, principalmente dos casos lepromatosos, emrelação aos mais diversos antígenos, lepromatosos ou não, microbianos, sarcomatosos, carcinomatosos, tuberculosos e luéticos (extratos de fígado sifilítico e de coração de boi, por exemplo). Êstes serão estudados à parte.

Essa propriedade geral do sôro dos casos lepromatosos (menos comum nos neurais) pode ser atribuída, como vimos, parte à conhecida labilidade do sôro, parte às verdadeiras fixações de complemento, pelos quais os anticorpos circulantes reagem com lipóides tanto do próprio bacilo de Hansen do material lepromatoso como com os demais lipóides ubíquos (coração de boi, etc.).

Diante dessas causas de êrro não se generalizou na prática o emprêgo dos derivados lepromatosos como antígenos para reações com o sôro leproso.

REAÇÕES COM ANTÍGENO LUÉTICO

Já em 1908 o próprio EITNER anunciava que o sôro leproso fixava o complemento em presença do antígeno utilizado para a reação deWassermann. A capacidade fixadora do sôro leproso não luético,particularmente dos casos lepromatosos, em presença dos mais diversos antígenos propostos para a sífilis, foi reconhecida mais tarde por MEIER,SLATINEANU e DANIELOPOLU, BRUCK e GESSNER, SERRA e BABES, entre outros. THOMSEN e BJARNHJEDINSSON (citados por JEANSELME) observam igualmente a fixação com extrato alcoólico de coração de cobaio e notam que com a inativação do sôro diminui um pouco a freqüência das reações positivas.

Em 690 casos, RYRIE (407) observou 43,5% de positividades tanto ao Wassermann, como ao Kahn, não crendo que tão alta percentagem indique infecção luética. PINEDA e

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ROXAS PINEDA (360) chegaram à conclusão que as reações de Wassermann positivas na lepra correm por conta da sífilis, bouba ou da reação leprótica; mais tarde referem que o Kahn é mais fiel que o Wassermann para indicação de lues concomitante, concordando com as observações de LLOYD, MUIR e MITRA (252).

No entanto os estudos mais recentes e extensivos de BADGER (31) e SOULE (440) provaram que as reações sorológicas de Wassermann e Kahn são freqüentemente positivas na lepra, independentemente da lues ou qualquer outra afecção.

Temos observado igualmente que as reações de floculação (Kahn, Sachs-Georgi, Menicke, etc.) são muitas vêzes positivas na lepraindependentemente da existência de lues, tanto quanto as reações de fixação do complemento. O próprio MUIR e ROY (318), manifestaram mais recentemente que tanto a reação de Wassermann como a de Kahn são freqüentemente positivas nos casos avançados de lepra lepromatosa, na ausência de infecção luética; entre nós, MOTTA (311) chega a chamar a atenção para certos casos de Wassermann resistência, que poderiam ser determinados pela existência de uma lepra não-diagnósticada.

Como vimos a propósito da reação de Eitner e análogas, as reações do tipo luético no sôro leproso podem correr por conta ora da labilidade particular dêste sôro (reação inespecífica), ora da reação com os lipóides ubíquos existentes nos antígenos sifilíticos (reações incaracterísticas) e não significam necessàriamente a existência de lues associada. Se houver, no entanto, associação de lepra com lues com presença de reaginas sifilíticas, estas podem passar despercebidas dentro da positividade geral das reações de Wassermann, Kahn e análogas na lepra.

A reação de Wassermann e as de floculação, positivas na lepra, podem, portanto, indicar ou não a existência de sífilis e tornam-senecessários os métodos diferenciais. A clínica e a terapêutica podemauxiliar em parte no estudo da questão; sabe-se que a freqüência de reações inespecíficas e incaracterísticas é maior nos lepromatosos eaumenta à medida que os casos se tornam mais avançados. Num caso neural ou incipiente, as reações de Wassermann ou Kahn positivas indicam pois, com maior probabilidade, a coexistência de sífilis. Também se pode deduzir que as reaginas sifilíticas venham a desaparecer após um tratamento anti-luético adequado e que êste possa constituir assim um método diferencial “a posteriori”.

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O problema que preocupa o imunologista é, porém, a distinção das reaginas sifilíticas no sôro leproso, de modo que se possa aperfeiçoar o valor diagnóstico das reações de Wassermann, Kahn e equivalentes.

Se o sôro leproso não apresentar as reações de labilidade jáassinaladas, inclusive a reação de sedimentação dos glóbulos vermelhos, pode-se considerar em geral, afastada essa causa de êrro, mas as reaçõescom antígeno luético poderão ainda depender das reaginas leprosas aos lipóides ubíquos e não de reaginas sifilíticas. A prática conjunta dereações de labilidade e de fixação do complemento é portanto útil, mas não segura para o diagnóstico sorológico, como querem alguns autores.

Veremos mais adiante o auxílio que pode prestar no caso a reação de Witebsky – Klingenstein – Kuhn. Esta, sendo insensível às reaginas sifilíticas poderá ser negativa em certos casos de lepra, neurais ou incipientes, e isto dará maior valor a positividades eventuais das reações de Wassermann e Kahn, que significarão mais provàvelmente infecção luética se se puder afastar a hipótese de labilidade.

Pode-se admitir também que os anticorpos leprosos e luéticos, reagindo embora igualmente aos lipóides ubíquos do coração de boi, venham a se distinguir, os primeiros por maior reação aos lipóides dos bacilos ácido-resistentes; os segundos aos lipóides de amostra doTreponema pallidum, BIER e TRAPP (57). EAGLE, HOGAN, MOHR e BLAGK(137) observam, de fato, que sôros leprosos reagindo fortemente ao Wassermann, são menos freqüentemente positivos a uma reação defixação do complemento cujo antígeno é uma suspensão de espiroquetas cultivados.

REAÇÕES DOS SOROS LUÉTICOS AOS ANTÍGENOS LEPROMATOSOS

Os sôros de indivíduos sifilíticos, não leprosos reagemfreqüentemente a antígenos preparados com material lepromatoso.

VERNES e JEANSELME (207) observaram em 40 sifilíticos apositividade da reação de Wassermann em todos, enquanto 33 dêles reagiram igualmente ao antígeno de Eitner, às vêzes muito fortemente (85,5%).

Explica-se êsse resultado pelo fato de ser o material lepromatoso rico de lipóides ubíquos, que entram em reação com os anticorpos circulantes do sôro sifílitico.

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REAÇÕES COM ANTÍGENOS DE CULTURAS DE ÁCIDO-RESISTENTES

A cultura de bacilos ácido-resistentes obtida por DEYCKE

(Streptothrix leproides) por semeadura de material lepromatoso, éutilizada por GOMES (168) para o diagnóstico sorológico da lepra. Após desengorduramento das culturas pela acetona e óleo de olivas, segundo o processo de MC JUNKIN, a quase totalidade das bactérias se torna ácido-sensível e constitui o antígeno com que o autor pratica a fixação do complemento no sôro leproso (reação de Gomes).

A reação de Gomes é positiva na grande maioria dos casos lepromatosos e em grande proporção dos neurais, mas não é sensível pois que é freqüentemente negativa em casos menos avançados e jádiagnosticáveis clínicamente. Também há certa margem deinespecificidade pois a reação é por vêzes positiva fóra da lepra,principalmente na leishmaniose e na tuberculose.

ASSUNÇÃO e FLEURY DA SILVEIRA (24) estudaram a reação de Gomes em casos de lepra e controles tendo observadopositividade em 90,4 % dos casos “cutâneos” (lepromatosos) 85 % dos “mistos”, 70 % dos “nervosos”, 70 % dos leishmanióticos, 30 % dos tuberculosos, 0 % nos sifilíticos e nos sãos. GOMES (169)

praticando 2.000 reações em 559 casos de lepra, 713 suspeitos e comunicantes, 5 sãos e 154 doentes de outras moléstias tinha observado 96,7 % de reações positivas na lepra “mista”, 95,4 % nos lepromatosos, 65,8 % nos nervosos e 65,6 % nos máculo-anestésicos; nos suspeitos e comunicantes havia 43,6 % e 54,5 % de positividades. A reação foi negativa em casos seguros de lepra e positiva em indivíduos não leprosos. Mais recentemente, GOMES(170) reafirma a sua positividade em outras moléstias.

BLANC, .JOANNIDES e PANGALLOS (58) prepararam um antígeno metílico do bacilo cultivado por KEDROWSKY, à maneira do antígeno tuberculoso de NEGRE e BOQUET, com o qual obtiveram mais reações positivas entre os doentes de lepra que com os antígenos luéticos ou tuberculosos habituais.

F. – 29

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REAÇÃO DE WITEBSKY-KLINGENSTEIN-KUHN

A reação de Witebsky-Klingenstein-Kuhn (W. K. K.) se realiza com antígeno lipídico do bacilo de Koch, reforçado pela lecitina ebastante sensível para a pesquisa de anticorpos específicos no sôro tuberculoso – e ao mesmo tempo insensível às reaginas sifilíticas eindiferentes às condições de labilidade do sôro. Os lipóides do bacilo de Koch, dotados dessas propriedades, são os que Witebsky, Klingenstein e Kuhn demonstraram ser insolúvel no álcool e na acetona, mas solúveis na piridina e no benzol.

Da mesma forma que os antígenos preparados com outros ácido-resistentes (Deycke, Lleras, Kedrowsky) o de W. K. K. se revelou capaz de reagir com os anticorpos do sôro leproso, apresentando, porém, certas vantagens: ainda maior sensibilidade, e indiferença às condições delabilidade peculiares dêsse sôro.

Witebsky, Klingenstein e Kuhn citados por BIER (53) já referiam no seu trabalho original que o seu antígeno reagia não só com soros tuberculosos, mas também com os de casos de moléstias produzidas por bactérias afins – difteria e lepra, tendo sido positivos a maioria dos casos do leprosário de Riga. BRANTS (68)

também observou em Riga 100 % de reações W. K. K. positivas em casos “tuberosos” e “mistos”, mas apenas em 6 de 26 casos “nervosos”. BIER e ARNOLD (55) obtém 93,5 % de W. K. K. positivas nos casos “cutâneos” (lepromatosos) 94,2 % nos“mistos”, 57,1 % nos neurais e 44,4 % nos incipientes.

CERQUEIRA PEREIRA (355) encontra a W. K. K. positiva em 100 % de 47 casos cutâneos e mistos e em 80 % de 60 neurais; observou também 27 reações positivas em 84 soros de indivíduos não leprosos mascomunicantes de casos de lepra, podendo em alguns casos se acusar a lepra inicial ou atípica, ou a tuberculose, como causadora de tais reações, enquanto em 9 outros não foi possível elucidar a causa.

As observações de RABELLO JR. e THIERS PINTO (371), com 30 % apenas de W. K. K. positivas nos casos tuberculóides cutâneos contra 60 % e 68 % nos maculares simples e neural-anestésicos, respectivamente, serviram para acentuar a posição especial da variedade tuberculóide no quadro da lepra.

AOKI e MURAO (17) empregaram a técnica de Witebsky,Klingenstein e Kuhn para preparar um antígeno de material

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lepromatoso, mas as reações obtidas com soros leprosos foram mais fracas que com o antígeno W. K. K., tuberculoso original, além de fornecer reações com soros sifilíticos. BIER e PLANET (56) tambémprepararam com culturas de Streptothrix leproides Deycke, um antígeno à maneira do W. K. K., muito semelhante a êste quanto à suaespecificidade, e apenas ligeiramente menos sensível.

Os anticorpos responsáveis pela fixação do complemento empresença do antígeno tuberculoso de W. K. K. ou do Streptothrix na reação de Gomes são independentes dos que determinam a reação de Wassermann. BIER e ARNOLD demonstraram que o sôro leprosoabsorvido pelo antígeno W. K. K. ou pelo de Gomes, perde a capacidade de reagir a êsses antígenos mas mantém integralmente a de fixar o complemento em presença do antígeno sifilítico.

AGLUTININA LEPROSA ESPECíFICA

(Reação de Rubino)

RUBINO (405) comunicou em 1926 um fato por êle observado no sôro leproso: a rapidez de sedimentação dos glóbulos formolados de carneiro em comparação com os soros normais, o que poderia auxiliar o diagnóstico.

Na sua técnica primitiva, juntava 1 cc. de uma suspensão deglóbulos lavados e tratados 24 horas pelo formol a 10 %, a 1 cc. do sôro a estudar.. Após um hora de permanência na estufa a 37°C, os glóbulos continuavam quase totalmente suspensos no sôro normal, sósedimentando após várias horas, enquanto no sôro leproso, os glóbuloscaíam ràpidamente e a sedimentação já estava completa, geralmente na primeira meia hora.

Os primeiros resultados de RUBINO revelaram 72 a 78 % de reação positiva entre casos de lepra, e apenas reações positivas muito raras entre um milhar de indivíduos não leprosos.

MARCHOUX e CARO (287) tornaram a reação mais sensívelaumentando a quantidade relativa de sôro (1 cc. para 0,2 cc. da suspensão globular) mas aumentaram igualmente os casos de inespecificidade (17,3 % de reações em casos indenes de lepra, mas com diversas moléstias tropicais, segundo PELTIER, 352). Essa inespecificidade foi referida por vários autores, sendo atribuida por RUBINO a certas aglutininas,

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não-leprosas (hétero-aglutininas) que faziam sedimentar tanto os glóbulos formolados como os naturais.

Para afastar essa causa de êrro RUBINO propôs em 1931 sua nova técnica que consiste em adicionar 0,20 da suspensão de glóbulosformolados, a 0,50-0,25 e 0,10 de sôro (3 tubos) e 0,20 cc. de glóbulos naturais a outros 3 tubos com essas mesmas proporções de sôro. Havendo hétero-aglutininas, nota-se sedimentação em todos os 6 tubos em menos de uma hora a 37°, não se podendo ler a reação. Esta será porém positiva se se verificar a sedimentação acelerada só com os glóbulos formolados, ou mais com êstes que com os naturais.

Com êsses cuidados a reação se torna muito específica para a infecção leprosa, pois que ela é apenas excepcionalmente positiva emoutras condições. Em 945 indivíduos isentos de lepra, só uma vez em caso de icterícia observaram BIER e ARNOLD a reação de Rubino positiva (0,1 %).

A reação de Rubino está longe, contudo, de ser sensível, pois que sua positividade se verifica geralmente quando o diagnóstico clínico-bacteriológico já está feito, o que reduz a sua aplicação prática. BIER e ARNOLD observaram sua positividade em 66,6 % de casos “cutâneos” (lepromatosos), 56,5% de “mistos” e 35,5 % apenas nos “nervosos”; entre os lepromatosos a reação era tanto mais freqüente quanto mais avançados os casos.

Os resultados de FLEURY DA SILVEIRA E MESQUITA (435) referem para as formas “cutânea”, “mista” e “nervosa”, respectivamente 80,8%, 75,3% e 44% de reações positivas, com 0 % de inespecificidade. A especificidade da reação indica que esta não corre por conta de distúrbios físico-químicos do sôro, pois que êstes são comuns e às vêzes intensos em várias afecções e estados em que o Rubino se conserva negativo.

A “aglutinina leprosa” não tem relação com os anticorpos do sôro leproso que reagem com o antígeno de Witebsky-Klingenstein-Kuhn;provaram-no BIER e ARNOLD demonstrando que o sôro que sobrenada no tubo em que se verificou a reação de Rubino positiva e portantodesprovido da “aglutinina leprosa”, conserva integralmente a capacidade de reagir ao antígeno W. K. K.

CONCLUSÕES GERAIS SÔBRE A SOROLOGIA DA LEPRA

Depreende-se das considerações expostas que o sôro leproso, apresenta uma série de fatôres, tanto mais complexos quanto mais grave o tipo da moléstia (lepromatoso!) e mais avançado o caso dentro dêsse tipo.

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Nos casos lepromatosos avançados, que apresentam a maior soma de características já estudadas, poderemos distinguir portanto:

a) O fator da labilidade das proteinas e de desequilíbrio coloidal, responsável pelas reações inespecíficas.

b) Os anticorpos que reagem com os lipóides ubíquos presentes nos antígenos luéticos, e responsáveis pelas reações deWassermann, Kahn e equivalentes.

c) Os anticorpos que reagem com os lipóides dos próprios bacilos de Hansen (reação de Eitner) e outros ácido-resistentes (reação de Gomes, reação Witebsky-Klingenstein-Kuhn).

d) A aglutinina específica, independente dos fatôres supra ecaracterística do sôro leproso, responsável pela aglutino-sedimentação dos glóbulos formolados de carneiro (reação de Rubino).

CAPÍTULO XIII

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E ALTERAÇÕES ESTRUTURAIS E FUNCIONAIS

SUMÁRIO: – Manifestações clínicas em correlação aos infiltrados de tipo lepromatoso: manifestações cutâneos, nevríticas, nasais, bucofaringianas, laringianas, oculares, ganglionares e nos órgãos profundos. Reação leprótica. Manifestações clínicas em correlação aos infiltradostuberculóides: manifestações para o lado da pele, nervo, mucosa nasal e vísceras. Processos tuberculóidesreacionais. Manifestações clínicas em correlação aosinfiltrados incaracterísticos: na pele, nervos, gânglios e mucosa nasal. Agrupamento das manifestaçõeslepróticas na classificação do Cairo e na Sul-Americana.

Vimos como os bacilos de Hansen se disseminam nos diversos tecidos, opondo-lhes o organismo uma reação que varia segundo os indivíduos infectados e que se traduz pelo aparecimento de infiltrados inflamatórios de três tipos diferentes: lepromatoso, tuberculóide eincaracterístico. Em conseqüência do comprometimento dêsses vários tecidos, surgem as manifestações clínicas peculiares à lepra e queassumem aspecto particular de acôrdo com o tipo do infiltrado. Por isso mesmo, serão estudados em relação com cada um dêsses tipos e também para haver uniformidade de orientação com o capítulo da histopatologia, no qual os vários infiltrados foram considerados separadamente, seja no que diz respeito aos elementos celulares que o compunham, como também na sua localização nos vários tecidos.

De outro lado, os rápidos comentários que fizemos sôbre afisiopatologia geral da lepra, permitirão compreender melhor asintomatologia da moléstia e assim teremos uma im-

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pressão de conjunto sôbre as manifestações clínicas, relacionando-asìntimamente com as alterações estruturais e funcionais de que elas resultam.

Depois de realizar êsse estudo, procuraremos, também de maneira sucinta, expôr os critérios que foram adotados para reunir asmanifestações clínicas na classificação oficial de lepra no Congresso do Cairo (1938) e na Sul-Americana.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS EM CORRELAÇÃO AOS INFILTRADOS DE TIPO LEPROMATOSO

No estudo da histopatologia geral da lepra vimos que o infiltrado lepromatoso pode ser observado não só na pele e nervos, como também em vários órgãos profundos, em percentagem elevada de casos, que é ainda mais alta nos casos avançados da moléstia. Em virtude dessas localizações diversas do processo lepromatoso, segue-se que osindivíduos que reagem com êsse tipo de infiltrado (os anérgicos), podem apresentar grande número de manifestações clínicas, não só para o lado da pele e nervos, mas também para o lado das mucosas e vísceras, o que não se observou de maneira indiscutível com os doentes portadores deinfiltrados incaracterístico ou tuberculóide, nos quais o quadro clínico se resume a manifestações cutâneas e nevríticas.

Característico muito importante dêsses achados clínicos é quenessas lesões são freqüentes os bacilos, os quais poderão serdemonstrados com relativa facilidade em material de procedência diversa,por exemplo, da pele, nervos, mucosas, fígado, baço, testículos egânglios.

Vejamos os característicos das manifestações clínicas quecorrespondem ao tipo de infiltrado lepromatoso relacionando-os com o tecido que foi tomado.

Pele: Em correspondência com o processo lepromatoso podemos encontrar infiltração e eritema difuso da pele (que são comuns em nosso meio) ou máculas eritematosas, lesões essas que em sua evolução poderão dar origem a lepromas bem individuados (os tubérculos), o que se realiza de modo direto ou, ainda, transformando-se antes em máculas eritêmato-pigmentadas. Lembramos que a localização das lesões pode estar emrelação com traumatismos de natureza diversa.

E’ característico das lesões lepromatosas não apresentaremcontornos precis os, continuando-se elas de modo imperceptível eprogressivo com a pele vizinha, contrariamente ao

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que sucede com as lesões tuberculóides, cujas bordas são bemmarginadas.

A existência de máculas, infiltração e eritema difuso e de lepromas corre por conta da intensidade do processo lepromatoso que pouco acentuado nas máculas deve tornar-se cada vêz mais pronunciado, até adquirir aspecto tumoral, para que clìnicamente se possa individuar o “tubérculo”.

Como os infiltrados lepromatosos se localizam em tôrno dos folículos pilosos e das glândulas sudoríparas, chegando a destruí-los, nas lesões cutâneas sobrevêm alopécia e distúrbios da sudorese. Ao mesmo tempo, assinalamos a invasão dos filetes nervosos terminais, o que seria facilitado pela especial constituição dos mesmos ao nível da pele e em virtude da particular predileção do “M. leprae” para atingí-los; vindo a ser comprometidos e destruidos, instalam-se os distúrbios da sensibilidade superficial (térmica e dolorosa, e mais tardiamente também a tátil) ao nível das lesões cutâneas, o que aliás ocorre também com asmanifestações dermatológicas que têm por substrato os infiltradostuberculóide e o incaracterístico. Essas perturbações sensitivas sãopeculiares à lepra e servem para diferencia-la de outras afecções cutâneas.

Nervos: Certos troncos nervosos (cubital e ciático-poplíteoexterno) e filetes cutâneos (auricular e braquial-cutâneo-interno) são atingidos mais freqüentemente pelo processo lepromatoso, que nêlesdetermina uma nevrite intersticial e conseqüente destruição de fibras nervosas por compressão. As fibras sensitivas são atingidas maisprecocemente e só mais tarde as motoras podem sofrer destruição,resultando dêsse fato que os distúrbios sensitivos precedem os motores. Além das perturbações sensitivas (subjetivas e objetivas) e motoras, podem manifestar-se distúrbios tróficos e vaso-motores, que se traduzem, em seu conjunto, por fenômenos dolorosos, anestesias, paralisias,amiotrofias, mão em garra,, pied tombant, males perfurantes, acrocianose etc.

Ajunte-se que as nevrites são menos comuns nos doentes que reagem ao bacilo com o infiltrado lepromatoso do que naqueles em que o processo é tuberculóide ou mesmo incaracterístico. De acôrdo comJADASSOHN:

“a menor relevância dos sintomas nervosos na forma tuberosa, ao menos por longo prazo, depende possívelmente de sofrerem os nervos relativamente menos nessa forma, devido ao crescimento lento dos lepromas, à pe-

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quena tendência que possuem para a cicatrização espontânea, à sua maior moleza (NEISSER), o que torna possível a adatação ao menor espaço e a regeneração de maior número de fibras (NONNE). Na forma máculo-anestésica é o processo no início provàvelmente muito agudo, intensa a infiltração por células redondas, as fibras nervosas são danificadas agudamente e, por isso, .intensivamente,há necrose e, pela regressão dêste, processo cirrótico atrófico, podendo êste instalar-se de início; daí a destruição relativamente mais rápida e completa dos elementos nervosos e a conseqüente degeneração ascendente... Assim se explica o fato depermanecerem por muito tempo relativamente insignificantes as perturbações funcionais nervosas na lepra tuberosa, apesar da massa bacilar existente nos nervos, em contraste com asproporções exatamente inversas que se observa na lepra nervosa”.

Devemos ainda anotar que em certos doentes, os distúrbios nevríticos são os únicos que evidenciam a lepra, estando ausentes outras manifestações, pelo menos em certos períodos da moléstia. Êsses casos clínicos, que foram denominados de “forma nervosa pura” podem serconseqüência não só do infiltrado lepromatoso como também dotuberculóide e incaracterístico.

Mucosas: Manifestações lepromatosas podem ser observadas,principalmente na mucosa nasal, que ao nível do septo se apresenta infiltrada, poucas vêzes chegando a individuar-se os lepromas nodulares. Na mucosa bucofaringiana e laringiana podem surgir lesões com oaspecto de infiltração difusa ou de lepromas, que freqüentemente se ulceram na bôca. Como é natural, essas lesões dependem da maior ou menor intensidade do infiltrado lepromatoso. Anotemos que JADASSOHN

menciona ser comum a destruição dos vasos, o que explicaria a palidez da mucosa, freqüentemente observada.

Olhos: Obedecem à mesma explicação as manifestaçõeslepromatosas que se desenvolvem nos olhos.

Gânglios: Encontram-se freqüentemente enfartados, emconseqüência dos infiltrados lepromatosos que os comprometem.Raramente observámos a caseose de gânglios inguinais ou cervicais e nesses casos havia associação da tuberculose ao processo leprótico, o que era comprovado pela inoculação positiva em cobáias.

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Fígado: Invadido pelo processo lepromatoso em quase 100% dos casos avançados, ao exame clínico dos doentes com êsse tipo deinfiltrado, conseguimos palpá-los em 36% dos casos que examinámos, às vêzes ultrapassando de muitos centímetros, o rebordo costal, sendo mais consistente e em geral não doloroso.

Já fizemos notar, a propósito da fisiopatologia geral, que a funçãodo órgão em geral não é perturbada, o que comprovámos pelas provas funcionais que praticámos, e o que se explica pelo fato de seremhabitualmente respeitadas as células hepáticas, as quais, além disso, são dotadas de alta capacidade de regeneração e de vicariação funcional. De outro lado, isso nos permite compreender porque a maioria dos doentes de nada se queixam subjetivamente, sendo relativamente satisfatório o estado geral em contraste com a hepatomegalia, às vêzes pronunciada, queapresentam.

Baço: Do mesmo modo que o fígado, êste órgão aumentafreqüentemente de volume, o que se pode perceber ao exam clínico: pelo exame palpatório do abdome de 355 doentes, em 161 conseguimos palpar o baço, sendo que em alguns casos era acentuada a esplenomegalia.

Testículos: Comprometido insidiosamente pelo processolepromatoso, os testículos tornam-se mais consistentes, de superfície irregular, podendo conservar o mesmo volume ou ficar atrofiados eesclerosados. Em conseqüência da destruição do parênquima testicular,distúrbios funcionais vêm a manifestar-se consistindo em diminuição do desejo sexual e no fato de ser menos freqüente e nem sempre completa a ereção do penis; depois podem sobrevir a impotência sexual e aesterilidade. É êsse o fato que julgamos mais importante para explicar o baixo índice de natalidade entre os doentes portadores dêsse tipo de infiltrado.

Ajunte-se ainda que, ocorrendo antes da puberdade a invasão dos testículos, isso poderá trazer como conseqüência o pequenodesenvolvimento dos caracteres sexuais primários e secundários,observando-se os quadros mais ou menos completos do infantilismo. Parece que o desenvolvimento da ginecomastia também se relaciona com o processo de orquite.

Rins: A glomérulo-nefrite eventualmente encontrada em alguns casos, não deve ser atribuida à lepra. A despeito de não se encontrar infiltrado lepromatoso nos rins, a moléstia determina com freqüência a nefrose amilóide, conforme pu-

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demos observar em muitos doentes, podendo mesmo estabelecer-se o rim contraido amilóide, de acôrdo com os exames necroscópicos deBÜNGELER e com raras observações clínicas que pudemos fazer.

Anemia e monocitose: BÜNGELER nos referiu também que devido a ativação do sistema retículo-endotelial, é intensa a fagocitose dashemátias pelos elementos celulares situados nos gânglios, baço e fígado, o que talvez explicasse a existência de anemia na lepra. Tal excitação do S. R. E. pode explicar a monocitose encontrada não só nos doentes com processos lepromatosos como também naqueles com lesões tuberculóides.

Reação leprótica: Contrastando com a evolução habitualmente crônica da lepra em muitos doentes lepromatosos surgem manifestações agudas – para o lado da pele, dos nervos, olhos, testículos, etc. – que quebram, por assim dizer, o monótono aspecto evolutivo da moléstia.

Observe-se que nos pacientes com reação leprótica é que foramobservados os primeiros casos de bacilemia; nas pesquisas que fêz,ZOCCHIO verificou que nas reações lepróticas intensas, a bacilemia é encontrada em 83,4% dos casos pelo método de CROW e em 90,9% pelo processo de gôta espêssa.

A explicação da causa da reação leprótica continua campo aberto para discussões. CANNAN é de opinião de que a reação pode ser atribuida a uma toxemia ou a uma bacilemia. SINCLAIR e LEWIS admitem que o surto eruptivo é conseqüente a uma reação anafilática. Foi JADASSOHN o primeiro a considerar a reação leprótica como um fenômeno alérgico, que é apoiado por muitos A. A., tais como LOWE, WADE, GRREEN, FERRARI,HOFFMANN e BAEZ. (175)

Anotemos que ABREU (1) e SOUZA LIMA (246) assinalaram aimportância das afecções intercorrentes ou das causas de abaixamento da resistência geral, na reação leprótica. E, segundo MENDES e GRIECO (303),

as afecções intercorrentes provocariam a reação leprótica de acôrdo com o conceito da "paralergia" de MORO e KELLER que a definem "como uma mudança de reatividade do organismo (já alergizado) em face deexcitantes inespecíficos ou não, diferentes do antígeno específico que determinou a alergia específica".

Baseando-se numa série de fatos, RABELLO JR. afirma o seguinte: "torna-se perfeitamente compreensível a possibilidade de efeitos toxínicos nas fases avançadas da doença e na base de uma sensibilização já intensa dos tecidos há mui-

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to tempo parasitados. De modo que a lesão cutânea (ou nervosa) da reação leprótica não seria mais do que uma reação de destruição de embolias bacilares, ao nível de zonas sensibilizadas pelas endotoxinas dos mesmos bacilos. Compreendemos agora muito bem que o principal papel cabe, nas reações, ao estado de sensibilização dos tecidos, estado êste gerado a princípio por embolias bacilares e depois mantido pela longaimpregnação com os produtos formados no interior dos focosinflamatórios, impregnação por sua vez de grande importância porocasião das descargas microbianas sanguíneas que ocorrem no longo decurso da lepra (surtos reativos na pele e nos nervos)”.

De nossa parte, com ZOCCHIO concluimos que a freqüência da bacilemia na reação leprótica de tipo agudo é muito mais elevada que na reação sub-aguda. Observámos ainda que, no mesmo doente, a bacilemia é mais freqüente quando êle está com reação leprótica aguda, do que quando a apresenta sub-aguda; esta diferença é mais acentuada ainda quando o surto reacional regride. Em numerosos doentes existe pois uma relação de causa e efeito entre a bacilemia e o surto febril, isto é, êste é a conseqüência de uma invasão do sangue pelos bacilos, que dos órgãos com lesões lepromatosas, conseguiram ganhar a torrente sanguínea e por esta via disseminar-se por todo o organismo. Não se pode generalizar esta conclusão a todos os doentes, porque em muitos dêles observámos a bacilemia sem estar acompanhada de reação leprótica.

Poderiamos admitir então estarmos em presença de um fenômeno de sensibilização a substâncias de tipo alergênico, produzida ao nível das lesões bacilíferas. Se, para o caso da reação leprótica no lepromatoso estamos ainda em terreno obscuro, dêste ponto de vista, o mesmo não sucede na reação dos casos tuberculóides, em que se pode demonstrar de fato, o papel ativo de tais substâncias produzidas pelo bacilo nas lesões.

– Em suma, são numerosas as manifestações clínicas pelas quais se exteriorizam os infiltrados lepromatosos, que atingem diversos tecidos. Chamamos a atenção para os processos viscerais, cuja importância é grande nos doentes que conseguiram melhoras do estado cutâneo, graças aos habituais recursos terapêuticos, pois não sendo êsses focos profundos influenciados pelos medicamentos, poderão servir de ponto de partida para nova generalização da moléstia, quando as condições foremfavoráveis aos bacilos.

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MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS EM CORRELAÇÃO AOS INFILTRADOS TUBERCULÓIDES

Os infiltrados tuberculóides têm sido evidenciados ao nível da pele e nervos, sendo discutida a existência de focos viscerais. A localização dêsses processos na mucosa nasal, pudemos observá-la com segurança, em trabalho feito com CERRUTI, BERTI e M. SOUZA LIMA.

Êste tipo de infiltrado diferencia-se nìtidamente do de tipolepromatoso, sendo aquêle expressão de uma reação hiperérgica do organismo, enquanto êste é a resultante de um estado de anergia. Daí resulta que os bacilos, sendo destruidos pela reação tissular, estão ausentes dos infiltrados, podendo porém ser evidenciados até em elevada percentagem de casos, (vide ALAYON e SOUZA) sendo no entanto pequeno o seu número, em contraste com o processo lepromatoso. Anote-se porém, que os infiltrados tuberculóides quando se estabelecem de maneira aguda (lepra tuberculóide reacional), o "M. leprae" pode ser evidenciado mais freqüentemente e em maior número, nas fases iniciais do processo.

Êsses achados explicam porque as lesões cutâneas quecorrespondem aos infiltrados tuberculóides (leprides tuberculóides) etambém os processos que se produzem nos nervos, são abacilíferos ou paucibacilares.

Vejamos quais os aspectos clínicos peculiares às suas várias localizações.

Na pele: As leprides tuberculóides típicas assumem em geral o aspecto de máculas, sendo porém constituidas de pequenos elementos cujas dimensões são variáveis (tamanho da cabeça de alfinete e mesmo de grãos de chumbo) e que correspondem aos infiltrados histopatológicos. As lesões aparecem menos coradas no centro do que na periferia, onde as bordas são elevadas e fazem relêvo sôbre a pele circundante, da qual se distingue, devido à sua característica marginação.

À semelhança do que sucede com as lesões cutâneas lepromatosas, nas leprides tuberculóides pode haver anestesias, alopécia e distúrbios da sudorese, em virtude dos infiltrados comprometerem os filetes nervosos terminais, os folículos pilosos e as glândulas sudoríparas. Aliás êsse fato é observado também com os infiltrados incaracterísticos, o que constitui traço de união entre os três processos histopatológicos, indicando que é sempre o mesmo germe a determiná-lo, em-

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hora os infiltrados difiram em sua constituição, por motivos que serão discutidos no próximo capítulo.

As leprides tuberculóides reacionais têm coloração eritêmato-arroxeada ou mesmo vinhosa, sendo bastante e uniformemente elevadas, aparecendo como máculas ou nódulos, sendo êsses aspectos conseqüentes à maior acuidade e intensidade dos infiltrados.

Nos nervos: Freqüentemente se estabelece nevrite intersticialtuberculóide, e de acôrdo com a gravidade do processo, podem surgir todos os distúrbios já assinalados à propósito da localização do infiltrado lepromatoso nos troncos nervosos.

Em raros casos, um ou mais espessamentos nodulares podem ser observados no trajeto de um nervo, fazendo corpo com êle e contendo massa caseiforme em seu interior; constitue o aspecto clínico conhecido pelo nome de “abcesso de nervo” e que corresponde a uma “nevrite tuberculóide coliquativa” (RABELLA).

Aspecto também particular da invasão tuberculóide e deobservação relativamente comum, é o espessamento dos filetes nervosos em relação com lesões cutâneas, indicando que a nevrite se instalou por via ascendente, com ponto de partida na lepride.

Na mucosa nasal: Juntamente com CERRUTI pudemos observar que a mucosa nasal pode ser a sede de infiltrado tuberculóide não lhe correspondendo, porém, alteração característica ao exame rinoscópico; só a pesquisa da sensibilidade térmica no septo nasal poderá indicar o processo tuberculóide, quando êste compromete os filetes nervosos.

Lembramos que o vestíbulo nasal pode ser invadido por lesões tuberculóides reacionais.

Manifestações viscerais e ganglionares: Vimos que é discutida a existência de processos tuberculóides viscerais. Os bacilos podem serencontrados ao nível dos gânglios, como pudemos comprovar em 148 doentes que puncionamos, sendo o exame bacterioscópico positivo em 10 casos (6,7%). Nessas condições, o enfartamento ganglionar pode correr por conta de um eventual infiltrado tuberculóide.

É discutida a existência de processos tuberculóides viscerais.Existam ou não, o fato é que êles não têm expressão digna de reparo e isso é tanto mais exato quando nos lembramos, por exemplo, que os próprios infiltrados lepromatosos

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do fígado e do baço em geral não se traduzem por manifestações clínicas evidentes, sendo freqüentemente achados ocasionais do exame palpatóriotanto a hepatomegalia como a esplenomegalia.

Processos tuberculóides reacionais: E’ freqüente observar leprides tuberculóides reacionais, que podem invadir as mucosas; manifestações nevríticas podem estar presentes. De acôrdo com seus exames, BÜNGELER

e FERNANDEZ admitem “que a causa da reação tuberculóide seja uma disseminação hematogênica do bacilo de HANSEN, acompanhada delocalização secundária do germe, preferentemente na pele. Em nossas observações, referentes a casos de lepra tuberculóide autopsiados, nunca pudemos comprovar a existência de alterações tuberculóides nos órgãos internos, ao que se poderia atribuir que a existência da disseminação hematogênica, não se produz nos referidos órgãos ou, ao contrário, que os bacilos ali chegados não se fixam. A disseminação dos bacilos deHANSEN na lepra tuberculóide produz-se em um organismo dotado de grande imunidade, o que traz como conseqüência rápida destruição dos mesmos, provocando no lugar da pele em que se fixam o quadrocaracterístico de muitas reações alérgicas, quer dizer, degeneraçãofibrinóide, necrose e, finalmente, a constituição do pequeno nódulo de células epitelióides”.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS EM RELAÇÃO AOS INFILTRADOS INCARACTERÍSTICOS

Essas manifestações são abacelares ou paucibacilares e quando os bacilos começam a tornar-se numerosos, isso constitui indício de que o infiltrado incaracterístico está se tornando lepromatoso. De outro lado, essa transformação pode fazer-se para o processo de tipo tuberculóide. Estudemos suas localizacões:

Na pele: Aparecem máculas discrômicas ou eritêmato-hipocrômicas ou ainda eritematosas, as quais porém são planas e não elevadas, pois é muito discreto o infiltrado inflamatório que se desenvolve na pele. Anestesia, alopécia e distúrbios da sudorese podem serobservados, pelos motivos anteriormente expostos.

Nos nervos: As manifestações nevríticas assumem aspectos mais ou menos iguais ao que se verifica na nevrite lepromatosa e natuberculóide, sendo que em relação a esta

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última, não se observou o assim chamado “abcesso de nervo” e o evidente espessamento dos ramos nervosos em correlação com as lesões cutâneas, o que entre nós é peculiar ao processo tuberculóide.

Casos existem em que o processo incaracterístico se localiza apenas nos nervos, durante certa fase da moléstia (“forma nervosa pura” como era designada, pois faltavam as manifestaçõescutâneas).

Nos gânglios: Pode observar-se enfartamento ganglionar nos doentes com infiltrados incaracterísticos e sua natureza leprótica pode ser reconhecida quando forem evidenciados os bacilos da lepra.

Na mucosa nasal: Em alguns doentes verifica-se alterações pouco características (por ex. congestão) tendo por substrato histopatológico o infiltrado incaracterístico.

Manifestações viscerais: Não tem sido demonstrada.

AGRUPAMENTO DAS MANIFESTAÇÕES LEPRÓTICAS NA CLASSIFICAÇÃO DO CAIRO E NA SUL-AMERICANA

Estas considerações deverão ser estabelecidas quase que como complemento do estudo que acabámos de fazer, visando, ao mesmo tempo, preparar o terreno para abordar o capítulo seguinte, no qual serão passados em revista os fatôres que condicionam as modalidadesevolutivas da lepra e a eventual mu tação das suas fórmas clínicas.

É mister notar que serão muito sucintos nossos comentários e críticas sôbre as classificações mencionadas, pois não cabe nos limites da patologia geral considerá-los de maneira minuciosa e extensa, sendo referidos apenas os seus fundamentos essenciais.

Em breve síntese do que já expusemos no decorrer do trabalho, podemos anotar os seguintes fatos importantes. É diferente a reação dos organismos quando enfrentam o agente patogênico da infecção leprótica: muitos doentes reagem ao bacilo da lepra com infiltrado inflamatório crônico de tipo lepromatoso (traduzindo um estado de anergia); outros formam infiltrados de natureza tuberculóide (indicando hiperergia) e, num terceiro grupo, encontramos os casos em que a reação tissular éincaracterística, podendo ser observada em outras afecções e cujaespecificidade é garantida nos in-

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filtrados em que se encontra o “M. leprae”. Êsses são os principais tipos de reação do organismo frente ao mesmo agente microbiano, o bacilo de Hansen, podendo juntar-se aos processos lepromatoso e tuberculóide, os infiltrados inflamatórios agudos, que aparecem quando os doentes entram em “reação”.

Vimos como os bacilos são extremamente numerosos nosinfiltrados lepromatosos, em contraste com os tuberculóides eincaracterísticos, nos quais podem ser evidenciados mas em pequeno número, a menos que se trate de casos tuberculóides reacionais em fase aguda.

Ainda é surpreendente e marcante o contraste entre a localizaçãodêsses infiltrados histopatológicos, por isso que os de naturezalepromatosa são encontrados não só ao nível da pele, nervos e mucosas, mas também em certos órgãos profundos, em número elevadissimo de doentes, que quase atinge a percentagem de 100% nos casos avançados da moléstia. De outro lado, os infiltrados tuberculóides e incaracterísticos foram descritos ao nível da pele e nervos, sendo discutida a existência de lesões viscerais.

Se quisermos sobrepôr aos diferentes infiltrados descritos, as manifestações clínicas encontradas na lepra, veremos que aos processos lepromatoso, tuberculóide e incaracterístico correspondem, via de regra, aspectos clínicos que são peculiares a cada um dêles. Não que se possa reuni-los como se fossem compartimentos estanques e independentes, sem haver ponto de contacto entre êles; ajunte-se mesmo, que essa transição pode ser observada com freqüência nos doentes cujasmanifestações clínicas têm como substrato histopatológico os infiltrados incaracterísticos, os quais podem evoluir seja para os processoslepromatosos como para os tuberculóides. Mesmo entre êstes últimos, alguns autores afirmam ter observado mutação do quadro clínico.

Às noções já consideradas, devemos acrescentar mais dois fatos importantes que serão discutidos mais adiante: um deles é a evolução dos casos, que se observou ser diferente nos doentes com infiltradoslepromatosos e naqueles com processos tuberculóides. O outro fato relevante, é que êstes últimos infiltrados são a expressão de um estado de hiperergia do organismo (lepromino-reação positiva) enquanto que nos primeiros existe anergia (lepromino-reação negativa).

De posse de todos êsses dados, vejamos como as manifestações lepróticas são reunidas na classificação oficial do

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Congresso do Cairo, realizado em 1938. Esta classificação reune os doentes em dois grandes tipos: o lepromatoso (L) e o neural (N), incluindo-se neste último as variedades neuro-macular simples (Ns),anestésica (Na) e tuberculóide (Nt); ajunte-se a lepra mista na qual se incluem os casos lepromatosos com manifestações polinevríticas. Naadoção do tipo lepromatoso, foi tomado em consideração o substrato anátomo -patológico do processo, com suas características clínicas,evolutivas e imunobiológicos igualmente peculiares. No entanto, a mesma orientação não foi adotada para a designação do outro tipo, o neural, em que se procurou denominá-lo levando em conta o critério topográfico do processo e englobando os infiltrados de tipo incaracterístico etuberculóide, que eram encontrados nas variedades neuromacularessimples e tuberculóides, assim como nos neurais anestésicos. Êste critério porém não satisfaz, pois vimos na histopatologia geral da lepra, que êsses infiltrados se localizam não só nos nervos como também na pele.Ademais não seria coerente adotar determinado critério para um dos tipos (o lepromatoso) e outro diverso para o segundo tipo (o neural). Contudo,é justo que se assinale o grande passo dado nesse Congresso, em que se rompeu com o critério antigo de classificação e que era apenas otopográfico, distinguindo-se uma forma cutânea e outra nervosa . Essa iniciativa, digna de encômios, eliminou a forma “cutânea” da lepra e substituiu-a pela lepromatosa, permanecendo porém de pé, em seupedestal fixado há dezenas de anos, a forma nervosa da moléstia.

Tendo em vista a uniformização de critérios na classificação da lepra, e continuando o que havia sido iniciado no Congresso do Cairo, os autores sul-americanos estabeleceram nova classificação.

Nesta vieram a ser concretizadas as novas concepções quetenderiam a reunir os casos de lepra não mais de acôrdo com o critério topográfico, isto é, de acôrdo com o sistema afetado (cutâneo, nervoso), mas segundo o estado geral de resistência específica ao bacilo deHANSEN, caracterizado por um conjunto de fatôres engrenadosimunobiológicos (lepromino-reação de Mitsuda), histopatológicos,clínicos e bacterioscópicos. Os casos seriam assim “resistentes” ou “benignos” e “não resistentes” ou “malignos”; aqueles representariam as lesões anátomo -clínicas de tipo tuberculóide, desabitadas ou apenas acidentalmente positivas à bacterioscopia e seriam lepromino-positivos(índice de imunidade te-

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cidual), ao passo que os outros, os malignos, apresentariam as lesões fortemente bacilíferas e conhecidas clínica e anatômicamente comolepromas, sendo lepromino-negativos.

A oposição entre êsses dois tipos é flagrante, como viemos ressaltando em nossa exposição, e foi o que levou RABELLO JÚNIOR a classificá-los como “formas polares”. Essa concepção foi a base daclassificação proposta por um grupo de leprólogos brasileiros e argentinos e que está sendo estudada em sua aplicação prática como “Classificação Sul-Americana”.

As formas “polares” são a tuberculóide e a lepromatosa . Entre estas colocam-se os casos que ainda não se definiram num sentido ou noutro, paucibacilares ou abacilares, com estrutura inflamatória simples, não diferenciada e incaracterística. São as lesões “incaracterísticas”, cuja evolução posterior está condicionada a fatôres diversos, entre os quais sobressai a reatividade alérgica; os casos incaracterísticos lepromino-positivos tenderiam para a forma tuberculóide e os lepromino-negativospara a lepromatosa, ou mesmo para a tuberculóide com positivação (não obrigatória) da lepromino-reação. Esta forma constituiria, em grandenúmero de casos, uma fase de transição para os tipos polares da lepra.

O critério topográfico é secundário e se introduz como subdivisão das grandes formas tuberculóide, lepromatosa e incaracterística. A forma tuberculóide, por exemplo, poderia ser cutânea, nervosa ou cutâneo-nervosa (completa) e as mesmas subdivisões se aplicariam às demais.

Tomando por base as noções de patologia que viemos referindo, podemos dizer através de nossa exposição que elas vieram nosconduzindo insensível e progressivamente para os conceitos fundamentais da Classificação “Sul-Americana”, a qual melhor se coaduna com os modernos conhecimentos da leprologia.

CAPITULO XIV

MODALIDADES EVOLUTIVAS DA LEPRA

SUMÁRIO: – Fatôres que condicionam as modalidades evolutivas da lepra: 1.°) – Fatôres ligados aos bacilos; 2.°) – Fatôres ligados ao terreno.

Neste capitulo vamos considerar os fatôres que podem condicionar os diferentes aspectos e modalidades evolutivas da moléstia. É mister discutí-los para se apurar quais as causas que determinam o aparecimento das diversas formas clinicas da lepra, embora os indivíduos que seinfectaram se encontrem sempre diante do mesmo agente patogênico, o bacilo de Hansen.

Deixando de lado os fatôres que eventualmente possam terinfluência na marcha da infecção, podemos dizer que a dois elementos principais se devem atribuir as modalidades evolutivas e a diversidade das formas clínicas de lepra:

1.°) Fatôres ligados aos bacilos (virulência, número, raças,tropismos);

2.°) Fatôres ligados ao “terreno”.

Outras condições interferem também no decurso da moléstia, mas, em última análise, essa participação se faz pela influência que êles vêm exercer ou sôbre os bacilos ou sôbre o terreno, que constituem os principais protagonistas da luta que se trava para o estabelecimento da infecção.

FATÔRES LIGADOS AOS BACILOS

De modo geral e por analogia com outras infecções, pode-seafirmar que o número e a virulência dos bacilos de Hansen têmimportância na determinação da infecção leprótica, mas ao que parece, o decurso desta dependeria princi-

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palmente da capacidade de reação do organismo. A favor dessa suposição deporia o reduzido poder tóxico dos germes, que permitiria às células leprosas de Virchow contê-los em número elevadíssimo, sem que no entanto, sofram destruição, rápida. “A toxicidade relativamenteinsignificante, diz JADASSOHN, exterioriza-se também – e com isso chega à ação a dis tância do bacilo da lepra – pela influência relativamente insignificante que a moléstia exerce sôbre o estado geral. Excluindo-seaqueles efeitos considerados como secundários (causados por infecção mista e por perturbações funcionais) é a febre nos estadios prodrômicos e nos surtos agudos, um sintoma tóxico (contrariando GLUCX) e talvez também o sejam as tumefações agudas contemporâneas (análogas àreação tuberculínica, BABES, LIE, JADASSOHN).”

Ajustemos, ainda neste ponto, que “ao lado de WOIGT , também KLINGMULLER ponderou a importância do número de germes, acentuando porém que êle não basta, porque na lepra tuberosa (lepromatosa), por ex., com bacilos em massa, as manifestações destrutivas são maisinsignificantes” (cit. JADASSOHN).

Depreende-se que não se pode atribuir ao número elevado de germes a individuação da forma lepromatosa da moléstia, enquanto que a tuberculóide, de acôrdo com êsse inexato modo de ver, deveria decorrer do pequeno número de bacilos infectantes. Não nos parece pois, de todo exata a afirmação do consagrado mestre JADASSOHN de que “o número de bacilos e a intensidade da reação tissular estão em relação muito íntima e, com efeito, em proporção manifestamente invertida, isto é, a primeira reação textural é tanto mais intensa quanto menor é ou se tornará o número de bacilos, e, quanto mais insignificante êste se tornar, semchegar a zero, tanto mais crônicas e, a miudo também, tanto menos reparáveis serão as lesões tecidulares”.

Com efeito, é muito íntima a relação entre o número de bacilos e a intensidade da reação tissular, mas não no sentido acima expresso, de que esta depende daqueles. Na realidade e de acôrdo com os conhecimentos recentes, o número de bacilos é que depende da reação tissular e esta, por sua vêz, é o reflexo da imunidade específica. Nessas condições temos:

1.º – Os indivíduos com elevada imunidade (leprominoreaçãopositiva) e que contra os bacilos desenvolvem reações hiperérgicas (infiltrados de tipo tuberculóide), de modo que os bacilos são destruidos em prazo mais ou menos curto, do

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que resultam serem abacilíferos ou paucibacilares os processos lepróticos: são os doentes da forma tuberculóide;

2.º – Os indivíduos que enfrentam os bacilos em estado de anergia (lepromino-reação negativa) e que reagem contra os mesmos formando os infiltrados lepromatosos, cujos elementos celulares não conseguemdestruir ativamente os germes, que se multiplicariam de modo contínuo, abarrotando os tecidos invadidos: são os pacientes da forma lepromatosa;

3.º – Entre o primeiro e o segundo grupo se dispõe um terceiro, constituido por indivíduos cuja reatividade alérgica ainda não ficou bem definida, de modo que dão origem a infiltrados inflamatóriosincaracterísticos, paucibacilares ou abacilares. Na dependência dessareatividade alérgica, quando as defesas orgânicas vêm a falhar(lepromino-reação negativa) desenvolve-se o infiltrado das reaçõesanérgicas, de tipo lepromatoso, e então os bacilos tornam-seextraordinàriamente numerosos; se porém os indivíduos adquirem maior imunidade (e a lepromino-reação seria positiva), o organismo opõe aos bacilos as reações hiperérgicas (de tipo tuberculóide) e então o número dos germes seria pequeno, vindo mesmo a serem destruidos em prazo variável de tempo.

Portanto, é mais provável que a evolução da infecção neste ou naquele sentido, para as diferentes formas clínicas, decorra não do maior ou menor número de bacilos e sim da reatividade alérgica dos organismos infectados.

Antigamente, influenciados pelas noções então reinantes e que faziam reunir os casos em cutâneos (de mau prognóstico) e nervosos (de bom prognóstico), alguns autores suscitavam a hipótese da existência de um virus dermotropo e outro neurotropo, com afinidades especiais para a pele e para os nervos. Já naquela época porém, outros autores não consideraram razoável essa suposição, pois fôra evidenciado que na então forma cutânea, não só a pele mas também os nervos eram afetados, o mesmo se dando na forma nervosa. E os dados que se foram acumulando no decorrer dos anos, acabaram por dar razão a êstes últimos autores, fato êsse que teve sua mais evidente concretização na classificação Sul-Americana, que desprezou a lepra mista da classificação do Cairo e conservou apenas a lepromatosa, com localização na pele ou nos nervos; o mesmo se deu com as formas tuberculóide e incaracterística, nas quais o critério topográfico é adotado apenas secundàriamente.

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Aventou-se também a hipótese de que as diferenças no modo de infecção poderiam influir na evolução da lepra. Assinala JADASSOHN que “não é probante a êste respeito, o fato de ser o comprometimento da mucosa nasal mais raro na forma máculo-anestésica. Isto, porque nesta forma a infecção poderia igualmente começar no nariz e permanecerporém latente”. De fato, em estudos feitos com CERRUTI, BERTI e M.SOUZA LIMA, pudemos verificar a existência de infiltradosincaracterísticos e tuberculóides na mucosa nasal, os quais não tinham expressão clínica característica da moléstia. Isso mostra que é inexata essa suposição; porém, mesmo que êsses focos não fossem evidenciados, nem por isso a hipótese seria aceitável, pois as considerações que vimos expendendo no decorrer do trabalho mostram que o fator principal que está em jogo é a reatividade alérgica do organismo infectado. Dêste fatoré que decorrem as diferenças nos tipos de reação tissular, nasmanifestações clínicas, na existência de maior ou menor número debacilos nas lesões, no prognóstico e nas modalidades evolutivas da lepra. Do grande número de fatôres que podem interferir no decurso evolutivo da lepra, a reatividade alérgica apresenta indiscutivelmente o papel mais importante e agora merecerá comentários mais minuciosos. Já foiconsiderada em outro capítulo, em que se apreciou a sua importância na patogenia da lepra; vamos estudá-la agora em relação com as modalidades evolutivas da lepra.

FATÔRES LIGADOS AO TERRENO

Chegamos finalmente a um ponto em que podemos retomar o fio que nos vem dos capítulos precedentes e que se referem ao modo de invasão do organismo pelo bacilo de Hansen, e apreciar o comportamento posterior dêsse germe na intimidade dos tecidos, as reações que provoca, sua proliferação e disseminação, ou, pelo contrário, sua destruição e eliminação. Diante da série de dúvidas precitadas, que crivam tanto o estudo da própria introdução do germe no organismo, como,principalmente, o das reações imunitárias opostas, é compreensível, mais ainda que em outras infecções onde há diversos recursos experimentais, que aqui só se possam traçar linhas diretrizes gerais, às vezes,esquemáticas, e sujeitas sempre à confirmação de trabalhos e observações posteriores. O que segue é, assim, em grande parte, a aplicação sintética dos conhecimentos mais recentes, de-

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rivados principalmente do estudo da lepromino-reatividade e em que entram freqüentemente pontos de vista pessoais que não podem ser considerados definitivos.

Seja qual for a solução para o problema da invasão do organismo humano pelo Mycobacterium leprae, pela pele, mucosa nasal e outras vias, considere-se ou não o fator traumático e o papel dos insectos vectores, o certo é que o germe vai encontrar condições extremamente diversas de habitabilidade e de possibilidade de progresso, e que as modalidades evolutivas da moléstia ficarão em estrita relação com as reações de tipo anérgico ou hiperérgico que o organismo opõe ao germeinvasor.

Caso alergizável – Por razões que escapam ao nossoconhecimento atual, mas que podem vir a ser mais tarde provadas em relação com fatôres de constituição, o organismo torna-se hipersensível ao bacilo de Hansen e inicia-se a organização de um movimento celular de tipo alérgico, que acaba por bloquear o germe invasor e destruí-lo. O resultado teórico de tal conflito seria o complexo primário da lepra, de que não há conhecimento prático seguro; pensamos porém que as cicatrizes típicamente residuais de lepra tuberculóide descritas emmenores por SOUZA CAMPOS e FERNANDEZ poderiam representar um dêsses aspectos iniciais – os outros talvez se viessem a encontrar no sistema ganglionar ou outros pontos do sistema retículo-endotelial tão freqüentemente afectados pela lepra.

Um indício dessa tendência reativa do tecido é a respostaviolenta à suspensão esterilizada de material rico de bacilos de Hansen –a lepromina. Que essa lepromino-positividade já exista antes dainfecção primária ou que seja conseqüência desta, é ponto, como vimos, sujeito a franca discussão. Do que não há dúvida é de que essareatividade seja suficiente, na maioria dos casos, para garantir contra as invasões bacilares posteriores e assegurar a imunidade individual.

Em outros casos, porém, apesar da reatividade alérgica, hácondições ainda favoráveis a uma atuação algo mais intensa do germe, em suas localizações cutâneas ou nervosas, a que o organismo reage continuamente com formação de estruturas tuberculóides, da pele e do nervo, chegando aqui à caseose. Pensamos que tal ação bacilar em meio hostil nem sempre teria oportunidade de se desenvolver ao ponto de formar as grandes placas tuberculóides da pele e os gran-

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des comprometimentos tuberculóides dos nervos – e que muitas vêzes é preciso admitir que a atividade do germe se tenha exercido “antes da instalação dêsse estado alérgico”; uma vêz este formado e consolidado, haveria transformação mais ou menos rápida das lesões pre-existentes.Êsse ponto de vista é confirmado pelas verificações freqüentes demáculas simples, de estrutura incaracterística, em casos lepromino-negativos, passando para leprides tuberculóides com contemporâneapositivação da lepromino-reação.

Na “lepra tuberculóide reacional” os estudos microscópicoscostumam revelar uma fase inicial bacílifera, mais ou menos curta, eque indica uma disseminação hematogênica do germe; êsse é assimlevado por via endógena à pele, que encontra alergizada, determinando uma estrutura tuberculóide. A fase congestiva aguda das lesões novas e das preexistentes se caracteriza histològicamente por fenômenos denecrose fibrinóide e outros sintomas de “lesão do conectivo” e pode ser comparada à “reação precoce” que se obtém artificialmente com ainjeção de lepromina na pele alérgica; mais tarde observa-se localmente a organização de nódulos tuberculóides, como se verifica igualmente na fase tardia ou prolongada da mesma lepromino-reação. A lepratuberculóide reacional pode ser pois aproximada de uma “lepromino-reação endógena”, consoante expressão de RABELLO.

Também neste caso é preciso assinalar que a reação tuberculóide se pode verificar enquanto o organismo ainda não desenvolveu seu estado alérgico, que só vem a se formar mais tarde, após um ou mais surtos dêsse tipo. Mais difícil de explicar é o motivo pelo qual as lesões espontâneas são de natureza tuberculóide enquanto que a lepromino-reação não provoca tal estrutura e se mantém negativa às vêzes semtendência a se positivar; seria necessário admitir, ao que parece, que a “lepromino-reação endogênica” possui aqui elementos de positivação que não existem na lepromina artificial. Não ha por ora conhecimento suficiente dêsses casos para se apreciar sua evolução futura, mas não é improvável que alguns dêsses casos tuberculóides reacionais comlepromino-reação constantemente negativa venham mais tarde aapresentar lesões bacilíferas do tipo lepromatoso (“casos limítrofes” de WADE, “intermediários” de COCHRANE).

Caso não alergizável – O germe terá campo mais propício para seu desenvolvimento; os tecidos, incapazes de opôr resistência efetiva de tipo alérgico, tuberculóide, ou de eliminar o germe antes de qualquer manifestação perceptível

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se deixarão invadir pelo bacilo que se reproduz incessantemente e sem freio.

Entram em ação, dessa maneira, as células histiocitárias queensaiarão uma outra forma, mais rudimentar, de defesa e fagocitarão os microorganismos infectantes; êsses terão ainda fôrças para sedesenvolver e multiplicar, formando as colônias bacilares (globias) no interior dêsses macrófagos, a que distendem, vacuolizam (células deVirchow) e podem destruir, com afluência de novos macrófagos. A impregnação bacilar do tecido é grande e elementos afluentes seaglomeram para formar na pele os infiltrados lepromatosos, ora difusos (“lepra lepromatosa difusa”), ora em placas (“lepromas em placa”), ora em tubérculos (lepromas nodulares), formações que encontram análogas em outros órgãos e tecidos (lepromas e infiltrações nervosas, oculares, viscerais).

Em circunstâncias não elucidadas êste decurso pode ser cortado em qualquer tempo. Veremos assim que casos maculosos podemestacionar longamente ou mesmo involuir completamente, sem quetenha havido alteração na capacidade alérgica do organismo, quepermanece lepromino-negativo. Veremos ainda casos já lepromatizados que involuem nas mesmas condições a ponto de não se poder verificar nêles os bacilos a não ser muito difícilmente ou à autópsia. Essasinvoluções são por vezes dramáticas: os lepromas como que se fundem e em poucas semanas são substituidos por elementos cicatriciais.

Trata-se. de um mecanismo de defesa independente daalergização e da imunização específica revelada pela lepromino-reação,e cuja essência não está elucidada; poderiamos designá-la como“resistência natural”. Cremos que êsses casos lepromino-negativos com resistência natural são os que se deixam fàcilmente influenciar porcertos estados fisiológicos ou patológicos (puberdade, gravidez,puerpério, subnutrição parcial ou total, moléstias intercorrentes, etc.).Tais fenômenos produzem com certa freqüência uma diminuição dessa resistência natural com conseqüente renovação da atividade bacilar e progresso para as formas mais avançadas. Inversamente, o tratamento higiênico-dietético geral e o medicamentoso têm em seu ativo muitas melhoras que se poderiam atribuir, a nosso ver, ao refôrço dessaresistência.

CAPITULO XV

EVOLUÇÃO GERAL DA LEPRA

SUMÁRIO: – Evolução e prognóstico da lepraincaracterística. Evolução e prognóstico da lepralepromatosa: causas de morte nos doentes dessa forma clínica. Evolução e prognóstico da forma tuberculóide. Curabilidade da lepra.

EVOLUÇÃO E PROGNÓSTICO

Adotando a orientação seguida no decorrer dos vários capítulos da patologia e particularmente de acôrdo com o que ficou dito no capítulo anterior, torna-se compreensível que a evolução geral da lepra está na dependência da oposição do organismo à invasão bacilar, seja pormecanismo de imunização específica seja por uma espécie de resistêncianatural cuja essência não está esclarecida. Vimos também que o terreno condiciona largamente a evolução da moléstia para as duas formas que podemos considerar “polares” (RABELLO): a lepromatosa e atuberculóide.

Nos casos iniciais (neuro-maculares da classificação do Cairo e incaracterística da C. Sul-Americana) é muito freqüente não se poder avaliar o decurso provável da moléstia, que tanto pode estacionar como progredir para um dos polos; é nessa eventualidade que as lepromino-reações desempenham relevante papel prognóstico, permitindo prever, dentro de certos limites, a evolução ulterior dos casos. Chamamos a atenção para aquêle outro aspecto da resistência, que não está em relação diréta com a capacidade de reagir à lepromina e que garante, mesmo ao caso anérgico, uma evolução favorável, que pode perdurar por tôda a vida. Ajunte-se que ainda nesses casos com lepromino-reação negativa é possível a formação de um estado alérgico e imu -

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nitário posterior, do que resulta a positivação tardia, fatos êstes que temos observado freqüentemente.

Feitas estas ressalvas pode admitir-se, em linhas gerais, que a lepromino-reação positiva é um índice de prognóstico favorável enquanto que a negativa exige maior reserva no julgamento dos casos, sendo muito freqüente a sua lepromatização. Essa nossa conclusão baseia-se naobservação de 182 casos Ns. ou incaracterísticos, nos quais praticamos inicialmente a lepromino-reação sendo os casos acompanhados durante um período de cêrca de 6 anos. A evolução geral dos mesmos foisintetizada no quadro estatístico :

CASOS Ns OU INCARACTERÍSTICOS

Lepromino - reaçãoEvolução – + ++ +++ Total

Transformação lepromatosa................... 10 11 0 0 21Aparecimento de novas lesóes

incaracterísticas................................. 5 1 0 0 6Transformação tuberculóide................... 2 2 7 1 12Inalterados................................................. 4 30 52 57 143

TOTAL............................................... 21 44 59 58 182

Vemos que cêrca da metade dos casos lepromino-negativos sofreu evolução desfavorável, instalando-se a forma lepromatosa da moléstia. Nos francamente positivos já foi menor a proporção de casos peorados nessas condições (um quarto dos casos), enquanto que nos positivosmoderados e fortes nenhuma só vêz se observou a lepromatização das lesões.

Se nos incaracterísticos ou Ns. com lepromino-reação negativa, a evolução geral da moléstia é desfavorável em número elevado de casos, com mais razão deve esperar-se tal decurso nos casos já lepromatosos,cujo estado de moléstia patenteia a sua incapacidade reativa frente ao bacilo.

Independentemente da prática da lepromino-reação – que nesses casos é negativa – pode esperar-se a evolução para os aspectos cada vêz mais graves da moléstia, em que

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se torna acentuada a invasão de todo o tegumento cutâneo, das mucosas e de certos órgãos profundos. Contudo, não se deve deixar de lado a eventual influência daquela resistência natural, já assinalada, e que podegarantir certa estabilização do quadro clínico e até a involução espontânea das lesões, em raros casos. É habitual a persistência e o agravamento das manifestações que se prolongam até a morte do paciente. Esta pode ser determinada pelas causas mais diversas e raramente pela própria lepra, a qual, embora comprometa muito freqüentemente certos órgãos deimportância na economia (por ex. o fígado), poucas vêzes afeta a sua função, de modo a tornar-se a própria “causa mortis”. Entre estas merece especial menção a asfixia, conseqüente a processos lepromatosos do laringe. Lembramos também que em certos casos os doentes caem num estado de marasmo, que se acentua progressivamente até ocasionar a morte e que tem recebido a denominação habitual de “caquexia leprótica”.

Quanto às outras afecções a que se atribue a morte doslepromatosos, as mais comumentes citadas são a tuberculose, as moléstias renais e processos pulmo nares (pneumonia e bronco-pneumonia).

Em 300 necrópsias realizadas na Colônia de Culion,PINEDA (358) observou como “causa mortis”: a tuberculose, 24%; nefrite 16,3%; bronco-pneumonia, 9,3%; dilatação cardíaca 7,6%; malária, 5,6%; endocardite, 5%; amebíase, 3,3%; pneumonia, 3%; gangrena, 2,3%; lepra, 2,3%; não determinada, 3%; as outras causas não atingem 2%.

De acôrdo com BUSINCO (80) os processos piógenoscutâneos e respiratórios – sobretudo estes últimos – representam a causa mais comum de morte de leproso (80%).

Tambem KOBAYASHI considera a tuberculose como causa freqüente da morte, baseando-se em seu abundante material de autópsias.

Segundo a nossa observação, os achados de PINEDA e KOBAYASHI

não podem ser extendidos para o nosso meio; nos doentes de Cocais(Estado de São Paulo) não tivemos a impressão de que a tuberculose fosse tão freqüente como “causa mortis” dos mesmos. É verdade que não fizemos exames necroscópicos sistemáticos, mas em compensaçãoprocedía-

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mos ao exame clínico-radiológico dos casos suspeitos, o que nos permitiu observar cerca de 12 casos entre os 1.500 doentes que então se achavam internados. Durante muitos anos nossa atenção esteve voltada para êsse assunto, cujo estudo nos permitiu deduzir que, pelo menos nos hospitaisde nosso Estado, a tuberculose não é causa freqüente de morte. O mesmo podemos dizer da glomérulo-nefrite, em que a nossa opinião tem por base não só os exames clínicos e os necroscópicos que pudemos praticar em muitas dezenas de pacientes. Quanto às complicações bronco pulmonares constituem causa freqüente da morte nos meses de inverno.

É nossa impressão que, de modo geral, as causas de morte dos doentes lepromatosos não diferem das observadas na população sãvizinha.

Propositalmente fizemos agora rápida exposição da “causa mortis” dos lepromatosos, em ligação com o estudo da evolução geral da moléstia nesses casos, porque os doentes tuberculóides se comportam como os indivíduos sadios.

Com efeito, colocando-se em extremo oposto à forma lepromatosa, a tuberculóide possue evolução e prognóstico habitualmente favoráveis, o que se depreende “a priori” da positividade da lepromino-reação (vide quadro no capítulo “Imunidade e Alergia”). Tal opinião fundamenta-se na observação prolongada de casos tuberculóides lepromino-positivos, cujo bom estado clínico permaneceu estável, com tendência à regressão,mesmo nos casos que não se submetem ao tratamento.

Apesar de ser comum a negatividade bacterioscópica e de ser benigno o prognóstico evolutivo e “quoad vitam”, o processo pode propagar-se aos troncos nervosos determinando distúrbios neurotróficos (garras, mutilações, etc.), que tornam reservado o prognóstico quanto à validez. Essas mesmas distrofias, como também as que produzem o lagoftalmo e ainda as leprides de localização na face,, afetamfreqüentemente a vida social do doente, tornando por vezes difícil a sua existência na coletividade.

CURABILIDADE DA LEPRA

A pergunta – é a lepra curavel? – devemos preliminarmentecontrapôr: o que se entende por cura da lepra?

A “restauração da saúde”, como se define geralmente a “cura”, pode ter interpretações diversas de acôrdo com o ponto de vista de onde se coloca o observador. Se se exigir

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vigor corporal compatível com a vida externa ativa, como de hábito paranumerosas afecções, será preciso reconhecer que a maioria dos casos de lepra preenche tais condições de bem estar porquanto nela o estado geral é muito pouco ou nada afectado, com exceção dos casos de crisesdolorosas, em períodos reacionais ou apresentando amiotrofias e outras lesões tróficas, ou ainda lesões em órgãos tais como o da visão. Nestes casos o tratamento seria principalmente sintomático e a curabilidade –igual à capacidade para o trabalho – dependeria largamente do tipo de lesão, do grau de sua evolução e da possibilidade de sua regressão satisfatória; seria pois problemática ou impossível para os casosmutilados, amiotrofiados ou cegos, mas seria a regra para a maioria dos casos em período inicial, pelo menos por tempo prolongado.

Dêsse grande número de casos, fìsicamente capazes para otrabalho, deve-se fazer um primeiro grande desconto considerando os “socialmente incapazes”, por apresentarem lesões evidentes, deformantes e denunciadoras da natureza de seu mal, com conseqüente repulsa por parte da sociedade. A questão aqui seria do domínio da cirurgia estética, que poderia corrigir certos defeitos do nariz, dos pavilhões das orelhas, dos supercílios; de mais difícil solução é o problema das lesõestuberculóides ou lepromatosas difusas dificilmente remediáveis.

O que governa porem a questão da curabilidade não é a adaptação física ou social do doente de lepra para o trabalho e sim a sua negativação bacteriológica e conseqüente eliminação de sua capacidade infectante. É portanto, principalmente, como medida profilática que se entende o tratamento, que deverá se esforçar para a negativação, ou para evitar a positivação bacteriológica, se iniciado nos períodos ainda negativos da lepra. Êsse mesmo tratamento terá naturalmente em vista igualmenteprevenir a piora “física e social” para evitar tanto quanto possível sua inabilitação posterior nesse sentido.

A possibilidade de cura pode ser encarada, portanto, por diversos aspectos, havendo pontos de contacto e de divergência entre êles. A um caso tuberculóide, lepromino-positivo, pode ser conferido alto grau de curabilidade bacteriológica, mas lesões tróficas irreversíveis poderão se instalar em qualquer tempo podendo eliminar a curabilidade física. Temos visto casos lepromatosos que se negativaram e se “curaram” fisicamente e, pelos menos durante algum

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tempo, também profilàticamente, mas que conservam os traços facilmente identificáveis de sua moléstia: não houve cura social.

Uma definição de cura que parece prever grande número deaspectos encontrados na prática é a que se enuncia comumente emleprologia: estacionado sem deformidade – e que nós ampliariamos para: negativados, estacionados sem deformidade incapacitante ou inestética.

Deixando de lado a questão das deformações, onde grandes avanços se têm verificado no terreno da cirurgia reparadora e estética, abordaremos o conjunto de questões referentes à bacteriologia e à clinica, em que as primeiras conservam, como vimos, o papel dominante.

Não há a menor dúvida de que grande número de casos de lepra estaciona e sofre mesmo involução espontâneamente, que pode chegar ao desaparecimento total de todos os bacilos de Hansen e de todos os sintomas clínicos exceto, naturalmente, os de natureza cicatricial ou mutilações e deformações definitivas. E’ exatamente essa involução,independente de tratamento, que constitui a arma predileta dos queimpugnam a eficácia dos diversos métodos terapêuticos propostos.

A época dêsse estacionamento e regressão naturais é extremamente variada podendo se verificar tanto após longos anos de permanência nos estados ativos e baciliferos, como logo após o aparecimento das primeiras manifestações; entre os primeiros estão os casos, descritos pelos autoresclássicos, de lepromatosos avançados cujas lesões regridem e que se apresentam no fim da vida com sintomas neurotróficos exclusivos(“nervosos secundários”), sem bacilos de Hansen demonstráveis em uma palavra “extintos” (“burnt out” dos autores de lingua inglêsa) . Entre os segundos estão os “casos abortivos” cuja freqüência aumenta à medida que se tornam mais conhecidos os sintomas frustos da lepra e que se estudam as coletividades constituidas de preferência por comunicantes de doentes de lepra.

Há finalmente alguns autores e nós entre êles, que pensam ser a lepromino-reação de MITSUDA fortemente positiva dos indivíduos sãos um sinal de infecção abortada em virtude da alta resistência orgânica oposta.

O mecanismo dessa cura espontânea nos é, contudo,completamente desconhecido e mesmo que ela se possa objetivar pela positividade freqüente da lepromino-reação, a

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essência mesma dessa reatividade escapa ainda à nossa apreciação.O problema é diverso quando se procura estudar a possibilidade de

“cura” sob a ação dos numerosos medicamentos e técnicas terapêuticas propostos. A atividade dêsses processos é aleatória e discutida, e na ausência da “prova crucial”, persiste sempre a dúvida sôbre se os casos melhorados o teriam sido em virtude da própria resistência natural ou do tratamento empregado.

A conclusão é que existem mecanismos naturais de defesa do organismo contra o bacilo de Hansen, que podem produzir a cura, mas que eles nos são desconhecidos e não podem ser determinados ou imitados pelos nossos métodos terapêuticos atuais, havendo quando muito, com estes métodos, a possibilidade de exaltação daquela defesa natural, em circunstâncias igualmente desconhecidas.

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ÍNDICE DO VOLUME IPágs.

Apresentação da 2.ª edição...................................................................... 5Prefácio da 1.ª edição................................................................................. 7Apresentação da 1.ª edição...................................................................... 9

TOMO 1 – HISTÓRIA DA LEPRA NO BRASIL E SUA DISTRIBUIÇÃOGEOGRÁFICA......................................................................... 13

Introito............................................................................................... 15Origens da lepra no Brasil............................................................... 17Disseminação da lepra no Brasil.................................................... 22Distribuição da lepra no Brasil e em cada uma das suas

Unidades Federadas.................................................................... 33Evolução dos estudos sôbre a lepra............................................. 56As águas minerais gabadas no tratamento da lepra. O

charlatanismo em relação à lepra no Brasil............................. 62Usos e costumes............................................................................... 65A ação oficial no período colonial e imperial e a contribuição

particular desde a época colonial até os nossos dias............ 77A fase cientifica inicial da campanha contra a lepra no Brasil.

Os cientistas e as autoridades sanitárias no Império e no primeiro trintênio republicano .................................................... 110

O Estado Nacional e a profilaxia da lepra no Brasil. Acooperação da Federação das Sociedades de Assistência aos Lázaros e Defesa documentos contra a Lepra................. 122

Alguns documentos interessantes para a história da lepra no Brasil................................................................................................ 139

TOMO 2 – ETIOLOGIA E PATOLOGIA.......................................................... 169

Introdução........................................................................................ 173Mycobacterium leprae................................................................... 175Cultura do Mycobacterium leprae............................................... 196

– 518 –

Págs.

Tentativas de inoculação.............................................................. 218 Lepra dos animais............................................................................. 232 Vias de eliminação do bacilo da lepra ........................................ 249 Transmissão........................................................................................ 264 Contágio............................................................................................ 281 Vias de penetração do bacilo da lepra ...................................... 303 Invasão do organismo pelo bacilo da lepra............................... 320 Período de incubação. Generalização da lepra ...................... 331 Histopatologia ................................................................................... 343 Fisiopatologia..................................................................................... 364 Imunidade e Alergia......................................................................... 388 Manifestações clínicas e alterações estruturais e funcionais .... 454 Modalidades evolutivas da lepra ................................................ 468 Evolução geral da lepra ................................................................. 475

Bibliografia do Tomo 1............................................................................... 483

Bibliografia do Tomo 2............................................................................... 489