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PAINEL DE DISCUSSÃO: PACIENTES DIFÍCEIS DE TRATAR Abordagem da Hepatite C: Genótipo 3 Maria Patelli J.Souza Lima PUC-Campinas

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PAINEL DE DISCUSSÃO: PACIENTES DIFÍCEIS DE TRATAR

Abordagem da Hepatite C: Genótipo 3

Maria Patelli J.Souza Lima PUC-Campinas

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Prevalência relativa de cada genótipo

¹Messina JP et al. HEPATOLOGY 2015;61:77-87

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Genótipo-3

• Prevalência mundial estimada de 54,3 milhões de

infectados¹

• Associado a²:

– Progressão mais rápida para fibrose 30%> GT1

– Maiores riscos de esteatose

– Maior risco de carcinoma hepatocelular 80 % > GT 1

¹Messina JP et al. HEPATOLOGY 2015;61:77-87. ²Kanwal F. et al. Hepatology. 2014

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Pacientes Historicamente “Difíceis para tratar” e Populações Especiais

• Pacientes Cirróticos

– Compensados

– Descompensados

– Cirrose com HCC

• Falha de tratamento (pegIFN/RBV ± DAA)

• Genótipo-3

• Infecção pelo HCV no pós transplante

• Coinfectados HCV/HIV

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Pacientes Historicamente “Difíceis para tratar” e Populações Especiais

• Pacientes Cirróticos

– Compensados

– Descompensados

– Cirrose com HCC

• Falha de tratamento (pegIFN/RBV ± DAA)

• Genótipo-3

• Infecção pelo HCV no pós transplante

• Coinfectados HCV/HIV

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Estudo vida real observacional-PROPHESYS Peg-INF+RBV

72

63

0

10

20

30

40

50

60

70

80

GT2 GT3

RV

S 2

4se

m %

Sem Cirrose

61

44

0

10

20

30

40

50

60

70

GT2 GT3

RV

S 2

4se

m.%

Cirrose

Marcellin P et al. Hepatology. 2012; 56: 2039-50

Sem tratamento prévio: GT 2 n=1.025 GT 3 n=1.259

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Tratamento G-3: SOF+RBV±Peg-INF

Lonestar-2 SOF+ Peg/INF/RBV por 12 sem.

Lawitz E, et al. AASLD 2013. Abstract LB-4.

Zeuzem S, et al. AASLD 2013. Abstract 1085 (Valence)

Cirróticos e experimentados

Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2013.

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Sofosbuvir + PegIFN/RBV ou RBV em GT 3 com falha prévia ao SOF

• Pacientes

– Falha ao SOF + RBV dos estudos FISSION, POSITRON, FUSION

– Cirrose incluida

• Desenho

– Estudo aberto

• Regime

– Sofosbuvir + ribavirina por 24 sem.

– PegIFN/RBV + sofosbuvir por 12 sem.

Esteban R, et al. EASL 2014. Abstract O8.

n/N =

100

80

60

40

20

0

91

63

20/ 22

24/ 38

RV

S12

(%

)

SOF + PegIFN/ RBV

SOF + RBV

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Sofosbuvir + Ribavirina +/- Peginterferon para HCV GT 2 ou 3 Resultados Estudo BOSON

RVS 12 segundo Regime e Genotipo

SOF + RBV x 16 sem. SOF + RBV x 24 sem. SOF + PEG + RBV x 12 sem.

100

80

60

40

20

Total Genotipo 2 Genotipo 3

100 93 94 93

85 87 84

72 71

141/ 170/ 183/ 196 199 197

13/ 15

17/ 17

15/ 16

128/ 181

153/ 166/ 182 181

Pac

ien

tes c

om

RV

S 1

2

(%)

Foster GR, et al. 50th EASL. 2015. Abstract L05.

P=0,023

P=0,0013

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Sofosbuvir + Ribavirina +/- Peginterferon para HCV GT 2 ou 3 Resultados Estudo BOSON

Genotipo 3: RVS12 segundo Regime e Cirrose

SOF + RBV x 16 sem. SOF + RBV x 24 sem. SOF + PEG + RBV x 12 sem.

100

80

60

40

20

0

Não cirrose Cirrose

95

87 88

80 79

51

99/124 109/126 117/123 29/57 44/56 51/58

Pac

ien

tes c

om

RV

S 1

2

(%)

Foster GR, et al. 50th EASL. 2015. Abstract L05.

Naive ou experimentado

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Sofosbuvir + Ribavirina +/- Peginterferon para HCV GT 2 ou 3 Resultados Estudo BOSON

Foster GR, et al. 50th EASL. 2015. Abstract L05.

Genotipo 3: RVS 12 segundo Regime e Tratamento Prévio

100

80

SOF + RBV x 16 sem. SOF + RBV x 24 sem. SOF + PEG + RBV x 12 sem.

60

40

20

Sem Tratamento Prévio Tratamento prévio

95 88 91

77 80

64

70/9111

83/9444

89/944

58/900

70/888

79/877

Pacie

nte

s c

om

RV

S12 (

%)

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0

LDV/SOF + RBV no Paciente GT 3 Experimentado

• Ledipasvir/sofosbuvir?

– Sem dados sobre falha ao sofosbuvir

• Pacientes

– Naïve e experimentado

– Com e sem cirrose

• Desenho

– Estudo aberto

• Regime

– Ledipasvir/sofosbuvir + RBV por 12 sem

Gane E, et al. EASL 2014. Abstract O6. Gane E, et al. AASLD 2014. Abstract LB-11.

n/N =

100

80

60

40

20

Naive Sem Cirrose

Cirrose

100

89

73

26/ 26

25/ 28

16/ 22

RV

S12

(%

)

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ALLY-3: SOF + DCV durante 12 semanas em

pacientes GT 3

ALLY-3[1]

• Pacientes

– Naïve e experimentado

– Uso prévio de sofosbuvir e alisporivir

– Cirrose: 21%

• Desenho

– FaseIII

– Aberto com 2 coortes

• Regime

– Daclatasvir + sofosbuvir 1X ao dia, 12sem.

1. Nelson DR, et al. Hepatology. 2015;61:1127-1135

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França:Estudo vida real sofosbuvir + daclatasvir ± ribavirina por 12 ou 24 sem

• 601 pacientes:

– GT3 com ≥ F3 (N 196),

– Manifestação extrahepática,

– Recorrência da infecção após

transplante,

– Indicação de transplante renal.

• 76% eram cirróticos

• 73% tratamento prévio

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Cirrose Semcirrose

12 sem.

24 sem.

76

88

83

11/ 12

Interrupções do tratamento: Eventos adversos n = 1; morte n = 2; decisão pt n = 1

Hezode C, et al. EASL 2015.

92

22/ 29

52/ 59 5/

6

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AASLD/IDSA: Tratamento GT 3 em pacientes naive e experimentados

População

Recomendado Alternativa

DCV + SOF SOF + Peg-

INF/RBV

SOF + RBV

Naive, sem cirrose 12sem. 12 sem 24 sem.†

Falha P/R, sem cirrose 12 sem. 12 sem Não recomendado

24 sem.†

Naive, cirrose

24 sem. ± RBV

12 sem 24 sem.†

Falha P/R com cirrose,

ou falha SOF/RBV 24 sem. + RBV

† 12 sem.

Não recomendado

Cirrose descompensada‡ 12 sem. +

RBV dose baixa Até 48 sem.*

Não recomendado

* RBV com base no peso 1000-1250 mg / dia. Atenção para ClCr e hemoglobina.

†Para pacientes inelegíveis para INF.

‡ Pacientes com GT3 e cirrose descompensada deve ser encaminhado para um médico com experiência nessa condição.e nessa condição

LDV/SOF ou OMV/PTV/RTV + DSV não recomendado para GT3

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Regime Sem Cirrose Cirrose Compensada

(Child-Pugh A)

SOF + PR 12 sem 12 sem.

SOF + RBV† 24 sem. Não recomendado

SOF + DCV 12 sem.,

sem RBV

24 sem.

+ RBV

EASL HCV Guidelines. Abril 2015.

As recomendações são as mesmas para os pacientes monoinfectados e

coinfectados VHC/HIV. †Menor eficácia para o genótipo 3, particularmente em cirróticos e falhados ao esquema PR.

Genótipo 3

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Genótipo 3 Regime terapêutico Tempo

PR autorizado Sofosbuvir + PR 12 semanas

PR contraindicado Sofosbuvir + daclatasvir 12 semanas

ALLY-3

EASL recomenda DCV + SOF em GT3 Sem cirrose: DCV + SOF por 12 sem. Cirrose Compensada:

DCV + SOF + RBV por 24 sem. AASLD/IDSA recomenda:

Sem cirrose: DCV + SOF por 12 sem Cirrose naive: DCV + SOF± RBV por 24 sem. Cirrose experimentado:

DCV + SOF+RBV por 24 sem.

PCDT para Hepatite C e Coinfecções

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Sofosbuvir + ribavirina

Sofosbuvir + ledipasvir

Simeprevir + sofosbuvir

Paritaprevir/ ritonavir +

dasabuvir + ombitasvir

Sofosbuvir + Velpatasvir

Sofosbuvir + daclatasvir

Grazoprevir + elbasvir

Daclatasvir + asunaprevir +

beclabuvir

DAA

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Sofosbuvir + ribavirina

Sofosbuvir + ledipasvir

Simeprevir + sofosbuvir

Paritaprevir/ ritonavir +

dasabuvir + ombitasvir

Sofosbuvir + Velpatasvir

Sofosbuvir + daclatasvir

Grazoprevir + elbasvir

Daclatasvir + asunaprevir +

beclabuvir

DAA GT 3

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Astral-3:Avaliar a combinação de dose fixa do Sofosbuvir (SOF) and Velpatasvir (VEL) (GS-5816)

• Pacientes

– 552 pacientes GT 3

– 30% Pacientes com cirrose

• Desenho

– Fase III

– Aberto

• Regime

– Sofosbuvir+Velpatasvir por 12 sem.

– Sofosbuvir + ribavirina por 24 sem.

Dados: Gilead Sciences, Inc.

95

80

2030405060708090

100110

SOF/VEL12Sem.

SOS/RBV 24Sem.

RV

S 1

2Se

m.%

P<0,001

264/ 277

221/ 275

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Astral-4: cirrose Child B

• Pacientes

– 267 pacientes Gen 1-6

• Desenho

– Fase III

– Aberto

• Regime

– Sofosbuvir+Velpatasvir± RBV por 12 sem.

– Sofosbuvir+Velpatasvir por 24 sem.

Dados: Gilead Sciences, Inc.

• Sofosbuvir+Velpatasvir + RBV por 12 sem. RVS-12 Gen-1= 96% RVS-12GT 3=85%

83 86 94

102030405060708090

100

RV

S 1

2Se

m.%

12 Sem. 24Sem. 12Sem.

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C-SWIFT: Curta duração de GZR/EBV + SOF em GT1 ou GT3

Pacientes: naive, genótipo 1 (n = 102) ou genótipo 3 (n = 41)

Desenho: fase II, multicêntrico, aberto.

Regime: grazoprevir / elbasvir + sofosbuvir

GT1 não cirróticos: 4 X 6 sem.; cirróticos: 6 X 8 sem.

GT3 não cirróticos: 8 X 12 sem.; cirróticos: 12 sem.

Poordad F, et al. EASL 2015. Abstract O006.

RV

S 1

2 (

%)

100

80

60

40

20

0 4 Sem. 6 Sem. 6 Sem. 8 Sem. 8 Sem. 12 Sem. 12 Sem.

Genótipo 1 Genótipo 3

33

26/ 30

16/ 20

17/ 18

14/ 15

14/ 14

10/ 11*

87 80 94 93 100 91

10/ 30*

*Pacientes descontinuados devido a outras razões que não falha virológica

não cirróticos Cirróticos

n/N =

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SOF DCV Posologia 1cp dia (400mg)

Com alimentos 1cp dia (60mg) Com ou sem alimentos

Metabolização Hepática Hepática

Excreção Renal Fecal

Interação Medicamentosa

Reduzida Com indutores ou inibidores da CYP3A

Ajuste Renal ClCr>30 Não Não

Cirrose descompensada Sim Sim

Eventos adversos +frequentes

Cefaleia, fadiga e náuseas Cefaleia, fadiga e náuseas

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• Interações Medicamentosas DAA

• www.hep-druginteractions.org