PANCREATITE CRÔNICA

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PANCREATITE CRÔNICA PANCREATITE CRÔNICA Lanna Beatrice T. Maluf, M.D. & Lanna Beatrice T. Maluf, M.D. & Ulysses Fagundes Neto, M.D., Ph. Ulysses Fagundes Neto, M.D., Ph. D. D. Disciplina de Gastroenterologia Disciplina de Gastroenterologia Departamento de Pediatria Departamento de Pediatria Universidade Federal de São Paulo Universidade Federal de São Paulo

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PANCREATITE CRÔNICA. Lanna Beatrice T. Maluf, M.D. & Ulysses Fagundes Neto, M.D., Ph. D. Disciplina de Gastroenterologia Departamento de Pediatria Universidade Federal de São Paulo. PANCREATITE CRÔNICA. Classificação Pancreatite: - Aguda Marselha - 1984 - Crônica - PowerPoint PPT Presentation

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PANCREATITE CRÔNICAPANCREATITE CRÔNICA

Lanna Beatrice T. Maluf, M.D. & Ulysses Lanna Beatrice T. Maluf, M.D. & Ulysses Fagundes Neto, M.D., Ph. D.Fagundes Neto, M.D., Ph. D.

Disciplina de GastroenterologiaDisciplina de Gastroenterologia

Departamento de PediatriaDepartamento de Pediatria

Universidade Federal de São PauloUniversidade Federal de São Paulo

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PANCREATITE CRÔNICAPANCREATITE CRÔNICA

ClassificaçãoClassificação Pancreatite: Pancreatite: - Aguda - Aguda

Marselha - 1984Marselha - 1984

- Crônica- Crônica Sarner M, Sarner M, Clin GastroenterolClin Gastroenterol 1984;13:865-70 1984;13:865-70

DefiniçãoDefinição Pancreatite crônica (PC) ou pancreatite aguda recorrente Pancreatite crônica (PC) ou pancreatite aguda recorrente

representa destruição gradual ou total do parênquima representa destruição gradual ou total do parênquima pancreático, incluindo células acinares e estruturas ductais, pancreático, incluindo células acinares e estruturas ductais, bem como as ilhotas endócrinas.bem como as ilhotas endócrinas.

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PANCREATITE CRÔNICAPANCREATITE CRÔNICA

DefiniçãoDefinição Essa destruição seja por necrose ou cicatrização e atrofia, Essa destruição seja por necrose ou cicatrização e atrofia,

pode levar a insuficiência pancreática e ao pode levar a insuficiência pancreática e ao Diabetes mellitusDiabetes mellitus.. As alterações morfológicas observadas podem ser focais, As alterações morfológicas observadas podem ser focais,

segmentares ou difusas.segmentares ou difusas. Essas lesões são consideradas irreversíveis e progressivas, Essas lesões são consideradas irreversíveis e progressivas,

exceto na PC obstrutiva.exceto na PC obstrutiva. PC caracteriza-se pela presença de dor abdominal recorrente e PC caracteriza-se pela presença de dor abdominal recorrente e

persistente. O subseqüente desenvolvimento de insuficiência persistente. O subseqüente desenvolvimento de insuficiência pancreática, endócrina ou exócrina, pode ocorrer em alguns pancreática, endócrina ou exócrina, pode ocorrer em alguns pacientes.pacientes.

Antes que ocorram sintomas de insuficiência pancreática é Antes que ocorram sintomas de insuficiência pancreática é necessária uma diminuição considerável da sua função devido necessária uma diminuição considerável da sua função devido a grande capacidade de reserva do pâncreas exócrino.a grande capacidade de reserva do pâncreas exócrino.

Jackson WD. Jackson WD. Curr Opin PediatrCurr Opin Pediatr 2001;13:447-51 2001;13:447-51Smith W. Smith W. Pediatric Gastroinstestinal diseasePediatric Gastroinstestinal disease 2002 67 part1:1335-8, third edition 2002 67 part1:1335-8, third edition

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EtiologiaEtiologia Crianças x AdultosCrianças x Adultos

(causas não esclarecidas) (causas não esclarecidas) (causa conhecida-álcool)(causa conhecida-álcool)

Fatores reconhecidos: Fatores reconhecidos: Hereditários Porém os mecanismos indutores e as basesHereditários Porém os mecanismos indutores e as bases CongênitosCongênitos fisiopatológicas da lesão pancreática não fisiopatológicas da lesão pancreática não Ambientais estão completamente entendidos.Ambientais estão completamente entendidos.

Principais formas: Principais formas: Calcificadas Lesões e etiologiasCalcificadas Lesões e etiologias Obstrutivas diferentes. Obstrutivas diferentes.

Goldberg DM. Goldberg DM. Clin BiochemClin Biochem 1993;26:253-75 1993;26:253-75Smith W. Smith W. Pediatric Gastroinstestinal diseasePediatric Gastroinstestinal disease 2002 67 part1:1335-8, third edition 2002 67 part1:1335-8, third edition

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Pancreatite Crônica ObstrutivaPancreatite Crônica Obstrutiva Ocorre devido à obstrução do ducto pancreático principal ou um dos seus Ocorre devido à obstrução do ducto pancreático principal ou um dos seus

maiores ramos por uma anomalia congênita, fibrose ou tumor.maiores ramos por uma anomalia congênita, fibrose ou tumor. O parênquima pancreático está caracterizado por infiltração focal ou difusa e O parênquima pancreático está caracterizado por infiltração focal ou difusa e

substituído por fibrose tecidual. Tem sido registrados casos de crianças que substituído por fibrose tecidual. Tem sido registrados casos de crianças que desenvolveram pancreatite fibrosante crônica e, freqüentemente, estes desenvolveram pancreatite fibrosante crônica e, freqüentemente, estes pacientes se apresentam com icterícia obstrutiva. Estes casos parecem ter PC pacientes se apresentam com icterícia obstrutiva. Estes casos parecem ter PC obstrutiva com obstrução pancreática e biliar, presumivelmente devido a obstrutiva com obstrução pancreática e biliar, presumivelmente devido a degeneração fibrótica na cabeça do pâncreas.degeneração fibrótica na cabeça do pâncreas.

O trauma pancreático leva a lesão auto limitada na maioria das vezes mas O trauma pancreático leva a lesão auto limitada na maioria das vezes mas em raras ocasiões a cicatrização pode não ser completa e, produzir alterações em raras ocasiões a cicatrização pode não ser completa e, produzir alterações crônicas focais devido a gravidade da lesão do parênquima, obstrução de crônicas focais devido a gravidade da lesão do parênquima, obstrução de estruturas ductais ou compressão por pseudocistos.estruturas ductais ou compressão por pseudocistos.

Anomalias congênitas da árvore biliopancreática também são passíveis de Anomalias congênitas da árvore biliopancreática também são passíveis de produzir pancreatite obstrutiva.produzir pancreatite obstrutiva.

Dodge JA. Dodge JA. DigestionDigestion 1998;59:49-59 1998;59:49-59

Chari ST. Chari ST. Curr Opinion GastroenterolCurr Opinion Gastroenterol 1999;15:398-403 1999;15:398-403

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Pancreatite Crônica CalcificadaPancreatite Crônica Calcificada Pancreatite Calcificada é também rara em crianças mas é a forma mais Pancreatite Calcificada é também rara em crianças mas é a forma mais

freqüente de pancreatite crônica em adultos, com uma freqüência estimada freqüente de pancreatite crônica em adultos, com uma freqüência estimada em 95% dos casos.em 95% dos casos.

Na Pancreatite Crônica Calcificada as lesões patológicas são similares e não Na Pancreatite Crônica Calcificada as lesões patológicas são similares e não apresentam relação com a etiologia aparente.apresentam relação com a etiologia aparente.

A distribuição é geralmente focal (descontínua), com alguns lóbulos A distribuição é geralmente focal (descontínua), com alguns lóbulos pancreáticos mostrando destruição completa enquanto outros parecem pancreáticos mostrando destruição completa enquanto outros parecem completamente normais.completamente normais.

As lesões ductulares são freqüentemente graves, com atrofia epitelial, As lesões ductulares são freqüentemente graves, com atrofia epitelial, formação de cicatriz, estreitamento e cistos de retenção. Os ductos contém formação de cicatriz, estreitamento e cistos de retenção. Os ductos contém cilindros de proteínas que calcificam após anos de evolução.cilindros de proteínas que calcificam após anos de evolução.

Em países em desenvolvimento, particularmente naqueles de clima tropical,a Em países em desenvolvimento, particularmente naqueles de clima tropical,a Síndrome de Pancreatite Tropical Juvenil é a causa mais comum de Síndrome de Pancreatite Tropical Juvenil é a causa mais comum de pancreatite calcificada.pancreatite calcificada.

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Pancreatite Crônica CalcificadaPancreatite Crônica Calcificada Em uma pequena proporção de casos de crianças de PC outras causas Em uma pequena proporção de casos de crianças de PC outras causas

são implicadas.são implicadas.

Smith W. Smith W. Pediatric Gastroinstestinal diseasePediatric Gastroinstestinal disease 2002 67 part1:1335-8, third edition 2002 67 part1:1335-8, third edition

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Pancreatite HereditáriaPancreatite Hereditária A Pancreatite Hereditária (PH) é uma rara condição A Pancreatite Hereditária (PH) é uma rara condição

caracterizada por episódios recorrentes de pancreatite.caracterizada por episódios recorrentes de pancreatite. Uma história familiar positiva pode ser usualmente encontrada Uma história familiar positiva pode ser usualmente encontrada

e a maioria dos indivíduos afetados apresentam seus primeiros e a maioria dos indivíduos afetados apresentam seus primeiros sintomas até os 20 anos.sintomas até os 20 anos.

As manifestações clínicas incluem: dor abdominal crônica As manifestações clínicas incluem: dor abdominal crônica recorrente, esteatorréia, vômitos, febre e níveis elevados de recorrente, esteatorréia, vômitos, febre e níveis elevados de amilase sérica.amilase sérica.

Cálculos pancreáticos são uma característica freqüente de PH e Cálculos pancreáticos são uma característica freqüente de PH e podem necessitar ressecção cirúrgica.podem necessitar ressecção cirúrgica.

Risco aumentado para carcinoma pancreático também é visto Risco aumentado para carcinoma pancreático também é visto em pacientes com PH.em pacientes com PH.

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PANCREATITE CRÔNICAPANCREATITE CRÔNICA Pancreatite HereditáriaPancreatite Hereditária

Lowenfels e cols. analisaram 246 pacientes (125 homens e 121 Lowenfels e cols. analisaram 246 pacientes (125 homens e 121 mulheres), e em 218 o diagnóstico foi altamente provável e em mulheres), e em 218 o diagnóstico foi altamente provável e em 28 foi pouco provável. A idade média dos sintomas variavam 28 foi pouco provável. A idade média dos sintomas variavam entre 13,9 entre 13,9 ±± 12,2 anos. Oito adenocarcinomas pancreáticos 12,2 anos. Oito adenocarcinomas pancreáticos ocorreram. O risco de câncer pancreático ocorrer após os 70 ocorreram. O risco de câncer pancreático ocorrer após os 70 anos foi de 40% subindo para 75% em pacientes com herança anos foi de 40% subindo para 75% em pacientes com herança familiar. familiar.

Dodge JA. Dodge JA. DigestionDigestion 1998;59:49-59 1998;59:49-59Chari ST. Chari ST. Curr Opinion GastroenterolCurr Opinion Gastroenterol 1999;15:398-403 1999;15:398-403

O aparente envolvimento das mutações no gene do O aparente envolvimento das mutações no gene do tripsinogênio catiônico, do gene CFTR no cromossomo 7, e tripsinogênio catiônico, do gene CFTR no cromossomo 7, e inibidor da protease de Serina, mutações Kazal tipo1 (SPINK1), inibidor da protease de Serina, mutações Kazal tipo1 (SPINK1), proporcionaram análises genéticas e moleculares que se proporcionaram análises genéticas e moleculares que se tornaram importantes para a avaliação da etiologia na doença tornaram importantes para a avaliação da etiologia na doença pancreática.pancreática.

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Pancreatite HereditáriaPancreatite Hereditária I – Mutações do Gene do Tripsinogênio CatiônicoI – Mutações do Gene do Tripsinogênio Catiônico

O tripsinogênio catiônico (nome UniGene: protease Serina ,1; PRSS1) O tripsinogênio catiônico (nome UniGene: protease Serina ,1; PRSS1) está entre as moléculas mais abundantes produzidas pelas células está entre as moléculas mais abundantes produzidas pelas células acinares pancreáticas.acinares pancreáticas.

Função: - Hidrólise das proteínas da dietaFunção: - Hidrólise das proteínas da dieta

- Papel na ativação de todas as proenzimas digestivas- Papel na ativação de todas as proenzimas digestivas Mutações nos códons 29(éxon 2) e 122(éxon 3) do gene do tripsinogênio Mutações nos códons 29(éxon 2) e 122(éxon 3) do gene do tripsinogênio

catiônico causam formas dominantes de PH, com 80% de penetrância catiônico causam formas dominantes de PH, com 80% de penetrância fenotípica.fenotípica.

Mutações foram encontradas como uma substituição da arginina- Mutações foram encontradas como uma substituição da arginina- histidina R117H no cromossomo 7q35.histidina R117H no cromossomo 7q35.

Essas mutações levam ao desequilíbrio entre as proteases e seus Essas mutações levam ao desequilíbrio entre as proteases e seus inibidores no parênquima pancreático.inibidores no parênquima pancreático.

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Pancreatite HereditáriaPancreatite Hereditária I – Mutações do Gene do Tripsinogênio CatiônicoI – Mutações do Gene do Tripsinogênio Catiônico

O sitio de mutação R117H no gene do TC é critico para a inativação da O sitio de mutação R117H no gene do TC é critico para a inativação da tripsina, pela mesotripsina e enzima-Y. O que sugere que esta mutação tripsina, pela mesotripsina e enzima-Y. O que sugere que esta mutação específica confere resistência à hidrólise da tripsina na ativação específica confere resistência à hidrólise da tripsina na ativação descontrolada do tripsinogênio e outros zimógenos os quais provocam descontrolada do tripsinogênio e outros zimógenos os quais provocam autodigestão pancreática e inflamação.autodigestão pancreática e inflamação.

A prevalência das mutações varia entre 0 e 19%.A prevalência das mutações varia entre 0 e 19%.Witcamb DC. Witcamb DC. GastronewsGastronews 1999;41:1-17 1999;41:1-17

Mutações idênticas foram encontradas em 5 famílias separadas. Embora Mutações idênticas foram encontradas em 5 famílias separadas. Embora em quatro famílias americanas, não houvesse qualquer relação, em quatro famílias americanas, não houvesse qualquer relação, subseqüente haplotipagem confirmaram que eles tinham um ancestral subseqüente haplotipagem confirmaram que eles tinham um ancestral em comum. A quinta família era italiana e sua haplotipagem foi em comum. A quinta família era italiana e sua haplotipagem foi diferente, sugerindo que a mesma mutação ocorreu no mínimo 2 vezes. diferente, sugerindo que a mesma mutação ocorreu no mínimo 2 vezes. A mutação R117H não foi encontrada entre os 140 controles que foram A mutação R117H não foi encontrada entre os 140 controles que foram triados com teste simples de rastreamento para PH.triados com teste simples de rastreamento para PH.

Dodge JA. Dodge JA. DigestionDigestion 1998;59:49-59 1998;59:49-59

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PANCREATITE CRÔNICAPANCREATITE CRÔNICA

Pancreatite HereditáriaPancreatite Hereditária I – Mutações do Gene do Tripsinogênio CatiônicoI – Mutações do Gene do Tripsinogênio Catiônico

Oito famílias não relacionados com PH, seis delas foram afetadas com a Oito famílias não relacionados com PH, seis delas foram afetadas com a mutação R117H. Nas outras duas famílias, não somente a mutação mutação R117H. Nas outras duas famílias, não somente a mutação estava ausente, mas estudos de linhagem para 7q35 sugeriram estava ausente, mas estudos de linhagem para 7q35 sugeriram heterogenecidade do locus.heterogenecidade do locus.

Dodge JA. Dodge JA. DigestionDigestion 1998;59:49-59 1998;59:49-59

Dasouki MJ. Dasouki MJ. Am J Med GenetAm J Med Genet 1998;77:47-53 1998;77:47-53

II – Mutações SPINK1II – Mutações SPINK1 Inibidor da tripsina secretória pancreática(PSTI, nome UniGene: inibidor Inibidor da tripsina secretória pancreática(PSTI, nome UniGene: inibidor

de proteases da Serina, kazal tipo 1; SPINK1) peptídeo com 56 de proteases da Serina, kazal tipo 1; SPINK1) peptídeo com 56 aminoácidos que é sintetizado por células acinares pancreáticas aminoácidos que é sintetizado por células acinares pancreáticas juntamente com o tripsinogênio.juntamente com o tripsinogênio.

Função: atua como primeira linha de defesa contra o tripsinogênio Função: atua como primeira linha de defesa contra o tripsinogênio prematuramente ativado na célula acinar. prematuramente ativado na célula acinar.

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PANCREATITE CRÔNICAPANCREATITE CRÔNICA

Pancreatite HereditáriaPancreatite Hereditária II – Mutações SPINK1II – Mutações SPINK1

Mutações SPINK1 N34S e P55S presentes em cerca 1% dos alelos Mutações SPINK1 N34S e P55S presentes em cerca 1% dos alelos testados e portanto, cerca de 2% da população.testados e portanto, cerca de 2% da população.

Não são suficientes para causar PH num padrão autossômico Não são suficientes para causar PH num padrão autossômico dominante, no entanto, a freqüência das mutações aumenta dominante, no entanto, a freqüência das mutações aumenta acentuadamente (23 a 25%), ocorrendo com genótipos heterozigotos acentuadamente (23 a 25%), ocorrendo com genótipos heterozigotos ou homozigotos.ou homozigotos.

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PANCREATITE CRÔNICAPANCREATITE CRÔNICA

Pancreatite HereditáriaPancreatite Hereditária II – Mutações SPINK1II – Mutações SPINK1

Analisaram 96 crianças e adolescentes não relacionados com PH e Analisaram 96 crianças e adolescentes não relacionados com PH e mutações SPINK1. Foram encontrados mutações em 23% dos pacientes. mutações SPINK1. Foram encontrados mutações em 23% dos pacientes. Em 18 pacientes, seis dos quais eram homozigotos, detectaram uma Em 18 pacientes, seis dos quais eram homozigotos, detectaram uma falha na mutação do códon 34 (N34S). Também encontraram falha na mutação do códon 34 (N34S). Também encontraram quatro outras seqüências variadas. Os resultados indicaram que quatro outras seqüências variadas. Os resultados indicaram que mutações no SPINK1 estão associadas com pancreatite crônica.mutações no SPINK1 estão associadas com pancreatite crônica.

Witt H. et al. Witt H. et al. Nature GeneticsNature Genetics 2000;25:213-16 2000;25:213-16

III – Fibrose Cística (FC)III – Fibrose Cística (FC) A FC é um distúrbio autossômico recessivo comum, causado por A FC é um distúrbio autossômico recessivo comum, causado por

mutações no gene regulador da condutância transmembrana - CFTR, na mutações no gene regulador da condutância transmembrana - CFTR, na qual uma de cada 25 pessoas é portadora heterozigótica da doença. É a qual uma de cada 25 pessoas é portadora heterozigótica da doença. É a causa hereditária mais comum da disfunção pancreática exócrina.causa hereditária mais comum da disfunção pancreática exócrina.

A mutação freqüente é a A mutação freqüente é a ∆F∆F508, consiste em uma perda do aa 508, consiste em uma perda do aa fenilalanina na posição 508, presente entre 66% - 70% dos pacientes fenilalanina na posição 508, presente entre 66% - 70% dos pacientes homozigóticos com FC e insuficiência pancreáticahomozigóticos com FC e insuficiência pancreática..

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PANCREATITE CRÔNICAPANCREATITE CRÔNICA Pancreatite HereditáriaPancreatite Hereditária

III – Fibrose CísticaIII – Fibrose Cística Várias mutações leves “com pâncreas suficientes” ou seja que Várias mutações leves “com pâncreas suficientes” ou seja que

apresentam função pancreática preservada, levam à pancreatite em 2 a apresentam função pancreática preservada, levam à pancreatite em 2 a 15% dos pacientes heterozigóticos-mutações CFTR R117H e o alelo 5T 15% dos pacientes heterozigóticos-mutações CFTR R117H e o alelo 5T do intrón 8.do intrón 8.

Há evidências de disfunção pancreática desde o inicio da vida fetal, entre Há evidências de disfunção pancreática desde o inicio da vida fetal, entre a 28ª e a 32ª semana de gestação, caracterizada por alteração do a 28ª e a 32ª semana de gestação, caracterizada por alteração do desenvolvimento acinar.desenvolvimento acinar.

A lesão mais precoce é a dilatação dos condutos intralobulares, os quais A lesão mais precoce é a dilatação dos condutos intralobulares, os quais aparecem repletos de uma secreção que os obstrui. Desde o nascimento aparecem repletos de uma secreção que os obstrui. Desde o nascimento pode-se observar um grau leve de atrofia acinar e fibrose intersticial, que pode-se observar um grau leve de atrofia acinar e fibrose intersticial, que progride durante o primeiro ano de vida, culminando com a perda acinar progride durante o primeiro ano de vida, culminando com a perda acinar e atrofia do órgão, provavelmente pela liberação de enzimas e atrofia do órgão, provavelmente pela liberação de enzimas proteolíticas. Ou pode haver destruição acinar avançada com proteolíticas. Ou pode haver destruição acinar avançada com substituição do tecido pancreático habitual por tecido fibroso e gordura. substituição do tecido pancreático habitual por tecido fibroso e gordura. Posteriormente, ocorre desaparecimento completo dos condutos, dos Posteriormente, ocorre desaparecimento completo dos condutos, dos ácinos, dos lóbulos e das ilhotas pancreáticas com substituição por zonas ácinos, dos lóbulos e das ilhotas pancreáticas com substituição por zonas de atrofia. de atrofia.

Chari ST. Chari ST. Curr Opinion GastroenterolCurr Opinion Gastroenterol 1999;15:398-403 1999;15:398-403

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PANCREATITE CRÔNICAPANCREATITE CRÔNICA Pancreatite HereditáriaPancreatite Hereditária

III – Fibrose CísticaIII – Fibrose Cística Sharer e cols. analisaram 134 pacientes com pancreatite crônica (doença Sharer e cols. analisaram 134 pacientes com pancreatite crônica (doença

relativa ao álcool em 71, hiperparatireoidismo em 2, hipertrigliceridemia relativa ao álcool em 71, hiperparatireoidismo em 2, hipertrigliceridemia em 1 e doença hidiopática em 60). Foram examinados os DNA de 22 em 1 e doença hidiopática em 60). Foram examinados os DNA de 22 mutações do gene CFTR na qual ocorre em 95% de todas mutações nos mutações do gene CFTR na qual ocorre em 95% de todas mutações nos pacientes com FC no noroeste da Inglaterra. Determinaram o pacientes com FC no noroeste da Inglaterra. Determinaram o comprimento da seqüência não codificada das timinas, no intron 8, comprimento da seqüência não codificada das timinas, no intron 8, desde que quanto mais curta a seqüência mais baixa a proporção normal desde que quanto mais curta a seqüência mais baixa a proporção normal CFTR RNAm; 94 homens e 40 mulheres, analisados na idade entre 16 e CFTR RNAm; 94 homens e 40 mulheres, analisados na idade entre 16 e 86 anos, em nenhum deles havia mutação do gene CFTR; 18 pacientes 86 anos, em nenhum deles havia mutação do gene CFTR; 18 pacientes (13,4%), incluindo 12 isentos de alcoolismo, apresentaram mutação em (13,4%), incluindo 12 isentos de alcoolismo, apresentaram mutação em 1 cromossomo, comparando com uma freqüência de 5,3% entre uma 1 cromossomo, comparando com uma freqüência de 5,3% entre uma amostra local de 600 parentes não relacionados de pessoas com história amostra local de 600 parentes não relacionados de pessoas com história familiar de FC (p < 0,001). Um total de 10,4% possuiam o alelo 5T no familiar de FC (p < 0,001). Um total de 10,4% possuiam o alelo 5T no intron 8 (14 de 134) o qual é duas vezes mais elevado do que a intron 8 (14 de 134) o qual é duas vezes mais elevado do que a freqüência esperada (p = 0,008); 4 pacientes eram heterozigotos para freqüência esperada (p = 0,008); 4 pacientes eram heterozigotos para mutação CFTR e alelo 5T. Pacientes com mutação CFTR eram mais mutação CFTR e alelo 5T. Pacientes com mutação CFTR eram mais jovens do que aqueles sem mutação (p = 0,003). Mutações do gene jovens do que aqueles sem mutação (p = 0,003). Mutações do gene CFTR e genótipo 5T estão associadas com PC.CFTR e genótipo 5T estão associadas com PC.

Sharer N. et al. Sharer N. et al. The New England Journal of MedicineThe New England Journal of Medicine 1998;339:645-52 1998;339:645-52

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PANCREATITE CRÔNICAPANCREATITE CRÔNICA Pancreatite HereditáriaPancreatite Hereditária

Deficiência de Deficiência de αα1 – Antitripisina1 – Antitripisina A A αα1-AT é um dos mais importantes inibidores séricos das enzimas 1-AT é um dos mais importantes inibidores séricos das enzimas

proteolíticas. proteolíticas. Dois defeitos genéticos são considerados:Dois defeitos genéticos são considerados:

Substituição da glutamina por lisina no códon 264 no éxon 5 (E264V) (PIS)Substituição da glutamina por lisina no códon 264 no éxon 5 (E264V) (PIS) Substituição da glutamina por lisina no códon 342 no éxon 7 (E342K) (PIZ)Substituição da glutamina por lisina no códon 342 no éxon 7 (E342K) (PIZ)

Wit e cols. analisaram 96 pacientes (crianças e adolescentes) com PC Wit e cols. analisaram 96 pacientes (crianças e adolescentes) com PC idiopática ou hereditária e 185 controles saudáveis; 7 de 96 pacientes idiopática ou hereditária e 185 controles saudáveis; 7 de 96 pacientes foram heterozigotos (7,3%), 4 (4,2%) foram heterozigotos para alelo S e foram heterozigotos (7,3%), 4 (4,2%) foram heterozigotos para alelo S e 3 (3,1%) para o alelo Z. Em 20 de 85 controles saudáveis (10,8%) foi 3 (3,1%) para o alelo Z. Em 20 de 85 controles saudáveis (10,8%) foi encontrado um alelo deficiente, 12 foram heterozigotos para PIS (6,5%) e encontrado um alelo deficiente, 12 foram heterozigotos para PIS (6,5%) e 8 para PIZ (4,3%).8 para PIZ (4,3%).

A distribuição dos genótipos de A distribuição dos genótipos de αα1-AT em pacientes com PC primária 1-AT em pacientes com PC primária com ou sem história familiar não apresentou diferença significativa em com ou sem história familiar não apresentou diferença significativa em relação aos controles individuais (para todos os grupos p> 0,1). Em relação aos controles individuais (para todos os grupos p> 0,1). Em conclusão, não houve qualquer associação entre deficiência de conclusão, não houve qualquer associação entre deficiência de αα1-AT e 1-AT e PC primária sugerindo que PC primária sugerindo que αα1-AT não está envolvida na patogênese da 1-AT não está envolvida na patogênese da PC.PC.

Witt H. et al, Witt H. et al, Scand J.GastroenterolScand J.Gastroenterol 2002;37:356-59 2002;37:356-59

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PANCREATITE CRÔNICAPANCREATITE CRÔNICA

Pancreatite HereditáriaPancreatite Hereditária Síndrome de Shwachman - DiamondSíndrome de Shwachman - Diamond

É a causa hereditária menos comum de disfunção pancreática exócrina.É a causa hereditária menos comum de disfunção pancreática exócrina. A manifestação da deficiência de enzima pancreática é usualmente A manifestação da deficiência de enzima pancreática é usualmente

observada ao nascimento.observada ao nascimento. É uma afecção autossômica recessiva, mapeada na região do centrômero É uma afecção autossômica recessiva, mapeada na região do centrômero

no cromossomo 7.no cromossomo 7. Parece ser ocasionada por alteração do desenvolvimento da célula acinar Parece ser ocasionada por alteração do desenvolvimento da célula acinar

pancreática fetal dentro do contexto de lipomatose pancreática. A função pancreática fetal dentro do contexto de lipomatose pancreática. A função ductal parece estar preservada, mas a esteatorréia não exclui o ductal parece estar preservada, mas a esteatorréia não exclui o diagnóstico.diagnóstico.

50 a 60% dos pacientes tornam-se suficientes em relação ao pâncreas com 50 a 60% dos pacientes tornam-se suficientes em relação ao pâncreas com o avançar da idade.o avançar da idade.

Smith W. Smith W. Pediatric Gastroinstestinal diseasePediatric Gastroinstestinal disease 2002 67 part1:1335-8, third edition 2002 67 part1:1335-8, third edition

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PANCREATITE CRÔNICAPANCREATITE CRÔNICA

Pancreatite Tropical JuvenilPancreatite Tropical Juvenil PT é uma forma de pancreatite crônica caracterizada por dor abdominal PT é uma forma de pancreatite crônica caracterizada por dor abdominal

recorrente, calcificações pancreáticas e recorrente, calcificações pancreáticas e Diabetes mellitusDiabetes mellitus, ocorrendo , ocorrendo principalmente entre crianças e adolescentes de países em desenvolvimento. principalmente entre crianças e adolescentes de países em desenvolvimento. A exata etiologia da doença ainda não foi estabelecida. As hipóteses em A exata etiologia da doença ainda não foi estabelecida. As hipóteses em consideração são as seguintes: desnutrição, lesão por radicais livres, consideração são as seguintes: desnutrição, lesão por radicais livres, deficiência de vitaminas e oligoelementos e toxicidade cianogênica da dieta.deficiência de vitaminas e oligoelementos e toxicidade cianogênica da dieta.

Sclabas G et al, Sclabas G et al, Digestive Diseases and SciencesDigestive Diseases and Sciences 2002;47:1230-35 2002;47:1230-35

Diabete Pancreática Fibrocalculosa (DPF) é uma causa rara de diabete Diabete Pancreática Fibrocalculosa (DPF) é uma causa rara de diabete anteriormente conhecida como Diabete Pancreática Tropical. A etiologia da anteriormente conhecida como Diabete Pancreática Tropical. A etiologia da DPF parece ser ambiental, embora o agente não seja conhecido. Uma possível DPF parece ser ambiental, embora o agente não seja conhecido. Uma possível base genética desta doença, foi implicada na etiologia do base genética desta doença, foi implicada na etiologia do Diabetes mellitusDiabetes mellitus. .

Sclabas e cols. analisaram 76 pacientes com DPF e estudaram o polimorfismo Sclabas e cols. analisaram 76 pacientes com DPF e estudaram o polimorfismo do comprimento dos fragmentos restritos obtidos comparando-os com grupo do comprimento dos fragmentos restritos obtidos comparando-os com grupo controle quanto a raça (n = 94), pacientes com DM tipo 2 (n = 87) e DM tipo controle quanto a raça (n = 94), pacientes com DM tipo 2 (n = 87) e DM tipo 1 (n = 58).1 (n = 58).

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PANCREATITE CRÔNICAPANCREATITE CRÔNICA Pancreatite Tropical JuvenilPancreatite Tropical Juvenil

Nenhuma associação de DPF foi encontrada com polimorfismo do Nenhuma associação de DPF foi encontrada com polimorfismo do comprimento do fragmento restrito com o gene receptor da insulina. Embora comprimento do fragmento restrito com o gene receptor da insulina. Embora nenhuma associação de DPF tenha sido encontrada com o polimorfismo HLA nenhuma associação de DPF tenha sido encontrada com o polimorfismo HLA DRDRαα/DQ/DQαα/DX/DXαα dos genes, uma associação foi encontrada com o dos genes, uma associação foi encontrada com o polimorfismo do comprimento do fragmento restrito Taq1 do gene DQpolimorfismo do comprimento do fragmento restrito Taq1 do gene DQßß (DQ(DQßß T2/T6 presente em 39% dos pacientes com DPF quando comparado T2/T6 presente em 39% dos pacientes com DPF quando comparado com 19% do grupo controle; p = 0,01) a qual é similar daquela encontrada no com 19% do grupo controle; p = 0,01) a qual é similar daquela encontrada no diabete tipo 1 mas não no tipo 2. Uma associação de DPF também foi diabete tipo 1 mas não no tipo 2. Uma associação de DPF também foi encontrada em uma região hipervariável, região lateral 5 prime do gene da encontrada em uma região hipervariável, região lateral 5 prime do gene da insulina; 40% dos pacientes possuíam o alelo classe 3 comparado com 9,5% insulina; 40% dos pacientes possuíam o alelo classe 3 comparado com 9,5% do grupo controle p = 0,0001. No diabete tipo 2 resultados similares foram do grupo controle p = 0,0001. No diabete tipo 2 resultados similares foram obtidos em 33% dos pacientes que possuiam o alelo classe 3 (um valor p obtidos em 33% dos pacientes que possuiam o alelo classe 3 (um valor p corrigido para o grupo controle = 0,0005). Este estudo sugere que a DPF tem corrigido para o grupo controle = 0,0005). Este estudo sugere que a DPF tem um componente genético na sua etiologia. Além disso, a origem deve estar um componente genético na sua etiologia. Além disso, a origem deve estar relacionada ao indivíduo com uma predisposição genética para o diabete que relacionada ao indivíduo com uma predisposição genética para o diabete que adicionalmente teve evidências de pancreatite crônica calcificada.adicionalmente teve evidências de pancreatite crônica calcificada.

Kambo P. K. et al Kambo P. K. et al DiabetologiaDiabetologia 1989;32:45-51 1989;32:45-51

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PANCREATITE CRÔNICAPANCREATITE CRÔNICA

Causas MetabólicasCausas Metabólicas A hiperlipidemia é uma condição comumente associada à PC, a qual é A hiperlipidemia é uma condição comumente associada à PC, a qual é

caracterizada pelo elevado nível sanguíneo de quilomicrons ou outras caracterizada pelo elevado nível sanguíneo de quilomicrons ou outras categorias de lipídeos.categorias de lipídeos.

As evidências a considerar incluem:As evidências a considerar incluem: Deficiência de Lipase Lipoproteica (Hiperlipoproteinemia Tipo I)Deficiência de Lipase Lipoproteica (Hiperlipoproteinemia Tipo I) Deficiência de Apolipoproteína Tipo CII.Deficiência de Apolipoproteína Tipo CII.

Hipertrigliceridemia crônica e crises de pancreatite que segregam o gene da doença.Hipertrigliceridemia crônica e crises de pancreatite que segregam o gene da doença. É uma condição autossômica recessiva.É uma condição autossômica recessiva. O gene está locado no cromossomo 8p22 e codifica a proteína de 475 aa, O gene está locado no cromossomo 8p22 e codifica a proteína de 475 aa,

sendo similar com lipase hepática e pancreática.sendo similar com lipase hepática e pancreática.

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PANCREATITE CRÔNICAPANCREATITE CRÔNICA Causas MetabólicasCausas Metabólicas

Heterozigotos não tem usualmente como característica clínica deficiência de Heterozigotos não tem usualmente como característica clínica deficiência de Lipase Lipoproteica, embora a atividade da enzima seja somente 50% do Lipase Lipoproteica, embora a atividade da enzima seja somente 50% do normal. Isto pode não ser suficiente para manter níveis normais de normal. Isto pode não ser suficiente para manter níveis normais de triglicerídeos no plasma, em situações de stress, após dieta gordurosa, fatores triglicerídeos no plasma, em situações de stress, após dieta gordurosa, fatores secundários (obesidade, hiperinsulinemia, hereditariedade).secundários (obesidade, hiperinsulinemia, hereditariedade).

Altos níveis de Tgl Séricos lesão pancreática radicais de O2 livres Altos níveis de Tgl Séricos lesão pancreática radicais de O2 livres rápida depleção de glutation pancreático (Citoprotetor Pancreático). rápida depleção de glutation pancreático (Citoprotetor Pancreático).

Dodge JA. Dodge JA. DigestionDigestion 1998;59:49-59 1998;59:49-59

A importância dos radicais de O2 livres, demonstraram, num estudo A importância dos radicais de O2 livres, demonstraram, num estudo experimental em ratos as mudanças no sistema antioxidante, no sangue, experimental em ratos as mudanças no sistema antioxidante, no sangue, fígado, rim e pâncreas após a administração de uma grande quantidade de L-fígado, rim e pâncreas após a administração de uma grande quantidade de L-arginina, com subseqüente desenvolvimento de pancreatite.arginina, com subseqüente desenvolvimento de pancreatite.

Varga IS. et al Varga IS. et al PâncreasPâncreas 1997;14:355-59 1997;14:355-59

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PANCREATITE CRÔNICAPANCREATITE CRÔNICA

Anomalias CongênitasAnomalias Congênitas Disfunção do esfincter de OddiDisfunção do esfincter de Oddi

Obstrução não calculosa Obstrução não calculosa benigna ao fluxo de bile ou suco benigna ao fluxo de bile ou suco pancreático.pancreático.

Subdividida: - EstenoseSubdividida: - Estenose

- - DiscinesiaDiscinesia

Clínicas são semelhantesClínicas são semelhantes Hipertensão ductal: sinais Hipertensão ductal: sinais

clínicos e sintomas (dor, clínicos e sintomas (dor, dilatação do ducto biliar, dilatação do ducto biliar, anormalidades de enzimas anormalidades de enzimas hepáticas) e pancreatite hepáticas) e pancreatite associada.associada. Chari ST. Chari ST. Curr Opinion Gastroenterol Curr Opinion Gastroenterol 1999;15:398-4031999;15:398-403

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PANCREATITE CRÔNICAPANCREATITE CRÔNICA

Anomalias CongênitasAnomalias Congênitas Pâncreas AnularPâncreas Anular

Ocorre quando a estrutura ventral não migra corretamente para fazer Ocorre quando a estrutura ventral não migra corretamente para fazer contato com a estrutura dorsal formando um anel de tecido contato com a estrutura dorsal formando um anel de tecido pancreático, o qual ao circundar o duodeno pode provocar obstrução pancreático, o qual ao circundar o duodeno pode provocar obstrução intestinal, plenitude pós prandial, dor epigástrica, náuseas e vômitos.intestinal, plenitude pós prandial, dor epigástrica, náuseas e vômitos.

Pâncreas Pâncreas DivisiumDivisium Ocorre quando as estruturas ventral e dorsal embriológicas não se Ocorre quando as estruturas ventral e dorsal embriológicas não se

fundem e impedem a drenagem pancreática pelo ducto acessório de fundem e impedem a drenagem pancreática pelo ducto acessório de Santorini causando pancreatite. Santorini causando pancreatite.

Smith W. Smith W. Pediatric Gastroinstestinal diseasePediatric Gastroinstestinal disease 2002 67 part1:1335-8, third edition 2002 67 part1:1335-8, third edition

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PANCREATITE CRÔNICAPANCREATITE CRÔNICA

Anomalias CongênitasAnomalias Congênitas Cisto de ColédocoCisto de Colédoco

É uma dilatação segmental congênita do sistema biliar ductal sendo É uma dilatação segmental congênita do sistema biliar ductal sendo uma causa rara de icterícia obstrutiva na infância.uma causa rara de icterícia obstrutiva na infância.

A apresentação clássica de dor abdominal e uma massa abdominal é A apresentação clássica de dor abdominal e uma massa abdominal é encontrada somente em uma minoria dos pacientes.encontrada somente em uma minoria dos pacientes.

Menino de 15 meses apresentava história de fezes acólicas, vômitos Menino de 15 meses apresentava história de fezes acólicas, vômitos e diarréia. Não era notado no exame dor ou massa abdominal. e diarréia. Não era notado no exame dor ou massa abdominal. Escleras ictéricas era o único achado clínico significante. As análises Escleras ictéricas era o único achado clínico significante. As análises bioquímicas e radiológicas foram realizadas e notaram um processo bioquímicas e radiológicas foram realizadas e notaram um processo inflamatório no pâncreas. Portanto, o Cisto de Colédoco, embora inflamatório no pâncreas. Portanto, o Cisto de Colédoco, embora seja uma doença incomum deve ser considerada no diagnóstico seja uma doença incomum deve ser considerada no diagnóstico diferencial de crianças ou adultos com presença de icterícia diferencial de crianças ou adultos com presença de icterícia obstrutiva e evidências de pancreatite.obstrutiva e evidências de pancreatite.

Lee CC. et al Lee CC. et al Pediatric Emergence CarePediatric Emergence Care 2000;16:265-67 2000;16:265-67

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PANCREATITE CRÔNICAPANCREATITE CRÔNICA

Pancreatite Fibrosante Juvenil IdiopáticaPancreatite Fibrosante Juvenil Idiopática É uma forma rara de PC não calcificada, É uma forma rara de PC não calcificada,

predominantemente vista na adolescência e infância.predominantemente vista na adolescência e infância. Idades variam entre 4 meses e 20 anos, com média de 10 Idades variam entre 4 meses e 20 anos, com média de 10

anos, predominante no sexo masculino.anos, predominante no sexo masculino. Desde a primeira descrição por Comfort em 1946, apenas 41 Desde a primeira descrição por Comfort em 1946, apenas 41

casos foram publicados.casos foram publicados. Embora a etiologia seja desconhecida, uma associação com Embora a etiologia seja desconhecida, uma associação com

mutação genética (genótipos PRSS1, SPINK1, CFTR-5T) é mutação genética (genótipos PRSS1, SPINK1, CFTR-5T) é suspeitada.suspeitada.

Icterícia obstrutiva é um sintoma freqüente, acompanhada Icterícia obstrutiva é um sintoma freqüente, acompanhada de complicações abdominais difusas.de complicações abdominais difusas.

Há evidencias clinicas raras de insuficiência pancreática Há evidencias clinicas raras de insuficiência pancreática endócrina ou exócrina, assim como diabetes, perda de peso, endócrina ou exócrina, assim como diabetes, perda de peso, ou esteatorréia.ou esteatorréia.

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PANCREATITE CRÔNICAPANCREATITE CRÔNICA

Pancreatite Fibrosante Juvenil IdiopáticaPancreatite Fibrosante Juvenil Idiopática O diagnóstico é feito por exclusão de outras possibilidades O diagnóstico é feito por exclusão de outras possibilidades

etiológicas e o achado morfológico típico de fibrose etiológicas e o achado morfológico típico de fibrose intersticial significante.intersticial significante.

Ocorre fibrose com obstrução do ducto pancreático irregular Ocorre fibrose com obstrução do ducto pancreático irregular e, quando esta localiza-se na cabeça do pâncreas, verifica-se e, quando esta localiza-se na cabeça do pâncreas, verifica-se obstrução do ducto biliar distal com aparecimento de obstrução do ducto biliar distal com aparecimento de icterícia.icterícia.

Tratamento cirúrgico é mandatório para alivio da icterícia Tratamento cirúrgico é mandatório para alivio da icterícia obstrutiva e tratamento das complicações. Ressecção da obstrutiva e tratamento das complicações. Ressecção da cabeça do pâncreas com preservação do duodeno nesses cabeça do pâncreas com preservação do duodeno nesses casos parece ser procedimento cirúrgico ideal com bons casos parece ser procedimento cirúrgico ideal com bons resultados a longo prazo.resultados a longo prazo.

Sclabas G et al, Sclabas G et al, Digestive Diseases and SciencesDigestive Diseases and Sciences 2002;47:1230-35 2002;47:1230-35

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PANCREATITE CRÔNICAPANCREATITE CRÔNICA

Pancreatite Fibrosante Juvenil IdiopáticaPancreatite Fibrosante Juvenil Idiopática Beger e cols. analisaram 488 pacientes com pancreatite Beger e cols. analisaram 488 pacientes com pancreatite

crônica e massa inflamatória na cabeça do pâncreas, as quais crônica e massa inflamatória na cabeça do pâncreas, as quais foram ressecadas com preservação do duodeno. Foram foram ressecadas com preservação do duodeno. Foram vistas em 48% dos pacientes, estenose ductal biliar e em vistas em 48% dos pacientes, estenose ductal biliar e em 25% estenose duodenal. Num seguimento posterior, 88% 25% estenose duodenal. Num seguimento posterior, 88% dos pacientes estavam sem dor e 60% tinham retornado ao dos pacientes estavam sem dor e 60% tinham retornado ao trabalho. Somente 10% dos pacientes necessitaram de trabalho. Somente 10% dos pacientes necessitaram de hospitalização por pancreatite recorrente com ataques de hospitalização por pancreatite recorrente com ataques de dor. dor.

Chari ST. Chari ST. Curr Opinion Gastroenterol Curr Opinion Gastroenterol 1999;15:398-4031999;15:398-403