Paracetamol e ibuprofeno combinado para alívio da dor após a administração oralcirurgia em adultos: um estudo randomizado controlado

Fundo. O paracetamol é usado frequentemente com um medicamento anti-inflamatório steriodal para a dor aguda. Até agora, estas drogas tiveram de ser administrados separadamente, tipicamente a intervalos de tempo diferentes. Os comprimidos Maxigesicw combinar acetaminofeno e ibuprofeno, em doses clinicamente adequadas para simplificar a administração e regime de dosagem. Comparou-se esta combinação com cada um dos fármacos constituintes para o alívio da dor após extracção de terceiros molares.

Métodos. Adultos (mais de 16 anos) tendo um ou mais dentes do siso removido sob anestesia geral ou local foram instruídos a tomar dois comprimidos antes da operação, em seguida, dois comprimidos a cada 6 h até 48 h de: (i) uma combinação de paracetamol 500 mg e ibuprofeno de 150 mg por comprimido (Maxigesicw), (ii) acetaminofeno 500 mg por comprimido por si só, ou (iii) o ibuprofeno de 150 mg por comprimido por si só. A medida do resultado primário foi a área sob a curva (AUC) dos 100 mm visuais análogos medições tomadas escala de dor para até 48 h após a cirurgia, dividido pelo tempo, em repouso e sobre a actividade. Os dados farmacocinéticos foram coletados em um subgrupo de pacientes.

Resultados.

A média (SEM) em tempo corrigido AUC em repouso e atividade, respectivamente, foram: grupo de combinação de 22.3 (3.2) e 28,4 (3,4), grupo acetaminofeno 33,0 (3,1) e 40,4 (3,3) e grupo ibuprofeno 34,8 (3.2) e 40,2 (3,4); P, 0,01 para cada um dos quatro comparações de combinação vs droga constituinte. Não houve interação farmacocinética entre ibuprofeno e acetaminofeno administrados em conjunto.

Conclusões. Comprimidos Maxigesicw proporcionar alívio da dor superior após cirurgia oral para acetaminofeno ou ibuprofeno sozinho.

O alívio da dor tem sido descrito como um direito humano universal, mas nem sempre é facilmente achieved.1 Os analgésicos opióides são eficazes, mas têm incômodos e potencialmente perigosos efeitos colaterais, e seu potencial para o abuso pode levar a dificuldades regulatórias e logísticas. Não-esteróides anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) possuem menos restrições regulatórias, mas eles também têm importantes efeitos adversos que são mais propensos a dose mais elevada ou com mais Acetaminophen courses.2 é amplamente utilizado e é muito seguro na dose recomendada de 4 g por dia , 3, mas nem sempre proporcionar alívio adequado da dor por conta própria. Combinando analgésicos oferece a possibilidade de aumentar a eficácia sem o aumento da dose (e, portanto, de risco) .4 5 NSAIDs são muitas vezes combinados com acetaminofeno, particularmente para o tratamento da dor pós-operatória

Prescrever paracetamol e ibuprofeno em conjunto é comum na prática clínica. 6 8 9 Ibuprofeno 11-13 tem a vantagem de um historial de segurança bem estabelecida (particularmente em doses inferiores a 1,5 g por dia em adultos), 14 e em muitos países (incluindo o Reino Unido), está disponível sem prescrição. Tipicamente, o acetaminofeno é dada em um regime de dosagem de 1 g de 6 por hora enquanto que o ibuprofeno é dado

numa dose de 400 mg 8 hourly.3 A conformidade com o regime de dosagem prescrita é importante para se alcançar o resultado desejado com qualquer droga e é muitas vezes pobre com assíncrono dosing.15 formulação A única com um regime simplificado, provavelmente, ser apreciada pelos pacientes e pode melhorar a adesão.

Maxigesicw é uma nova formulação de paracetamol 500 mg e 150 mg de ibuprofeno. Tomar dois comprimidos de 6 por hora fornece a dose diária adequada de ambos os fármacos de forma relativamente simples. Os autores investigaram a hipótese de que, em pacientes adultos submetidos a um procedimento cirúrgico comum (extracção de terceiros molares), esta formulação proporciona analgesia superior a qualquer dos seus componentes por si só

métodosCom a aprovação do comitê de ética, que recrutou e acompanhou pacientes entre Março de 2005 e fevereiro de 2008. Julgamento de registro: ANZCTR.ORG.AU (identificador: ACTRN12606000291583).fixaçãoEste estudo foi realizado em um hospital de ensino com financiamento público e uma clínica do dia-cirúrgico privado na região metropolitana de Nova Zelândia.

participantesForam incluídos adultos submetidos a extracção de, pelo menos, um dente inferior sabedoria com ou sem um ou mais dentes siso superiores por uma de três cirurgiões participantes. Foram excluídos os pacientes se eles fossem menos 16 anos de idade; pesados, 50 kg; tinha tomado qualquer AINE (que não seja aspirina na dose de 150 mg por dia ou menos) no prazo de 24 h da operação; tinha tomado paracetamol ou acetaminofeno contendo medicamentos no prazo de 12 h da operação; estavam a tomar uma conversora de angiotensina inibidor de enzima, a varfarina, esteróide (excepto dexametasona interoperative), ou qualquer droga imunossupressora; foram intolerantes a qualquer NSAID ou acetaminofeno; foram sofrendo de uma infecção grave local; tinha uma história de péptica asma, ulceração, ou grave doença, haemopoetic renal ou hepática; estavam participando na investigação de um outro agente experimental, ou se o médico acreditava que por qualquer outra razão que a participação no estudo não pode estar em seus melhores interesses.

Randomização e cegueiraComprimidos de aparência idêntica, a embalagem, e de dosagem instruções foram fornecidos em cada uma das seguintes formulações: (i) acetaminofeno 500 mg þibuprofen 150 mg por comprimido (Maxigesicw; Sigma Laboratories, Nashik, Índia, que foi aprovado para produtos farmacêuticos MHRA de fabrico em BPF); (ii) acetaminofeno 500 mg por comprimido, ou (iii) o ibuprofeno de 150 mg por comprimidoOs pacientes foram inicialmente abordado pelo cirurgião e pelo enfermeiro estudo. Eles receberam informações escritas e verbais sobre o estudo e convidados a participar. Se eles consentiram, os pacientes foram randomizados em um dos três grupos de estudo em uma ordem seqüencial para receber uma dessas formulações, em embalagens cegos. A seqüência de randomização foi gerada por computador pelo estatístico estudo como um índice de alocação 1:01:01 para os três tratamentos em uma seqüência de blocos permutados com estratificação de anestésico tipo (local ou geral) e centro de estudos. A estratificação por tipo de anestésico assegurada um equilíbrio entre tratamentos em termos do número de dentes extraídos, como a maioria dos pacientes com mais de dois dentes extraídos têm um anestésico

geral. Somente o estatístico teve acesso ao cronograma do número de pacientes por alocação de drogas. Os participantes e pesquisadores eram cegos eo código de randomização não foi quebrada até que o banco de dados final tinha sido controlado e bloqueado.intervençãoOs participantes foram solicitados para tomar dois comprimidos de a medicação do estudo antes da operação (tão próximo quanto possível, para o início da cirurgia) e, em seguida, 4 vezes por dia (tão próximo quanto possível a 6 por hora) para até 48 h após a cirurgia. Todos os participantes receberam bupivacaína blocos anestésicos locais pelos cirurgiões. Para os participantes submetidos a anestesia geral, esta foi induzida com propofol e mantida com óxido nitroso e isoflurano em oxigênio. O acompanhamento era de acordo com as diretrizes da Austrália e Nova Zelândia College of Anaesthetists.16 todas as extrações foram realizadas por um dos três cirurgiões, cada um usando sua técnica normal. Se os participantes necessário o alívio da dor pós-operatória adicional, enquanto no hospital, uma dose de resgate de fentanilo de 10 mg foi dado iv, como requerido. Após a alta para casa, codeína foi fornecida (de novo, como medicação de resgate) em comprimidos de 30 mg, uma a duas para ser tomado como necessário, até 4 por hora.resultadosOs participantes foram solicitados a classificar sua dor em 100 mm escala visual analógica (EVA), impressas por uma página dupla em um livreto que levou para casa. Pontuações foram solicitados na linha de base (imediatamente antes da administração da primeira dose da medicação do estudo); após a operação (uma vez que os participantes foram suficientemente acordado para responder); e 1-2 por hora depois, durante a vigília, durante 48 h. A enfermeira estudo manteve contato com os participantes por telefone para facilitar o cumprimento de coleta de dados eo retorno dos diários.A medida do resultado primário foi a área sob a curva (AUC) destas avaliações VAS dividido pelo tempo, em repouso e sobre a actividade. A AUC foi dividido pelo período de concluídas as avaliações para ajustar para o fato de que alguns pacientes registraram a dor por períodos mais curtos do que outros. Este cálculo em vigor produz uma medida de intensidade de dor média, durante o período de estudo.Desfechos secundários de eficácia foram: a classificação da dor categórica mundial pelos participantes, tomadas no final do período de estudo, consumo de resgate analgesia durante o período de estudo; uma classificação categórica global de náusea pelos participantes, tomadas no final do período de estudo; o número de episódios de vômito durante o período de estudo e uma avaliação de distúrbios do sono em um VAS 100 mm avaliados após cada noite, durante o período do estudo. Além disso, os participantes foram solicitados a classificar as suas experiências de participação no estudo.Estimativa do tamanho da amostraForam obtidas amostras de sangue dos 38 participantes submetidos a anestesia geral, a fim de ter dados farmacocinéticos avaliados por pelo menos 30 pacientes. A primeira amostra foi obtido 30 minutos após a primeira dose da medicação do estudo, a segunda amostra, no final da anestesia, e adicionais uma ou duas amostras após a operação no hospital. A concentração plasmática de acetaminofeno e ibuprofeno foram medidos pelo promotor e usado para formar individuais tempo-concentração perfis. O método analítico utilizado um HPLC-DAD ensaio (detector de díodos) para a determinação simultânea de acetaminofeno e ibuprofeno no plasma. Precisão e exatidão para paracetamol e ibuprofeno ensaio foram validados no intervalo de concentração 0,5-50 mg ML21 para ambas as drogas. A precisão intra e inter-lote dos ensaios, em concentrações baixas, médias e altas de paracetamol e ibuprofeno variou de valores teóricos por, 15%. O limite inferior de quantificação para cada fármaco foi de 0,5 mg ml 21. O patrocinador monitorados todos os dados coletados durante o estudo e consultas e correções foram feitas quando eventuais imprecisões ou incoerências foram identificados.Estimativa do tamanho da amostraNós estimamos que 120 participantes (40 por grupo) na intenção de tratar da população (ITT)

daria 80% de poder para detectar diferenças entre os grupos de 9 (SD 14) mm de nosso objetivo primário para as avaliações de descanso e 13 (SD 21) para as medidas durante a atividade, 10 17, com um tipo de um lado eu taxa de erro de 5%. Estas diferenças equivale a? 25%. Diferenças dessa magnitude foram considerados clinicamente importantes e comparáveis com as diferenças típicas de anteriores estudos publicados.

Os métodos estatísticosOs dados foram analisados utilizando o programa SPSS versão 15.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). As análises de eficácia foram conduzidas em uma base ITT com o fornecimento adicional que havia pelo menos três medições VAS durante pelo menos 12 h para calcular o endpoint primário. Todos os participantes que foram randomizados para o estudo foram incluídas nas avaliações de segurança. À medida que a primeira dose de medicação de estudo foi levado antes da operação, enquanto sob a supervisão do cirurgião, todos os doentes randomizados levou pelo menos uma única dose da medicação do estudo. Uma última observação realizada abordagem foi utilizada para os indivíduos que abandonaram o estudo prematuramente por não AUC baseados em variáveis.

Nós comparamos o endpoint primário entre a combinaçãogrupo e cada um dos acetaminofeno e ibuprofenobraços, em repouso e em atividade, usando um modelo linear geral(GLM), que incluiu os termos para o tratamento, o centro, eanestésico estrato. Além disso, para confirmar a consistênciados efeitos do tratamento entre os estratos, o estratotermos de interacção de tratamento foram testados e incluídos nao modelo final. A análise também foi verificado comnúmero de dentes extraídos como um fator adicional.Contínuas endpoints de eficácia secundários foram testados parasignificância utilizando os mesmos modelos como usado para oendpoint primário.A cauda de um p £ 0,05 foi pré-especificado para indicar estatísticasignificância. Nós necessária uma estatisticamente significativaresultar favorecendo a combinação de cada um dos doiscomparações planejadas com os componentes para definir a superioridadetanto para repouso ou em medidas de atividade. Usamos onetailedtestes como parecia não haver teórica ou empíricabase para esperar que a combinação desses analgésicos poderesultar em uma redução na eficácia, e porque o requisitopara cada um de duas comparações para ser significativo noP? 0,05 é rigoroso. Secundárias categóricas endpoints de eficáciaforam comparados entre os grupos usando testes x2e Mann-Whitney U-testes, conforme apropriado.Foram utilizados modelos não-lineares de efeito misto (NONMEMVI, Globomax LLC, Hanover, MD, EUA) para estimarfarmacocinética da população, com Compaq DigitalVersão compilador Fortran 6.6A em um Intel Celeron 333MHz CPU (Intel Corp, Santa Clara, CA, EUA) em MSWindows XP (Microsoft Corp, Seattle, WA, EUA). estemodelo permite a avaliação da variabilidade inter-individual,covariância entre os parâmetros farmacocinéticos e

erro residual. Julgamos a qualidade do ajuste da farmacocinéticamodelo de dados usando o objetivo NONMEMexame da função de parcelas de vs observada previstoconcentrações e visuais cheques preditivos

resultadosApós a triagem inicial, 189 pacientes foram abordados; 135concordaram em participar. Um a quatro dentes foram extraídoscom anestésico local sozinho em 69 pacientes e com as autoridades locaisanestésico em combinação com anestesia geral em 66.Treze pacientes não retornaram seus diários de doentes, assim122 pacientes foram incluídos na população ITT avaliáveispara a análise dos pontos finais primários (Fig. 1).Os grupos de tratamento foram devidamente combinados na linha de baseas características do paciente e clínicos (Tabela 1). Destes no grupo combinação, 60,0% tinham três ou quatro dentesextraído em comparação com 43,6% para o ibuprofeno e 53,5%de paracetamol.eficáciaAs AUC tempo ajustados foram substancialmente e de forma significativainferior em repouso e em atividade na combinaçãogrupo do que em qualquer um dos outros dois grupos de tratamento(Tabela 2, as Figs 2 e 3), com todos os quatro P, 0,01. a consistênciados efeitos do tratamento entre os estratos foi confirmadada GLM com P-valores para o estrato tratamentointeração de 0,955 e 0,984 para o tempo ajustado em AUCsdescansar e em atividade, respectivamente. O tipo de anestésico (local vs geral) e do número de dentes extraídos nãomudar o resultado de qualquer análise.Embora todos os quatro pontos finais secundários favorecer a combinaçãotratamento (Tabela 3), apenas a classificação de dor globalalcançou significância estatística. Participantes mais experientesdor "nulo" ou "suave" com a combinação (68,4%)do que com qualquer outro grupo, esta diferença foi significativapara acetaminofeno (37,5%; P = 0,008), mas não para o ibuprofeno(54,3%; P ¼ 0,263). O uso de qualquer medicação de resgatefavoreceu o tratamento de combinação (Tabela 4), mas estenão alcançaram significância estatística.

farmacocinéticaNão houve diferenças significativas entre o grupo de combinação e um ou outro grupo constituinte em qualquer um dos parâmetros estimados farmacocinéticos (Tabela 5). ovisuais parcelas preditivos de concentração individual mostrou que? 90% das observações estavam dentro dos intervalos de predição de 90%. Doze participantes receberam tanto paracetamol e ibuprofeno. Para o cálculo das variáveis farmacocinéticas, um factor de escala foi aplicada a depuração eo volume de distribuição, por sua vez para os participantes que receberam a combinação de acetaminofeno e ibuprofeno. Este fator de escala não teve impacto sobre ou acetaminofeno ou ibuprofeno parâmetros farmacocinéticos, indicando que não houve interação farmacocinética entre o paracetamol e ibuprofeno, quando administrado em conjunto (P.0.05).Liquidação (CL / F) e volume de distribuição (V / F) parâmetros observados no estudo são

consistentes com aqueles relatados anteriormente (acetaminofeno: CL / F ¼ 12,6-21,0 litros H21 70 kg21, V / F ¼ 48,3-71,0 70 litros kg21; ibuprofeno: CL / F ¼ litro 2,9-5,9 H21 70 kg21, V / F ¼ 6,4-23,5 70 litros kg21),18-20Os efeitos adversosA freqüência de efeitos adversos foi consistente com os efeitos conhecidos das drogas constituintes, e não havia indícios definitivos de que o perfil de eventos adversos é alterado quando as duas drogas são combinadas (Tabela 6), no entanto, os números eram pequenos demais para fazer sentido comparações entre os grupos. Dois participantes experimentaram sangramento pós-operatório (atribuída a causas cirúrgicas), que se resolveu sem readmissão ao hospital. Ausência de sangramento gastrointestinal foi relatado durante o estudo. A maioria dos eventos adversos foram avaliados como leves (57,4%) ou moderada (35,2%) e na revisão foram consideradas não relacionadas (17,5%) ou improvável de ser relacionado (66,7%) a medicação em estudo.

GeralA maioria dos participantes avaliaram a experiência de fazerparte no estudo como muito positivo (31%) ou positivo (47%) e 19% avaliado na experiência como neutro. Quatro participantes(3%) encontrada a experiência negativa, e nenhum classificado comomuito negativa. As classificações não foram significativamente diferentesentre os grupos de estudo.DiscussãoDescobrimos que os pacientes que utilizam a combinação de paracetamolibuprofeno e sentiram menos dor durante oprimeiras 48 h após a cirurgia oral do que aqueles que utilizam o mesmodose diária de cada agente sozinho e nós pensamos que a diferençafoi clinicamente relevante. Não houve evidência de qualquerinteracção farmacocinética entre o paracetamol eibuprofeno. Os pacientes que recebem o ibuprofeno sozinho relataram omenor freqüência de eventos adversos, mas os números sãopequeno demais para comparações significativas entre os grupos,e não vimos motivo de preocupação em qualquer grupo.Nossos dados são consistentes com a evidência anterior mostrandoque uma combinação de ibuprofeno e acetaminofeno fornecemelhor analgesia do que o paracetamol alone.8 9 13 21Note, no entanto, que dois destes estudos foram em crianças, 9 13para que os dados em adultos são relativamente limitadas. Por outro lado,existem vários estudos que apoiam o ponto mais geralque a adição de vários NSAIDs melhora a doralívio obtenível a partir de acetaminofeno sozinho. Mais importante ainda,adicionar nossos dados de forma convincente a evidência escassaapoiar a proposta mais controversa que estacombinação é superior ao ibuprofeno alone.12 Em menorestudar em um modelo de dor ortopédica (que foi positivopara a combinação, em comparação com o acetaminofeno),Dahl e colleagues8 não mostrou nenhum benefício enquanto talViitanen e colleagues13 (em uma amigdalectomia pediátricaestudo) mostrou uma vantagem para a combinação apenas emo período após a alta hospitalar. A semelhança naeficácia entre ibuprofeno e acetaminofeno na suapossuir visto em nosso estudo contrasta com os achados dealívio da dor superior do ibuprofeno após cirurgia dentária por

Cooper e colaboradores, 22 deles, mas era uma dose únicaestudo.

Limitações e pontos fortes do estudoOs nossos resultados são limitados aos adultos e às doses e modelo de dor estudados. Achamos que nossas conclusões são provavelmente se aplicam a outros grupos etários e outros tipos de dor, mas isso exigirá confirmação. Não exploraram a dosagem óptima da droga combinação, mas a dosagem utilizada é consistente com a prática clínica corrente. A inclusão de pacientes que foram submetidos tanto à anestesia geral e local implica que nossas descobertas são propensos a aplicar em qualquer caso. Não é possível tirar conclusões definitivas sobre a segurança de qualquer medicamento a partir de um estudo de apenas 40 participantes por grupo, mas o paracetamol eo ibuprofeno são bem estabelecidos, amplamente utilizado, e considerado muito seguro em adequado doses.3 23 Não há razão teórica , e nenhuma sugestão empírica dos nossos dados, que sugerem quea combinação seria menos seguro do que o constituintemedicamentos por conta própria. Nossos dados de segurança são observacionaisem vez de com base em investigações laboratoriais em perspectiva,mas seguimos participantes de eventos adversos para 3semanas, e parece improvável que clinicamente importantedano teria sido perdida.A dor após a cirurgia oral pode persistir por vários dias, mas 10considerou-se 48 h para ser um período clinicamente relevante, eum longo período de estudo é provável que resultaram em mais pobreconformidade com a coleta de dados.Pode-se perguntar se um típico (emboracomplexo) regime para o ibuprofeno sozinho pode ter fornecidomelhor analgesia do que o observado com o horário 4abordagem utilizada aqui, mas isso parece improvável, especialmenteuma vez que nossos dados de eficácia clínica foram apoiados por estimativasfarmacocinética da população. Nós tínhamos planejadocorrelacionar concentração plasmática da droga com os escores de dor, masos resultados de concentração plasmática da droga eram muito escassos ehavia muitas variáveis de confusão (como etnia,comparadores e analgesia de resgate) para que este sejaempreendido. Fizemos demonstrar uma falta de interaçãoentre as drogas constituintes, quando utilizados em combinaçãoe forneceu provas de que o sangue equivalente e previuAs concentrações foram alcançados (as observações de tempoperfil de concentração diminuiu no prazo de 90% de prediçãolimites para ambos acetaminofeno e ibuprofeno). Além disso,farmacocinéticos estimativas dos parâmetros observados na correnteestudar são muito semelhantes aos anteriormente reported.18 -20As avaliações utilizadas na análise de eficácia têmestabeleceu a validade de construto e são adequadas paraparamétrico analysis.24 25

Em estudos analgésicas, é uma vantagem paraminimizar a exposição dos participantes a inadequadaanalgesia, enquanto o controle de várias fontes de viés.Alguns modelos de incorporar um grupo de placebo, mas a eficáciade ambos ibuprofen26 e acetaminophen27 em comparaçãocom placebo estão bem estabelecidos em pesquisas anteriores,

e nós argumentam que o uso de um placebo, nesta situaçãoé desnecessário e talvez até unethical.28 Nãoseria pouco valor em outro analgésico "eu também" a menostinha vantagens claras sobre os agentes estabelecidos. Portanto,a questão de interesse reside nas comparações entreo novo agente (Maxigesicw) eo padrão de referência decuidado, e neste caso, temos realmente mostrado superioridade paraambos de dois possíveis acetaminofeno padrões de referênciasozinho e ibuprofeno sozinho. Uma abordagem clássica para analgésicoestudos envolve o tratamento de dor aguda estabelecida. Isto tem ovantagem alegado que o alívio da dor pode ser avaliada (por exemplo, porusando AUC para estimar o alívio da dor total, ou TOTPAR, 29 30 oucalculando um índice de redução da dor por comprimido) .31 O nossodesenho, em contraste, segue a prática clínica amplamente aceitede antecipar e tratar a dor antes que ela ocorra, o que,em nossa unidade, pelo menos, tem sido considerada a melhor prática.Além disso, a medicação de resgate foi prontamente disponível eaqueles que requerem que foram distribuídas uniformemente entre os grupos. É notável que a maioria dos pacientes que necessitam de resgatemedicação, sugerindo que a dor após a cirurgia oral pode, por vezes,ser suficientemente grave que mesmo a combinação de ibuprofenoe paracetamol exige suplementação (epode-se perguntar se seria uma boa idéia para codeína,por exemplo, para ser adicionado à formulação combinada).No entanto, pensamos que é importante que a grande maioria dosos participantes em todos os grupos apresentaram escores de dor que estavamrazoavelmente baixa, e que todos os regimes recebidos analgésicasaceito na prática contemporânea. O predominantemente positivaavaliação pelos participantes de sua experiência na tomadaParticiparam do estudo oferece uma certeza empírica sobre este ponto(E também outros aspectos da condução do estudo).O tratamento da dor é central para a prática médica emhospitais e nos cuidados primários. Se esses resultados forem confirmadosem outros, a combinação já é amplamente utilizadode acetaminofeno e ibuprofeno pode tornar-se opadrão de cuidados para o tratamento inicial de moderadador aguda, pelo menos, para os pacientes que não têmcontra-indicações aos AINEs. Mesmo usando as drogas individualmente,o regime de dosagem aqui estudado é mais simples queque atualmente recomendado, e pode muito bem melhorar a adesãocom sucesso e, portanto, com esta combinação.Fornecimento de ambos os medicamentos em um comprimido simplifica este regimeainda mais, e nossos dados confirmam que a formulação específicaestudado aqui é eficaz, e que não existe qualquer interacçãoentre as suas drogas constituintes.

conclusõesOs médicos o tratamento da dor após a cirurgia oral, no hospital e em casa, e, provavelmente, a dor em muitas outras situações, deve considerar o uso de paracetamol e ibuprofeno juntos quatro vezes por dia, desde que não haja contra-indicações para cada droga, e tendo em conta os riscos conhecidos de AINEs. A formulação de

combinação estudados simplifica este regime.financiamentoEste trabalho foi suportado pelo AFT Pharmaceuticals Ltd, assistido pela Nova Zelândia Comércio e subsídios para o desenvolvimento da empresa.