Paracoccidioidomicose. Etiologia/Epidemiologia “Uma mycose pseudococcidica localisada na bocca e...

Paracoccidioidomicose

Etiologia/Epidemiologia


“Uma mycose pseudococcidica localisada na bocca e observada no Brazil. Contribuição ao conhecimento das hyphoblastomycoses

americanas”


Introdução

• Sinonímia: Antigamente conhecida como blastomicose sul-americana ou moléstia de Lutz-Splendore e Almeida

• Doença sistêmica causada pelo fungo dimórfico Paracoccidioides brasiliensis

• A partir de 1940: Introdução da sulfapiridina • Desafios atuais: Relação parasito-hospedeiro e

terapêutica• Forma de apresentação predominante: Crônica do

adulto• Endêmica na América Latina• Importante problema de Saúde Pública


Agente Etiológico• Paracoccidioides brasiliensis• Crescimento lento a 25 °C• Patognomônico: Brotamentos múltiplos em

aspecto de “roda de leme”

Fonte Anatpat - UNICAMP


Paracoccidioides brasiliensisDimorfismo parece estar diretamente ligado à

virulência

Micélio: ß-glucana Levedura: α-glucana


Fontes de infecção e transmissão

• Não ocorre transmissão inter-humana nem de animal para homem ou vice-versa

• Modo de transmissão: Por inalação do fungo. Contaminação por meio de ferimentos cutâneos e mucosas é extremamente rara

• Período de incubação: De 1 mês a anos.• Tatus são reservatórios da PCM


Fator de riscoProfissões ou atividades relacionadas ao manejo do

solo


Epidemiologia

• 8ª causa de mortalidade por doença infecciosa predominantemente crônica entre as doenças infecciosas e parasitárias

• Abertura de novas fronteiras agrícolas: panorama atual da PCM

• Micose sistêmica mais importante da América Tropical

• Todos os casos diagnosticados fora da América Latina residiram ou viajaram para áreas endêmicas anteriormente

Distribuição geográfica

• América Central: casos autóctones na Costa Rica, Guatemala e Honduras

• América do Norte: casos autóctones no México

• No Brasil: Regiões Sudeste, Sul e Centro-Oeste. Maior número de casos registrados em São Paulo.

• Amazônia: área de baixa endemicidade

• Nordeste: PCM esporádica



Outros aspectos

• Infecção: Adquirida nas duas primeiras décadas de vida (pico de incidência: 10-20 anos)

• Evolução para doença: 30-50 anos (reativação de foco endógeno latente)

• 9 homens: 1 mulher (17-ß-estradiol)• Grupos mais expostos: Lavrador e jardineiro

(contato direto com o solo)• Fatores associados: Alcoolismo, tabagismo e

desnutrição


Objetivo - Esta doença não é objeto de vigilância

epidemiológica nacional; mas, em alguns estados brasileiros, a PCM integra o rol das doenças de notificação compulsória. No Brasil, constitui-se na micose que causa maior número de óbitos, sendo considerada como condição definidora de AIDS.

Fonte: Secretaria de Vigilância em Saúde / MS / 2008

Fisiopatogenia

Via de infecção

A infecção ocorre por inalação de conídeos produzidos pela fase micelial do paracoco

Propágulos -> alvéolos -> transformação em células leveduriforme

Infecções progressivas por traumatismo em pele e mucosa são raras (apenas sinal de entrada), com infecção frustra. Mascar gramíneas ou higiene anal com vegetais não implicam risco

Grande fator de risco: profissões ou atividades relacionadas ao manejo do solo contaminado com o fungo (agricultura, preparo do solo, jardinagem, etc).

Fisiopatogenia

Resposta Imune

A resposta imune celular (geralmente Th 1) controla a infecção por citocinas que ativam macrófagos e linfócitos T CD4+ e CD8+ (IL 2, 12, INF-γ) -> formação de granulomas compactos - células epitelióides, células gigantes, fungos no citoplasma

Th1 inibe a replicação do fungo; formas quiescentes podem persistir no granuloma

Deficiência de Th 1 -> evolução para doença (gravidade proporcional à imunodepressão)

Fisiopatogenia

Resposta Imune

Nas formas mais graves há predomínio de Th 2 (IL 4, IL 5, IL 10, TGF-β) -> ativação de linfócitos B, hipergamaglobulinemia e altos títulos de Ac específicos (proporcional à gravidade e disseminação da doença) -> granuloma frouxo - necrose e supuração, maior quantidade de fungos - ↓↓↓ T CD4

Progressão da forma da doença depende:- da virulência do inóculo- da quantidade de inóculo inalado- da qualidade da defesa do hospedeiro

Fisiopatogenia

Evolução

Complexo primário - Geralmente involui espontaneamente, pode haver

fungemia com focos metastáticos - Cicatrizes se tornam estéreis ou permanecem com o

fungo quiescente- Em raros casos: sinais e sintomas a partir da lesão

inicial -> forma aguda ou subaguda (juvenil)- Se assemelha ao da primoinfecção tuberculosa

Fisiopatogenia

Evolução

Progressão para a doença (pulmonar ou outros órgãos)- Mais comum em homens -> estrogênio nas mulheres- Quebra do equilíbrio patógeno-hospedeiro- Forma crônica- Pessoas com mais de 30-40 anos- Fatores de risco: tabagismo, alcoolismo, deficiência

nutricional e imunodepressão; reinfecção no retorno para área endêmica; fatores genéticos (HLA)

Tempo entre infecção primária e forma crônica pode ultrapassar 40 anos

Fisiopatogenia

Evolução

Disseminação- Hematogênica: mucosas oral, anal, retal, intestinal

e cutânea- Linfática: adenomegalias hilar e mediastinal ->

disseminação constante- Canalicular- Contigüidade

Fisiopatogenia

Evolução

Cura- Raramente espontânea- Falta de tratamento com antifúngicos sistêmicos ->

evolução com grande disseminação e óbito- Depende do grau de cicatrização e fibrose das

lesões- Mesmo em paciente tratados -> quadro clínico

residual (forma sequelar, geralmente no trato respiratório, gânglios, adrenais e tecido nervoso)

Fisiopatogenia

Lesões

PulmonaresForma crônica- MACRO: Lesões para-hilares, com septos fibróticos disseminando-se centrifugamente; ápices, bases e periferia pulmonares relativamente preservados- MICRO: Processo inflamatório mononuclear nos alvéolos e fungos livres ou no citoplasma de macrófagos; granulomas peribrônquicos intersticiais com células gigantes e fibrose em torno; lesões também em linfonodos e vasos pulmonares; fungos em meio ao colágeno- Reativação endógena -> regiões hilares -> inversão do fluxo da linfa -> padrão RX em “asa de borboleta”; lesões miliares, nodulares e cavitações são observadas

Fisiopatogenia

RX em “asa de borboleta”

Fisiopatogenia

Lesões

Tegumento cutâneo e mucoso- Mucosas: lesões pápulo-erosivas, com pontilhado hemorrágico (estomatite moriforme). Podem ser ulcerações extensas ou úlcerovegetantes em gengivas, língua, palato mole e mucosas labial, nasal, faríngea e laríngea. Com tratamento -> fibrose e severas deformidades- Pele: lesões polimorfas (pápulas, ulcerações, lesões verrucosas e infiltrativas); também há granulomas, pode haver necrose, supurações e abscessos

Fisiopatogenia

Deformidade oral

Lesão facial

Fisiopatogenia

Fisiopatogenia

LesõesLinfonodos

- Lesões frequentes (formas juvenis agudas e subagudas)- 2 padrões: granulomas compactos com poucos fungos, e forma supurativa com necrose (amolecimento, aderência e fistulização purulenta com fungos)

Supra-renais- ↑[corticóides] -> condições ideais para a multiplicação do fungo- Grandes granulomas com necrose caseosa e gomóide- Tendem a comprometer ambas as glândulas -> insuficiência crônica (Addison)

Fisiopatogenia

Linfonodo com paracocco

Fisiopatogenia

Lesões

Sistema Nervoso Central- Meningite crônica granulomatosa, geralmente basal, que lembra tuberculose- Nos vasos sanguíneos -> endarterite supurativa -> isquemia- Proliferação colágena concêntrica mimetiza a goma luética cerebral

Outros órgãos- Granulomas em quase todos os órgãos (principalmente nas formas disseminadas): fígado, baço, intestinos, olhos, ossos, pâncreas, testículos, ovários, útero, peritônio, tireóide- Intestino -> síndrome de má-absorção

Fisiopatogenia

Lesões

Lesões pseudo-tumoraisParacoccidioidoma -> simula neoplasias

- Tamanho variável, geralmente grande e único no órgão afetado

- Expansivo e compressivo; cápsula fibrosa circundante

- Necrose circundada por áreas mais sólidas de reação inflamatória e fibrose

- Crescimento localizado, circunscrito e não tende a infiltrar

Fisiopatogenia

Lesões

Lesões pseudo-tumorais - Fibrose reduz a perfusão (prejudica defesa do hospedeiro e ação de medicamentos) e aumenta a necrose, mantendo a lesão - Muitas vezes ressecados cirurgicamente como neoplasias - Associados a recrudescências

Clínica

Polimorfismo clínico, influenciado por:

Meio ambiente

Patogenicidade do parasita

Resposta imune do hospedeiro

Clínica

1) Infecção subclínica

Paracoccidioidomicose doença

Forma regressiva

Forma aguda ou subaguda (juvenil)

Forma crônica (adulto)

Sequelas

Clínica

1) Infecção subclínica

Ausência de sinais e sintomas

Teste intra-dérmico com PCM positivos

Obs.: latência de infecção primária (ex.: nódulos pulmonares).

Clínica

2) Paracoccidioidomicose doença 2.1) Forma aguda ou subaguda (3 a 5%)

Após disseminação hematogênica

Rápida evolução, 4 a 12 semanas após instalação da doença

Linfonodomegalia > Manifestações digestivas > Hepatoesplenomegalia > Ósteo-articular > Pele

Manifestações extra-pulmonares

Clínica


Pode haver progressão da infecção primária para doença pulmonar grave e de curso agudo

Crianças na 1ª década: abdome agudo, febre, emagrecimento, diarréia, tumefação abdominal, linfadenites superficiais, anemia, hepatoesplenomegalia

Clínica


Fistulização e necrose de adenomegalias

Adenomegalias podem confluir – obstruções

Lesões cutâneas múltiplas

Comprometimento ósteo-articular (simulando osteomielite ou sepse)

Clínica

2) Paracoccidioidomicose doença 2.2) Forma crônica do adulto (> 90%)

Progressão mais lenta e silenciosa - Reativação de focos quiescentes

Reinfecção exógena

Clínica

2) Paracoccidioidomicose doença 2.2) Forma crônica do adulto (90%)

I) Forma crônica unifocal

II) Forma crônica multifocal

Clínica

2) Paracoccidioidomicose doença 2.2) Forma crônica do adulto (> 90%)

Manifestações pulmonares: tosse, dispnéia, expectoração mucopurulenta, lesões ulceradas de pele e mucosa da nasofaringe, odinofagia, disfagia, disfonia, etc.

Clínica


Lesões mucosas: orofaringe, laringe, mucosa nasal

Lesões dolorosas

Sialorréia intensa

Clínica


Ulceração: diferenciar de carcinoma espinocelular, histoplasmose, leishmaniose e tuberculose.

Clínica


Lesões na laringe: edema – obstrução respiratória – traqueostomia

Lesões cutâneas: polimorfismo

Resultantes de disseminação hematogênica (múltiplas) ou de propagação de lesão mucosa ou de linfonodos

Clínica


Adrenais: graus variáveis de disfunção

SNC: tumor ou lesão meníngea

Pulmões: Raio-X, TCT axial

Clínica


Doenças associadas: tuberculose, criptococose, neoplasias, estrongiloidíase, AIDS

Clínica

3) Sequelas

Resultam da reparação cicatricial

Disfonia, DPOC

Cicatrizes atróficas

Insuficiências adrenal e respiratória

Síndrome disabsortiva

Crise convulsiva

Diagnóstico

Exame direto

Escarro, pús, raspado de lesões cutâneo-mucosas e fragmentos de tecidos

Lâmina com solução de KOH a 10% Método rápido e barato.

Diagnóstico

Cultura:

Meio de Sabouraud-glicose a 2% ou meio seletivo com antibióticos

Crescimento Lento (15-30 dias)Colônias brancas, aveludadas, com curtas hifas

hialinas aéreas Reversão da colônia filamentosa a fase

leveduriforme (dimorfismo) - subcultivo em meio de ágar infuso de cérebro e coração (BHI).

5-10 dias: colônias de cor creme, aspecto cerebriforme, composta de elementos arredondados multibrotantes idênticos as das formas parasitárias.

Diagnóstico

Cultura

Diagnóstico

Cultura em meio Sabouraud-glicose a 2%

Diagnóstico

Subcultivo em meio de ágar infuso de cérebro e coração

Diagnóstico

Histopatologia:

Coloração Gomori-Groccott (nitrato de prata metenamina) ou ácido peiódico de Schiff (PAS)

Numerosos granulomas com células gigantes do tipo Langhans e/ou tipo corpo estanho com presença de elementos parasitários de diversos tamanhos, com brotamentos simples ou múltiplos.

As gemulações múltiplas, em aspecto de roda-de-leme são consideradas patognomônicas.

Diagnóstico

Roda de Leme – Método Groccott

Diagnóstico

Roda de Leme – Método PAS

Diagnóstico

Roda de Leme – Microscopia Eletrônica

Diagnóstico

Sorologia Auxílio diagnóstico e avaliação da resposta ao tratamento

Métodos de imunodifusão dupla (ID),contraimunoeletroforese (CIE), imunofluorescência indireta (IFI), ensaio imunoenzimático (ELISA) e imunoblot (IB)

Métodos de imunodifusão dupla em gel Agar: principal método de diagnóstico sorológico devido ao baixo custo, alta especificidade (>90%) e alta sensibilidade (>80%)

Diagnóstico diferencial

A Síndrome Verrucosa:- Uma ou várias lesões verrucosas em área exposta da

pele - Unilateralmente

Doenças com síndrome verrucosa (Plect) - Paracoccidioidomicose - Leishmaniose- Esporotricose- Cromomicose- Tuberculose

Infecto-parasitários Não infecciosos

• Tuberculose• Esporotricose• Histoplasmose• Leishmaniose• Cromomicose• Sífilis• Sarcoidose• Hanseníase• Actinomicose

• Linfomas Hodgkin• Outras neoplasias

(CBC e CEC)



Paracoccidioidomicose X TB

H:M (15:1)Lavradores, jardineirosIdade preferencial 30~50 anosO acometimento pulmonar

- Campos médios


Tuberculose

H:MMaior variação etáriaO acometimento pulmonar

- Campos superiores e posteriores- Calcificações extensas- Efusão pleural


Esporotricose

• Relação com o solo Restos vegetais

JardineirosAgricultores

• Contato com animais Tatu (Uruguai) Gato Cão


Esporotricose

Pacientes jovens em áreas endêmicas


Esporotricose


Esporotricose X PCM


Histoplasmose

D. das cavernas- Contato com dejetos

Galinheiros, grutas- Geralmente P.I. < 25 dias


Leishmaniose

Cutânea- Progressão: pápulas, placas com ulceração central

e escaras atróficas- Lesões circunscritas- Úlceras arredondadas com margens externas

elevadas


Leishmaniose

Mucosa- Destruição ulcerativa progressiva da mucosa naso-

orofaríngea e dos tecidos circundantes.- Destruição da cartilagem nasal- Desfiguração da face


Leishmaniose


Sífilis

Linfonodo cotoveloRoséolas \ CancroHistória de exposição


Sífilis


PCM


Carcinoma Basocelular


Carcinoma Espinocelular

Tratamento

Objetivo principal: Permitir o controle das manifestações clínicas da

micose e evitar as recaídas

Tratamento de longa duração

Tratamento e acompanhamento até a obtenção dos critérios de cura

Tratamento

Critérios de Cura:

Cura clínica: remissão dos sinais e sintomas - Involucao das linfadenopatias - Recuperacao do peso- podem persistir sintomas residuais (seqüelas)

Cura radiológica: estabilização do padrão das imagens - intervalo de três meses.

Cura imunológica: negativação dos títulos de Imunodifusão ou baixos níveis e estáveis ( 2 amostras/intervalo 6 mesdes)

Tratamento

Suporte às complicações clínicas

Terapêutica antifúngica específica

- Sulfamídicos (Sulfametazol-Timetropim)- Anfotericina B - Azólicos ( Cetoconazol, Fluconazol, Itraconazol)

Tratamento

Forma leve a moderada:

Itraconazol dificuldade de disponibilidade 200 mg/dia – única tomada

Sulfametoxazol – Trimetroprim primeira escolha para adultos

2 a 3 comp -12 /12h

Tratamento

Forma grave:

Critérios: perda ponderal maior que 10% dificuldade de deglutição insuficiência respiratória sinais e sintomas neurológicos comprometimento de Adrenais

Internação hospitalar

Tratamento

Forma grave:

Anfotericina B 1mg/Kg/dia SFM-TMP IV 2 ampolas – 8/8hVoriconazol – Neuro PCM

Tratamento

Tratamento na gestação

Alto risco de óbito fetal e materno Anfotericina B - não há relatos de efeito

teratogenico SMT-TMP -seguro após as 4 primeiras semanas -deve ser suspenso uma semana antes

do parto p/ evitar kernicterus. Os azólicos - teratogênicos

Tratamento

Tratamento na Insuficiência Renal

ItraconazolSulfamídicos e Anfotericina B podem ser

Nefrotóxicos

Tratamento

Tratamento nas alterações hepáticas

Enzimas hepatocelulares > 4 vezes o limite normal

Azólicos – evitar- Fluconazol tem menor hepatoxicidade Sulfas – usadas com cautela: hepatotoxicidade. Anfotericina B desoxicolato - menos restrições (preparações lipídicas revelam certo grau de

hepatoxicidade)

Tratamento

Tratamento em crianças

Sulfametoxazol/ trimetoprim - eficácia conhecida, boa tolerabilidade e facilidade de administração.

Apresentação na forma de xarope; Dose recomendada: 8 a 10 mg/kg/dia da

trimetoprim, em duas tomadas diárias.

Tratamento

Tratamento em crianças

Leucopenia é freqüente – usar Ácido Folínico.Vantagem -administração IV quando VO não pode

ser usada (ex: suboclusão intestinal) - mesma dosagem, administrada 2-4xItraconazol pode ser usado como segunda opção 5 a 10 mg/kg/dia, uma vez ao dia.

Tratamento

Acompanhamento pós-terapêutico

Impossibilidade de erradicação do P.brasiliensis -Risco de reativação

Após a interrupção do tratamento (observados os critérios de cura) deve ser feito acompanhamento ambulatorial ,uma vez ao ano, com exame clínico e sorológico, se necessário.

A positivação ou aumento do valor do título da reação de imunodifusão dupla pode preceder a recaída clínica.

Medidas de Controle

Não há medida de controle disponível. Deve-se tratar os doentes precoce e corretamente, visando impedir a evolução da doença e suas complicações. Indica-se desinfecção concorrente dos exudatos, artigos contaminados e limpeza terminal.

(Guia de Vigilância do Ministério da Saúde 2008)

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