Patologia 10 fisiopatogênese da aterosclerose

Arlindo Ugulino Netto – PATOLOGIA – MEDICINA P4 – 2009.1

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FAMENE NETTO, Arlindo Ugulino. PATOLOGIA

FISIOPATOGÊNESE DA ATEROSCLEROSE

(Professor Ivan Rodrigues) A aterosclerose é uma doença degenerativa e inflamatória das artérias musculares, acometendo principalmente a artéria aorta e seus ramos. A aterosclerose é caracterizada por lesões na íntima denominadas ateromas ou placas ateromatosas ou fibrogordurosas, que invadem e obstruem o lúmen vascular e enfraquecem a média subjacente. Estas placas podem provocar sérias complicações. A aterosclerose é responsável por aproximadamente a metade de todas as mortes no ocidente. Somente o infarto do miocárdio responde por 20% a 25% de todas as mortes nos Estados Unidos. HISTOLOGIA ARTERIAL Os vasos musculares apresentam, basicamente, seis camadas: � O endotélio, uma fina camada

de células pavimentosas que estão em contato com a luz do vaso;

� A íntima, uma camada de tecido conjuntivo bastante fina. É justamente nesta camada onde o processo de aterosclerose se desenvolve;

� A camada elástica interna: é uma membrana elástica limitante localizada entre a íntima e a camada média. � A túnica média, que corresponde à própria camada muscular lisa; � A camada elástica externa; � A camada adventícia, camada mais externa que reveste o vaso externamente. Apresenta pequenos filetes nervosos e vasos

responsáveis pela irrigação de todas as camadas arteriais chamados de vaso vasorum. GENERALIDADES A aterosclerose é definida como uma doença das artérias de grande ou médio calibre, afetando principalmente a aorta abdominal e seus ramos. É caracterizada pelo acúmulo lipídeos,carboidratos complexos, componentes do sangue (fibrina e anticorpos), células (mastócitos, macrófagos, linfócitos T, linfócitos B) ou material intercelular na camada íntima dos vasos, a qual passa a ser cronicamente alterada. Em bases epidemiológicas, a aterosclerose é uma das principais causas de morte em todo o mundo. Seus meios para tal afirmação é a sua capacidade de provocar infartos, síndromes coronarianas, acidente vascular cerebral, gangrena nos membros inferiores em indivíduos diabéticos, etc. As principais sedes arteriais da aterosclerose são: artéria aorta abdominal, artérias ilíacas, artérias femorais e poplíteas, óstio de abertura das artérias mesentéricas superior e das artérias renais, artérias coronárias no coração e as artérias carótidas internas e vertebrais no polígono de Willis. A classificação da American Heart Association divide as lesões ateroscleróticas em seis tipos, iniciando com células espumosas isoladas (pontos gordurosos), estágios de estrias gordurosas, ateromas e fibroateromas, até as lesões mais avançadas. Ver OBS1. As estrias gordurosas compreendem a lesão inicial da aterosclerose. São compostas por células espumosas (macrófagos repletos de lipídeos) que surgem como múltiplas manchas amarelas planas com menos de 1mm de diâmetro, que coalescem em longas estrias de 1cm ou mais de comprimento. As estrias gordurosas surgem na aorta de algumas crianças com menos de 1 ano de idade, e em todas as crianças com mais de


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10 anos, independentes fatores de risco. As estrias gordurosas coronarianas começam a se formar na adolescência, em locais anatômicos que podem ser propensos ao desenvolvimento de placas. As estrias gordurosas relacionam-se com os fatores de risco conhecidos para a aterosclerose em adultos (especialmente concentrações plasmáticas de colesterol e tabagismo), e algumas evidências experimentais apóiam o conceito da evolução das estrias gordurosas em placas. As estrias gordurosas, no entanto, ocorrem com frequência em áreas da vasculatura que não são particularmente suscetíveis ao desenvolvimento de ateromas nos estágios posteriores da vida. As placas ateroscleróticas surgem primariamente nas artérias elásticas (Ex: aorta, artérias carótidas e ilíacas) e nas artérias musculares de grande e médio calibre (Ex: artérias coronárias e poplíteas). A doença aterosclerótica assintomática acomete mais frequentemente as artérias que irrigam o coração, o encéfalo, os rins e as extremidades inferiores. Infarto do miocárdio, infarto cerebral (acidente vascular encefálico), aneurismas da aorta e doença vascular periférica (gangrena das pernas) são as principais consequências da aterosclerose. Nas artérias pequenas, os ateromas podem obstruir os lumens, comprometendo o fluxo sanguíneo dos órgãos mais distantes e resultando em lesão isquêmica. As placas podem se romper e precipitar, formando trombos que aumentam a obstrução do fluxo sanguíneo. Nas artérias maiores, as placas invadem a média subjacente e enfraquece a parede dos vasos afetado, causando aneurismas que podem se romper. Além disso, ateromas extensos podem ser friáveis, liberando êmbolos na circulação distal. OBS1: Classificação da American Heart Association para as lesões ateroscleróticas humanas:

� Lesão do tipo I (inicial): células espumosas isoladas derivadas de macrófagos. Ocorre crescimento principalmente por acúmulo de lipídios. É comum a partir da primeira década de vida e é clinicamente silenciosa.

� Lesão do tipo II (estrias de gordurosas): ocorre crescimento por acúmulo e lipídico intracelular. Acontece a partir da primeira década de vida e é clinicamente silenciosa.

� Lesão do tipo III (intermediária): surgem alterações de tipo II e pequenos reservatórios lipídicos extracelulares. O crescimento da placa também acontece por acúmulo de lipídios e se estabelece a partir da terceira década de vida, mas ainda é clinicamente silenciosa.

� Lesão do tipo IV (ateroma): alterações do tipo II e núcleo lipídico extracelular caracterizam esta lesão que se estabelece também a partir da terceira década de vida. Contudo, os sinais clínicos são silenciosos ou evidentes.

� Lesão do tipo V (fibroateroma): caracterizado por núcleos lipídicos e camadas calcificadas ou fibróticas. O mecanismo de crescimento se baseia no aumento acelerado de músculo liso e colágeno que ocorre a partir da quarta década de vida, sendo clinicamente silenciosa ou evidente.

� Lesão do tipo VI (avançada): caracterizada por defeitos de superfície, hematoma-hemorragia e trombo. Nesta se, que se manifesta principalmente a partir da quarta década de vida, ocorre trombose e hematoma.

BIOQUÍMICA E TRANSPORTE DOS LIPÍDEOS

Os lipídeos oriundos da dieta são empacotados na forma de quilomicrons e, do intestino, são transportados, via sangue, até o fígado, onde são convertidos na lipoproteína VLDL. Esta é lançada no sangue para que, a medida que vai sendo distribuída as células, o HDL e o LDL sejam disponibilizados e distribuídos.

A presença de colesterol no plasma é importante, uma vez que funciona como componente de membrana, participa na produção de hormônios esteroidais, etc. Os lipídeos saem do fígado e são distribuídas para as células na forma de lipoproteínas e, sob esta forma, são incorporados às células por meio de receptores específicos na membrana.

A LDL é a principal transportadora de colesterol para as células, enquanto que o HDL faz o caminho inverso: transporta o colesterol das células e das placas ateromatosas para o fígado, onde será metabolizado e excretado pela bile. O HDL chega ser comparado como um coletor ou “carro de lixo” de colesterol para retirá-lo da corrente sanguínea e devolvê-lo ao fígado para sua excreção.

Os níveis plasmáticos de lipoproteínas dependem da dieta e do consumo celular dependente de receptores celulares específicos geneticamente regulados. Quando se faz dieta rica em colesterol (gema de ovo, frituras, carnes gordurosas, manteiga, etc) ocorre aumento dos níveis de LDL e do colesterol plasmático, lipoproteína que apresenta receptores específicos nas células. Quando a célula não precisa de colesterol, os receptores das lipoproteínas somem da superfície celular (ocorre inibição da biossíntese desses receptores e da expressão, uma vez que eles são geneticamente regulados), ocorrendo o acúmulo de LDL no plasma.

Contudo, os monócitos e macrófagos não só possuem receptores para LDL geneticamente regulados como também apresentam receptores independentes da necessidade ou não de colesterol. Com isso, essas células continuam a receber e fagocitar as lipoproteínas, independente da necessidade de LDL, e as englobam até se transformar em células grandes e cheias de gorduras (chamadas células xantomatosas ou espumosas).


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Existem certos ácidos graxos polinsaturados presentes em óleos vegetais que fazem o efeito inverso do LDL, podendo baixar os níveis de colesterol. A gordura de certos peixes, por exemplo, apresentam o lipídeo ômega-3, que diminui os níveis de colesterol plasmático. FATORES DE RISCO

• Idade: para que aterosclerose se instale como um processo crônico, é necessário tempo. Por isso, a aterosclerose não costuma ser evidente até a meia idade. Ocorre na faixa etéria entre 40-60 anos, faixa em que a incidência de infarto miocárdico 5x.

• Sexo: os homens são mais propensos ao desenvolvimento de aterosclerose. As mulheres são protegidas do desenvolvimento da aterosclerose até o advento da menopausa, uma vez que o estrógeno tem um efeito protetor contra a aterosclerose (diminuindo os níveis das lipoproteínas e aumentando os níveis de HDL). A partir da fase da menopausa, o as mulheres apresentarão a mesma propensão ao desenvolvimento da aterosclerose que os homens.

• Hiperlipidemia: é o principal fator de risco da aterosclerose. Está associado ao aumento dos níveis de colesterol plasmático que, uma vez aumentado (hipercolesterolemia) pode provocar: o Disfunção endotelial, ocorrendo uma diminuição da síntese de substâncias vasodilatadoras como o óxido

nítrico, aumentando o tônus vascular e a pressão arterial. o Aumento dos espaços interendoteliais, o que favorece a passagem de lipoproteínas para a íntima. o Lipídeos transportados no sangue sob a forma de lipoproteínas são incorporados às células por meio de

receptores específicos que deixam de ser expressos quando a célula não mais necessita englobar lipídeo. Contudo, macrófagos e monócitos, além deste receptor regulado pela quantidade de gordura, apresentam receptores constitutivos cuja expressão não é diminuída com o aumento de gordura, o que faz com que essas células continuem fagocitando lipídeos para formar as células xantomatosas, repletas de gordura.

• Genética: a predisposição familiar bem estabelecida para aterosclerose e cardiopatia isquêmica é mais provavelmente poligênica. Mais comumente, a propensão genética está relacionada com um agrupamento familiar de outros fatores de risco, como hipertensão ou diabetes. Com menor frequência, há o envolvimento dos distúrbios genéticos hereditários bem conhecidos no metabolismo das lipoproteínas, que resultam em níveis excessivamente elevados de lipídios no sangue, como ocorre na hipercolesterolemia familar. o Hipertensão arterial: favorece para agravar a aterosclerose. A pressão mecânica sobre o endotélio

também é responsável por promover uma disfunção endotelial, reduzindo a síntese de oxido nítrico (principal promotor de relaxamento vascular derivado do endotélio). Com isso, ocorre aumento do tônus vascular e da pressão arterial. Além disso, a força mecânica sobre a parede dos vasos estimula a expressão de receptores que favorecem a proliferação da musculatura lisa e elementos da matriz extracelular, dois eventos fundamentais para a fisiopatogênese da placa ateromatosa. A placa de aterosclerose não somente se forma pelo acúmulo de lipídios como também por meio da proliferação da musculatura lisa vascular e da matriz extracelular.

o Diabetes mellitus: diabéticos apresentam disfunção endotelial e diminuição da síntese de NO, tendendo a apresentar hipertensão arterial. Além disso, tendem a hiperlipidemia e hipercolesterolemia, uma vez que a deficiência de insulina promove a lipólise e aumento dos níveis de lipídios no sangue. Esses pacientes apresentam ainda um sistema anti-oxidante (necessário por degradar citocinas, debelar processos inflamatórios e combater a LDL-oxidada, um dos principais fatores para a formação da placa ateromatosa) deficiente.

o Hipercolesterolemia familiar: deficiência nos receptores de LDL, gerando o aumento dos níveis de LDL no plasma e favorecendo a sua infiltração na intima dos vasos, predispondo, até mesmo em indivíduos jovens, ao infarto.

• Tabagismo: aumenta a taxa de óbito por cardiopatia isquêmica, pois, acelera o processo da aterosclerose. O tabaco é rico em substancias oxidantes que podem levar à oxidação da LDL, predispondo à produção das placas. A própria toxina do cigarro também favorece a destruição do endotélio.

EVENTOS MORFOLÓGICOS E FISIOPATOLÓGICOS DA ATEROSCLEROSE O processo chave que caracteriza a aterosclerose é o espessamento da íntima e o acúmulo de lipídeos na região afetada. Um ateroma (derivado da palavra grega para “mingau”) ou placa ateromatosa consiste uma lesão elevada que tem início na íntima, apresentando um centro lipídico grumoso consistente, amarelo (principalmente colesterol e ésteres de colesterol), coberto por uma cápsula fibrosa firme e branca. Também denominadas palcas fibrosas, fibrogordurosas, lipídicas ou fibrolipídicas, as placas ateromatosas são brancas ou branco-amareladas, e invadem o lúmen das artérias. Uma lesão endotelial ou uma disfunção no endotélio (que pode ser gerada pela própria lesão ou por alterações da permeabilidade endotelial provocada pelo fumo, hiperlipidemia e infecções) acarreta um aumento da permeabilidade


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endotelial e, se o indivíduo já apresenta uma taxa elevada de lipoproteínas no plasma, ocorre acúmulo dessas lipoproteínas na matriz subendotelial (que é a camada íntima).

Uma vez na camada intima, o LDL passa a sofrer modificações estruturais (oxidação pela ação dos radicais livres formados pelas células endoteliais ou por macrófagos ou mesmo pelas substâncias tóxicas do fumo). O LDL, agora oxidado, promove o aumento da expressão de receptores no endotélio (principalmente para monócitos) e também favorece a adesão de plaquetas na superfície endotelial. É fundamental saber também que a própria LDL oxidada tem a capacidade de promover a expressão de receptores para mastócitos, linfócitos B e linfócitos T, além de ter caráter tóxico contra a própria camada endotelial.

Todos esses fatores pré-citados favorecem a migração das células inflamatórias para a camada íntima. Os macrófagos passam a englobar as lipoproteínas que penetram na camada subendotelial e se transformam em células espumosas (ou xantomatosas).

Por meio da interação e ativação celular, os macrófagos e linfócitos que migraram para a região da lesão liberam fatores (citocinas) importantes que vão promover a migração das células musculares da camada média para a camada íntima, crescimento e proliferação destas células musculares além da produção de matriz extracelular (por meio da estimulação da proliferação de fibroblastos), fazendo com que a região lesionada seja infiltrada por fibrose mediada por colágeno e proteoglicanos.

Ao final do processo, ocorre acúmulo de lipídios dentro dos macrófagos (formação das células xantomatosas) e proliferação de células musculares na camada íntima, além de depósito de matriz extracelular e de outros elementos inflamatórios nesta região (linfócitos T, B e mastócitos). Estes são os principais componentes da placa ateromatosa. A medida que este processo evolui, o processo inflamatório e a fibrose se prolonga, tendendo à calcificação e necrose. Em resumo, temos:

� A lesão endotelial crônica, geralmente sutil, com consequente disfunção endotelial, resulta em elevada permeabilidade, adesão leucocitária e potencial trombócito;

� Ocorre acúmulo de lipoproteínas nas paredes vasculares, principalmente LDL, com seus elevados conteúdos de colesterol (indivíduos com hiperlipidemia podem apresentar disfunções endoteliais que favorece a passagem de monócito para íntima, bem como a adesão de plaquetas na abertura inter-endotelial, uma vez que as plaquetas tendem a se agregar onde a íntima estiver exposta);

� Modificação de lipoproteínas lesionais por oxidação, formando LDL oxidada (capaz de aumentar a expressão de receptores de leucócitos e monócitos no endotélio, além de causar lesão direta no endotélio);

� Adesão de monócitos plasmáticos (e outros leucócitos) ao endotélio, seguida por sua migração para a íntima e transformação em macrófagos e células espumosas;

� Adesão plaquetária na região lesionada; � Interação entre linfócitos (que também são recrutados para a

região) e macrófagos, que faz com que sejam produzidas e liberadas fatores que promovem a migração e proliferação das células musculares lisas (CML), as quais saem da camada média para acumular-se na íntima.

� Proliferação de células musculares lisas na íntima e elaboração da matriz extracelular, levando o acúmulo de colágeno e proteoglicanos;

� Maior acúmulo de lipídios, tanto no interior das células (macrófagos e CML) quanto no espaço extracelular (quando há rompimento das células espumosas);

� Continuação do processo inflamatório, calcificação e necrose. O aumento do volume da região lesada obstrui, gradativamente, a luz do vaso, caracterizando os efeitos nocivos da placa ateromatosa (infarto, isquemia, etc).

As placas ateroscleróticas possuem três principais componentes: (1) células, incluindo as CML, macrófagos,

demais leucócitos e restos de células necróticas e rompidas; (2) matriz extracelular, incluindo colágeno, fibras elásticas e proteoglicanos; e (3) lipídios intracelulares e extracelulares. Estes componentes ocorrem em proporções e configurações variadas em diferentes lesões.


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Outro fator importante que acontece no advento da

formação da placa é a formação de pequenos e frágeis vasos sanguíneos com a função de suprir e nutrir esta nova formação na parede do vaso. Contudo, o rompimento desses vasos neoformados pode causar hemorragias e rompimento da placa ateromatosa. Isso gera a ulceração da placa e do endotélio subjacente, expondo a matriz e fatores trombogênicos. Isto faz com que plaquetas e fibrina se agregem na região do rompimento da placa, provendo a formação de um trombo que, se ocorrer seu desprendimento, promove a formação de um êmbolo, que pode obstruir pequenos vasos distantes da região onde se formara. OBS2: Como vimos, um dos principais eventos da fisiopatologia da aterosclerose é a oxidação da LDL. Quando a LDL, oriunda da hiperlipidemia, penetra na camada subendotelial, pode sofrer oxidação (ou já pode entrar oxidada), ou seja, perder elétrons e ficar desestabilizada. É por este motivo que indivíduos fumantes tendem a desenvolver placas ateromas: as substâncias tóxicas e oxidantes do tabaco promovem a oxidação da LDL mais rapidamente. Uma vez oxidada, a LDL é reconhecida de forma mais rápida pelos macrófagos que passam a se transformar em células espumosas. Além disso, como já vimos, a LDL oxidada promove a expressão de receptores endoteliais para células inflamatórias. OBS3: Ao contrário do efeito patogênico da LDL, a HDL é o tipo de colesterol desejado para maior oferta na dieta do indivíduo. Além de promover o retorno do colesterol de uma forma geral para o fígado (onde será excretado), o HDL é responsável ainda por reverter o processo de acúmulo de lipídeos dentro da placa, realizando um efluxo do excesso de colesterol, promovendo uma verdadeira limpeza da placa.

Diversos aspectos do processo aterogênico serão agora considerados em detalhes. LESÃO ENDOTELIAL A lesão endotelial crônica ou repetida é o ponto principal da hipótese de resposta a lesão. A causa específica da disfunção endotelial na aterosclerose inicial não é conhecida: possíveis candidatos incluem subprodutos da fumaça do cigarro, homocisteína e possivelmente vírus e outros agentes infecciosos. Citocinas inflamatórias, como o fator de necrose tumoral (TNF), estimulam a expressão de genes endoteliais que podem promover a aterosclerose. Contudo, admite-se que os dois principais fatores desencadeantes são: alterações hemodinâmicas e hipercolesterolemia. INFLAMAÇÃO Os mecanismos inflamatórios medeiam o estabelecimento, a progressão e as complicações das lesões ateroscleróticas. O endotélio normal não permite a ligação de leucócitos. No entanto, nas fases iniciais da aterogênese, as células endoteliais começam a expressar em sua superfície moléculas de adesão seletivas (como a VCAM-1), que se ligam a diversas classes de leucócitos. Após a adesão dos monócitos ao endotélio, eles migram entre as células endoteliais para se alojar na íntima, em grande parte estimulados por citocinas e/ou transformam-se em macrófagos e englobam avidamente lipoproteínas, principalmente LDL oxidadas. Os macrófagos produzem IL-1 e TNF, que elevam a adesão de leucócitos. Os macrófagos produzem espécies tóxicas que aumentam ainda mais a oxidação do LDL nas lesões e produzem fatores de crescimento que podem contribuir para a proliferação das células musculares lisas. Os linfócitos T (tanto os CD4+ quanto os CD8+) também são recrutados para a íntima por quimioatração. O diálogo entre os macrófagos e células T induz a ativação imune celular e humoral, características do estado


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inflamatório crônico. As células T recebem sinais para produzir citocinas inflamatórias, como o IFN-γ e linfotoxina, que podem, por sua vez, estimular macrófagos, células endoteliais vasculares e CML. Os antígenos responsáveis por esta ativação ainda não são conhecidos, mas antígenos bacterianos e virais ou proteínas do choque térmico e novos antígenos induzidor por constituintes da parede arterial modificada ou por lipoproteínas são algumas possibilidades. LIPÍDIOS Como sabemos, os principais lipídios nas placas ateromatosas são colesterol e ésteres de colesterol que derivam do plasma. O LDL oxidado, encontrado em macrófagos presentes em estrias gordurosas, é um dos principais componentes da placa ateromatosa. A hiperlipidemia crônica, particularmente hipercolesterolemia, pode prejudicar diretamente a função das células endoteliais por elevar a produção de radicais livres de oxigênio que desmobilizam o NO, principal fator de relaxamento derivado de endotélio. Além disso, na hiperlipidemia crônica, as lipoproteínas se acumulam no interior da íntima em locais de elevada permeabilidade endotelial. Alterações lipídicas químicas induzidas por radicais livres, gerados em macrófagos ou nas células endoteliais nas paredes vasculares, geram LDL oxidada (modificada) responsável pelos seguintes fatores: (1) ser ingerida mais facilmente por macrófagos (por ser reconhecida por um receptor depurador) e formar células espumosa; (2) acúmulo de monócitos nas lesões; (3) liberação de fatores de crescimento e citocinas; (4) ser tóxica para as células endoteliais e CML. CÉLULAS MUSCULARES LISAS (CML) As CML migram da camada média para a íntima, onde proliferam-se e depositam componentes da matriz extracelular, transformando as estrias gordurosas em ateromas fibrogordurosos e contribuindo para o crescimento progressivo das lesões ateroscleróticas. Diversos fatores de crescimento estão relacionados com este processo: PDGF (liberado por plaquetas, macrófagos, células endoteliais e as próprias CML), FGF e TGF-α. As CML também podem absorver lipídios modificados, contribuindo para a formação de células espumosas. INFECÇÕES Estudos recentes mostram que há uma possibilidade de contribuição de infecções para a aterosclerose; bactérias e vírus foram relacionados, particularmente Chlamydia pneumoniae e citomegalovirus, respectivamente. As evidências da participação de C. pneumoniae são as mais fortes. A evidência mais concreta foi a detecção de componentes bacterianos em lesões ateroscleróticas. No entanto, evidências de mecanismos específicos através dos quais as bactérias ou vírus podem causar aterosclerose continuam desconhecidos. Admite-se que uma infecção secundária da lesão pode potencializar os efeitos locais dos fatores de risco conhecidos, como a hipercolesterolemia, por acelerar as vias de inflamação crônica associadas a lesões ateroscleróticas, ou por alterar a resposta das células da parede vascular à lesão. Podem provocar ainda alterações no metabolismo lipídico sistêmico, causando o desenvolvimento de lesões ateromatosas e suas complicações. Além disso, organismos infecciosos podem potencializar as complicações das lesões já existentes. Por exemplo, proteínas de choque térmico de C. pneumoniae podem ativar macrófagos e induzir a produção de proteinases que degradam a matriz, enfraquecendo as placas ateroscleróticas e tornando-as suscetíveis à ruptura, e portanto, à trombose. A própria Chlamydia pneumoniae e o vírus da Herpes simples tipo 1 (HSV-1) podem garantir um processo inflamatório dentro da placa e piorar ainda mais o processo inflamatório que já estava instalado. EFEITOS CLÍNICO-PATOLÓGICOS DA DOENÇA ARTERIAL CORONARIANA ATEROSCLERÓTICA As complicações da doença arterial coronariana aterosclerótica podem ocorrer por perfusão coronariana prejudicada relativa à demanda miocárdica (isquemia miocárdica). As alterações vasculares que podem causar isquemia no coração e em outros órgãos envolvem uma complexa interação dinâmica entre o estreitamento aterosclerótico fixo das artérias coronárias, trombose intraluminal sobrejacente a uma placa aterosclerótica rompida, agregação plaquetária e vasosespamos. As principais complicações são: formação de trombo sobre a placa; tromboembolismo por deslocamento do trombo pré-formado; aneurismas devido à fragilidade vascular; hemorragia dentro da placa por lesão dos pequenos vasos neoformados; e rompimento da placa ateromatosa; estenose crítica por completa obstrução da luz do vaso pelo crescimento da placa. Quando esta obstrução se dá de maneira súbita, as consequências são piores, uma vez que não é possível realizar mecanismos compensatórios ou circulações colaterais em pouco tempo. Em idades mais avançadas, as doenças ateroscleróticas podem causar infarto do miocárdio, acidentes vasculares encefálicos, gangrena e aneurisma de aorta.

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