PATOLOGIA

INTRODUÇÃO:

A inflamação é uma reação caracterizada por reação de vasos sanguíneos, levando ao acúmulo de fluidos e leucócitos com objetivos de destruir, diluir e isolar os agentes lesivos. Os participantes são parede vascular, células do vaso sanguíneo (inflamatórias), mastócitos, fibroblastos e macrófagos residentes no tecido conjuntivo, proteoglicana, fibras colágenas e elásticas e membrana basal. As alterações inflamatórias se dão por mediadores químicos que são compostos derivados do hospedeiro que são secretados por células ativadas e servem para ativar ou aumentar aspectos específicos da inflamação. Estes compostos são ditos pró-inflamatórios, significando que eles promovem ou retroalimentam o processo de inflamação, são eles aminas vaso ativas; proteases plasmáticas; metabólitos do ácido aracdónico; fator de ativação plaquetária; citocinas; óxido nítrico; componentes lisossômicos dos leucótrienos; radicais livres derivados do oxigênio; outro mediadores neuropeptídeos, fator de crescimento.

TIPOS DE MEDIADORES:

Mediadores químicos são substâncias que, uma vez ativadas, participam desencadeando, mantendo e amplificando os diversos processos envolvidos na resposta inflamatória. Eles apresentam papel específico, atuando em estágios definidos da reação inflamatoria, e podem ser exógenico ou endógenico .

Os mediadores endógenos podem ter origem :

No plasma; presentes em formas precursoras que devem ser ativadas para adquirir propiedades biológicas ex. complemento.

Em células: ou estão em grânulos intracelulars, que precisam ser secretados ou são sintetizadas em resposta a um estímulo. as principais fontes celulares são: plaquetas. neutrófilos monócitos, macrófagos, mastócitos, células mesequimais e a maioria dos epitélios.

A maioria dos mediadores químicos executam suas atividade biologicas ligando-se a receptores especificos nas celulas-alvo. Algumas possuem atividades enzimaticas direta ex: protease lisossomicas, enquanto outras medeiam lesao oxidativa ex: metabolicos do oxigênio. Um mediador pode estimular a liberaçao de outros mediadores pela celula-alvo, que sao chamadas de mediadores secundarios. Estes atuam com mecanismos de amplificaçao ou neutralizaçao da açao dos mediadores iniciais.

Os mediadore químicos podem atuar de acordo com o tipo de célula ou tecido alvo:

sobre um tipo celular

sobre mais de um tipo celular

sobre alvos difusos

desencadeando efeitos diferentes

Uma vez ativados e liberados na célula os mediadores possuem uma vida curta.

AMINAS VASO ATIVAS:

Especialmente importantes porque estão disponíveis em reservas pré-formados sendo por este motivo os primeiros mediadores a serem liberados. O corpo necessita de alguns mecanismos para uma ação imediata na frente de batalha, que provocarão o acontecimento de outros fatos. Para ser imediatamente ativo, o mediador deve já estar presente nos tecidos, antes que o dano ocorra. Outros mediadores não são encontrados prontos, sendo produzida no local em resposta a agressão para o inicio dos primeiros eventos da inflamação aguda.

HISTAMINA

Medeia a resposta monofásica do aumento da permeabilidade que é a resposta transitória imediata. A histamina somente aparece e exerce seu efeito quando a agressão provoca a sua liberação. Encontram-se estocada nos grânulos dos basófilos, mastócitos e plaquetas. É considerado o principal mediador da fase imediata de aumento da permeabilidade vascular. É o mediador q inicia a vaso dilatação. Para que tenha ação, deve ligar-se aos receptores das células endoteliais (receptores H1), promove contração das células endoteliais.

Efeitos da histamina no ser humano:

Aumenta a permeabilidade vascular das vênulas

Causa dilatação das arteríolas

Constringe grandes artérias

SEROTONINA (5-hidroxitriptamina)

Ação semelhante à histamina. É liberada pelas plaquetas após agregação plaquetária.

PROTEASES PLASMÁTICAS

Composto por três sistemas enzimáticos inter-relacionados: sistema das cininas, sistema da coagulação e sistema do complemento. O sistema das cininas e o da coagulaçao são disparados pela ativação do fator de Hageman.

SISTEMA DE CININAS:

Gera substancias vasoativas a partir de proteínas plasmáticas denominadas cininogenios, pela ativação de proteases especificas chamadas calicreínas. A ativação desse sistema promove a liberação de brodicinina, que é um mediador importante nos primeiros estágios da fase tardiamda permeabilidade vascular. Ação curta rapidamente inativada pela cininase.

CALICREÍNA:

É ativador do fator hageman - amplificação autocatalítica do estimulo inicial

É quimiotático

Converte C5 diretamente em C5a quimiotático

AÇOES DA BRADICININA:

Dilatação arteriolar

Aumento da permeabilidade das vênulas

Dor

Quimiotática para leucócitos

SISTEMA DA COAGULAÇÃO:

Provavelmente relacionado aos últimos estágios da resposta inflamatória aguda.

São elos entre coagulação e inflamação: Trombina: ativada, cliva fibrinogênio solúvel circulante gera fibrina (insolúvel). Induz formação de fibrinopeptídios - aumenta permeabilidade vascular mais quimiotaxia para leucócitos. A fibrina pode servir de apoio para a locomoção dos neutrófilos. A trombina ainda, ao ligar-se a receptores específicos expressos por plaquetas, células endoteliais e musculares lisas, induz:

Expressão de moléculas de adesão no endotélio leucócitos

Produção de quimiocinas, PAF e oxido nítrico

Indução da COX-2 prostaglandinas

Produção de plasmina: degrada fibrina e cliva C3- complemento, formando subprodutos da degradação da fibrina que podem ter propriedade indutora da permeabilidade. A plásmica também pode ativar o fator de Hageman XII, desencadeando múltiplas cascatas, amplificando a resposta.

SISTEMA DE COMPLEMENTO

Cascata bioquímica do sistema de complemento imunológico que ajuda a livrar o organismo de patógenos. As ações do sistema de complemento afetam tanto a imunidade inata quanto a adquiridas.

Quando uma partícula estranha penetra no organismo, normalmente provoca ativação do complemento. Ativação - amplificação - depósito de grandes quantidades de alguns componentes do complemento sobre as partículas responsáveis pela ativação - destruição organismo celular e ou eliminação por células do sistema fagocitico.

Pode ser ativado por três vias:

Via clássica: iniciada pelo complexo de Ag/Ac, havendo, portanto, a necessidade de uma resposta imune estabelecida.

Via alternativa: deflagradas por varias superfícies celulares. Os anticorpos também conseguem ativar essa via embora não sejam necessários.

Via da lecitina: iniciada pelo complexo manose-lecitina. Relaciona os resíduos de manose e outros açucares - permitem a ativação por múltiplos patógenos.

As proteínas plasmáticas trabalham em conjunto para formar o complexo de ataque a membrana(MAC) - abertura de poros - passagem de fluidos e sais - destruição da célula.

Uma vez ativado, atua nos mecanismos de:

Dano direto sobre células-alvo

Mediação da resposta vascular

Recrutamento de leucócitos

Opsonizaçao de alvos para células fagocíticas

FENÔMENOS VASCULARES:

Associados especialmente a C3a e C5a

Aumenta a permeabilidade vascular

Vasodilatação

Aderência, quimiotaxia e ativação de leucócitos:

C5a: potente agente quimiotático para leucócitos.

Intensifica aderência de leucócitos ao endotélio.

FAGOCITOSE:

C3b fixado à parede celular bacteriana atua como opsonina.

Favorece a fagocitose por neutrófilos e macrófagos (quem tem receptores C3b na superfície celular).

Os fragmentos C3 e C5 são os mais importantes, e podem ser ativados por varias enzimas proteolíticos presentes no exsudado inflamatório; plasmina, enzimas dos neutrófilos.

Defeitos nas proteínas do complemento podem resultar em maior susceptibilidade a infecções. Estão também associadas a doenças auto-imunes, como o lúpus eritematoso sistêmico.

METABÓLITOS DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO

Derivados de fosfolipídios e ácidos graxos liberados das membranas plasmáticas pela agressão. Fazem parte de uma rede reguladora complexa, e tanto promovem quanto inibem a inflamação.

São considerados hormônios locais de curto alcance. Formam-se rapidamente, exercem seus efeitos localmente, e se decompõe espontaneamente ou são destruídos por enzimas. O correm em todos os tecidos. Modulam a resposta inflamatória, e são produzidos principalmente pela atividade de neutrófilos e macrófagos. Provavelmente responsáveis pela fase tardia e prolongada da permeabilidade vascular. O metabolismo do AA pode ocorrer por meio de duas classes principais de enzimas:

Via da cicloxigenase

Via da lipoxigenase

Via da cicloxigenase

Os produtos dessa via são as prostaglandinas e os tromboxanos. Algumas prostaglandinas atuam em conjunto com a histamina e a bradicinina para produzir vaso dilatação e aumento da permeabilidade vascular. As prostaglandinas também estão implicadas na patogenia da dor e da febre na inflamação. Drogas antiinflamatórias não esferoidais inibem a cicloxigenase e suprimem a síntese de prostaglandinas.

PRINCIPAIS:

PGI2: vasodilatação e inibição da agreção plaquetaria.

TXA2: vasodilatação e agregação de plaquetas.

PGE2: vasodilatação potencializarão do edema e da dor promovidos pela bradicinina.

Via da lipoxigenase: Os produtos dessa via são os leucotrienos.

PRINCIPAIS:

LTB4: quimiotaxia para leucócitos e aumento da permeabilidade vascular

LTC4, LTD4, LTE4: aumento da permeabilidade vascular.

Fator ativador plaquetário (PAF)

Trata-se de um fosfolipídio derivado de membrana de plaquetas, basófilos, mastócitos, macrófagos e células endoteliais. Os principais efeitos são:

Ativação e agregação plaquetária

Vasoconstricção e broncoconstricção quando em altas concentrações

Vaso dilatação e aumento da permeabilidade quando em baixas concentrações

Adesão leucocitária

Quimiotaxia

Degranulação

Explosão oxidativa

Quimiocinas e citocinas

São proteínas produzidas por linfócitos, macrófagos, endotélio, células epiteliais e do tecido conjuntivo. Seus nomes são dados de acordo com a célula produtora. Por exemplo, citosina produzida por monócitos chamam monocinas e assim por diante.

Elas são divididas basicamente em cinco classes funcionais:

Citosinas que regulam função leucocitária

Citosinas envolvidas na imunidade natural

Citosinas que ativam células inflamatórias

Quimiocinas

Citosinas que estimulam a hematopoiese.

Na inflamação, que é o que mais nos interessam nesta seção, as citosinas mais importantes são fator de necrose tumoral e interleucina um. Suas ações são vasodilatação e reações de fase aguda, ou seja, alterações sistêmicas da inflamação como febre, sudorese, anorexia, perda de pesada etc.

Óxido nítrico (NO)

Trata-se de um gás solúvel produzido por células endoteliais, macrófagos e neurônios específicos. Ele tem ação parácrina, ou seja, age em células próximas ao local de sua produção. Além disso, o NO possui vida média curta e relaciona-se à enzima NO-sintetase, que está presente em células endoteliais e em macrófagos. Um estímulo inflamatório induz produção e liberação de tal enzima pela célula. A conseqüência disso é a liberação de NO. Suas ações principais referem-se ao relaxamento do endotélio (vasodilatação) e degradação de microorganismos.

ConstITuintes lisossomais dos leucócitos

Eles correspondem aos grânulos específicos e azurófilos e causam degradação de bactérias, potenciação dos efeitos inflamatórios (por se tratarem de proteases) e lesão tecidual.

RADICAIS LIVRES DERIVADOS DO OXIGÊNIO

Os principais radicais são: o ânion superóxido, o peróxido de hidrogênio e o radical hidroxila. Esses metabólitos podem se combinar com o NO para formar outros intermediários reativos do nitrogênio. A liberação extracelular de baixos níveis desses potentes mediadores pode aumentar a expressão de quemoquinas (por exemplo, IL-8), citocinas e moléculas de adesão endotelial de leucócitos, amplificando a cascata que culmina na resposta inflamatória. Em níveis altos, a liberação desses potentes mediadores pode ser prejudicial ao próprio organismo. Eles estão envolvidos com as seguintes respostas: lesão endotelial, com conseqüente aumento da permeabilidade vascular; inativação de antiproteases, favorecendo a ação das proteases e aumentando a destruição da matriz extracelular; danos a outros tipos de células.

Neuropeptídeos

Eles têm ação inicial. Seu principal representante é a substância P. Suas ações são: aumento da permeabilidade vascular, transmissão dos sinais de dor, junto com a bradicinina, regulação da pressão sanguínea e estímulo da atividade secretória de células endoteliais e imunológicas, acarretando suas ações características.

CONCLUSÃO:

Ao termino deste trabalho, pode-se observar a importância do conhecimento sobre os tipos de mediadores químicos da inflamação que podem ser agudo ou crônico onde executam suas atividades biológicas ligando-se a receptores específicos nas células-alvo, podem atuar de acordo com o tipo de célula estimulando a liberação de outros mediadores, alguns desses mediadores já estão presentes no organismo, já outros não e são produzidos no local de ação.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS:

KUMAR, V.; ABBAS, A.K.;FAUSTO, N. ROBBINS E COTRAN Patologia Bases Patológicas das Doenças. 7ª Ed. São Paulo: Elsevier, 2005.

ROBBINS. Patologia estrutural e funcional. 2ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1996.

http://pt.wikipedia.org/wiki/Mediadores qu%C3%ADmicos