Paulo de Tarso Roth Dalcin Universidade Federal do Rio Grande do Sul Hospital de Clínicas de Porto...
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Paulo de Tarso Roth DalcinPaulo de Tarso Roth Dalcin
Universidade Federal do Rio Grande do SulUniversidade Federal do Rio Grande do Sul
Hospital de Clínicas de Porto AlegreHospital de Clínicas de Porto Alegre
IX Curso Nacional de Atualização em IX Curso Nacional de Atualização em
Pneumologia e TisiologiaPneumologia e Tisiologia
Diagnóstico e Tratamento das Diagnóstico e Tratamento das
Infecções BroncopulmonaresInfecções Broncopulmonares
no Paciente com Fibrose Císticano Paciente com Fibrose Cística
Diagnóstico e Tratamento das Diagnóstico e Tratamento das
Infecções BroncopulmonaresInfecções Broncopulmonares
no Paciente com Fibrose Císticano Paciente com Fibrose Cística
Chest 2004; 125:1SChest 2004; 125:1S
Pacientes Adultos com FCPacientes Adultos com FC
Na sua prática clínica, você tem alguma forma
de contato com pacientes com fibrose
cística?
a) Sim
b) Não
Considerações sobre o ProblemaConsiderações sobre o Problema
Em nível sistêmico, a imunidade do hospedeiro com Em nível sistêmico, a imunidade do hospedeiro com
FC é robusta, sem anormalidade da imunidade FC é robusta, sem anormalidade da imunidade
celular ou humoralcelular ou humoral
Em nível local, as defesas do trato respiratório são Em nível local, as defesas do trato respiratório são
anormais predispondo às infecçõesanormais predispondo às infecções
Não há elucidação completa de toda a cadeia Não há elucidação completa de toda a cadeia
fisiopatológica que vai desde o defeito no fisiopatológica que vai desde o defeito no
transporte iônico epitelial das vias aéreas até a transporte iônico epitelial das vias aéreas até a
enorme predisposição à infecção respiratória na FCenorme predisposição à infecção respiratória na FC
Clin Chest Med 2007; 28:381Clin Chest Med 2007; 28:381
Do Defeito Genético à Infecção BroncopulmonarDo Defeito Genético à Infecção Broncopulmonar
FC e Infecção BrônquicaFC e Infecção Brônquica
Defeito genéticoDefeito genético
Secreção brônquica viscosaSecreção brônquica viscosa
Diminuição do Diminuição do clearanceclearance mucociliar mucociliar
Ambiente propício para a infecção brônquicaAmbiente propício para a infecção brônquica
Lancet 2003; 361:681Lancet 2003; 361:681
FC e Infecção brônquicaFC e Infecção brônquica
Outras HipótesesOutras Hipóteses
Alteração pH das organelas celulares Alteração pH das organelas celulares sialização de sialização de
glicoconjugados das membranas epiteliais glicoconjugados das membranas epiteliais número número
asialoGMI (receptor para bactérias) asialoGMI (receptor para bactérias) maior ligação maior ligação
bacteriana à célula epitelialbacteriana à célula epitelial
Inativação de defensinas pela elevada concentração de Inativação de defensinas pela elevada concentração de
sódio no muco ciliarsódio no muco ciliar
Lancet 2003; 361:681Lancet 2003; 361:681
Ciclo ViciosoCiclo Vicioso
InfecçãoInfecção
Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918
InflamaçãoInflamação
Lesão brônquicaLesão brônquica
BronquiectasiasBronquiectasias
Base do Tratamento da FCBase do Tratamento da FC
AntibioticoterapiaAntibioticoterapia
ClearanceClearance das vias aéreas das vias aéreas
NutriçãoNutrição
Chest 2004; 125:1SChest 2004; 125:1S
Na rotina clínica para identificação microbiológica de
patógenos respiratórios no paciente adulto com FC,
qual a melhor estratégia a ser seguida?
a) Coleta de swab profundo de orofaringe a cada consulta
b) Coleta de escarro espontâneo a cada consulta
c) Coleta de escarro induzido a cada consulta
d) Realização de fibrobroncoscopia com LBA pelo menos 1 vez ao ano
A Rotina Clínica de Avaliação: O EscarroA Rotina Clínica de Avaliação: O Escarro
Em cada consultaEm cada consulta
Gram e cultural com teste do escarro (ou pelo menos Gram e cultural com teste do escarro (ou pelo menos
a cada 4 meses)a cada 4 meses)
No momento de identificação da exacerbaçãoNo momento de identificação da exacerbação
A cada 6 - 12 mesesA cada 6 - 12 meses
Pesquisa de BAAR e cultural para micobactéria no Pesquisa de BAAR e cultural para micobactéria no
escarroescarro
Pesquisa direta e cultural para fungos no escarroPesquisa direta e cultural para fungos no escarro
Cystic Fibrosis Trust, 2002Cystic Fibrosis Trust, 2002
Cultura de Cultura de SwabSwab Profundo da Orofaringe Profundo da Orofaringe
Coleta induzindo a tosseColeta induzindo a tosse
Utilizada mais freqüentemente em criançasUtilizada mais freqüentemente em crianças
Sensibilidade para identificar infecção por Sensibilidade para identificar infecção por P. P.
aeruginosaaeruginosa = 44% (IC 14% -79%) = 44% (IC 14% -79%)
Especificidade para identificar infecção por Especificidade para identificar infecção por P. P.
aeruginosaaeruginosa = 95% (IC 90% - 99%) = 95% (IC 90% - 99%)
Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918
Fibrobroncoscopia e Lavado BroncoalveolarFibrobroncoscopia e Lavado Broncoalveolar
O papel do LBA não está bem estabelecidoO papel do LBA não está bem estabelecido
Detecção de patógenos não-usuaisDetecção de patógenos não-usuais
Face à deterioração respiratóriaFace à deterioração respiratória
Frente a repetidas culturas de escarro negativasFrente a repetidas culturas de escarro negativas
Como é realizado em apenas um único lobo, pode Como é realizado em apenas um único lobo, pode
deixar de diagnosticar doença regionaldeixar de diagnosticar doença regional
Cystic Fibrosis Trust, 2002Cystic Fibrosis Trust, 2002
Escarro Induzido com Escarro Induzido com
Solução Salina HipertônicaSolução Salina Hipertônica
Menos estudado na FCMenos estudado na FC
Pode ser uma alternativa para se obter uma amostra de Pode ser uma alternativa para se obter uma amostra de
secreção representativa das vias aéreas inferioressecreção representativa das vias aéreas inferiores
Rendimento similar ao LBA na identificação de Rendimento similar ao LBA na identificação de
bactérias e fungosbactérias e fungos
Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918
Anticorpos Anti-Anticorpos Anti-Pseudomonas aeruginosaPseudomonas aeruginosa
Dosagens regulares poderiam contribuir para Dosagens regulares poderiam contribuir para
identificação mais precoce da infecção por identificação mais precoce da infecção por P. P.
aeruginosaaeruginosa
Compensaria a baixa sensibilidade das culturas em Compensaria a baixa sensibilidade das culturas em
crianças e pacientes que não expectoramcrianças e pacientes que não expectoram
Poderia ser incluído na rotina anual de examesPoderia ser incluído na rotina anual de exames
Técnica não disponível de rotina em nosso meioTécnica não disponível de rotina em nosso meio
Cystic Fibrosis Trust, 2002Cystic Fibrosis Trust, 2002
A Rotina Laboratorial de Avaliação A Rotina Laboratorial de Avaliação
Microbiológica (1)Microbiológica (1)
BacterioscópicoBacterioscópico: exceto para : exceto para swabswab de orofaringe de orofaringe
BacteriológicoBacteriológico
1)1) Semeadura primáriaSemeadura primária
• Agar chocolate (Agar chocolate (Haemophylus influenzaHaemophylus influenza): 24/48 h): 24/48 h
• Agar MacConkey (Agar MacConkey (P. aeruginosaP. aeruginosa e bacilos Gram negativos e bacilos Gram negativos
em geral): 24/48 hem geral): 24/48 h
• Agar manitol (Agar manitol (Staphylococcus aureusStaphylococcus aureus): 24/48 h): 24/48 h
• Agar seletivo Agar seletivo B. cepaciaB. cepacia ( Complexo ( Complexo B. cepaciaB. cepacia): 24/48/72 h): 24/48/72 h
A Rotina Laboratorial de Avaliação A Rotina Laboratorial de Avaliação
Microbiológica (2)Microbiológica (2)
BacteriológicoBacteriológico
2) Identificação2) Identificação
• Provas bioquímicas manuais: 24/24 hProvas bioquímicas manuais: 24/24 h
• Provas bioquímicas semi-automatizadas (mini API 32 GN): Provas bioquímicas semi-automatizadas (mini API 32 GN):
24/48h24/48h
• Provas moleculares: PCR (para Complexo B.cepacia) e Provas moleculares: PCR (para Complexo B.cepacia) e
RFLP(para determinação do genomovar específico do RFLP(para determinação do genomovar específico do
Complexo)Complexo)
3) Antibiograma: 24 h3) Antibiograma: 24 h
Qual dos patógenos abaixo é mais freqüentemente
identificado nas culturas de secreção respiratória
em pacientes adultos com FC?
a) Haemophilus influenza
b) Staphylococcus aureus
c) Pseudomonas aeruginosa
d) Burkholderia cepacia
e) Moraxella catharralis
Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918
Prevalência de Infecções na FC por IdadePrevalência de Infecções na FC por Idade
J Bras Pneumol 2004; 30:S154J Bras Pneumol 2004; 30:S154
Prevalência de Patógenos por Idade no HCPAPrevalência de Patógenos por Idade no HCPA
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
0-2 anos(n=19)
3-5 anos(n=26)
6-10 anos(n=44)
11-15 anos(n=41)
16-20 anos(n=24)
> 21 anos(n=25)
P. aeruginosaB. cepaciaS. maltophiliaAlcaligenes sp.Haemophilus sp.E. coliKlebsiella sp.Enterobacter sp.S. aureusSerratia sp.
Estratégias de Manejo da Infecção Estratégias de Manejo da Infecção
Broncopulmonar na FCBroncopulmonar na FC
Tratamento da exacerbaçãoTratamento da exacerbação
Erradicação precoceErradicação precoce
Supressão crônicaSupressão crônica
Chest 2004; 125:1SChest 2004; 125:1S
Exacerbação Infecciosa na FCExacerbação Infecciosa na FC
Critérios Diagnósticos (1)Critérios Diagnósticos (1)
Chest 2004; 125:1SChest 2004; 125:1S
• Piora na produção de escarro: volume, coloração e Piora na produção de escarro: volume, coloração e
consistênciaconsistência
• Aumento da tosseAumento da tosse
• Aumento da dispnéia Aumento da dispnéia
• HemoptiseHemoptise
• Dor torácicaDor torácica
• Fadiga, mal estar e letargiaFadiga, mal estar e letargia
• Diminuição da tolerância ao exercícioDiminuição da tolerância ao exercício
Exacerbação Infecciosa na FCExacerbação Infecciosa na FC
Critérios Diagnósticos (2)Critérios Diagnósticos (2)
Chest 2004; 125:1SChest 2004; 125:1S
• Febre acima de 38Febre acima de 38 C C
• Perda de apetite ou de peso (> 1 kg ou 5% do peso Perda de apetite ou de peso (> 1 kg ou 5% do peso
corporal prévio)corporal prévio)
• Redução do VEFRedução do VEF11 ou da CVF superior a 10% do exame ou da CVF superior a 10% do exame
prévioprévio
• Deterioração na saturação de oxigênioDeterioração na saturação de oxigênio
• Piora na ausculta pulmonarPiora na ausculta pulmonar
• Infiltrado novo ao exame radiológico do tórax Infiltrado novo ao exame radiológico do tórax
Tratamento da ExacerbaçãoTratamento da Exacerbação
• Antibiótico específico baseado em cultura e Antibiótico específico baseado em cultura e
antibiograma de escarro recenteantibiograma de escarro recente
• Germes mais freqüentes: Germes mais freqüentes: H. influenza, S. aureus, P. H. influenza, S. aureus, P.
aeruginosa e B. cepaceaaeruginosa e B. cepacea
• Duração mínima de 7 a 14 diasDuração mínima de 7 a 14 dias
Chest 2004; 125:1SChest 2004; 125:1S
MicrorganismoMicrorganismo Primeira opçãoPrimeira opção Segunda opçãoSegunda opção
Burkholderia cepaciaBurkholderia cepacia CotrimoxazolCotrimoxazol DoxiciclinaDoxiciclina
Haemophilus influenzaeHaemophilus influenzae AmoxicilinaAmoxicilina
Amoxicilina-clavulanatoAmoxicilina-clavulanatoCefuroximeCefuroxime
P. aeruginosaP. aeruginosa CiprofloxacinaCiprofloxacina Colistin INColistin INTobramicina INTobramicina IN
Staphylococcus aureusStaphylococcus aureus Amoxicilina+clavulanatoAmoxicilina+clavulanatoCefalexinaCefalexina
ClindamicinaClindamicinaEritromicinaEritromicina
Stenotrophomonas Stenotrophomonas maltophilamaltophila
CotrimoxazolCotrimoxazol DoxiciclinaDoxiciclina
Tratamento Ambulatorial da ExacerbaçãoTratamento Ambulatorial da Exacerbação
Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918
Tratamento Hospitalar da ExacerbaçãoTratamento Hospitalar da Exacerbação
S. aureus S. aureus sensível à meticilinasensível à meticilina
Cefazolina: 1 g IV 8/8 hCefazolina: 1 g IV 8/8 h
Oxacilina: 2 g IV 6/6 hOxacilina: 2 g IV 6/6 h
S. aureus S. aureus resistente à meticilinaresistente à meticilina
Vancomicina 500 mg IV 6/6 hVancomicina 500 mg IV 6/6 h
Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918
Tratamento Hospitalar da ExacerbaçãoTratamento Hospitalar da Exacerbação
Pseudomonas aeruginosaPseudomonas aeruginosa
Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918
Um dos seguintes:Um dos seguintes:
ceftazidime 2 g IV 8/8 hceftazidime 2 g IV 8/8 h
cefepime 2 g IV 8/8 hcefepime 2 g IV 8/8 h
piperacilina/tazobactam 4,5 g IV 6/6 hpiperacilina/tazobactam 4,5 g IV 6/6 h
ticarcilina 3 g IV 6/6 hticarcilina 3 g IV 6/6 h
imipenem 500-1000 mg IV 6/6 himipenem 500-1000 mg IV 6/6 h
meropenem 2 g IV 8/8 hmeropenem 2 g IV 8/8 h
aztreonam 2 g IV 8/8 haztreonam 2 g IV 8/8 h
Mais um aminoglicosídeo:Mais um aminoglicosídeo:
amicacina 5 – 7,5 mg / kg 8/8 hamicacina 5 – 7,5 mg / kg 8/8 h
ouou
tobramicina 3 mg / kg IV 8/8 htobramicina 3 mg / kg IV 8/8 h
Tratamento Hospitalar da ExacerbaçãoTratamento Hospitalar da Exacerbação
Burkholderia cepaciaBurkholderia cepacia
Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918
meropenem 2 g IV 8/8 h
Mais um:Mais um:
amicacina 5 – 7,5 mg/kg IV 8 / 8 hamicacina 5 – 7,5 mg/kg IV 8 / 8 h
ceftazidime 2 g IV 8/8 hceftazidime 2 g IV 8/8 h
SMX + TMP 4 – 5 mg / kg IV 12/12 hSMX + TMP 4 – 5 mg / kg IV 12/12 h
cloranfenicol 15 – 20 mg / kg IV 6/6 hcloranfenicol 15 – 20 mg / kg IV 6/6 h
minociclina 100 mg IV ou VO 12/12 hminociclina 100 mg IV ou VO 12/12 h
* Associar 3* Associar 3aa droga se teste de sinergismo documentar benefício droga se teste de sinergismo documentar benefício
Tratamento Hospitalar da ExacerbaçãoTratamento Hospitalar da Exacerbação
Stenotrophomonas maltophiliaStenotrophomonas maltophilia
Ticarcilina/clavulonato 3 g IV ticarcilina 6/6 hTicarcilina/clavulonato 3 g IV ticarcilina 6/6 h
ou ou
SMX/TMP 4 – 5 mg IV 12/12 hSMX/TMP 4 – 5 mg IV 12/12 h
ouou
Ticarcilina/clavulonato 3 g IV ticarcilina 6/6 hTicarcilina/clavulonato 3 g IV ticarcilina 6/6 h
++
Aztreonam 2 g IV 8/8 hAztreonam 2 g IV 8/8 h
Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918
Tratamento Hospitalar da ExacerbaçãoTratamento Hospitalar da Exacerbação
Achromobacter xilosoxidansAchromobacter xilosoxidans cloranfenicol 15 – 20 mg/kg IV 6/6 hcloranfenicol 15 – 20 mg/kg IV 6/6 h
+ +
minociclina 100 mg IV ou VO 12/12 hminociclina 100 mg IV ou VO 12/12 h
ouou
ciprofloxacina 400 mg IV 12/12 hciprofloxacina 400 mg IV 12/12 h
++
imipenem 500 - 1000 mg IV 6/6 himipenem 500 - 1000 mg IV 6/6 h
ouou
meropenem 2 g IV 8/8 hmeropenem 2 g IV 8/8 h
Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918
Para qual dos patógenos abaixo a tentativa de erradicação precoce está melhor indicada (melhor fundamentada na literatura)?
a) Haemophilus influenza
b) Staphylococcus aureus
c) Burkholderia cepacia
d) Pseudomonas aeruginosa
e) Moraxella catharralis
Erradicação Precoce da Erradicação Precoce da P. aeruginosa P. aeruginosa (1)(1)
A presença de A presença de P. aeruginosaP. aeruginosa cronicamente no cronicamente no
escarro representa um fator de risco independente escarro representa um fator de risco independente
para a piora progressiva da função pulmonar e está para a piora progressiva da função pulmonar e está
associada à diminuição da sobrevida dos pacientes associada à diminuição da sobrevida dos pacientes
com FCcom FC
Lancet 2003; 361:681Lancet 2003; 361:681
Erradicação Precoce da Erradicação Precoce da P. aeruginosa P. aeruginosa (2)(2)
Diagnóstico recente de P. aeruginosa em cultura do escarro
Colônias não-mucóide, multi-sensíveis menor densidade de colônias
Hipótese: erradicação precoce melhora desfechos clínicos e funcionais
Entretanto, a maioria dos estudos são controles históricos e não-controlados
Apenas 1 estudo controlado
Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918
Qual a melhor estratégia terapêutica inicial
para a tentativa de erradicação precoce da
P. aeruginosa na FC?
a) Tobramicina IV
b) Ceftazidima IV + tobramicina IV
c) Ciprofloxacina VO
d) Colistin IN
e) Colistin IN + ciprofloxacina VO
Erradicação Precoce da Erradicação Precoce da P. aeruginosa P. aeruginosa (3)(3)
Colistin 1.000.000 UI IN 12/12 hColistin 1.000.000 UI IN 12/12 h
+ +
Ciprofloxacina 500 – 750 mg VO 12/12 hCiprofloxacina 500 – 750 mg VO 12/12 h
3 semanas inicialmente 3 semanas inicialmente
8 – 12 semanas se recorrência8 – 12 semanas se recorrência
ouou
Tobramicina sem fenol 300 mg IN 12/12 h – 28 diasTobramicina sem fenol 300 mg IN 12/12 h – 28 dias
ouou
Tobramicina 80 mg IN 12/12 hTobramicina 80 mg IN 12/12 h
Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918
Quais das alternativas abaixo não está indicada
para supressão crônica em um paciente com FC
e identificação crônica de P. aeruginosa fenótipo
mucóide nas culturas de escarro?
a) Ciprofloxacina VO 12/12 h contínua
b) Colistin IN 12/12 h contínuo
c) Tobramicina IN 12/12 h contínua
d) Azitromicina 500 mg VO 2a, 4a e 6a-feira contínuo
Supressão Crônica: Antibiótico InalatórioSupressão Crônica: Antibiótico Inalatório
Indicação: infecção crônica por Indicação: infecção crônica por P. aeruginosaP. aeruginosa
Colistin 1 milhão UI duas vezes ao diaColistin 1 milhão UI duas vezes ao dia
Tobramicina sem fenol 300 mg duas vezes ao diaTobramicina sem fenol 300 mg duas vezes ao dia
Gentamicina 80 - 160 mg duas vezes ao diaGentamicina 80 - 160 mg duas vezes ao dia
Amicacina 250 a 500 mg duas vezes ao diaAmicacina 250 a 500 mg duas vezes ao dia
Tobramicina 75-150 mg duas vezes ao diaTobramicina 75-150 mg duas vezes ao dia
Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918
Supressão Crônica: Antibiótico OralSupressão Crônica: Antibiótico Oral
Indicação: uso preventivo ou na infecção crônica por Indicação: uso preventivo ou na infecção crônica por S. S. aureusaureus
ControvérsiaControvérsia
Estudos controlados mais recentes não mostraram Estudos controlados mais recentes não mostraram benefíciosbenefícios
O uso de cefalexina se associou com maior freqüência O uso de cefalexina se associou com maior freqüência de infecção por de infecção por P. aeruginosaP. aeruginosa
Não é mais recomendado frente às evidências atuaisNão é mais recomendado frente às evidências atuais
Risco de emergência de MARSARisco de emergência de MARSA
Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918
Supressão Crônica: Antibiótico OralSupressão Crônica: Antibiótico Oral
MacrolídeosMacrolídeos Mecanismos de ação (?)Mecanismos de ação (?)
Efeito sobre os patógenos (P. aeruginosa)Efeito sobre os patógenos (P. aeruginosa)
Impacto nos mecanismos de defesa do hospedeiro e Impacto nos mecanismos de defesa do hospedeiro e
efeito antiinflamatórioefeito antiinflamatório
Cinco ensaios clínicos randomizadosCinco ensaios clínicos randomizados
Principalmente infecção crônica por Principalmente infecção crônica por P. aeruginosaP. aeruginosa
Azitromicina 500 mg VO 3 x / semanaAzitromicina 500 mg VO 3 x / semana
Melhora 6,2% no VEFMelhora 6,2% no VEF11 em 6 meses, em 6 meses, exacerbações, exacerbações,
hospitalizações e ganho ponderalhospitalizações e ganho ponderal
Acompanhamento por 6 – 12 mesesAcompanhamento por 6 – 12 meses
Clin Chest Med 2007; 28:347Clin Chest Med 2007; 28:347
Supressão Crônica: Antibiótico IVSupressão Crônica: Antibiótico IV
Cursos de antibióticos IV por 2 semanas a cada 3 Cursos de antibióticos IV por 2 semanas a cada 3
meses, independente dos sintomasmeses, independente dos sintomas
Baseado em estudos dinamarqueses retrospectivos e Baseado em estudos dinamarqueses retrospectivos e
não controladosnão controlados
Estudos randomizados: sem benefícioEstudos randomizados: sem benefício
Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918
PerspectivasPerspectivas
Imunização ativa e passiva para Imunização ativa e passiva para P. aeruginosaP. aeruginosa
Prevenção da adesão bacterianaPrevenção da adesão bacteriana
Estratégias anti-biofilmesEstratégias anti-biofilmes
Novos agentes anitmicrobianosNovos agentes anitmicrobianos
Antibióticos de pó seco inalatórioAntibióticos de pó seco inalatório
Terapia gênicaTerapia gênica
Terapêutica com células troncoTerapêutica com células tronco
Clin Chest Med 2007; 28:361Clin Chest Med 2007; 28:361
[email protected]@terra.com.br
Obrigado!Obrigado!