Ministério da Saúde

Secretaria de Atenção à Saúde

Portaria SAS/MS nº 711, de 17 de dezembro de 2010

O Secretário de Atenção à Saúde, no uso de suas atribuições,

Considerando a necessidade de se estabelecer parâmetros sobre a doença de Crohn

no Brasil e de diretrizes nacionais para diagnóstico, tratamento e acompanhamento dos

indivíduos com esta doença;

Considerando que os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) são

resultado de consenso técnico-científico e são formulados dentro de rigorosos

parâmetros de qualidade, precisão de indicação e posologia;

Considerando as sugestões dadas à Consulta Pública SAS nº 16, de 31 de março

de 2010;

Considerando a Portaria SAS/MS nº 375, de 10 de novembro de 2009, que aprova

o roteiro a ser utilizado na elaboração de PCDT, no âmbito da Secretaria de Atenção à

Saúde – SAS;

Considerando o Registro de Deliberação nº 15/2009 da Comissão de Incorporação

de Tecnologias - CITEC/MS; e

Considerando a avaliação da Secretaria de Atenção à Saúde Departamento de

Atenção Especializada, resolve:

Art. 1º Aprovar, na forma do Anexo desta Portaria, o PROTOCOLO CLÍNICO E

DIRETRIZES TERAPÊUTICAS – DOENÇA DE CROHN.

§ 1º - O Protocolo objeto deste Artigo, que contêm o conceito geral doença de

Crohn, critérios de diagnóstico, critérios de inclusão e de exclusão, tratamento e

mecanismos de regulação, controle e avaliação, é de caráter nacional e deve ser

utilizado pelas Secretarias de Saúde dos Estados e dos Municípios na regulação do

acesso assistencial, autorização, registro e ressarcimento dos procedimentos

correspondentes.

§ 2º - É obrigatória a observância desse Protocolo para fins de dispensação de

medicamento nele previsto.

§ 3º - É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos

potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso de medicamento preconizado

para o tratamento da doença de Crohn, o que deverá ser formalizado por meio da

assinatura do respectivo Termo de Esclarecimento e Responsabilidade, conforme o

modelo integrante do Protocolo.

§ 4º - Os gestores estaduais e municipais do SUS, conforme a sua competência e

pactuações, deverão estruturar a rede assistencial, definir os serviços referenciais e

estabelecer os fluxos para o atendimento dos indivíduos com a doença em todas as

etapas descritas no Anexo desta Portaria.

Art. 2º - Esta Portaria entra em vigor na data de sua publicação.

Art. 3º - Fica revogada a Portaria SAS/MS nº 858, de 04 de novembro de 2002,

publicada no Diário Oficial da União nº 248, de 24 de dezembro de 2002, pág. 235.

ALBERTO BELTRAME

ANEXO

PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS

DOENÇA DE CROHN

1 METODOLOGIA DE BUSCA DA LITERATURA

Foram realizadas buscas nas bases Medline/Pubmed, Embase e Cochrane em

07/02/2010. Todos os estudos disponíveis foram avaliados e selecionadas para avaliação

meta-análises e ensaios clínicos randomizados, controlados e duplo-cegos publicados

até 31/01/2010. Foram excluídos estudos de fase II, estudos com desfechos

intermediários e estudos com intervenções não medicamentosas.

Na base Medline/Pubmed, a busca foi feita através das expressões “Crohn

Disease”[All Fields] AND (“humans”[MeSH Terms] AND Randomized Controlled

Trial[ptyp]). Foram encontrados 513 artigos.

Na base de dados Embase, com as expressões “Crohn Disease”/exp AND

“therapy”/exp AND ([meta analysis]/lim OR [randomized controlled trial]/lim) OR

[systematic review]/lim) AND [humans]/lim AND [embase]/lim, foram encontrados

589 artigos.

Revisões sistemáticas do grupo Cochrane, através “(“Cochrane Database Syst

Rev”[Journal] OR (“cochrane”[All Fields] AND “review”[All Fields]) OR “cochrane

review”[All Fields]) AND crohn[All Fields]”, identificaram 51 resultados. Vinte meta-

análises referiam-se a últimas versões de revisões sobre intervenções medicamentosas.

Para o embasamento da eficácia dos tratamentos, foram citadas preferencialmente

meta-análises e, na sua falta, ensaios clínicos randomizados. Em uma situação, na

ausência de melhor evidência, foi citada uma série de casos. Também foram consultados

artigos não indexados, livros de Farmacologia, artigos de revisão e artigos sobre a

prevalência da doença de Crohn no Brasil.

2. INTRODUÇÃO

A doença de Crohn (DC) é uma doença inflamatória intestinal de origem não

conhecida e caracterizada pelo acometimento focal, assimétrico e transmural de

qualquer porção do tubo digestivo, da boca ao ânus. Apresenta-se sob três formas

principais: inflamatória, fistulosa e fibroestenosante. Os segmentos do tubo digestivo

mais acometidos são íleo, cólon e região perianal. Além das manifestações no sistema

digestório, a DC pode ter manifestações extraintestinais, sendo as mais frequentes as

oftalmológicas, as dermatológicas e as reumatologias (1). A prevalência e a incidência

em países desenvolvidos situam-se em torno de 5:100.000 e 50:100.000

respectivamente. Uma estimativa da prevalência na cidade de São Paulo encontrou uma

prevalência de 14,8 casos por 100.000 habitantes (2). A DC inicia mais frequentemente

na segunda e terceira décadas de vida, mas pode afetar qualquer faixa etária.

A DC não é curável clínica ou cirurgicamente e sua história natural é marcada por

agudizações e remissões. A diferenciação entre doença ativa e em remissão pode ser

feita com base no Índice de Harvey-Bradshaw (IHB)3 apresentado na Tabela 1, que é

mais simples e mantém uma boa correlação com o Índice de Atividade da DC,

correlação de Pearson = 0,93 (P = 0,001)4, padrão-ouro para a caracterização dos

estágios da doença(5). Um paciente é considerado em remissão sintomática quando está

sem sintomas (IHB igual ou abaixo de 4) e sem uso de corticosteróide(4). Pacientes que

necessitam de corticosteroide para permanecer assintomáticos são classificados como

corticodependentes, não sendo considerados em remissão, devido ao risco de toxicidade

do tratamento prolongado. Pacientes com doença leve a moderada (IHB igual a 5, 6 ou

7) costumam ser atendidos ambulatorialmente, toleram bem a alimentação, estão bem

hidratados, não apresentam perda de peso superior a 10%, sinais de toxicidade, massas

dolorosas à palpação ou sinais de obstrução intestinal. Pacientes com doença moderada

a grave (IHB igual ou acima de 8)(4) usualmente estão com o estado geral bastante

comprometido e têm seus sintomas acompanhados de um ou mais dos seguintes: febre,

perda de peso, dor abdominal acentuada, anemia ou diarreia frequente (3 a 4 evacuações

ou mais por dia). Pacientes com manifestações acentuadas/fulminantes usualmente tem

IHB maior do que 8, tiveram insucesso com o tratamento ambulatorial ou apresentam

febre alta, vômitos persistentes, sinais obstrutivos intestinais, sinais de caquexia, sinais

de irritação peritoneal ou com abscessos intra-abdominais(1). Resposta clínica

significativa (redução no IADC igual ou superior a 100 pontos) equivale a uma redução

de 3 pontos ou mais na escala IHB, com uma margem de erro de 16%, usualmente em

favor de uma maior sensibilidade no diagnóstico de resposta clínica ao utilizar-se o

IHB(4).

TABELA 1 - Índice de Harvey-Bradshaw

Variáv

el

Descrição Escore

1 Bem-estar geral 0 = muito bem

1 = levemente comprometido

2 = ruim

3 = muito ruim

4 = péssimo

2 Dor abdominal 0 = nenhuma

1 = leve

2 = moderada

3 = acentuada

3 Número de evacuações líquidas

por dia

1 por cada evacuação

4 Massa abdominal 0 = ausente

1 = duvidosa

2 = definida

3 = definida e dolorosa

5 Complicações 1 por item:

- Artralgia

- Uveíte

- Eritema nodoso

- Úlceras aftosas

- Pioderma gangrenoso

- Fissura anal

- Nova fístula

- Abscesso

Total Soma dos escores das variáveis de 1 a 5

3. DIAGNÓSTICO

O diagnóstico pode ser difícil devido à heterogeneidade das manifestações e à

sobreposição destas com as da retocolite ulcerativa, bem como a ocasional ausência de

sintomas gastrointestinais relevantes. O sintoma mais comum no momento do

diagnóstico é diarreia, seguida por sangramento (40%-50%), dor abdominal (70%) e

perda de peso (60%). Os sinais mais comuns são febre, palidez, caquexia, massas

abdominais, fístulas e fissuras perianais. Mais de 6 semanas de diarreia é o critério

sugerido como prazo útil para diferenciação com diarreia aguda infecciosa6. Nos

exames radiológicos, os achados mais característicos são acometimento do intestino

delgado e demonstração de fístulas. A endoscopia mostra tipicamente lesões ulceradas,

entremeadas de áreas com mucosa normal, acometimento focal, assimétrico e

descontínuo, podendo também ser útil para a coleta de material para análise

histopatológica (6). A análise histológica pode indicar acometimento transmural

(quando da análise de ressecções cirúrgicas), padrão segmentar e presença de

granulomas não caseosos.

Atualmente análises de mutações genéticas permanecem como instrumentos de

pesquisa, não tendo ainda utilidade no diagnóstico, prognóstico ou direcionamento do

tratamento. Pesquisas de anticorpos contra Saccharomyces cerevisiae, CBir1, OmpC

não revelam resultados suficientemente sensíveis ou específicos para definir o

diagnóstico(1).

4. CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL DE DOENÇAS E

PROBLEMAS RELACIONADOS À SAÚDE (CID-10)

K50.0 Doença de Crohn do intestino delgado

K50.1 Doença de Crohn do intestino grosso

K50.8 Outra forma de doença de Crohn

5. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

Serão incluídos neste protocolo de tratamento os pacientes com diagnóstico de DC

atestado por relatório médico e comprovado por pelo menos um dos seguintes laudos:

endoscópico, radiológico, cirúrgico ou anatomopatológico.

6. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

Serão excluídos deste protocolo de tratamento os pacientes com intolerância ou

hipersensibilidade aos medicamentos indicados.

7 CASOS ESPECIAIS

7.1. PACIENTES PEDIÁTRICOS

Devido ao risco de problemas osteoarticulares, não é aconselhável o uso de

ciprofloxacino em crianças e adolescentes em vista da existência de alternativas

eficazes. O tratamento da DC em crianças tende a ser mais agressivo com o uso de

imunomoduladores como a azatioprina em fases mais precoces, evitando o emprego

prolongado de corticosteróides (7). O crescimento e o desenvolvimento puberal devem

ser monitorizados. Caso haja retardo, fatores relacionados ao seu desencadeamento

devem ser avaliados. As causas mais frequentes incluem redução na ingestão alimentar,

perdas intestinais, inflamação e uso de corticosteroides. No caso de doença em atividade

leve e contraindicação ao uso de corticosteroides, sugere-se a avaliação em serviço

especializado de referência, para que seja considerada terapia nutricional com dieta

polimérica. Crianças com DC apresentam estas complicações com maior frequência do

que as com retocolite ulcerativa. Caso haja indicação de terapia anti-TNF, o infliximabe

está aprovado para a faixa etária entre 6 e 17 anos; mas o adalimumabe não está

aprovado para uso pediátrico.

7.2 GESTANTES E NUTRIZES

Pacientes com DC quiescente têm a mesma fertilidade da população geral,

enquanto mulheres com DC em atividade têm fertilidade reduzida. Durante a gestação, a

atividade da doença está relacionada a abortamento, parto pré-termo e baixo peso ao

nascimento (7).

Sulfassalazina interfere no metabolismo normal do ácido fólico, que deve ser

suplementado no período pré-concepção. É seguro durante os dois primeiros trimestres

da gestação e na amamentação (8). No último trimestre, seu uso poderia aumentar o

risco de kernicterus. Mesalazina é considerada segura durante a gestação em doses de

até 3 g/dia, não tendo sido testadas doses maiores (7).

Metronidazol atravessa a placenta, tendo sido carcinogênico em ratos, não

devendo ser usado no primeiro trimestre da gestação (8). No segundo e terceiro

trimestres, o uso deve se restringir a casos em que o benefício compense os riscos. Não

deve ser utilizado durante a amamentação (8).

Os corticosteroides podem ser usados durante a gestação para controle de doença

ativa, preferindo-se aqueles mais metabolizados pela placenta, como prednisona (7).

Azatioprina tem relatos de altas taxas de aborto. Contudo, a experiência em

pacientes transplantados ou reumatológicos em uso de azatioprina mostra que o fármaco

não está associado com diminuição de fertilidade, prematuridade ou defeitos congênitos

(7).

Metotrexato é teratogênico e seu uso está contraindicado formalmente na

gestação. Mulheres em idade fértil devem adotar anticoncepção segura. Também está

contraindicado na amamentação (7).

A ciclosporina atravessa a placenta. Foram observados casos de parto pré-termo e

de baixo peso ao nascimento com sua utilização durante a gestação. Somente deve ser

prescrita se os prováveis benefícios superarem estes riscos. Pacientes em uso de

ciclosporina não devem amamentar (8).

Infliximabe e adalimumabe não foram avaliados quanto à sua segurança na

gestação. Seu uso, nessa situação, deve ser feito somente se estritamente necessário. A

amamentação está contraindicada concomitantemente ao emprego de agentes anti-TNF

(8).

7.3. DC EM ESÔFAGO, ESTÔMAGO E DUODENO.

DC apenas no esôfago é raro. Somente 5% dos pacientes com doença têm

acometimento gastroduodenal. Existem poucos estudos sobre o tratamento dessas

manifestações da doença. Quando ocorre acometimento do estômago e do duodeno,

justifica-se o uso de medicamentos que diminuam a agressão péptica, sendo indicados

inibidores da bomba de prótons. Os aminossalicilatos não atingem concentração

terapêutica no esôfago e no estômago, pois são formulados de maneira a serem

liberados em segmentos mais distais no trato digestivo. Tendo em vista estas

considerações, o tratamento da doença nessas localizações segue as mesmas diretrizes

do tratamento das formas ileocolônicas da doença.

8. CENTRO DE REFERÊNCIA

Recomenda-se o atendimento em serviço especializado de referência para

avaliação médica, tratamento e acompanhamento dos pacientes e administração de

infliximabe ou de adalimumabe.

9. TRATAMENTO E ESQUEMAS DE ADMINISTRAÇÃO

O tratamento da DC é complexo, exigindo habilidades clínicas e cirúrgicas em

algumas situações. A abordagem clínica é feita com aminossalicilatos, corticosteroides,

antibióticos e imunossupressores e objetiva a indução da remissão clínica, a melhora da

qualidade de vida e, após, a manutenção da remissão. A abordagem cirúrgica é

necessária para tratar obstruções, complicações supurativas e doença refratária ao

tratamento clínico9. No momento não há evidência para a indicação de ácidos graxos

ômega 3(10) ou probióticos(11). Também não há evidências atuais para a indicação de

talidomida (12,13) ou terapia tuberculostática objetivando o controle da DC(14). Não

existem estudos controlados com ciclosporina para pacientes com DC(15), embora,

devido à gravidade do quadro, baseados em estudos não controlados, alguns autores

recomendem o uso de ciclosporina. As pesquisas com terapia isolada com antibióticos

para o controle da atividade inflamatória são pequenas e não têm mostrado resultados

conclusivos. Além disso, a toxicidade com o uso prolongado, como neuropatia

periférica com metronidazol, bem como o potencial de indução de resistência

antimicrobiana, têm sugerido que antimicrobianos isoladamente não devam ser

utilizados para o tratamento da DC, a despeito do uso clínico corrente (1,9). Devem ser

indicados quando há suspeita de complicação infecciosa, como abscessos, e para o

tratamento de fístulas.

Os pacientes tabagistas com DC devem receber orientações para parar de fumar

(16). Além disso, existem dados na literatura sugerindo que os pacientes devem evitar o

uso de anti-inflamatórios não esteroides, que podem agravar as manifestações da doença

(17). Pacientes com DC têm risco aumentado, embora ainda não estimado, de câncer de

cólon, e pacientes em uso de imunossupressores têm risco aumentado de linfoma não

Hodgkin (18). Há evidência indireta de que rastreamento de câncer de cólon com

colonoscopia possa reduzir a mortalidade por câncer de cólon nestes pacientes (19).

O tratamento da DC é definido segundo a localização da doença, o grau de

atividade e as complicações (9). As opções são individualizadas de acordo com a

resposta sintomática e a tolerância ao tratamento. Sulfassalazina, mesalazina e

antibióticos não têm ação uniforme ao longo do trato gastrointestinal, enquanto

corticosteroides, imunossupressores e terapias anti-TNF parecem ter uma ação mais

constante em todos os segmentos gastrointestinais (1).

TRATAMENTO DA DC COM ATIVIDADE INFLAMATÓRIA INTESTINAL

LEVE A MODERADA

Dois grandes ensaios clínicos clássicos mostraram a eficácia dos corticosteroides

no tratamento da fase aguda (20,21). Sulfassalazina foi eficaz no tratamento da doença

colônica, mas não foi melhor do que o placebo no tratamento de doença restrita ao

intestino delgado e, de maneira geral, foi menos eficaz do que os corticosteroides.

Tendo em vista o perfil pior de efeitos adversos dos corticosteroides, recomenda-se

iniciar o tratamento da doença leve a moderada colônica ou ileocolônica com

sulfassalazina na dose de 3-6 g/dia (sulfassalazina 500 mg/dia por via oral, elevando-se

a dose, gradualmente, conforme a tolerância do paciente) (1). Pacientes com doença

ileal devem ser tratados com corticosteróide (qualquer representante e via de acordo

coma situação clínica), uma vez que foi demonstrado que mesalazina, o aminossalicilato

com níveis terapêuticos nesta região, tem efeito muito modesto quando comparado ao

placebo (22). Pacientes que não obtiverem resposta clínica significativa após 6 semanas

devem ser tratados como se tivessem doença moderada a grave, de acordo com seu

estado clínico.

Pacientes com doença colônica ou ileocolônica que se tornem intolerantes ao uso

da sulfassalazina pelo desenvolvimento de reações alérgicas, discrasias sanguíneas,

hepatite, pancreatite, dor abdominal de forte intensidade ou algum outro efeito adverso

grave podem utilizar mesalazina (4g/dia por via oral).

TRATAMENTO DA DC COM ATIVIDADE INFLAMATÓRIA INTESTINAL

MODERADA A GRAVE

Pacientes com doença moderada a grave devem ser tratados com prednisona na

dose de 40-60 mg/dia até a resolução dos sintomas e cessação da perda de peso (1,20).

Altas doses de corticosteroide (1 mg/kg de prednisona ou 1 mg/kg de

metilprednisolona) têm taxas de resposta de 80% a 90% (1). Não há benefício em

associar aminossalicilatos ao esquema com corticosteróide (21). Após a melhora dos

sintomas (usualmente 7 a 28 dias depois), a dose é reduzida lentamente, para evitar

recaídas e proporcionar o retorno gradual da função da glândula adrenal. A dose do

corticosteroide deve ser lentamente diminuída, pois uma redução abrupta pode

ocasionar recidiva da inflamação, além de insuficiência adrenal (9). Recomenda-se

reduzir de 5 a 10 mg/semana de corticosteroide até a dose de 20 mg e, após, 2,5 a 5

mg/semana até suspender o tratamento (1). A azatioprina (2-2,5 mg/kg/dia, dose única

diária) também é eficaz em induzir a remissão da DC, principalmente após a décima

sétima semana de uso, sugerindo um período de latência no efeito (23). A azatioprina

também é útil para pacientes com recorrência do sintomas, sendo eficaz tanto na

indução da remissão como em sua manutenção (24).

Em alguns pacientes não se consegue diminuir a dose sem que haja recidiva dos

sintomas, sendo considerados pacientes esteróide-dependentes. Para eles recomenda-se

o início de metotrexato parenteral (25 mg/semana por via intramuscular) que mostrou

ser superior ao placebo na melhora dos sintomas de pacientes com quadros clínicos

refratários ao corticosteroide (25). Pela experiência de uso e ampla evidência, o

imunomodulador de escolha deve ser azatioprina e, se houver falha ou intolerância,

metotrexato.

Em pacientes refratários a corticosteroides, azatioprina e metotrexato, os

anticorpos monoclonais antifator de necrose tumoral (anti-TNF) infliximabe (5 mg/kg

nas semanas 0, 2 e 6) ou adalimumabe (160 mg na semana 0 e 80 mg na semana 2)

podem ser considerados, ou caso haja contraindicações ou intolerância a

corticosteroides e imussupressores convencionais. A terapia anti-TNF deve ser suspensa

se não houver resposta após duas doses, definida por uma redução de pelo menos 3

pontos do IHB (4,26). Os riscos do tratamento com anti-TNF devem ser ponderados em

relação aos seus benefícios, sendo indicado para pacientes com grande

comprometimento do estado geral, perda de peso, dor abdominal acentuada e fezes

diarreicas (3-4 vezes/dia), correspondendo a um IHB de 8 ou mais (27). Não há

comparação direta entre infliximabe e adalimumabe, logo não se pode sugerir

superioridade de um sobre o outro (27).

Pacientes com infecções ou abscessos devem receber antibioticoterapia apropriada

com drenagem cirúrgica ou percutânea, conforme o mais apropriado dentro das

condições assistenciais do local de atendimento. Entre 50% e 80% dos pacientes com

DC vão necessitar de cirurgia em algum momento da evolução da doença, sendo os

principais motivos estenoses sintomáticas, refratariedade ao tratamento clínico ou

complicações com fístulas e doenças perianais (27). O limiar para indicação cirúrgica é

mais baixo em pacientes com doença ileocolônica localizada, sendo que alguns

advogam cirurgia antes da terapia anti-TNF nestes casos (10).

TRATAMENTO DA DC COM ATIVIDADE INFLAMATÓRIA INTESTINAL

GRAVE A FULMINANTE

Pacientes nesta situação serão preferencialmente tratados em hospitais terciários.

Devem receber terapia de suporte com reidratação, transfusões e suporte nutricional se

clinicamente indicado. Pacientes com infecções ou abscessos devem ser submetidos a

antibioticoterapia apropriada com drenagem cirúrgica ou percutânea, conforme o mais

apropriado dentro das condições assistenciais do local de atendimento. A avaliação

cirúrgica será solicitada se houver suspeita de obstrução. Inicia-se com hidrocortisona

por via intravenosa na dose de 100 mg, de 8/8 h, se não houver contraindicação. Após a

melhora clínica e a retomada da via oral, pode-se substituir o corticosteroide parenteral

por 40-60 mg de prednisona por via oral, sendo então os pacientes tratados da mesma

forma que os com doença moderada a grave. Deve ser considerada a associação de

azatioprina (2 a 2,5 mg/kg por dia, por via oral) ou metotrexato (15 mg, por via

subcutânea, 1 vez/semana), especialmente naqueles com recaída precoce. Pacientes que

não melhorarem devem ser avaliados por uma equipe cirúrgica. Não há estudos

controlados sobre o uso de infliximabe ou adalimumabe nesta situação (1). Não existem

estudos controlados com ciclosporina para pacientes com DC (15), entretanto, alguns

autores recomendem o uso de ciclosporina nesta situação como meio de evitar ou

retardar a necessidade de um procedimento cirúrgico urgente (1).

Em quadros clínicos sugestivos de suboclusão crônica associado à desnutrição

significativa, consultoria cirúrgica deverá ser obtida.

TRATAMENTO DE MANUTENÇÃO DA DC EM REMISSÃO APÓS

ABORDAGEM CLÍNICA

Para pacientes que tenham obtido remissão, deve-se considerar o tratamento de

manutenção. É improvável que um paciente que tenha necessitado de corticosteroides

para induzir a remissão permaneça assintomático por mais de 1 ano sem tratamento de

manutenção. Para prevenção de recorrências, pode-se iniciar com azatioprina. Não há

benefício da manutenção de sulfassalazina ou de mesalazina como profilaxia de

reagudizações após remissão clínica (28). Os corticosteroides não devem ser usados

como terapia de manutenção. Nos pacientes corticodependentes, deve-se considerar o

uso de metotrexato (15 mg, por via subcutânea, 1 vez/semana) ou azatioprina (2 a 2,5

mg/kg). Para pacientes que entraram em remissão com o uso de metotrexato, pode-se

manter este fármaco (29). A azatioprina e o metotrexato também são opções para a

manutenção de pacientes com remissão induzida por terapia anti-TNF (9). Em caso de

falha na manutenção da remissão com uso de azatioprina ou metotrexato, pode-se

utilizar 5 mg/kg de infliximabe a cada 8 semanas ou 40 mg de adalimumabe a cada 2

semanas, até a falha (incluindo necessidade de cirurgia) ou por no máximo 12 meses

consecutivos (26). O tratamento com terapia anti-TNF pode ser continuado se houver

clara evidência de doença ativa, determinada por sintomas clínicos ou por marcadores

biológicos de inflamação ou por achados endoscópicos, devendo a continuidade do

tratamento ser reavaliada a cada 12 meses. Pacientes que tiverem recaída após a parada

programada da terapia anti-TNF podem fazer novo ciclo de até 12 meses de tratamento

(26).

TRATAMENTO DA DC EM REMISSÃO APÓS ABORDAGEM CIRÚRGICA

Recomenda-se revisão endoscópica em 6 meses se o sítio da cirurgia foi acessível.

Se houver recidiva clínica ou endoscópica, sugere-se o início de azatioprina (2- 2,5

mg/kg/dia). Pacientes com ressecções múltiplas ou doença grave devem receber

azatioprina a partir do pós-operatório (30). A terapia anti-TNF não foi adequadamente

estudada neste contexto (30).

TRATAMENTO DA DC COMPLICADA POR FÍSTULAS

Complicações supurativas requerem drenagem cirúrgica, assim como abscessos

perianais e perirretais. Complicações perianais não supurativas usualmente respondem a

metronidazol com ou sem ciprofloxacino. O uso de azatioprina (2 a 2,5 mg/kg por dia,

por via oral) não foi formalmente avaliado em estudos controlados, mas uma série de

estudos não controlados mostra eficácia a longo prazo (1). Terapia anti-TNF mostrou

benefício na cicatrização de fístulas31. Infliximabe (5 mg/kg nas semanas 0, 2 e 6 e

após 5 mg/kg a cada 8 semanas) ou adalimumabe (160 mg na semana 0 e 80 mg na

semana 2 e após 40 mg a cada 2 semanas) estão indicados quando não há resposta a

metronidazol/ ciprofloxacino e a azatioprina nas fístulas perianais complexas,

retovaginais ou retoabdominais (4). Não há indicação para o uso de terapia anti-TNF em

fístulas perianais simples (7,26), as quais usualmente respondem a tratamento cirúrgico

local, que deve ser realizado quando a doença inflamatória intraluminal estiver

controlada (32).

9.2. FÁRMACOS

Sulfassalazina: comprimido de 500 mg

Mesalazina: comprimido de 400, 500 e 800 mg.

Hidrocortisona: solução injetável de 100 e 500 mg

Prednisona: comprimido de 5 e 20 mg

Metilprednisolona: solução injetável 500 mg

Metronidazol: comprimido de 250 e 400 mg

Ciprofloxacino: comprimido de 500 mg.

Azatioprina: comprimido de 50 mg

Metotrexato: solução injetável de 50 e 500 mg

Ciclosporina: cápsula de 10, 25, 50, 100 mg e solução oral de 100 mg/ml (frasco

com 50 ml).

Infliximabe: frasco-ampola com 100 mg.

Adalimumabe: seringas pré-preenchidas com 40 mg.

9.3 TEMPO DE TRATAMENTO

No tratamento da fase aguda, usualmente dentro de 2 a 4 semanas deve ser

percebida alguma melhora e em até 16 semanas normalmente é observada a resposta

máxima.

A terapia de manutenção com azatioprina deve ser mantida por longos períodos.

Discute-se o aumento de risco de linfomas não Hodgkin em pacientes em uso de

azatioprina, contudo o risco parece ser pequeno e compensado pelos benefícios de

manter-se a DC em remissão. A maior parte dos autores concorda que azatioprina pode

ser usada por períodos superiores a 4 anos se apropriadamente monitorizada (9).

No tratamento da fase aguda, a terapia anti-TNF deve ser suspensa se não houver

resposta após 2 doses (redução de pelo menos 3 pontos no IHB) (26). No tratamento de

fístulas, deve-se suspender o tratamento anti-TNF se não houver resposta após 3 doses

(26). Os pacientes em uso de terapia anti-TNF para manutenção devem utilizá-la até a

falha ou por no máximo 12 meses consecutivos (26). O tratamento com terapia anti-

TNF pode ser mantido se houver clara evidência de doença ativa, determinada por

sintomas clínicos ou por marcadores biológicos de inflamação ou por achados

endoscópicos, devendo ser a continuidade do tratamento reavaliada a cada 12 meses.

Pacientes que tiverem recaída após a parada programada (ou seja, que não tenha sido

causada por falha terapêutica) podem fazer um novo ciclo de até 12 meses de tratamento

(26).

9.4 BENEFÍCIOS ESPERADOS

Em pacientes com doença ativa, o desfecho esperado é a remissão dos sintomas,

definida como IHB igual ou inferior a 4, e a manutenção deste estado por pelo menos 6

meses.

Em pacientes em remissão, o objetivo é a prevenção de recorrências. Espera-se

que os medicamentos em uso sejam capazes de manter a remissão por pelo menos 6

meses para serem considerados efetivos.

Em pacientes com fístulas, o objetivo primário é o fechamento de todas elas

(ausência de drenagem, com compressão leve do trajeto fistuloso, durante 1 mês) e a

manutenção deste estado sem o surgimento de novas fístulas por pelo menos 6 meses.

10 MONITORIZAÇÃO

Embora preconizada por alguns autores, não existe até o momento uma definição

consensual de que a cicatrização da mucosa deva ser considerada como um objetivo

primário de tratamento. Por este motivo não há indicação do acompanhamento regular

da atividade da doença por métodos endoscópicos. A cada 6 meses, o IHB deve ser

reavaliado, assim como sempre que um medicamento estiver sendo iniciado, reiniciado

ou sua dose estiver sendo alterada.

Antes do início da administração de sulfassalazina e mesalazina, devem-se

realizar hemograma, exame qualitativo de urina e creatinina. Pacientes com doença

renal pré-existente ou em uso de outros medicamentos nefrotóxicos devem ter a função

renal monitorizada durante o tratamento. Hemograma e dosagem de creatinina devem

ser repetidos a cada 4 meses (9).

Pacientes em uso de metronidazol não devem consumir álcool até 3 dias após a

interrupção do medicamento. A terapia prolongada pode ocasionar o desenvolvimento

de neuropatia periférica, que, se presente, indica a suspensão imediata do medicamento.

Deve-se realizar exame físico periódico para detectar anormalidades sugestivas de

neuropatia.

Para pacientes em uso de corticosteroides, recomendam-se dosagens de potássio,

sódio e glicemia de jejum, repetindo-se periodicamente conforme critério médico.

Deve-se também aferir periodicamente a pressão arterial e realizar avaliação

oftalmológica e rastreamento de osteoporose (8).

Durante o uso de azatioprina, recomenda-se a realização de hemograma completo

semanalmente no primeiro mês, quinzenalmente no segundo e terceiro meses e, após,

mensalmente e quando houver mudança de dose. Também deve ser realizado controle

de testes hepáticos a cada 3 meses (8). O tratamento deve ser interrompido caso o

paciente apresente quadro clínico de pancreatite aguda.

Durante o uso de metotrexato, recomendam-se realização de hemograma,

contagem de plaquetas mensalmente e dosagem dos níveis séricos de ALT, AST,

fosfatase alcalina e creatinina a cada 2 meses, ou conforme necessidade clínica.

Recomenda-se ainda considerar biópsia hepática para os pacientes que utilizarem dose

cumulativa entre 1.000 mg e 1.500 mg. A administração concomitante de ácido fólico

reduz a incidência de citopenias, estomatites e outros sintomas digestivos sem

comprometer sua eficácia. Pacientes que estiverem recebendo metotrexato devem evitar

consumo de álcool, exposição solar excessiva e uso de medicamentos anti-inflamatórios

não hormonais (8).

Quando utilizada ciclosporina intravenosa, os pacientes devem ser observados

continuamente nos primeiros 30 minutos de infusão e frequentemente até o final da

infusão. Há risco de reação anafilática, sendo que equipe e equipamentos apropriados

para o tratamento desta complicação devem estar disponíveis. É recomendado que antes

do tratamento a pressão arterial seja aferida, e creatinina sérica, ureia, sódio, potássio,

magnésio, perfil lipídico e ácido úrico sejam avaliados. Durante o tratamento, estas

medidas devem ser repetidas pelo menos 2 vezes por semana. Níveis plasmáticos de

ciclosporina também são úteis para ajuste de doses (8).

Durante a infusão de infliximabe, os pacientes devem ser monitorizados em

ambiente equipado para o tratamento de reações anafiláticas. Os sinais vitais devem ser

monitorizados a cada 10 minutos se os pacientes apresentarem algum sintoma e a

infusão interrompida caso não haja melhora dos sintomas com a terapêutica instituída

(corticoesteroides e antialérgicos). Antes do tratamento, é recomendado que os

pacientes realizem radiografia de tórax e prova de Mantoux que deverá ser negativo ou

com área de enduração inferior a 5 mm. Caso haja reação positiva (acima de 5 mm) ou

exame radiológico com suspeita de lesão residual ou ativa de tuberculose, os pacientes

deverão ser encaminhados para tratamento ou profilaxia desta doença, conforme as

normas estabelecidas no SUS. Provas de função hepática devem ser realizadas antes de

cada dose, e o medicamento suspenso se as transaminases estiverem mais de 5 vezes

acima do limite superior da normalidade (8). Os pacientes devem ser monitorizados e

orientados a procurar atendimento na eventualidade de surgimento de sinais de doença

infecciosa de qualquer natureza. Estes pacientes não devem receber vacinas com vírus

atenuados.

O adalimumabe pode ser administrado por via subcutânea. Antes do tratamento, é

recomendado que os pacientes submetam-se a radiografia de tórax e a prova de

Mantoux, que deverá ser negativa ou com área de enduração inferior a 5 mm. Caso haja

reação positiva (acima 5 mm) ou exame radiológico com suspeita de lesão residual ou

ativa de tuberculose, os pacientes deverão ser encaminhados para tratamento ou

profilaxia de tuberculose. Hemograma completo deve ser realizado periodicamente. Os

pacientes devem ser monitorizados e orientados a procurar atendimento na

eventualidade de surgimento de sinais de doença infecciosa de qualquer natureza. Estes

pacientes não devem receber vacinas com vírus atenuados.

11 ACOMPANHAMENTO PÓS-TRATAMENTO

O tratamento não tem duração pré-determinada. O seguimento dos pacientes,

incluindo consultas e exames complementares, deverá ser programado conforme a

evolução clínica e a monitorização de toxicidade dos medicamentos.

12 REGULAÇÃO/CONTROLE/AVALIAÇÃO PELO GESTOR

Devem ser observados os critérios de inclusão e exclusão de pacientes neste

Protocolo, a duração e a monitorização do tratamento, bem como a verificação periódica

das doses prescritas e dispensadas, a adequação de uso dos medicamentos e o

acompanhamento pós-tratamento.

13. TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE – TER

É obrigatória a informação ao paciente ou a seu responsável legal dos potenciais

riscos, benefícios e efeitos adversos relacionados ao uso dos medicamentos

preconizados neste protocolo. O TER é obrigatório ao se prescrever medicamento do

Componente Especializado da Assistência Farmacêutica.

14 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE

Sulfassalazina, mesalazina, azatioprina, metotrexato, ciclosporina, infliximabe e

adalimumabe.

Eu,_____________________________________________(nome do(a) paciente),

declaro ter sido informado(a) claramente sobre benefícios, riscos, contraindicações e

principais efeitos adversos relacionados ao uso de sulfassalazina, mesalazina,

azatioprina, metotrexato, ciclosporina, infliximabe ou adalimumabe, indicados para o

tratamento da doença de Crohn.

Os termos médicos foram explicados e todas as dúvidas foram resolvidas pelo

médico ________________________________ (nome do médico que prescreve).

Assim, declaro que fui claramente informado(a) de que o medicamento que passo

a receber pode trazer as seguintes melhoras:

- remissão dos sintomas se portador de doença ativa;

- prevenção de recorrências se em remissão;

- fechamento de todas as fístulas;

Fui também claramente informado(a) a respeito das seguintes contraindicações,

potenciais efeitos adversos e riscos do uso destes medicamentos:

- não se sabe ao certo os riscos do uso da ciclosporina na gravidez; portanto, caso

engravide, devo avisar imediatamente o médico;

- risco na gravidez é improvável com o uso de sulfassalazina e mesalazina;

estudos em animais não mostraram anormalidades nos descendentes, porém não há

estudos em humanos;

- há evidências de riscos ao feto com o uso de azatioprina, mas um benefício

potencial pode ser maior do que os riscos.

- efeitos adversos mais comuns da sulfassalazina: dores de cabeça, reações

alérgicas (dores nas juntas, febre, coceira, erupção cutânea), sensibilidade aumentada

aos raios solares, dores abdominais, náuseas, vômitos, perda de apetite, diarreia; efeitos

adversos mais raros: diminuição do número dos glóbulos brancos no sangue, parada na

produção de sangue pela medula óssea (anemia aplásica), anemia por destruição

aumentada dos glóbulos vermelhos do sangue (anemia hemolítica), diminuição do

número de plaquetas no sangue (aumento dos riscos de sangramento), piora dos

sintomas da retocolite ulcerativa, problemas no figado, falta de ar associada a tosse e

febre (pneumonite intersticial), dor nas juntas, dificuldade para engolir, cansaço

associado à formação de bolhas e à perda de áreas da pele e de mucosas (síndrome de

Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica) e desenvolvimento de sintomas

semelhantes aos do lúpus eritematoso sistêmico (ou seja, bolhas na pele, dor no peito,

mal-estar, erupções cutâneas, falta de ar e coceira);

- efeitos adversos da mesalazina: dores de cabeça, reações alérgicas (dores nas

juntas, febre, coceira, erupção cutânea), sensibilidade aumentada aos raios solares,

queda de cabelo, dores abdominais, náuseas, vômitos, perda de apetite, diarreia, diarreia

com sangue, tonturas, rinite, cansaço ou fraqueza; efeitos adversos mais raros: hepatite

medicamentosa, pancreatite e pericardite;

- efeitos adversos da azatioprina: diminuição das células brancas, vermelhas e

plaquetas do sangue, náuseas, vômitos, diarreia, dor abdominal, fezes com sangue,

problemas no fígado e no pâncreas, febre, calafrios, diminuição de apetite, vermelhidão

de pele, queda de cabelo, aftas, dores nas juntas, problemas nos olhos, falta de ar,

pressão baixa, problemas nos pulmões, reações de hipersensibilidade e diminuição das

defesas imunológicas do organismo com ocorrência de infecções. Azatioprina pode

causar câncer em animais e provavelmente tenha o mesmo efeito na espécie humana;

- efeitos adversos do metotrexato: convulsões, confusão mental, febre, calafrios,

sonolência, queda de cabelo, espinhas e furúnculos, alergias de pele, sensibilidade à luz,

alterações da pigmentação da pele, formação de bolhas e perda de áreas da pele e de

mucosas (síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica), náuseas,

vômitos, perda de apetite, inflamação na boca, úlceras de trato gastrointestinal,

problemas no fígado, diminuição das células brancas do sangue e das plaquetas,

problemas nos rins, problemas nos pulmões, diminuição das defesas imunológicas do

organismo com ocorrência de infecções;

- efeitos adversos da ciclosporina: problemas nos rins e no fígado, tremores,

aumento da quantidade de pelos no corpo, pressão alta, crescimento da gengiva,

aumento do colesterol e triglicerídios, formigamentos, dor no peito, batimentos rápidos

do coração, convulsões, confusão mental, ansiedade, depressão, fraqueza, dores de

cabeça, unhas e cabelos quebradiços, coceira, espinhas, náuseas, vômitos, perda de

apetite, soluços, inflamação na boca, dificuldade para engolir, sangramentos, inflamação

do pâncreas, prisão de ventre, desconforto abdominal, diminuição das células brancas

do sangue, linfoma, calorões, aumento da quantidade de cálcio, magnésio e ácido úrico

no sangue, toxicidade para os músculos, problemas respiratórios, sensibilidade

aumentada à temperatura e aumento das mamas;

- efeitos adversos do inflixamabe: náuseas, diarreia, dor abdominal, vômito, má

digestão, azia, dor de cabeça, fadiga, febre, tontura, dor, rash cutâneo, prurido,

bronquite, rinite, infecção de vias aéreas superiores, tosse, sinusite, faringite, reativação

de tuberculose, reação à infusão, dor no peito, infecções, reações de hipersensibilidade,

dor nas juntas, dor nas costas, infecção do trato urinário; outros efeitos: abscesso, hérnia

abdominal, aumento das transaminases hepáticas (ALT e AST), anemia, ansiedade,

apendicite, artrite, problemas no coração, carcinoma basocelular, cólica biliar, fratura

óssea, infarto cerebral, câncer de mama, celulite, colecistite, colelitíase, confusão,

desidratação, delírio, depressão, hérnia diafragmática, falta de ar, disúria, inchaço,

confusão mental, endometriose, endoftalmite, furúnculos, úlcera gástrica, hemorragia

gastrointestinal, hepatite colestática, herpes-zóster, hidronefrose, pressão alta ou baixa,

hérnia de disco intervertebral, inflamação, obstrução intestinal, perfuração intestinal,

estenose intestinal, cisto articular, degeneração articular, infarto renal, leucopenia,

linfangite, lúpus eritematoso sistêmico, linfoma, mialgia, isquemia miocárdica,

osteoartrite, osteoporose, isquemia periférica, problemas nos pulmões, problemas nos

rins, problemas no pâncreas, adenocarcinoma de reto, sepse, câncer de pele, sonolência,

tentativa de suicídio, desmaios, problemas nos tendões, diminuição de plaquetas,

trombose, úlceras e perda de peso. Pode facilitar o estabelecimento ou agravar infecções

fúngicas e bacterianas;

- efeitos adversos da adalimumabe: infecção do trato respiratório superior, dor,

inchaço, vermelhidão e prurido no local da injeção; outras reações: vários tipos de

infecções (respiratórias, urinárias, dermatológicas), linfopenia, anemia, dor de cabeça,

dormências, hipertensão, tosse, dor nasofaríngea, congestão nasal, distúrbios

gastrointestinais (náuseas, dor abdominal), distúrbios cutâneos e subcutâneos, fadiga e

fraqueza. Algumas precauções devem ser tomadas em relação à possível reativação do

vírus da hepatite B em portadores crônicos do vírus, ou em casos de infecções

localizadas e crônicas. Pode facilitar o estabelecimento ou agravar infecções fúngicas e

bacterianas;

- contraindicados em casos de hipersensibilidade (alergia) aos fármacos;

risco da ocorrência de efeitos adversos aumenta com a superdosagem.

Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim,

comprometendo-me a devolvê-lo caso não queira ou não possa utilizá-lo ou se o

tratamento for interrompido. Sei também que continuarei ser atendido(a), inclusive em

caso de desistir de usar o medicamento.

Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a fazerem uso de

informações relativas ao meu tratamento, desde que assegurado o anonimato.

Meu tratamento constará do seguinte medicamento:

( ) sulfassalazina

( ) mesalazina

( ) azatioprina

( ) metotrexato

( ) ciclosporina

( ) infliximabe

( ) adalimumabe

Local: Data:

Nome do paciente:

Cartão Nacional de Saúde:

Nome do responsável legal:

Documento de identificação do responsável legal:

_____________________________________

Assinatura do paciente ou do responsável legal

Médico responsável: CRM: UF:

___________________________

Assinatura e carimbo do médico

Data:____________________

OBSERVAÇÃO:

Este Termo é obrigatório ao se solicitar o fornecimento de medicamento do

Componente Especializado de Assistência Farmacêutica (CEAF) e deverá ser

preenchido em duas vias: uma será arquivada na farmácia, e a outra, entregue ao usuário

ou a seu responsável legal.