JOSÉ VELOSA

HEPATOLOGIACLINICA´

ISBN 978-989-752-473-8

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9 789897 524738

A Hepatologia é a especialidade médica formalmente ligada à Gas-trenterologia que se dedica ao estudo das doenças do fígado e das vias biliares.

O fígado é transversal a praticamente todos os fenómenos metabóli-cos do nosso organismo, pelo que é afetado pela generalidade das doenças sistémicas. Por outro lado, as doenças intrínsecas do fígado, em especial a cirrose, condicionam de uma maneira ou de outra a atividade de todos os restantes órgãos. Neste cruzamento patológico encontra-se a justi�cação para este livro: agregar, numa perspetiva global, o conhecimento das doenças hepáticas, em que o fígado ocupa o centro da discussão clínica, esbatendo as fronteiras tradicio-nais de idade, condição e tipo de pro�ssão. Aqui o leitor encontra temas pouco comuns em trabalhos do género, como sejam as doenças que afetam predominantemente as crianças, em particular os erros inatos do metabolismo, e as doenças infecciosas que envolvem o fígado.

Esta obra destina-se não só a estudantes da pré-graduação e internos da especialidade, como também a especialistas de Gastrenterologia e de Hepatologia, internistas e, evidentemente, pediatras e cirurgiões. Também poderá ser útil para médicos de outras especialidades que se interessem por rever ou aprofundar conhecimentos nesta área.

“Conhecendo o autor e o seu percurso, este livro não constitui uma surpresa e estou seguro de que será muito útil, tornando-se uma referência incontor-nável para todos os que pretendam conhecer mais e melhor a Hepatologia, sejam alunos, médicos ou outros pro�ssionais de saúde.”

In Prefácio, de Armando Carvalho

JOSÉ VELOSAProfessor catedrático jubilado de Medicina e Gastrenterologia da Fa-culdade de Medicina da Universidade de Lisboa; Presidente da Associação para Investigação e Desenvolvimento da Faculdade de Medicina; Foi diretor do Departamento de Gastrenterologia e Hepa-tologia do Centro Hospitalar Lisboa Norte; Foi presidente da Sociedade Portuguesa de Gastrenterologia; Foi editor do Jornal Português de Gastrenterologia; Foi coordenador da Comissão Técnica da Subespe-cialidade de Hepatologia da Ordem dos Médicos.

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ÍNDICE

Sobre o Autor .............................................................................................................................. IX

Prefácio ....................................................................................................................................... XI

Armando Carvalho

Nota prévia ................................................................................................................................. XV

Siglas e abreviaturas .................................................................................................................... XIX

Extratexto a cores ........................................................................................................................ XXI

1. Breve história da Hepatologia ........................................................................................... 12. O fígado.............................................................................................................................. 73. Sintomas e sinais das doenças hepáticas ........................................................................... 13

Sintomas ............................................................................................................................ 13Sinais ................................................................................................................................. 18

4. Semiologia laboratorial ..................................................................................................... 27Transaminases ................................................................................................................... 28Fosfatase alcalina ............................................................................................................... 29Gama-glutamiltranspeptidase ............................................................................................ 30Bilirrubina ......................................................................................................................... 31Albumina ........................................................................................................................... 32Tempo de protrombina ...................................................................................................... 33Gamaglobulina .................................................................................................................. 34Análises especí#cas do fígado com valor diagnóstico ......................................................... 35

5. Imagiologia do fígado........................................................................................................ 39Ecogra#a ............................................................................................................................ 39Tomogra#a axial computorizada e ressonância magnética ................................................. 41Colangiorressonância magnética ........................................................................................ 44Tomogra#a de emissão de positrões ................................................................................... 45Radiologia de intervenção .................................................................................................. 46

6. Colangiogra%a endoscópica .............................................................................................. 49Colangioscopia .................................................................................................................. 50

7. Histologia hepática ............................................................................................................ 53Anormalidades arquiteturais .............................................................................................. 55Alterações hepatocelulares .................................................................................................. 55Alterações dos ductos biliares ............................................................................................ 57Alterações in)amatórias ..................................................................................................... 58Fibrose ............................................................................................................................... 58

Hepatologia ClínicaVI

8. Outros auxiliares de diagnóstico em Hepatologia ........................................................... 61Elastogra#a hepática transitória ......................................................................................... 61Outros métodos de imagem ............................................................................................... 63Biomarcadores de #brose hepática ...................................................................................... 64Provas de função hepática .................................................................................................. 64

9. Hepatite e doença hepática crónica ................................................................................... 69Hepatite ............................................................................................................................. 70

10. Hepatites víricas hepatotrópicas ....................................................................................... 75Hepatite A ......................................................................................................................... 75Hepatite B.......................................................................................................................... 79Hepatite D ......................................................................................................................... 109Hepatite C ......................................................................................................................... 112Hepatite E .......................................................................................................................... 130

11. Cirrose hepática ................................................................................................................. 14312. Complicações da cirrose .................................................................................................... 155

Icterícia .............................................................................................................................. 156Hipertensão portal ............................................................................................................. 157Ascite ................................................................................................................................. 168Encefalopatia hepática ....................................................................................................... 177Hiponatremia .................................................................................................................... 182Falência renal na cirrose ..................................................................................................... 185Complicações cardiopulmonares da cirrose ....................................................................... 188Coagulopatia da doença hepática ....................................................................................... 194Infecções bacterianas ......................................................................................................... 199Falência hepática aguda na cirrose ..................................................................................... 204Carcinoma hepatocelular ................................................................................................... 210

13. Cirrose hepática alcoólica ................................................................................................. 213Hepatite alcoólica .............................................................................................................. 219

14. Complicações da cirrose de acordo com a etiologia ......................................................... 227Cirrose de causa vírica ....................................................................................................... 227Cirrose de causa metabólica ............................................................................................... 228Cirrose de causa autoimune ............................................................................................... 229

15. Doenças autoimunes do fígado ......................................................................................... 233Hepatite autoimune ........................................................................................................... 233Síndromes de sobreposição da doença hepática autoimune ................................................ 240Colangite biliar primária.................................................................................................... 244Colangite esclerosante primária ......................................................................................... 252Colangite autoimune ......................................................................................................... 256Doença celíaca ................................................................................................................... 258Hepatite bystander .............................................................................................................. 262Hepatite dos inibidores dos pontos de controlo imunológico ............................................. 262

16. Hepatite tóxica ................................................................................................................... 265Patogénse ........................................................................................................................... 266Clínica e fatores de risco .................................................................................................... 266Diagnóstico da lesão hepática induzida por fármacos ....................................................... 268

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VII

Tratamento ........................................................................................................................ 272Quadros clínicos de hepatotoxicidade ................................................................................ 273Hepatotoxicidade induzida por produtos naturais e suplementos dietéticos ....................... 278

17. Falência hepática aguda ..................................................................................................... 281Causas................................................................................................................................ 282Complicações ..................................................................................................................... 286Tratamento ........................................................................................................................ 287Acute-on-chronic liver failure ............................................................................................. 289

18. Doenças metabólicas do fígado......................................................................................... 291Esteato-hepatite não alcoólica ............................................................................................ 293Doença hepática de sobrecarga de ferro ............................................................................. 304Por#rias ............................................................................................................................. 324Doença de Wilson ............................................................................................................. 329De#ciência de

1-antitripsina ............................................................................................ 337

Doenças do metabolismo dos aminoácidos ........................................................................ 340Outras doenças metabólicas do fígado ............................................................................... 344

19. Doenças de armazenamento do fígado (storage diseases) ................................................ 357Doenças de armazenamento de glicogénio (glicogenoses) ................................................. 357Doenças de armazenamento lisossomais ............................................................................ 369Es#ngolipidoses ................................................................................................................. 374Mucopolissacaridoses ......................................................................................................... 382Mucolipidoses .................................................................................................................... 386Oligossacaridoses ............................................................................................................... 386Outras doenças de armazenamento .................................................................................... 386

20. O fígado nas doenças sistémicas ....................................................................................... 391Doenças cardiovasculares ................................................................................................... 393Doenças reumatológicas .................................................................................................... 397Doenças hematológicas ...................................................................................................... 405Hematopoiese extramedular hepática ................................................................................ 409Vasculites ........................................................................................................................... 409Doenças endócrinas ........................................................................................................... 415Doença in)amatória do intestino....................................................................................... 417Doenças metabólicas .......................................................................................................... 420Doenças renais ................................................................................................................... 425Amiloidose ......................................................................................................................... 426

21. Doenças vasculares do fígado ........................................................................................... 431Isquemia hepática .............................................................................................................. 431Infarto hepático ................................................................................................................. 432Síndrome de Budd-Chiari .................................................................................................. 433Trombose da veia porta ...................................................................................................... 437Peliose hepática .................................................................................................................. 443Síndrome de obstrução sinusoidal (doença veno-oclusiva) ................................................. 444Telangiectasia hemorrágica hereditária............................................................................... 446Colangiopatia isquémica (biliopatia portal) ....................................................................... 448

Índice

Hepatologia ClínicaVIII

22. Hipertensão portal ............................................................................................................ 451Hipertensão portal cirrótica ............................................................................................... 451Hipertensão portal não cirrótica ........................................................................................ 452

23. Doenças das vias biliares ................................................................................................... 459Obstrução biliar ................................................................................................................. 460Colangite autoimune ......................................................................................................... 462Colangiopatia IgG4 ........................................................................................................... 463Colangiopatia isquémica (biliopatia portal) ....................................................................... 464Obstrução aguda da via biliar principal ............................................................................. 466Colangite iatrogénica ......................................................................................................... 467Quisto do colédoco ............................................................................................................ 468Litíase da vesícula .............................................................................................................. 470Litíase do colédoco ............................................................................................................ 474Litíase intra-hepática .......................................................................................................... 476Colecistite aguda ................................................................................................................ 478Pólipos da vesícula biliar .................................................................................................... 483Colesterolose vesicular ....................................................................................................... 484Vesícula de porcelana ......................................................................................................... 484Anomalias congénitas da vesícula ...................................................................................... 484Carcinoma da vesícula ....................................................................................................... 485

24. Infecções do fígado ............................................................................................................ 487Infecções víricas do fígado ................................................................................................. 487Infecções bacterianas do fígado .......................................................................................... 497Infecções fúngicas do fígado .............................................................................................. 515Infecções parasitárias do fígado ......................................................................................... 517Hepatite granulomatosa ..................................................................................................... 521

25. Hiperbilirrubinemias ........................................................................................................ 529Hiperbilirrubinemias conjugadas ....................................................................................... 531Hiperbilirrubinemias não conjugadas ................................................................................ 533

26. Colestase crónica ............................................................................................................... 539Doenças colestáticas crónicas de causa genética ................................................................. 543Doenças colestáticas crónicas de causa não genética .......................................................... 555

27. Gravidez e doença hepática................................................................................................ 563Doenças hepáticas relacionadas com a gravidez ................................................................. 564Doenças hepáticas preexistentes ......................................................................................... 571Doenças hepáticas agudas coincidentes com a gravidez ..................................................... 586

28. Lesões focais do fígado ...................................................................................................... 593Lesões focais quísticas do fígado ........................................................................................ 595Lesões focais sólidas do fígado ........................................................................................... 606

29. Tumores do fígado ............................................................................................................. 611Tumores sólidos do fígado e vias biliares ............................................................................ 613Neoplasias quísticas benignas do fígado ............................................................................. 628Tumores malignos do fígado e vias biliares ........................................................................ 630

30. Cirurgia não hepática em doentes com cirrose ................................................................ 707

Índice remissivo .......................................................................................................................... 711

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SOBRE O AUTOR

José Velosa nasceu em 1948, em Porto Santo, Madeira. É professor catedrático jubilado da Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa. Foi diretor, durante 10 anos, do serviço de Gastrenterologia e Hepatologia do Centro Hospitalar Lisboa Norte, EPE.

Presentemente, é presidente da Associação para Investigação e Desenvolvimento da Facul-dade de Medicina (AIDFM) e exerce a sua atividade pro#ssional no Hospital Lusíadas Lisboa.

Como investigador, tem-se dedicado principalmente ao estudo da hepatite vírica e do carci-noma hepatocelular. Tem participado em numerosos estudos internacionais e é autor de dezenas de trabalhos em diversas revistas nacionais e internacionais, bem como de capítulos de livros. Em 1995 foi distinguido com o Prémio Nacional de Gastrenterologia da Sociedade Portuguesa de Gastrenterologia.

Foi editor do Jornal Português de Gastrenterologia durante quatro anos, presidente da direção da Sociedade Portuguesa de Gastrenterologia, vice-presidente da Associação Portuguesa para o Estudo do Fígado (APEF) e coordenador da Comissão Técnica da Secção de Subespecialidade de Hepatologia da Ordem dos Médicos.

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PREFÁCIO

O conhecimento médico aumenta a cada dia que passa, o número de publicações cresce exponencialmente, a hiperespecialização é uma realidade da Medicina atual, o tempo para atua- lização e re)exão do médico escasseia. Procu-ram-se métodos para selecionar os melhores dados da literatura médica e fornecê-los depu-rados e simples a quem tem de os aplicar na clí-nica. Com esta realidade em fundo, com tanta informação e diversas formas de a tratar e tornar acessível num simples premir de tecla, mesmo num telemóvel, será que um livro de texto ainda faz sentido? Quando um livro é publicado, ain-da está atual? Perante a permanente renovação do conhecimento médico, cada vez mais exten-so, de que precisamos mais? De sabedoria ou de muito saber?

Por maior que seja o conhecimento que podemos abarcar, é completamente impossível conhecer tudo o que é publicado, mesmo numa área muito limitada da Medicina. Além disso, de tudo aquilo que se publica, mesmo nas me-lhores revistas, só uma pequena parte vem a ter um impacto real e útil na prática clínica e muito do que consideramos hoje relevante pode vir a ser posto em causa ou mesmo desmentido no futuro, às vezes num tempo muito curto. É in-contestável que hoje o mais importante é a for-ma como se seleciona e utiliza o conhecimento do que a quantidade de informação que se pos-sui. Ou seja, sem surpresa, como acontece desde sempre, a sabedoria é muito mais importante que o saber.

Pese embora todos os meios ao dispor para selecionar o conhecimento mais relevante, in-cluindo a classi#cação das revistas, a medicina baseada na evidência, a decisão apoiada infor-maticamente, a inteligência arti#cial, nada dis-

pensará o cérebro humano, a sua capacidade de re)exão e de análise, o bom senso, sabendo-se que a incerteza existirá sempre. Neste contexto, há muito que um livro de Medicina deixou de pretender ser uma simples reposição dos últi-mos conhecimentos sobre um assunto.

Um livro tem um tempo diferente de um artigo ou de uma publicação na internet. O tempo do livro não é o imediato, é o que assenta em dados estabelecidos, o que resulta de profunda re)exão sobre os temas abordados, baseada na vivência do autor; é o tempo da sabedoria. É isso que torna o livro possível, in-dispensável e insubstituível.

Importa então saber avaliar a importância do livro que temos pela frente. Para isso, deve-mos re)etir sobre o tema, a forma como o livro o aborda e, talvez o mas importante, o seu au-tor. Hepatologia Clínica – Manual de Doenças do Fígado, dizemo-lo já, é um excelente exemplo do que temos vindo a falar. Vejamos porquê.

A Hepatologia moderna começou a a#rmar--se nos anos 50 do século passado, com nomes importantes da Medicina que desenvolveram o gosto e a prática pelo estudo e o tratamento das doenças do fígado. As descobertas do vírus da hepatite B (VHB) em 1965, do vírus da hepa- tite C (VHC) em 1989, o início da transplanta-ção hepática em 1963, ou, muito recentemente, a introdução das novas terapêuticas para a in-fecção pelo VHC, com quase 100% de e#cácia, são exemplos de autênticas revoluções. Mas são também paradigmas da importância de juntar vários saberes e experiências para se progredir no conhecimento, na descoberta e na prática clínica.

Na verdade, o mais marcante na história da Hepatologia é a multidisciplinaridade envolvida

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na sua prática. A ligação muito estreita entre a clínica e a anatomia patológica no início, o envolvimento da investigação básica nas gran-des descobertas dos vírus das hepatites, ou, mais recentemente, no estudo do fígado gordo não alcoólico, o papel primordial da cirurgia, o contributo imprescindível da imagiologia no diagnóstico e na terapêutica, são exemplos paradigmáticos.

Mas se é imprescindível esta diversidade de atuações, não é menos necessário que existam médicos capazes de ter uma visão de conjunto da Hepatologia e de liderar toda a panóplia de ações que caracterizam a prática hepatológica dos nossos dias. Por isso, a formação em Hepatologia deve fazer parte do curriculum das escolas médi-cas, bem como da pós-graduação, havendo ainda lugar para a formação especí#ca nesta área.

Este livro, com o título Hepatologia Clínica e o subtítulo Manual de Doenças do Fígado, é de um só autor, um hepatologista que se pode con-siderar um paradigma do que atrás #cou dito. É usual defender que hoje um livro de Medici-na deve ser escrito por vários autores, porque a hiperespecialização exige que cada capítulo seja abordado por um superespecialista. A crítica aos livros de um só autor já foi feita, há muito, à obra de referência em Hepatologia, da autoria de Sheila Sherlock, que tanto bene#ciou quem a leu e se tornou um livro de culto! Na verda-de, um livro escrito por um só autor pode ser um repositório de sabedoria, da visão única de quem tem conhecimento e experiência clínica, que assim é colocada ao serviço de todos. Quem lê um livro não busca só conhecimento, procura o olhar pessoal de quem escreve. Quem lê um livro de Medicina não espera encontrar a última novidade publicada, quer ter dados concretos sobre a aplicação prática de ciência comprova-da, pela ótica de alguém em quem con#a.

Hepatologia Clínica é uma obra que abarca toda a Hepatologia, a sua história, a semiologia, a clínica e a terapêutica, abordando não só as doenças mais frequentes, mas também as raras com que nos podemos confrontar, bem como a repercussão das doenças hepáticas no orga-nismo e o envolvimento do fígado nas doenças

sistémicas. É um exemplo do que pode e deve ser hoje um texto de um só autor sobre uma área especí#ca da Medicina. Nele encontramos a ciência médica, a Hepatologia moderna, a ex-periência e a sabedoria, o essencial numa obra desta envergadura.

Este livro é uma excelente base para a forma-ção em Hepatologia, podendo servir de fonte de conhecimento para alunos, médicos internos e especialistas de vários saberes com interesse pe-las doenças do fígado. É igualmente uma fonte a consultar na prática clínica, por qualquer mé-dico que se confronte com doentes que apresen-tem alterações hepáticas. É também uma refe-rência importante para todos os hepatologistas. Não pretende substituir as outras fontes, nem foi esse o objetivo do seu autor, que quis juntar num só livro praticamente tudo o que deve ser incluído na Hepatologia moderna, de modo a dar-nos um complemento útil na formação e na prática clínica, colocando ao nosso dispor a sua visão de conjunto, a sua re)exão assente na experiência e na sabedoria de uma vida essen-cialmente dedicada à Hepatologia.

José Velosa é um médico e professor de Medicina que se destaca pela excelência pedagó-gica, pelo rigor, pela clareza e profundidade das suas intervenções, pela grande experiência clíni-ca. Com a simplicidade que caracteriza as pes-soas verdadeiramente importantes em qualquer área do saber, designou o seu livro por Manual, quando na realidade nos disponibilizou um ver-dadeiro tratado.

Permitam-me uma nota pessoal. Conheci José Velosa nos primeiros Congressos de Gas-trenterologia e Hepatologia em que participei. Sempre atento e interventivo, destacava-se pela forma cordial, serena, mas arguta, rigoro-sa e incisiva com que abordava vários temas, colocava questões e discutia os mais diversos assuntos. Acompanhei o seu percurso, a cons-trução de uma carreira académica e hospitalar coerente e consistente, que o tornou uma refe-rência da Gastrenterologia e da Hepatologia e o alcandorou aos lugares mais elevados de am-bas as carreiras que abraçou. Para mim foi e é um mestre, além de me distinguir com a sua

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XIIIPrefácio

amizade, que motivou o convite para escrever algumas palavras sobre a sua obra, o que #z com gosto, lamentando as limitações que impedem que o prefácio acompanhe a grandeza da obra. Fi-lo em nome da amizade, que retribuo, mas que não impediu uma análise objetiva, como o autor desejava.

Conhecendo o autor e o seu percurso, este livro não constitui uma surpresa e estou seguro de que será muito útil, tornando-se uma refe-

rência incontornável para todos os que preten-dam conhecer mais e melhor a Hepatologia, sejam alunos, médicos ou outros pro#ssionais de saúde.

Armando CarvalhoProfessor Catedrático da Faculdade de Medicina

da Universidade de CoimbraDiretor do serviço de Medicina Interna

do Centro Hospitalar Universitário de Coimbra

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NOTA PRÉVIA

Vai #car muito imperfeito.Mas acho que é possível que tenha conseguido erguer

as minhas estátuas contra o céu.

Virginia Woolf, Diário

Rapidamente, esta legítima pretensão, já de si quixotesca e desmedida, deu azo a uma des-braga ambição: trazer ao conhecimento dos meus imaginários leitores laivos da “nova” Hepatologia que, entretanto, se tinha libertado das amarras da famigerada doença hepática alcoólica.

A explosão de conhecimentos ocorrida nas doenças metabólicas (não esquecer que o fígado é o órgão do metabolismo!) e, como corolário, nas doenças até então associadas exclusivamente às crianças, autoriza-me a a#rmar que a dicoto-mia entre Hepatologia do adulto e da criança está obsoleta. Se no passado as doenças hepáti-cas infantis eram abordadas autonomamente, tal facto justi#cava-se porque, amiudadamente, as crianças sucumbiam a tão funesta enfermidade ou, então, esta se extinguia com o tempo. Entre-tanto, o panorama mudou radicalmente, não só porque os cuidados médicos evoluíram ao pon-to de permitirem a sobrevivência e o desenvol-vimento de muitas crianças com doenças fami-liares, mas também porque, com o advento dos testes genéticos, passámos a perceber que, a#nal, muitas destas doenças têm expressão nos adultos: os termos heterozigotia e fenótipo passaram a fazer parte do léxico hepatológico corrente.

Foi sobretudo a ambição de trazer aos meus eventuais leitores esse mundo ignorado da pato-logia hepática que me motivou para esta aven-tura. Não posso dizer, como o navegador, que desconhecia o imenso oceano, que de pací#co pouco tinha; mas se, como ele, dominava a arte

No princípio era a semiologia. Quando es-tava nos alvores do meu magistério gastrentero-lógico, um grupo de docentes da minha facul-dade, do qual eu fazia parte, foi desa#ado por uma omnipotente fundação para a elaboração de um manual de semiologia clínica. Como o projeto não foi avante, o meu despretensioso rascunho de semiologia hepática #cou em pou-sio algures no recato de um disco rígido. Guar-dado, mas não esquecido!

O impulso para esta tão momentosa quan-to insana tarefa germinou e foi fermentando, ao longo do tempo, por dois factos provindos da minha experiência pedagógica: a reiterada incorreção revelada pelos alunos na colheita dos sinais das doenças do fígado; e a forma acrimoniosa, quando não desdenhosa, como a Hepatologia tem sido circunscrita à hepati-te vírica. Não que tão dileto e ilustre membro da patologia hepática não seja merecedor do maior respeito e carinho da progénie. Longe disso! Mas, de#nitivamente, o vasto e fasci- nante universo da Hepatologia vai muito além da hepatite vírica!

Um pequeno e singelo livro de semiologia hepatológica era tudo o que almejava. Um opús-culo, prático e didático, que resgatasse a dignida-de da legis ar tis semiológica; na esteira da extraor-dinária Semiologia Neu rológica de Miller Guerra, uma obra pequena no tamanho, mas grande no conteúdo, que marcou gerações de estudantes pela sua simplicidade e objetividade.

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de marear (entenda-se escrita cientí#ca) e tinha a noção dos promontórios e enseadas (leia-se referências), fruto da experiência por mares “dantes navegados”, não estava, porém, a par dos baixios e dos contratempos, porque esses os meus portulanos cientí#cos não assinalavam.

Portanto, este livro surgiu, pode dizer-se, de um certo sentimento de indignação: o des-conchavo a que a Hepatologia estava sujeita. De acordo com Stefan Zweig, “os livros podem ter a sua origem nos mais diversos sentimentos. Escrevem-se livros num ímpeto de entusiasmo ou tendo como móbil um sentimento de gra-tidão; de igual forma, também a desilusão, a raiva e o dissabor podem ser incendiados pela paixão espiritual. Por vezes, o motor é a curio-sidade, a vontade psicológica de, na escrita, en-contrar explicação para pessoas e eventos, mas também motivos de uma espécie mais preocu-pante, como a vaidade, a ganância, o prazer da contemplação do próprio eu que – demasiadas vezes – encorajam a produção”.

Esta é, portanto, uma obra que não foi pla-neada e, pode dizer-se, nasceu de um malogro! A recuperação dos rascunhos foi o fermento de que a obra se fez. Cumpriu-se, assim, o prosaico “nada se perde, tudo se transforma”, como diria o químico de antanho. As premissas eram as se-guintes: Porque não divulgar o trabalho já feito? Não seria útil para os estudantes? Seria supér-)uo pôr ao dispor de estudantes, internos e mé-dicos em geral a experiência de mais de 30 anos a aprender e a praticar Hepatologia? Com estas re)exões em mente, o imaginado pequeno ma-nual dedicado a uma área restrita, vocacionado sobretudo para os alunos, ganhou alforria e tor-nou-se, após prolongadas intermitências, numa obra “completa”. Já outros experienciaram o fe-nómeno: a obra tomou conta do autor! Achei, certamente com alguma jactância, que o livro poderia também interessar a outros interlocu-tores: internos, gastrenterologistas e internistas.

Se este livro tivesse sido escrito na sequên-cia do projeto inicial, já lá vão quase 30 anos, seria naturalmente muito diferente. Um fresco da Hepatologia dessa época mostrar-nos-ia afa-

digados hepatologistas a tratar as hepatites víri-cas B e C com o famigerado e mal-amado in-terferão, a discutir a novidade e a bondade dos corticoides para a doença hepática alcoólica, a executar enfadonhas paracenteses evacuadoras, um tratamento ancestral da ascite que tinha vol-tado à ribalta após um interlúdio diurético, fas-cinados com a CPRE, a técnica que desvendava (acreditava-se que de#nitivamente) os mistérios da icterícia, e deslumbrados com a PCR, que prometia uma nova era. Ah, e discutiam acalo-radamente a inexequibilidade da transplantação hepática, sobretudo em Portugal. Esta obra é, até certo ponto, o re)exo da revolução que se seguiu à irrupção da PCR, essa extraordinária técnica que nos transportou para a era da medi-cina molecular. Tudo está a ser diferente desde então na Hepatologia, e não só! Muitas doenças, especialmente colestáticas, passaram a ter patro-nímico, o diagnóstico rigoroso tornou-se uma exigência e terapêuticas inovadoras derrubaram fronteiras inexpugnáveis. Neste despertar da Hepatologia não se pode olvidar o contributo extraordinário da transplantação hepática, que trouxe esperança e vida onde antes só se divisava um horizonte de morte e, não menos importan-te, alargou substancialmente o conhecimento da história natural das doenças do fígado.

É difícil resistir à volúpia do caso clínico raro! O doente problema redime-nos da castran-te monotonia, transporta-nos até aos recônditos da memória, desa#a-nos e nobilita-nos: perante os nossos pares e no seio da comunidade. Usei e, quiçá, abusei dos casos raros; mas quem não #ca-rá maravilhado com a leitura da hemocromatose neonatal ou da doença de Zellweger? Esta é a tal Hepatologia que nos interpela e nos estimula…

Procurei construir um livro compreensivo, que servisse de consulta para o clínico prático, mas assaz so#sticado para também satisfazer o hepatologista mais exigente. Daí, por vezes, a insistência no detalhe e na abordagem de alguns temas menos comuns. Trata-se de legitimar a tese de que não há idades nem fronteiras para a generalidade das doenças hepáticas. A Medicina evolui a cada dia que passa, mais e mais recém-

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XVIINota Prévia

-nascidos sobreviverão ao infortúnio de uma doença genética rotulada de incurável e pro-gressivamente atingirão a vida adulta. O mundo será cada vez mais uma aldeia e todos seremos vizinhos; e o que acontece no outro lado da ter-ra estará apenas à distância de um voo de avião! A doença deixará de ter fronteiras. Nesta mes-cla de condições em que a doença )oresce está, simultaneamente, a conquista e o perecimento do conhecimento e, paralelamente, a força e a fraqueza dos livros: repositórios do saber e da experiência, mas demasiadamente inertes para conservarem a atualidade. Na Hepatologia, uma das áreas em que mais se publica em Me-dicina, produzir um livro com capacidade para subsistir, minimamente que seja, à erosão pro-vocada pelo tempo é uma tarefa revestida de di-#culdade indisfarçável.

O destaque que é dado, neste livro, às do-enças hepáticas ditas da criança tem ainda outra justi#cação e essa é de natureza afetiva: a saudo-sa colaboração com o Prof. J. Salazar de Sousa e o Dr. Aires de Sousa em reuniões médicas peri-ódicas de Hepatologia. Aprendi com eles que as hepatopatias infantis não são necessariamente uma fatalidade, podem prosseguir para a ado-lescência e a adultez, ou podem ser encontradas de forma mitigada. Esta cooperação arreigou em mim a convicção de que existe apenas uma Hepatologia.

Mas falemos ainda um pouco mais da obra. O destaque dado a alguns capítulos, que alguns poderão achar excessivo, em dimensão e porme-nor, correndo o risco de afetar o equilíbrio do conjunto, #cou a dever-se aos desenvolvimen-tos ocorridos nessas áreas. A estrutura de cada capítulo segue um estilo escolástico porque, se bem que tenha procurado não perder de vista o leitor erudito, tentei sempre não me afastar do meu alvo principal: os alunos. Esta preocupação pelo didatismo e pelo esclarecimento re)ete-se nos inúmeros quadros, #guras e algoritmos, os quais procuram, através da gravura, complemen-tar e explicitar de forma mais viva o conteúdo do texto. Em vez da bibliogra#a clássica, optei pela leitura recomendada, acreditando que esta

alternativa é mais apropriada para uma obra des-ta natureza. Mas desenganem-se os que pensam que esta solução desresponsabiliza o autor. Pelo contrário! A quase ausência de referências no texto (que incluí sempre que achei que era abso-lutamente indispensável) remete para o autor o crédito das a#rmações produzidas. O leitor aten-to notará, seguramente, falhas e omissões, mas essas mais não são do que o ónus de uma obra de um só autor. Com a fatalidade emprestada por A. Oliveira Marques da sua A Sociedade Medieval Portuguesa (a ciência de hoje será medieval ama-nhã…), diria, aforisticamente, que “tratou-se, en#m, daquilo de que se podia tratar”.

Nesta hercúlea e, repito, arrojada tarefa re-cebi a prestimosa ajuda de vários colegas. O Dr. Afonso Gonçalves, eminente radiologista, pôs à minha disposição o seu acervo de iconogra#a imagiológica, o que muito ajudou a tornar me-nos áridos alguns capítulos; o Dr. Artur Costa e Silva, a Dra. Adília Costa e a Dra. Rita Luís, distinto e distintas patologistas, facultaram-me imagens do seu espólio histológico, as quais per-mitiram certi#car e colorir muito do que foi es-crito; o Prof. Rui Marinho, ilustre hepatologista e indefetível amigo, teve a amabilidade de me ceder o seu arquivo fotográ#co, de onde retirei algumas imagens semiológicas. Sem estes con-tributos a obra #caria incompleta e mal cerzida, pois aqui, mais do que noutro local, uma ima-gem vale por mil palavras...

O mérito que eventualmente esta obra possa ter pertence também a muitos outros intervenientes, os quais de uma forma ou de outra colaboraram no seu apresto. Desde logo, os meus muito estimados colegas do serviço de Gastrenterologia do Hospital de Santa Ma-ria, pois uma boa parte do material usado no livro provém da sua anónima colaboração; a editora Lidel, pelo empenho posto na edição desta obra, disponibilizando uma excelente equipa para a sua produção; em particular o seu pro#ssionalismo e competência, com des-taque para a revisora, Paula Melo dos Santos, a quem, mercê do seu saber e paciência, muito #ca a dever o apuro técnico do livro. É jus-

Hepatologia ClínicaXVIII

to reconhecer que sem o patrocínio da Gilead Sciences e o entusiasmo da Dra. Clara Sarago-ça di#cilmente este projeto teria sido concreti-zável. A todos o meu penhorado agradecimen-to. Ficaria de mal com a minha consciência se omitisse o entusiástico e prestimoso apoio que o Prof. Fausto Pinto, diretor da Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa, conce-deu à realização desta obra.

Por último, mas nem por isso menos pre-sente no meu pensamento, a minha imensa gra-tidão ao Prof. M. Carneiro de Moura, pionei-ro da Hepatologia portuguesa, meu mentor e

inspirador deste livro. Estou-lhe agradecido por duas razões: a primeira porque incutiu em mim o gosto e a atração pela Hepatologia; a segunda porque, involuntariamente, projetou esta obra quando, em 1985, me ofereceu um livro inti-tulado Clinical Hepatology, com uma auspiciosa e apologética dedicatória. A#nal, a obra foi pla- neada, só que eu ignorava…

Lisboa, outubro de 2019

José Velosa

O que há é a opinião correta, um meio termo entre o saber e a ignorância.

Platão, O Banquete

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EXTRATEXTO A CORES

Figura 2.3 – Histologia normal do fígado. A – Pequena ampliação mostrando o lóbulo com a veia centrolo-

bular (seta fina) e o espaço porta (setas grossas); B – Grande ampliação mostrando trabéculas de hepatócitos

irradiando da veia centrolobular (seta fina). Os números indicam as três zonas de Rappaport. No entalhe, por-

menor do espaço porta (seta grossa) mostrando a veia porta (seta fina) e o ducto biliar (seta grossa). Cortesia da

Dra. Rita Luís.

Figura 3.1 – Discrasia sanguínea num doente com

cirrose hepática descompensada, observando -se

sufusões hemorrágicas e hematomas no tronco.

A B

Figura 3.3 – Aranhas vasculares no tronco de um

doente com cirrose hepática alcoólica. Em baixo, uma

aranha vascular com a procidência arterial no centro.

1

2

3

Hepatologia ClínicaXLVIII

A B

Figura 29.62 – Metástases hepáticas de tumor carcinoide. A – Coloração de hematoxilina-eosina (HE) mostrando

cordões de células pequenas, eosinófilas, não se observando células hepáticas; B – Imuno-histoquímica com

marcação da cromogranina A. Cortesia do Dr. Artur Costa e Silva.

Figura 29.61 – Tumor carcinoide. A – Metástases hepáticas (setas) detetadas pela tomo-

grafia axial computorizada (TAC); B – Tumor carcinoide do cólon, com aspeto de pólipo sés-

sil, que originou as metástases.

A B

B

Figura 29.59 – Metástases hepáticas de carcinoma do cólon. A – Ecografia mostrando lesões sólidas hipo-

ecoicas com um ponto central hipercoico (“olho de boi”); B – Tomografia axial computorizada (TAC) revelando

lesões hipodensas com um anel periférico (seta). Cortesia do Dr. Afonso Gonçalves. C – Tomografia de emissão

de positrões (PET) mostrando várias lesões hepáticas hipermetabólicas (seta dupla) e ascite (seta). Cortesia da

Dra. Cristina Loewenthal.

A CC

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BREVE HISTÓRIA DA HEPATOLOGIACapítulo

1

A história do fígado, enquanto órgão do corpo humano e dos animais, perde -se na me-mória dos tempos. Quer no papel de um enig-mático órgão sagrado, residência da alma, quer nas mais prosaicas funções de oráculo, o fígado foi, ao longo dos séculos, um órgão misterio-so. A misticidade associada ao fígado tem o seu ponto alto na Antiguidade, quando sacerdotes, ou peritos, inspecionavam o fígado de determi-nados animais e, baseados no seu aspeto, con-jeturavam presságios. As profecias solicitadas eram invariavelmente de natureza bélica, tendo em vista prever a sorte da batalha. Desconhe-cemos que aspeto a superfície do fígado teria de ter para vaticinar a vitória ou a derrota, tal como desconhecemos também o que poderia profetizar um fígado cirrótico. É fácil imaginar, contudo, que nesses tempos remotos e ignaros – embora o Rei Assurbanipal, referido na Figura 1.1, fosse um monarca esclarecido e, o que se poderia considerar para a época, um intelectu-al – a superfície rugosa de um fígado cirrótico seria um mistério intangível, só explicável pelas forças malé�cas de Satanás.

A primeira descrição de icterícia tem mais de três mil anos e foi encontrada na Suméria, onde então se pensava que o agente etiológico era um demónio chamado Ahhazu. O ataque era compreensível e lógico, já que o fígado era considerado a sede da alma!

As epidemias de icterícia dizimavam as le-giões romanas, destroçavam os exércitos e, para desespero dos seus comandantes, elas sim, de-cidiam a sorte da guerra. Essas temíveis erup-ções, imprevisíveis e incontroláveis, seriam cer-tamente encaradas pelos povos como fúrias ou castigos divinos. E, no entanto, pode dizer -se com propriedade que encarnam a alma mater da

A B

Figura 1.1 – Lista dos membros do tribunal de sábios

do Rei Assurbanipal (669 a.C. a 631 a.C.) da Assíria.

A – O documento, em tábua de barro cozido e redi-

gido em escrita cuneiforme, descreve a composição

do tribunal, que inclui cinco peritos em presságios

do fígado; B – Nota explicativa (tradução) da escrita

cuneiforme. Imagens recolhidas fotograficamente no

British Museum, Londres.

Hepatologia, o �o condutor da sua emancipa-ção como especialidade médica.

A par dessa função espiritual atribuída ao fígado, uma incipiente hepatologia cientí�ca ia emergindo na Grécia Antiga, pela mão de Hipócrates. Este primeiro hepatologista reco-nheceu, nos séculos IV a.C. e V a.C., a icterícia infecciosa, a relação da ascite com o fígado, o quisto hidático e os abcessos.

Um longo e sinuoso caminho foi percorrido até se desvendarem as fantasiosas e intrigantes funções do fígado e os mistérios da sua patologia. Nesse lento e sofrido conhecimento, muito dele de aquisição recente, misturam -se o acaso, a in-tuição clínica, o génio cientí�co e a determinação quase suicidária. A hepatite vírica, sobretudo as hepatites B, C e E, consubstancia todos estes atri-butos. Mas esta é uma narrativa contemporânea, que está ainda em construção e se desenrola a

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SINTOMAS E SINAIS DAS DOENÇAS HEPÁTICAS

Capítulo

3

SINTOMAS

A história clínica é a base do diagnóstico na Medicina em geral e na Hepatologia em espe-cial. As doenças do fígado abarcam praticamente todos os aparelhos e sistemas e englobam todos os grupos nosológicos. Entre as doenças hepáti-cas mais comuns estão doenças infecciosas, me-tabólicas, iatrogénicas, genéticas e neoplásicas, que exigem uma anamnese minuciosa, incluindo sintomas e respetiva cronologia, aspetos epide-miológicos, familiares, hereditários, consumos de medicamentos e de suplementos alimentares e de produtos recreativos (Quadro 3.1).

ASTENIA, ADINAMIA E FADIGA

A astenia, ou fadiga, crónica é um dos sin-tomas mais comuns nas doenças do fígado, agu-das ou crónicas, e que não melhora com o re-pouso. É um sintoma complexo, sujeito a várias interpretações e que engloba diversas designa-ções: cansaço, fraqueza, exaustão, desconforto, mal -estar, etc. Embora se desconheça a exata prevalência da fadiga na doença hepática cróni-ca, sabe -se, contudo, que é mais frequente nas doenças colestáticas (65% -80%). É um dos sin-tomas predominantes da colangite biliar primá-ria, ao ponto de aproximadamente metade dos doentes a considerarem como o sintoma mais incómodo. Pode também estar presente noutras doenças autoimunes do fígado, como a hepati-te autoimune, na qual a severidade da astenia se relaciona com o nível das transaminases. É um sintoma clássico das hepatites víricas, não só da fase aguda da doença – em alguns casos perdurando muito para além da recuperação bioquímica (hepatite A, mononucleose infec-

Quadro 3.1  – Questões específicas a perguntar aos

doentes com doença hepática.

Relacionadas com a hepatite vírica:

História de transfusões sanguíneas

Toxicodependência

Práticas sexuais

História de doenças sexualmente transmissí-

veis

Existência de hepatite viral no agregado fami-

liar

Trabalho em instituições de saúde:

– Laboratórios

– Unidades de diálise

– Unidades de cuidados intensivos

História de picada acidental

Tatuagem

Viagens ou estadias em áreas endémicas

Relacionadas com a hepatite tóxica:

Consumo de álcool

Consumo de medicamentos

Consumo de produtos de ervanária

Exposição a hepatotoxinas

Relacionadas com causas metabólicas:

Consanguinidade familiar (doença de Wilson)

História familiar de doença hepática

Icterícia neonatal (deficiência de 1 -antitrip-

sina)

Relacionadas com doenças colestáticas:

Doença autoimune familiar

Contracetivos

Prurido durante a gravidez

Doença inflamatória intestinal

ciosa, etc.) –, mas também da fase crónica. Está bem demonstrada, através de escalas e questio-nários (SF -36), a sua natureza constitucional na hepatite C crónica. Curiosamente, muitos doentes só adquirem consciência da fadiga após a cura da infeção.

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Hepatites víricas hepatotrópicas 129

Retratamento

O retratamento dos doentes que não res-ponderam ao peginterferão -ribavirina ou ao sofosbuvir -ribavirina já foi abordado neste ca-pítulo com a designação genérica de doentes experimentados.

O retratamento dos doentes que não res-pondem a um regime que contenha um ini-bidor NS5A pode ser orientado por um teste de resistência. A recidiva, rara com os atuais regimes, ocorre devido à seleção de variantes resistentes aos antivíricos, nomeadamente aos inibidores da NS5A, e não tanto pelo desen-volvimento de mutações (Figura 10.37). Na prática, o retratamento pode ser realizado em-piricamente e com elevada probabilidade de sucesso com a combinação sofosbuvir -velpatasvir--voxilaprevir (Vosevi®). Como foi demonstrado nos estudos Polaris, que incluíram doentes com exposição prévia a inibidores da protéase e/ou inibidores NS5A, a taxa global de SVR foi de 96% a 98% com 12 semanas de tratamento. A SVR não sofreu in!uência do genótipo, nem da presença ou não de variantes, ou sequer do per#l das variantes. Outros regimes além do Vosevi®, nomeadamente a associação de sofos-buvir ao grazoprevir -elbasvir, mostraram ser e#-cazes para os doentes com genótipo 3. Por outro lado, a associação do sofosbuvir ao glecaprevir--pibrentasvir é, teoricamente (o pibrentasvir possui uma elevada barreira à resistência), uma combinação para doentes difíceis de tratar, mas carece de comprovação.

ELIMINAÇÃO DA HEPATITE C

Atendendo à extraordinária e#cácia da tera-pêutica antivírica – com taxas de cura de apro-ximadamente 97%, qualquer que seja a popu-lação tratada –, e porque não se perspetiva para breve uma vacina, muitos investigadores acredi-tam que é possível eliminar a hepatite C recor-rendo exclusivamente ao tratamento dos por-tadores do vírus. Mais que não seja, admite -se que é possível transformar a hepatite C numa doença rara, executando medidas de prevenção

e terapêutica antivírica em massa. Esta estraté-gia pressupõe identi#car os indivíduos infecta-dos e implementar o tratamento; tão -somente porque, na realidade, a população em risco é conhecida e estão disponíveis os instrumentos para aplicar uma terapêutica massi#cada: testes de diagnóstico rápidos e acessíveis, antivíricos pangenotípicos, com posologia de um compri-mido diário durante cerca de três meses, bem tolerados e com e#cácia próxima dos 100%.

A discussão, na comunidade cientí#ca, centra -se, presentemente, na estratégia a seguir: rastreio universal e terapêutica antivírica cen-tralizada nas estruturas hospitalares; ou atuação local, desburocratizada, nas comunidades de doentes, num processo conhecido como micro-eliminação. Os defensores desta estratégia, que colhe o apoio informal da OMS, argumentam que é a forma mais e#ciente de chegar aos gru-pos de risco, isto é, aos reservatórios do vírus, que de outra forma #cariam fora de controlo (Figura 10.41).

As populações vulneráveis (utilizadores de drogas ilícitas, reclusos, sem -abrigo, etc.), apesar de terem as prevalências mais elevadas de infec-ção, não só desvalorizam os riscos da doença, como recusam a referenciação e o seguimento em instituições de saúde (cuidados primários e hospitais). São, contudo, acessíveis e frequentam as organizações de apoio social onde a interven-ção deve, portanto, ocorrer, usando estratégias de tratamento compatíveis: comprovação de repli-cação vírica com um teste rápido (pesquisa do antigénio do core do VHC, por exemplo), trata-mento com um pangenotípico, toma assistida e monitorização simples com apenas veri#cação da resposta virológica mantida às 24 semanas pós--tratamento. Numa estratégia nacional de elimi-nação, além da intervenção nas comunidades nos moldes atrás descritos, o rastreio e o tratamento passariam a ser também efetuados nos centros de saúde, com acesso desburocratizado aos medica-mentos (Figura 10.42).

Hepatologia Clínica130

Ac. VHC +

Teste rápido

Positivo NegativoTratamento prévio?

Pangenotípico12 sem.

Especialista

Controlar cura

Cirrose?

Replicativo?

Figura 10.42 – Estratégia de eliminação da hepa-

tite C, baseada na microeliminação, com um regime

de tratamento simplificado.

HEPATITE E

O VÍRUS

O vírus da hepatite E (VHE), um peque-no vírus RNA de cadeia única, com a extensão de 7,2 kb, sem invólucro (nas fezes, porque no

sangue circula envolvido em lípidos), pertence à família dos Hepeviridae e ao género Orthohepe-virus. Este género divide -se em quatro espécies, de A a D. A espécie A infecta humanos, suínos e outros animais. O VHE tem um serótipo e oito genótipos: os genótipos 1 a 4 e o 7 têm tropismo para os humanos. O genoma tem três regiões de leitura (ORF1, ORF2, ORF3) que codi#cam as proteínas não estruturais, a nucleocápside, e uma região de leitura (ORF4) dentro da ORF1, no genótipo 1, cuja proteína só é codi#cada sob condições de stress no retículo endoplasmático (Figura 10.43). A ORF1, que representa dois terços do comprimento do genoma, codi#ca a designada replicase do VHE, formada por sete domínios, incluindo a helicase; a ORF2 codi#-ca a proteína da cápside e, devido às suas pro-priedades antigénicas e imunogénicas, é o subs-trato para a vacina e para os testes de diagnós-tico; a ORF3 codi#ca uma pequena proteína necessária para a formação do vírus e a secreção da partícula vírica das células infectadas. Esta proteína, produto da ORF3, ganhou recente-mente importância e signi#cado clínico por se ter veri#cado que reveste a nucleocápside das

AAD

Doentes virémicos

Grupos de risco

120 000

100 000

80 000

60 000

40 000

20 000

0

2015 2017 2019 2021 2023

N.º

de

do

en

tes

com

he

pa

tite

C

Figura 10.41 – Estratégia centralizada de erradicação da hepatite C em Portugal num horizonte de

cerca de 10 anos. Com esta estratégia, os grupos de risco – reservatórios do vírus – escapariam à inter-

venção e continuariam a disseminar a infecção. AAD – antivíricos de ação direta.

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Hepatites víricas hepatotrópicas 131

Figura 10.43 – Organização esquemática do genoma do vírus da hepatite E com as três regiões de lei-

tura (ORF). NCR – noncoding region; MeT – methytransferase; Y – Y domain; Pro – papain -like cysteine

protease; X – macro domain; V – hipervariable region; Hel – helicase; RdRp – RNA -dependent RNA poly-

merase.

ORF4* ORF3ORF1

ORF2MeT Y Pro V X Hel RdRp

28

Cap

5’NCR3’NCR

A(n)

5133 5477

5109 5147 7129

Proteínas não estruturais Cápside

0 1 2 3 4 5 6 7 7,2

* Genótipo 1

kb

chamadas quasi-enveloped virion, comuns em todos os genótipos do VHE, que circulam no sangue e furtando-se ao reconhecimento pelos anticorpos neutralizantes (base da atual vacina), que têm como alvo primário a ORF2. Admite--se que venha a ser uma proteína alvo para uma futura vacina. Assim, à semelhança do vírus da hepatite A, o VHE existe na forma de partículas sem invólucro (naked virion), presente sobretu-do nas fezes, quasi-enveloped virion (sangue) e vírus com invólucro9.

O VHE tem, pelo menos, sete genótipos, mas apenas quatro têm importância epidemio-lógica e clínica: os genótipos 1 e 2 têm os huma-nos como único reservatório e os genótipos 3 e 4, além dos humanos, também infectam outros animais (Figura 10.44). Evolucionariamente, o reservatório é o porco, embora, mais recen-temente, muitos outros animais (javali, veado, coelho, camelo, truta, etc.) sejam portadores destes genótipos. Uma linha evolucionária ain-da mais remota corresponde ao VHE aviário (genótipo 5) e a uma estirpe cujo reservatório é o rato (hepevírus do rato). Não obstante o anti-

corpo para o VHE ser detetado em diversos ani-mais, desconhece -se se estes vírus são passíveis de transmissão aos humanos.

À semelhança do VHA, com o qual partilha algumas características epidemiológicas e clíni-cas, nomeadamente transmissão fecal -oral e um quadro de hepatite aguda autolimitada (Qua-dro 10.19), o VHE tem, contudo, algumas par-ticularidades próprias: é menos infeccioso, o pe-ríodo de incubação é ligeiramente mais longo, tem uma mortalidade mais elevada do que a he-patite A e, ao contrário desta, não é dependente da idade. Por outro lado, tem uma particular e incompreendida tendência para causar falência hepática aguda em mulheres grávidas.

EPIDEMIOLOGIA

Estima -se que o VHE já tenha infectado um terço da população mundial. Segundo dados da OMS, o burden da hepatite E está calculado em 20 milhões de indivíduos infectados todos os anos, 70 000 mortes (3,3% da mortali- dade causada pela hepatite vírica) e 3000 partos prematuros.

9 Nan Y, Wu C, Zhao Q, et al. Vaccine development against zoonotic hepatitis E virus: open questions and remaining chal-lenges. Front Microbiol 2018;9.266. doi.org/10.3389/fmicb.2018.00266

Hepatologia Clínica320

por grave sobrecarga de ferro hepático, os doen-tes com estas raras doenças autossómicas recessi-vas desenvolvem anemia e outras manifestações clínicas que, quando presentes, as diferenciam facilmente dos dois subtipos de HH associados às mutações da ferroportina, à HH clássica e às restantes HH não clássicas. No que diz respeito à aceruloplasminemia, são patentes manifesta-ções neurológicas (sinais extrapiramidais, ataxia, demência), diabetes e degenerescência retiniana. Na hipo/atransferrinemia, a anemia é severa, ao ponto de ameaçar a sobrevivência; a transferrina circulante, quando existe, é muito baixa e, nesses casos, apresenta -se completamente saturada. As anemias hemolíticas crónicas com eritropoiese ine�caz são mais facilmente excluídas, porque a saturação da transferrina está elevada e existem alterações hematológicas sugestivas.

A terapêutica da hemocromatose associada à ferroportina (4B) é idêntica à das restantes hemocromatoses. Contudo, subsiste alguma dúvida sobre a utilidade das �ebotomias nesta entidade, isto é, se estes doentes necessitam de remoção de ferro tão agressiva como nas outras formas de HH; mais que não seja pelo risco de agravar a anemia. Assim, as �ebotomias terão de ser realizadas com cuidados acrescidos, mo-nitorizando cuidadosamente os parâmetros he-matológicos. No que diz respeito à doença da ferroportina (4A), há mesmo algumas dúvidas sobre se estes doentes, com perda de função, ne-cessitam de terapêutica espoliativa do ferro e se esta não será prejudicial.

Hemocromatose tipo 5

Este tipo de hemocromatose foi reportado, até agora, apenas numa família japonesa. A mutação ocorre no gene FTH1, localizado no cromossoma 11q12, que codi�ca o elemento responsivo ao ferro do mRNA da ferritina.

Os elementos da família portadores da mu-tação não apresentavam sintomas nem sinais de doença hepática, apesar de a RM revelar teores de ferro aumentados no fígado, no coração e na medula óssea. Foram encontrados altos níveis de ferro sérico e a concentração de ferro no fíga-do estava elevada.

HEMOCROMATOSE NEONATAL

A hemocromatose neonatal (HN) é uma grave doença de sobrecarga de ferro no fíga-do e outras áreas do organismo que ocorre no recém -nascido e se manifesta invariavelmente por falência hepática aguda. A prevalência está estimada em 0,03 -0,38, havendo um risco muito alto (~80%) de recorrência em gestações posteriores. Não é, contudo, uma doença here-ditária, ainda que possa ser classi�cada como uma doença genética e familiar. Esta singula-ridade está relacionada com a etiopatogenia da HN, que é, pode dizer-se, surpreendente. A etiologia e os eventuais fatores implicados na sua génese permaneceram incompreendidos até há poucos anos, o que não quer dizer que a controvérsia tenha abandonado de�nitiva-mente a HN. A HN foi descrita inicialmente como doença de provável origem hereditária; mas não só o gene nunca foi descoberto, ape-sar de intensas pesquisas, como o padrão de transmissão não se coadunava com os critérios de uma doença hereditária. Para adensar ainda mais o mistério, acontecia, além do mais, que uma mulher que tinha várias gestações sem problemas e com crianças saudáveis, após um caso de HN, tinha 90% de probabilidades de dar à luz outra criança afetada. Acrescia o facto de a hemocromatose neonatal recorrer na mes-ma mulher com uma criança de pai diferente. Todas estas peculiaridades ocorriam num con-texto recetivo à hipótese de que a HN era uma anomalia mitocondrial ou proveniente da trans-missão transplacentária de um agente vírico. Mais uma vez, como tantas vezes tem acontecido em Medicina, foi a argúcia clínica, ao notar que a administração ocasional de imunoglobulina G a uma grávida evitava a ocorrência posterior de HN, que alertou para a causa. Descobrir que a lesão hepática era mediada pelo complemento e causada pela passagem de um anticorpo IgG, materno, contra os hepatócitos fetais, isto é, que se tratava de uma doença hepática gestacional aloimune (DHGA), foi apenas um passo. Um pequeno passo para a ciência, mas um passo de gigante para a criança recém -nascida, que, de

Hepatologia Clínica368

O teste enzimático não é muito sensível, nem especí�co. Os falsos negativos ocorrem porque a atividade enzimática pode estar apenas reduzida, mas nunca completamente ausente; enquanto os falsos positivos acontecem por-que a reduzida atividade da fosforilase pode ser devida a mutações nos genes PHKA2, PHKB e PHKG2, que codi!cam a fosforilase -b -cinase (glicogenose tipo IX).

Os indivíduos afetados devem evitar perí-odos prolongados de jejum, recomendando -se refeições frequentes, com uma dieta rica em hidratos de carbono e suplementada com prote-ína. Os doentes devem evitar consumir excessi-va quantidade de hidratos de carbono simples e substitui -los por amido. O tratamento pode não ser necessário quando os sintomas são ligeiros, mas evitar o jejum prolongado é aconselhável.

GLICOGENOSE TIPO IX

A glicogenose tipo IX resulta da de!ciência da fosforilase -b -cinase, compreendendo cerca de 25% de todas as glicogenoses. Apresenta al-guma sobreposição com a glicogenose VI, dado que a fosforilase -b -cinase é necessária para a ativação da fosforilase glicogénica, responsável pelo tipo VI.

A glicogenose tipo IX constitui um grupo muito heterogéneo de doenças, com envolvi-mento hepático e/ou muscular (Quadro 19.2). A heterogeneidade clínica está provavelmente relacionada com a complexidade da estrutura da fosforilase cinase e com as múltiplas muta-ções. A fosforilase cinase é composta por quatro subunidades ( , , , ), cada uma com dife-rentes genes em diferentes cromossomas e com diferentes expressões em vários tecidos.

As glicogenoses IXa e IXd resultam de mu-tações em genes localizados no cromossoma X. Enquanto o subtipo IXd está associado apenas a doença neuromuscular, os restantes subtipos envolvem o fígado, tendo o subtipo IXa ape-nas expressão hepática. Embora a hipoglicemia, sobretudo com o jejum, e a hepatomegalia es-tejam presentes em todos os subtipos com en-volvimento hepático, somente os subtipos IXa e IXc apresentam doença hepática progressi-va, incluindo desenvolvimento de adenomas e carcinoma hepatocelular. Esta perspetiva alte-ra completamente a forma como era encarada a glicogenose tipo IX até recentemente: uma doença com curso benigno, assintomática, ou então com evolução favorável, na qual os sin-tomas e as alterações bioquímicas tendiam para o desaparecimento com o avançar da idade. O conhecimento atual sobre a glicogenose tipo IX, embora mantenha esse cunho de benignidade em relação a alguns subtipos, evoluiu no sentido de considerar que outros há que desenvolvem formas graves e fatais da doença.

O diagnóstico de doença de armazenamento de glicogénio tipo IX pode ser sugerido quan-do à hepatomegalia se associa hipoglicemia em jejum, hiperlipidemia (IXa) e, eventualmente, miopatia. Mas a con!rmação da doença requer a biopsia do fígado ou de outro órgão afetado. Dada a heterogeneidade genética, o teste enzi-mático, não invasivo, como a análise da fosfo-rilase cinase em células sanguíneas, embora útil para reconhecer a presença de glicogenose tipo IX, não é su!ciente para identi!car o gene em causa. O sexo pode orientar a investigação, na medida em que a presença de mutações no gene PHKA2 causa glicogenose tipo IX em 80% de indivíduos do sexo masculino.

Quadro 19.2 – Glicogenose tipo IX.

SUBTIPO DEFICIÊNCIA ENZIMÁTICA GENE/CROMOSSOMA MODO DE HEREDITARIEDADEÓRGÃO ALVO

PRINCIPAL

IXa Fosforilase cinase (subunidade ) PHKA2/Xp22.13 X -recessiva Fígado

IXb Fosforilase cinase (subunidade ) PHKB/16q12.1 Autossómica recessiva Fígado

IXc Fosforilase cinase (subunidade ) PHKG2/16p11.2 Autossómica recessiva Fígado

IXd Fosforilase cinase (subunidade

-músculo)

PHKA1/Xq13 X -recessiva Neuromuscular

Hepatologia Clínica378

apresentam doença antes da adolescência ou da vida adulta. Exibem, então, esplenomegalia ou hepatoesplenomegalia, falência respiratória, como resultado da doença pulmonar restritiva, alterações hematológicas (trombocitopenia em 39% e leucopenia em 3% dos casos) e per!l lipídico pró -aterogénico: LDL elevado, HDL baixo e triglicéridos elevados. As transaminases e a bilirrubina estão elevadas. Dores articulares ou ósseas nos membros inferiores são relativa-mente frequentes. Alguns doentes apresentam formas de doença mais suaves, sem envolvimen-to neurológico, compatíveis com longas sobre-vivências. O diagnóstico pode revelar -se apenas pelo traço patológico característico: histiócitos de cor azul -marinho.

Os aspetos patológicos são semelhantes nos dois tipos. As células com sobrecarga lipídica estão aumentadas de volume, o citoplasma é espumoso (foamy) e o núcleo encontra -se des-viado para a periferia. No fígado, as células de Kup;er preenchidas com o mesmo material ocupam o espaço sinusoidal. Algumas células podem conter pigmento de lipofuscina. O ma-terial acumulado é birrefringente com a luz po-larizada e cora intensamente com o Sudan B.

O diagnóstico da doença de NP tipo A ou B é conseguido pela determinação da atividade da enzima em glóbulos brancos ou em cultura de !broblastos cutâneos. A con!rmação é obtida pela análise das mutações. O diagnóstico pré--natal pode ser efetuado por análise enzimáti-ca ou molecular dos amniócitos ou vilosidades coriónicas.

Não existe nenhum tratamento especí!co, embora se encontre, na fase de ensaio clínico, uma es!ngomielinase ácida humana recom-binada. O transplante medular não corrige as anomalias neurológicas, pelo que está reservado apenas para o tipo B, em cujos doentes reduz o tamanho do fígado e do baço.

Doença de Niemann -Pick C

A doença de NP tipo C, uma entidade au-tossómica recessiva que afeta todos os grupos étnicos, não é primariamente uma es!ngomie-

linose, embora o teor de es!ngomielinase esteja secundariamente reduzido. No essencial, é uma lipidose resultante de um erro inato no trá!co citoplasmático do colesterol, com consequen-te acumulação de colesterol não esteri!cado nos lisossomas. Distinguem -se dois subgrupos: Niemann -Pick C1 (NP -C1) e Niemann -Pick C2 (NP -C2), de acordo com o gene envolvi-do – NPC1 e NPC2, respetivamente. A larga maioria dos casos descritos (95%) pertence ao subgrupo NP -C1 e somente cerca de 5% ao subgrupo NP -C2.

A prevalência está muito longe de estar de!nida, porque as formas tardias, sem envol-vimento neurológico, os fenótipos atípicos e as di!culdades no diagnóstico laboratorial tornam as estimativas muito imprecisas. No entanto, a prevalência de 0,66 a 0,83 por cada 100 000 habitantes, baseada nos dados de laboratório de três países europeus (Vanier MT, 2010), é, talvez, a prevalência mais próxima da realida-de. No norte de Portugal, no período de 1985 a 2003 (Pinto, Caseiro, Lemos, et al., 2004), fo-ram detetados nove casos, o que, provavelmen-te, não traduzirá a incidência real, que deverá ser mais elevada. Aquela informação foi obtida através de teste laboratorial em contexto de ras-treio perinatal.

Embora a função das proteínas codi!cadas pelos genes NPC1 e NPC2 não seja comple-tamente conhecida, na realidade, a inativação das proteínas produzidas por estes genes altera o processamento e a utilização do colesterol, quebrando o normal transporte do colesterol endocitado, na forma de lipoproteínas de bai-xa densidade, dos endossomas para os lisosso-mas, onde será hidrolisado e o colesterol livre libertado. Em ambos os subtipos – NP -C1 ou NP -C2 –, o colesterol permanece endocitado e acumula -se nos lisossomas. No fígado e no baço, os lípidos acumulados incluem coleste-rol e es!ngomielina não esteri!cados, fosfato de monoacilglicerol, glicolípidos, es!ngosina e es!nganina livres. No neurónio, cuja patogéne-se parece ser mais complexa, os componentes acumulados são, sobretudo, glicoes!ngolípidos, nomeadamente gangliósidos GME e GM3.

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Infecções do fígado 521

A leishmaníase é uma doença fatal, se não for tratada. O tratamento pode ser com stibo-gluconato de sódio (20 mg/kg, IV/IM, uma vez por dia), durante 28 dias, ou com anfotericina B lipossómica (3 mg/kg, IV) nos dias 1 -5, 14 e 21.

CRIPTOSPORIDÍASE

Esta infecção ocorre em doentes imunode-primidos que se apresentam com diarreia. Pato- logicamente, são de notar estenoses das vias biliares, reproduzindo os aspetos da colangite biliar primária, da colangite esclerosante iatro-génica e, ao nível da vesícula biliar, da colecistite acalculosa. O diagnóstico passa por demonstrar o parasita nas fezes ou na biopsia intestinal. O tratamento é com nitazoxanida: 500 mg (PO) de 12 em 12 horas durante três dias.

OUTRAS INFECÇÕES PARASITÁRIAS

Além dos já mencionados, outros parasi-tas podem invadir o fígado e originar reações in$amatórias, muitas vezes na forma de lesões granulomatosas. Estão entre eles o Enterobius vermicularis, a Capillaria hepatica, o Strongyloides stercolaris, etc.

HEPATITE GRANULOMATOSA

A formação de granulomas no fígado é um fenómeno patológico frequente, que resulta de

uma reação in$amatória crónica, visando a de-gradação de um agente nocivo, ou de uma dis-função imune. No primeiro caso, não é raro o granuloma conter o agente agressor intacto, ou restos do mesmo; no segundo caso, domina a reação in$amatória rica em linfócitos e alguns plasmócitos, o típico granuloma epitelioide sem necrose.

A prevalência de granulomas numa biopsia hepática varia entre 2% e 10%. Em dois terços dos casos são relativos a uma doença sistémica, em 28% estão relacionados com uma doença primária do fígado e em 6% não têm uma cau-sa conhecida; conquanto alguns investigadores reconheçam que não é possível descortinar uma etiologia em cerca de um terço dos casos. As duas principais causas de granulomas hepáticos em todo o mundo são a tuberculose e a schisto-somíase; em conjunto, poderão ser responsáveis por cerca de 30% a 40% dos casos. Contudo, nos países ocidentais, onde a tuberculose e as parasitoses têm menor impacto, a sarcoidose e a lesão hepática induzida por fármacos (DILI) reclamam uma fatia importante da etiologia, estimada em cerca de 30% da totalidade dos casos. Os granulomas podem ser divididos em várias categorias, de acordo com o padrão mor-fológico (Quadro 24.8).

A morfologia do granuloma, em particular a composição e a estrutura da zona central, é útil para estabelecer o diagnóstico, sendo que

Figura 24.24 – Leishmânias nas células de Kupffer do fígado (setas) num doente de 31 anos, infectado

com o vírus da imunodeficiência humana (VIH). Cortesia do Dr. Artur Costa e Silva. Ver figura a cores

em extratexto.

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GRAVIDEZ E DOENÇA HEPÁTICACapítulo

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Alterações das análises hepáticas podem ocorrer durante a gravidez, como consequên-cia das modi�cações �siológicas e hormonais associadas à gestação. O nível sérico da albumi-na diminui e a fosfatase alcalina aumenta em virtude da produção placentária e da atividade osteoblástica do feto; as concentrações das tran-saminases, pelo contrário, permanecem nor-mais. Telangiectasias e aranhas vasculares po-dem ser encontradas no exame físico, mas estes estigmas não indicam doença hepática crónica, representando apenas uma manifestação de hi-perestrogenismo. Quando necessário, a ecogra-�a e a ressonância magnética sem contraste são métodos de diagnóstico que podem ser efetua-dos com segurança.

Um reduzido número de mulheres grávidas (3%) desenvolve doença hepática em conse-quência da gravidez, podendo ser su�ciente-mente grave para pôr em risco a vida da mãe e do feto. Estas doenças, exclusivas da gravidez, podem confundir -se com doenças hepáticas agudas não relacionadas, mas que coincidem com a gravidez; noutros casos, a gravidez ocor-

re numa mulher com doença hepática crónica, podendo alterar o curso da doença hepática pre-existente. Por todas estas razões, o diagnóstico das hepatopatias na grávida é, geralmente, com-plexo, exigindo o conhecimento aprofundado dos respetivos quadros clínicos (Quadro 27.1).

A probabilidade de uma grávida apresen-tar análises hepáticas alteradas é de 3% a 5%. As transformações �siológicas próprias da gra-videz podem originar variação nalguns testes hepáticos, nomeadamente da fosfatase alcalina, que aumenta cerca de duas a quatro vezes, e da

-fetoproteína. Pelo contrário, o nível sérico da albumina diminui, devido ao aumento do volu-me sanguíneo.

A doença hepática especí�ca da gravidez, cuja etiologia se desconhece, mas que, em muitos casos, está relacionada com fatores hormonais, genéticos e de incompatibilidade materno -fetal, tem apresentação clínica e laboratorial diversi-�cada, conforme se pode observar no Quadro 27.2. Têm como traços dominantes: ocorrerem quase sempre no terceiro trimestre da gravidez, o que constitui um indicador de alerta para

Quadro 27.1 – Classificação das doenças do fígado na gravidez.

DOENÇAS HEPÁTICAS RELACIONADAS COM A GRAVIDEZ

DOENÇAS HEPÁTICAS NÃO RELACIONADAS COM A GRAVIDEZ

DOENÇAS HEPÁTICAS PREEXISTENTES DOENÇAS HEPÁTICAS AGUDAS

Hiperémese gravídica

Pré -eclâmpsia e eclâmpsia

Colestase gravídica

Síndrome HELLP

Fígado gordo da gravidez

Hematoma, infarto hepático e rotura do

fígado

Cirrose

Hepatite B

Hepatite C

Doença hepática alcoólica

Hepatite autoimune

Doença de Wilson

Esteato -hepatite

Hepatite vírica

Litíase biliar

Hepatite tóxica

Síndrome de Budd -Chiari

HELLP – haemolysis elevated liver enzimes and low platelets.

JOSÉ VELOSA

HEPATOLOGIACLINICA´

ISBN 978-989-752-473-8

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9 789897 524738

A Hepatologia é a especialidade médica formalmente ligada à Gas-trenterologia que se dedica ao estudo das doenças do fígado e das vias biliares.

O fígado é transversal a praticamente todos os fenómenos metabóli-cos do nosso organismo, pelo que é afetado pela generalidade das doenças sistémicas. Por outro lado, as doenças intrínsecas do fígado, em especial a cirrose, condicionam de uma maneira ou de outra a atividade de todos os restantes órgãos. Neste cruzamento patológico encontra-se a justi�cação para este livro: agregar, numa perspetiva global, o conhecimento das doenças hepáticas, em que o fígado ocupa o centro da discussão clínica, esbatendo as fronteiras tradicio-nais de idade, condição e tipo de pro�ssão. Aqui o leitor encontra temas pouco comuns em trabalhos do género, como sejam as doenças que afetam predominantemente as crianças, em particular os erros inatos do metabolismo, e as doenças infecciosas que envolvem o fígado.

Esta obra destina-se não só a estudantes da pré-graduação e internos da especialidade, como também a especialistas de Gastrenterologia e de Hepatologia, internistas e, evidentemente, pediatras e cirurgiões. Também poderá ser útil para médicos de outras especialidades que se interessem por rever ou aprofundar conhecimentos nesta área.

“Conhecendo o autor e o seu percurso, este livro não constitui uma surpresa e estou seguro de que será muito útil, tornando-se uma referência incontor-nável para todos os que pretendam conhecer mais e melhor a Hepatologia, sejam alunos, médicos ou outros pro�ssionais de saúde.”

In Prefácio, de Armando Carvalho

JOSÉ VELOSAProfessor catedrático jubilado de Medicina e Gastrenterologia da Fa-culdade de Medicina da Universidade de Lisboa; Presidente da Associação para Investigação e Desenvolvimento da Faculdade de Medicina; Foi diretor do Departamento de Gastrenterologia e Hepa-tologia do Centro Hospitalar Lisboa Norte; Foi presidente da Sociedade Portuguesa de Gastrenterologia; Foi editor do Jornal Português de Gastrenterologia; Foi coordenador da Comissão Técnica da Subespe-cialidade de Hepatologia da Ordem dos Médicos.

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