Perspectivas para vacinas de segunda geração● Durante muito tempo, o desenvolvimento de vacinas foi

tarefa de virologistas e microbiólogos, sempre com o propósito de desenvolver variantes atenuadas de vírus e bactérias.

● Recentemente, um entendimento mais profundo dos processos imunológicos trouxe o estudo das vacinas de volta ao foco da imnunologia.

● Vacinas mais recentes não mais usam microorganismos, mas sim peptídeos produzidos por estes ou ainda fragmentos de DNA que codificam estes peptídeos, além de adjuvantes e co-estimuladores que otimizam a resposta imune.

● Este entendimento pode nos permitir não só o desenvolvimento de vacinas mais eficientes, mas o desenvolvimento de vacinas que não seriam possíveis por meio de métodos mais antiquados.

Tipos de Vacinas

● Vacina viva atenuada: Este tipo de vacina consiste em microorganismos imunogênicos, mas com patogenicidade prejudicada. Induz tanto imunidade celular quanto humoral.

● Vacina morta ou de subunidade proteica: Este tipo de vacina é feito de microorganismos mortos ou epítopos imunogênicos derivados do mesmo. Induz imunidade humoral, mas dificilmente cria imunidade celular.

● Vacina de DNA: É um plasmídeo que contém o código para um epítopo imunogênico, além de seqüências para a seleção do plasmídeo, domínios de promoção transcripcional e de endereçamento celular.

Dificuldades com as vacinas antigas

● Vacinas vivas atenuadas são de difícil obtenção e armazenamento, tendo de ser refrigeradas em todo o transporte.

● Vacinas mortas ou de subunidades proteicas não geram imunidade celular, essencial para o controle de muitas doenças, como a tuberculose, leishmaniose ou a AIDS.

Otimização de Epítopos

Há três estratégias para otimizar a eficiência da apresentação do epítopo:

● Aumentar a afinidade do epítopo pelo complexo MHC, de modo a garantir que sua apresentação seja ótima.

● Aumentar a afinidade do epítopo pela molécula do TCR, melhorando a sinalização MHC-petídeo-TCR.

● Produzir epítopos quiméricos de diversas variantes de vírus, para garantir uma reatividade mais ampla e abrangente.

Otimização de epítopos

Moléculas adjuvantes e co-estimuladoras

Moléculas co-estimuladoras e adjuvantes são um componente muito importante para a eficiência de uma vacina.

Diversas interleucinas, como IL-2, IL-5, IL-6 e IL-12 entre outras podem não só ajudar na ativação do SI como direcionar a resposta imune para tipo 1 ou tipo 2.

A importância dos linfócitos TC1 no controle de infeccções celulares

O principal alvo das vacinas de segunda geração são os parasitas celulares, sobre os quais

anticorpos têm um efeito muito limitado. O vírus HIV, assim como a Mycobacteria

tuberculosis e as Leishmanias estão entre eles.

A melhor maneira que o SI têm para combater parasitas intracelulares são os linfócitos

citotóxicos. Porém a maioria das vacinas não consegue ativá-los, por estes serem

ativados pelo MHC de classe I

Vacinas de DNA recombinante

Vacinas de DNA recombinante

As vacinas de DNA recombinante oferecem uma vasta gama de novas possibilidades na produção de vacinas.

Aplicadas na forma de um plasmídeo, que contém a seqüência de um antígeno, possibilitam o direcionamento deste antígeno a qualquer compartimento celular, por peptídeos de endereçamento celular.

Ao infectar APC's, estas passam a expressar estes peptídeos (ou proteínas) e apresentá-los em seus MHC, inclusive os de classe I, o que possibilita a ativação de linfócitos TC1.

Vacinas de DNA recombinante

Além da administração de plasmídeos que codificam peptídeos imunogênicos, se usa juntamente com estes, muitas vezes adjuvantes, ou mesmo vacinas atenuadas para otimizar a resposta imune.

As vacinas de DNA, usadas isoladamente, não apresentam resultados muito bons, mas se usados em conjunto com vírus recombinantes que codificam os mesmos peptídeos, desenvolvem respostas muito satisfatórias.

Além dos adjuvantes, são incluídas seqüências de DNA imunogênicas, as seqüências imunoestimulatórias CpG, típicas de bactérias, que também ajudam a otimizar a resposta imune.

Apresentação dos antígenos contidos na vacina de DNA

Há três maneiras possíveis pelas quais o plasmídeo transfectado pode vir a ser apresentado:

● O plasmídeo pode ser incorporado por uma célula APC e apresentado já diretamente no MHC desejado.

● O plasmídeo pode ser incorporado por uma célula qualquer do tecido e ser apresentada no MHC de classe I.

● O plasmídeo pode ser incorporado por uma célula do tecido, que secreta o peptídeo. Este pode então ser absorvido por uma APC e apresentado por ela.

Apresentação do antígeno por incorporação do plasmídeo por APC's

Apresentação do antígeno por células do tecido.

Apresentação do antígeno pela APC com incorporação do plasmídeo pelas células do

tecido.

Outras alterações possíveis em vacinas de DNA

Além da já mencionada otimização de epítopos, pode-se fazer diversas outras alterações para otimizar a eficiência de vacinas de DNA.

Muitas vezes genes de interleucinas são incorporados ao plasmídeo para otimizar a resposta imune. Interleucinas como proteínas de fusão com albumina aumentam a sua meia-vida no soro.

Seqüências de endereçamento podem ser incorporadas às seqüências para garantir a apresentação do peptídeo da forma desejada (MHC I, MHC II, membrana, etc.).

Formas de administração

● Administração intramuscular seguida de eletroporação in vivo.

● Gene gun: injeção de DNA associado à micropartículas de ouro à alta pressão.

Perspectivas

Perspectivas

Outros alvos para vacinas

● Câncer: regulação imune natural de células tumorais por linfócitos TC1 sugere a possibilidade de uma vacina que ative estes linfócitos.

● HPV: vacinas contra o papilômavírus já estão em fase de teste pelo FDA. Surgem dilemas: a quem devem ser administradas?

Referências

● Berzofsky, J. A., Ahlers, J. D., Belyakov, I. M.; Strategies for designing and optimizing new generation vaccines. Nature Reviews Immunology Vol. 1 2001, 209-220

● Mitragori, S. Immunization without needles, Nature Reviews Immunology, Vol. 5 2005, 905-917

● Cohen, J.; Is an effective HIV vaccine feasible?, Science 1 Julho 2005