“Pesquisa Translacional como uma Via para uma Melhor Qualidade de Vida para

Pessoas com Síndrome de Down"

Alberto Costa, MD, PhD

Professor Titular de Pediatria e Psiquiatria

Diretor do Programa de Deficiência Intelectual

Case Western Reserve University

Alberto.Costa@case.edu

Por que Estudar a Síndrome de Down (SD)?

• A SD é uma desordem do desenvolvimento para a qual

ainda não temos uma estratégia terapêutica satisfatória!

• A SD continua sendo uma desordem neurodegenerativa para

a qual ainda não temos uma estratégia terapêutica

satisfatória!

Por que Eu Estudo a SD?

Tyche Costa

O Estado da Pesquisa Translacional em SD em meados dos anos 90

1 2 3 4 5

6 7 8 9 10

11 12 13 14 15

16 17 17 18 19 X 16

Courtesy of Cecilia Schimidt

A Virada do Jogo: A Criação do Camundongo Ts65Dn

Genética Comparativa

HSA 21

MMU10

MMU17 MMU16

Glp1r

ENSMUSG2791

Ilvb1

Slc5a4a

ENSMUSG32948

Zfp295

Mrpl39

Adapted from Yu et al.

Hum Mol Genet. 2010

Modelos de Camundongo da SD

Costa and Scott-McKean, CNS Drugs, 2013

A Descoberta que Levou à Descoberta de Alterações

Hipocampais em Pessoas com Síndrome de Down!

Reproduced from Andersen et al., The Hippocampus Book, 2007

O que o hipocampo faz?

• Formação de novas memorias – Memória Epsódicas

– Anésia anterógrada (paciente H.M. e outros)

• Mapa cognitivo?

– Células sensíveis à posição (place cells) em camundongos

e ratos; células de atenção espacial em primatas

• Teoria de associação configuracional?

– Ratos lesionados demonstram comprometimento em

tarefas que requerem o reconhecimento de pistas

configuracionais

Gardiner, Costa, and Cios, 2007

Biologia de Sistemas e o Cromossomo 21

O Receptor de NMDA

Reproduced from González and Robinson, Molecular Interventions, 2004

Memantina no camundongo Ts65Dn

Costa et al., Neuropsychopharmacology 2008

Adapted from the cover of Learning & Memory, vol. 16, number 5, 2009

Condicionamento Aversivo (comportamento de imobilização)

Modulação de um alvo molecular que se pensa que

esteja envolvido em uma via bioquímica perturbada

pela presença de genes trissômicos Receptores de

NMDA (operação

alterada?)

Memantina

(antagonista dos

receptores de

NMDA)

Condicionamento

Aversivo a um

Contexto

Reversão do

fenótipo

Costa et al. [45]

Receptores de

NMDA (operação

alterada?)

Memantina

(antagonista dos

receptores de

NMDA)

LTD ou DLD (?) Reversão do

fenótipo

Scott-McKean

and Costa [67]

Receptores de

NMDA (operação

alterada?)

Memantina

(antagonista dos

receptores de

NMDA)

Reconhecimento de

novos objetos

Reversão do

fenótipo

Lockrow et

al. [155]

Receptores de

NMDA (operação

alterada?)

Memantina

(antagonista dos

receptores de

NMDA)

Labirinto aquático

de Morris

Reversão do

fenótipo

Rueda et al. [154]

Novas Ferramentas: “A Clínica dos Camundongos”

15 20 25 30 350.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

40 50 60

Ts65Dn (n=8)

Control (n=9)

***

***

**** **

Post-Natal Age (days)

Vis

ual A

cuity (

c/d

)

Melissa Stasko’s unpublished observations

Maturação Retardada do Sistema Visual

* Courage, at al., Vision Research, 1997

*

Maturação Retardada do Sistema Visual ?

Camundongos não são Pessoas em Miniatura!!!

(A necessidade de estudos clínicos)

J Couzin-Frankel, Science 2013; 342:922-925

Um Estudo de 16 Semanas, Duplo-cego, com Grupo Placebo Controle, e

Randomizado da Eficácia e Segurança do Cloridrato de Memantina na

Estimulação das Habilidades Cognitivas de Adolescentes e Adultos Jovens

com síndrome de Down (NCT01112683, http://www.clinicaltrials.gov)

Hipótese: nós propusemos a hipótese de que a memantina

seria capaz de melhorar os resultados de avaliações

neuropsicológicas dependentes do hipocampo em jovens

com SD

População Alvo: jovens com SD entre 18 e 32 anos de idade

Número de Participantes: 42 pessoas com SD

Desenho experimental: randomizado, duplo-cego, e grupo controle

com placebo

• California Verbal Learning Test II (CVLT-II)

• Rivermead Behavioral Memory Test

Medidas Primárias:

• Paired Associates Learning (PAL)

• Pattern Recognition Memory (PRM)

Medidas Secundárias Diretamente

Relacionadas com a Hipótese Primária:

Medidas Secundárias Discriminantes:

• Matrices subtest (DAS)

• Recall of Digits subtest (DAS)

• Spatial working memory (CANTAB)

• Receptive vocabulary on the Peabody Picture Vocabulary

Test-III (PPVT-III)

• Test for Reception of Grammar (TROG)

• Verbal Fluency from the Developmental

Neuropsychological Assessment NEPSY

• Scales of Independent Behavior-Revised (SIB-R)

Regime Medicamentoso

Participant Inclusion Flowchart

Boada et al, Translat Psychiatry 2012

Eventos Adversos que Foram Relatados em Nosso Estudo Piloto

• Ansiedade (2)

• Tonteira (1)

Medidas de Eficácia: medidas dependentes do hipocampo (37 participantes

igualmente divididos em um grupo exposto à medicação do estudo (memantina) e um grupo placebo)

Memantina Placebo

Medida Diferença

pré/pós em

escore

IC 90% Diferença

pré/pós

em escore

IC 90% Valor-P

CANTAB PAL

Stages

CANTAB PAL

First Trial

CANTAB PRM

CVLT Free Recall

Total

CVLT Free Recall

Discrimination

RBMT Composite

0.56

0.39

-0.22

5.84

0.64

1.3

-0.07 to

1.04

-1.05 to

1.83

-1.95 to

1.50

3.47 to

8.21

0.29 to

0.98

-0.56 to

3.16

0

0.68

-0.84

2.53

0.38

0.79

-0.48 to

0.48

-0.72 to

2.09

-2.52 to

0.83

0.33 to

4.72

0.06 to

0.70

-0.98 to

2.56

0.088+

0.403

0.333

0.046*

0.183

0.371

Boada et al, Translat Psychiatry 2012

Clinical Study Boada et al. 2012 Hanney et al. 2012

Design Randomized, double-blind placebo control,

pilot exploratory trial

Randomized, double-blind placebo control, with

intention to treat

Primary Hypothesis

Memantine therapy will improve test scores of

young adults with DS without dementia on

measures of episodic and spatial memory in

young adults without dementia

Memantine therapy will delay or prevent the decline in

measures of attention, executive function and memory

over the course of one year in people with DS over the

age of 40 years with or without dementia

Number of Participants Randomized 40 173 (61 of whom had a clinical diagnosis of dementia)

Number of Participants who completed the

study 37 146

Mean (Standard Deviation) Participant Age 23.0 (3.8) years 51.4 (7.1) years

Duration of the Treatment 16 weeks 52 weeks

Medication Dose 20 mg/day 10 mg/day

Genotype

Trisomy 21 (92%) or complete translocation

(8%) (% of the participants who completed

the study); confirmed by karyotype

Unknown, “[DS] was confirmed by karyotype when

possible, but a clinical diagnosis was accepted if the

karyotype was not available”

Concomitant medications taken by the

participants during the trial**

Antidepressant (2.7%), stimulant (2.7%), and

antiepileptic drug (2.7%)

Cholinesterase inhibitors (5.5%), antidepressants

(18.1%), neuroleptics (7.9%), anxiolytics (2.4%),

hypnotics (3.9%), and “Medication for physical

problems” (74%)

Primary Measures PAL and PRM DAMES and ABS I and II

Primary Measure Outcomes Not significant Not significant Other Efficacy Measures Associated with The

Primary Hypothesis CVLT-II and RBMT None

Efficacy Measures Associated with The

Primary Hypothesis Positive Outcome

CVLT-II significant (p= 0.046) RBMT not significant

N/A

Tolerability Well tolerated Well tolerated

Comparação com outro estudo da memantina em Pessoas com SD grupo

Memantina em Pessoas com SD: California Verbal

Learning Test (CVLT), Free Recall Total

Boada et al, Translat Psychiatry 2012

Memantina em Pessoas com SD:

Tamanho dos Efeitos

Boada et al, Translat Psychiatry 2012

Conclusões Sobre o Nosso Estudo Piloto da Memantina

• Nós temos dados preliminares indicando que a memantina pode produzir alguns efeitos positivos na cognição de adultos e adolescentes com SD

• Dado que os potenciais efeitos a longo prazo dessa droga podem ser tanto positivos quanto negativos, seria prudente seguirmos um abordagem sistemática, passo a passo, visando reduzir possíveis danos à saúde

• Portanto, ensaios clínicos nesta população vulnerável deve envolver apenas a exposição mínima de futuros participantes.

• E a continuação da busca pré-clínica, em modelos animais e modelos de cultura de células, de potenciais abordagens medicamentosas visando melhorar a qualidade de vida de pessoas com SD também é essencial

Novo Ensaio Clínico sobre os Efeitos da Memantina

(NCT02304302 at http://www.clinicaltrials.gov)

Estamos nas fases iniciais de um ensaio clínico, fase II, com 200

participantes e envolvendo dois centros (Cleveland = 120 participantes

e São Paulo = 80 participantes)

Ressonância Magnética 7-T EEG de Alta Densidade

Em adição à avalição neuropsicológica, nós estamos obtendo células

epiteliais renais para serem transformadas em células pluripotentes

induzidas, e estamos realizando:

Células ER Euplóides Células ER com Trissomia 21

Expansão de Células Epiteliais Renais (ER) de amostras de urina (as quais serão transformadas

em células pluripotentes induzidas)

Nova Bateria Neuropsicológica

• California Verbal Learning Test II Short Form (CVLT-II)

• Spatial Span (from the CANTAB)

• Pattern Recognition Memory (PRM - CANTAB)

• Test for Reception of Grammar 2 (TROG-II)

• Paired associates task (PAL - CANTAB)

• Recall of Digits subtest (DAS)

• Matrices subtest (DAS)

• Teste Go-No Go

• Spatial working memory (SWM - CANTAB)

• Receptive vocabulary on the Peabody Picture Vocabulary

Test-IV (PPVT-IV)

• Scales of Independent Behavior-Revised (SIB-R)

Outros Ensaios Clínicos no Horizonte

• Donepezil (inibidor da acetilcolinesterase) – Eisai, Japão

• Pentilenotetrasol (antagonista dos receptores de GABA) –

Balance Pharmaceuticals, Austrália

• RG1662 (agonista inverso de receptores de GABA contendo

a subunidade α5) – Roche, Estados Unidos e outros Países

• ELND005 (estéreo-isômero do inositol que teoricamente

neutraliza os oligômeros Aβ tóxicos de baixo peso molecular

e prevenir agregação) – Elan Corporation, Estados Unidos

• EGCG (polifenol encontrado em alta concentrações no chá

verde e um inibidor razoavelmente específico da atividade

da enzima DYRK1A) – Espanha

• Autonomia e dignidade de participants de ensaios clínicos

• Preservação da Identidade

• Beneficência

• Não-maleficência

• Reversibilidade do tratamento

• Progressão dos estudos em pequenos passos

Princípios Neuroéticos

• Saúde

• Trabalho (emprego)

• Bem estar material

• Senso de participação

• Senso de segurança

• Qualidade do ambiente

• Bem estar emocional

• Relacoes sociais

Qualidade de Vida

• Prezado Dr. Alberto Costa, • Antecipadamente, pedimos desculpas por entrar em contato por email, mas foi a unica

forma que encontramos de trocar algumas ideias, como pais e colegas. O [...] nos deu seu email.

• Ja ouvimos falar muito bem do senhor e de suas pesquisas, atraves do [...], de outros medicos, fonoaudiologas e de pais de criancas com sind. down.

• Nós, [...], somos pais da [...], atualmente com [alguns] meses e com sind. down. Nos somos médicos, [...] e como todos os pais, sonhamos com a cura da sind. down ou pelo menos alguma terapia que possa reduzir o deficit cognitivo/intelectual.

• No seu trabalho da CNS Drugs, 2013, sep " Prospects for improving brain function in individuals with D.S." entre as 10 possibilidades terapeuticas citadas e dentro do que pesquisamos no Pubmed, achamos o agonismo da via de sinalizacao Hedgehog e a memantina muito promissoras. Entedemos que o beneficio será maior quanto mais precoce for iniciada a terapia.

• Sabemos que o trabalho com a via hedgehog foi em ratos, mas mesmo sem trials clinicos em humanos, pensamos em arriscar na nossa filha. Sera que seria util [depois de alguns] meses? Ou só teria efeito ao nascer? E sobre a memantina, por que não utiliza-la desde já?

• O sr. usa? Recomenda algum medico que a prescreva em bebes? • Muito obrigado, [pais]

Meu posicionamento profissional e pessoal

(um exemplo)

• Obrigado pelo seu interesse em nossa pesquisa.

• Congratulações pelo nascimento da [sua filha]. Agora vocês agora fazem parte de nossa família global de pais de pessoas com a síndrome de Down (SD).

• Mais que quase todo mundo, eu entendo o seu estado de espírito e sua ansiedade de fazer algo pela [sua filha] o mais rápido possível. Contudo, como médicos, vocês devem ter uma boa noção do quão sensível os dois primeiros anos de vida são para uma criança, e do quão pouco compreendemos os processos neurofisiológicos e neuroanatômicos que ocorrem durante este período. Nesta era de medicina baseada em evidência, só posso dizer que as evidências apoiando uma potencial terapia para os déficits cognitivos associados à SD são muito tênues no momento. Os únicos dados de pesquisa clínica decente em seres humanos publicados, que mostraram alguma coisa UM POUCO promissora, foi o nosso estudo com a memantina; como pai eu sinceramente gostaria que esse não fosse o caso. As evidências para um tratamento para bebês com SD são ainda mais tênues, e, nenhum estudo em seres humanos dá qualquer indicação de segurança de qualquer coisa além de amor a terapias habilitativas nesse período da vida.

Meu posicionamento profissional e pessoal

(um exemplo)

• A [sua filha] é um ser humano muito importante, não importa qual o nível intelectual que alcance, para que vocês tentem usar nela coisas que foram testadas apenas em camundongos. Me assusta escutar de pessoas esclarecidas como vocês, que considerariam uma coisa potencialmente tão perigosa como o agonista da via do hedgehog. Como alguém que já esteve na posição de vocês, sei que é muito difícil escutar isso, mas, o mais importante no momento é que a [sua filha] tenha o melhor cuidado médico possível, e que coisas aparentemente triviais tais como a investigação da audição, visão, e da função tireoidiana, cardíaca, hematopoiética e musculoesquelética sejam checadas periodicamente para que ela tenha a melhor chance de ter uma vida saudável e feliz por muitos e muitos anos.

Meu posicionamento profissional e pessoal

(um exemplo)

• Finalizando, com relação ao estado das pesquisas translacionais nessa área, é importante ressaltar que a [sua filha] ainda é muito novinha, e, portanto, a probabilidade de que existam verdadeiras alternativas farmacoterapêuticas para o suporte cognitivo da pessoa com SD sejam muito boas antes mesmo que ela se torne adolescente. As chances são ainda muito maiores que sejamos capazes de parar, ou pelo menos alentecer, os processos neurodegenerativos associados com a SD quando ela se tornar adulta.

• Muita sorte e um grande abraço,

• Alberto

Meu posicionamento profissional e pessoal

(um exemplo)

Current Lab Members: Melissa Stasko, JD

Jonah Scott-McKean, PhD

Bruna Zampieri, PhD

Jeanette Garr, PhD

Mark Johnson, PhD

Youngmook Lee, PhD

Adriano Roque, MSc

Daniella Victorino, MSc

Clinical Research Team: Nancy Roizen, MD (CWRU/UH)

Stephen Ruedrich, MD (CWRU/UH)

H. Gerry Taylor, PhD (CWRU/UH)

Katherine Koenig, PhD (CWRU/CC)

Richard Boada, PhD (University of Colorado)

Edward Goldson, MD (University of Colorado)

Zan Mustacchi, MD, PhD (CEPEC-SP)

Patrícia Salmona, MD (CEPEC-SP)

Suelly Olivan Limongi, PhD (USP-SP)

Maria Paula Roberto, MSc (USP-SP)

Veridiana Barrionuevo, BS (CEPEC-SP)

Timothy Benke, MD, PhD (University of Colorado)

Current Extramural Support:

Gary Wnek, PhD (CWRU)

Witold Surewicz, PhD (CWRU)

Li-Huei Tsai, PhD (Picower Institute, MIT)

Kwanghun Chung, PhD (Picower Institute, MIT)

Current Collaborators: