PHARMACOGENETICS GOESGENOMIC

David B. Goldstein, Sarah K. Tate, Sanjay M. Sisodiya

NATURE REVIEWS GENETICS

VOLUME 4 DECEMBER 2003

O que é FARMACOGENÉTICA?

Ela pode antecipar os danos provocados pelo uso de medicações?

Em que ponto estão as pesquisas nesta área e quais serão os efeitos econômicos e éticos destes avanços?

FARMACOGENÔMICA e

FARMACOGENÉTICA

QUAL A DIFERENÇA? FARMACOGENÔMICA FARMACOGENÉTICA

PROCURA A DOSE CERTA DA DROGA PARA CADA INDIVÍDUO

PROCURA A DROGA CERTA PARA CADA DOENÇA NO CONTEXTO GENÔMICO

HISTÓRICO:

• ARNO MOTULSKY 1957:

Primaquina e a Succinilcolina – insights de uma variação genética envolvida na sensibilidade a drogas.

• ROBERT SMITH e a Debrisoquina 1977:

A identificação de um polimorfismo relacionado ao metabolismo de uma droga.

A VIA DA FENITOINA E IMIDAPRIL APÓS A INJESTÃO

RESPOSTA A UMA DROGA

DROGA

DME

(drug-metabolizing enzimes)

Citocromo P450

NAT

Transportadores

ABCB1

Alvos ou elementos da via de resposta

ACE

Receptores

AS ENZIMAS METABOLIZADORAS DE DROGAS- DME

• POLIMORFISMOS

• VARIAÇÕES FARMACOGENÉTICAS:

1. FORMAS NORMAIS OU METABOLIZADORES NORMAIS;

2. FORMAS DE BAIXA ATIVIDADE OU METABOLIZADORES FRACOS; e

3. FORMAS DE ALTA ATIVIDADE OU METABOLIZADORES ULTRA RÁPIDOS.

EXEMPLOS DE GENES ALVOS DA FARMACOGENÉTICA:

• Transportador:

ABCB1 ( ATP-binding cassete sub family B member 1)

Distribuição da Fenitoina.• Receptor:

ADRB2 (receptro beta-adrenérgico)

Agonistas beta-adrenérgicos e beta-bloqueadores.• Alvos metabólicos:

ACE (Angiotensin I converting enzyme)

Diminuição da excreção de proteínas através da urina quando em tratamento com inibidor da ECA.

DME

Citocromo P450:• Várias isoformas CYP• Alguns testes já disponíveis comercialmente.

Ex: Warfarina

NAT (N-acetitransferase)• Pacientes com polimorfismos no gene podem reter

drogas e sofrer seus efeitos tóxicos.

TPMT ( thiopurine methyltransferase)• Fenótipos de atividade intermediária de TPMT foram

encontrados em 10% de Americanos.

ATIVIDADE DO CYP2D6

Metab fraco Fenot interm Metab normal Metab ultra rap

FUTURO DA FARMACOGENÉTICA:

PROBLEMAS E DESAFIOS:

1. Tamanho das amostras: qualidade e avaliação;

2. Elaboração de um estudo genético em uma população MAP BASED e SEQUENCE BASED ( tagging –SNP)

3. Aplicação clínica;

4. Interesse comercial.

FARMACOGENÉTICA NA SOCIEDADE:

• CONSIDERAÇÕES ECONÔMICAS:

1. Custo devido a reações adversas a drogas;

2. Custo de pesquisa e comercialização;

3. Planos de saúde.

• CONSIDERAÇÕES ÉTICAS:

1. Tratamento diferenciado;

2. O “mais fácil de tratar”;

3. Grupos éticos;

4. Privacidade.

CONCLUSÕES:

• Avanços na GENÔMICA;• Desenvolvimento de drogas;• Colaboração entre a FARMACOGENÉTICA básica e

clínica; e• A possibilidade futura de avaliar, a partir da GENÔMICA,

a susceptibilidade e as bases moleculares de muitas doenças assim como planejar melhor o tratamento farmacológico de acordo com o perfil genético dos pacientes.