Planejamento e Profa Marina - FARMÁCIA 2009.2 · PDF fileVasodilatadores,...

Planejamento e Síntese MolecularProfa Marina G R Pitta

2011

Planejamento e Síntese Molecular

Química MedicinalQuímica Medicinal

O Químico Medicinal

Desenho e síntese de um medicamento ou agente farmacêutico

Benefício para a phumanidade

Existe um fármaco ideal ? fármacos “bons” fármacos “ruins”

Penicilina

Morfina1803 Diamorfina

1898Penicilina

Marina Pitta2011


Química MedicinalQuímica Medicinal

bj i

Sentido prospectivo Sentido retrospectivo

Objetivos

Desenho e produção de compostos que podem ser utilizados na medicina para prevenção,

Estudo de fármacos já existentes, de suas propriedades farmacológicas, e da relaçãomedicina para prevenção,

tratamento e cura de doenças farmacológicas, e da relação estrutura‐atividade

Definição

Di i li b d í i l d t d iê i bi ló i édiDisciplina baseada na química, envolvendo aspectos das ciências biológica, médica e farmacêutica, cuja missão é o planejamento, descoberta, invenção, identificação e preparação de compostos biologicamente ativos (protótipos), o estudo do metabolismo, interpretação do mecanismo de ação a nível molecular e a construção das relações entre a estrutura química e a atividade farmacológica (SAR)

IUPAC

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Glossário

b â é h f l d d d á

Glossário

DROGA ‐ substância ou matéria‐prima que tenha finalidade medicamentosa ou sanitária

EFICÁCIA DO MEDICAMENTO ‐ a capacidade de o medicamento atingir o efeito terapêutico visadovisado

FARMOQUÍMICOS ‐ todas as substâncias ativas ou inativas que são empregadas na fabricação de produtos farmacêuticos

FORMA FARMACÊUTICA ‐ estado físico no qual se apresenta um medicamento com o objetivo de facilitar seu fracionamento, posologia, administração, absorção e conservação

MEDICAMENTO ‐ produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico. É uma forma farmacêutica terminada que contém o fármaco, geralmente em associação com adjuvantes

éfarmacotécnicos

POTÊNCIA ‐ atividade terapêutica do produto farmacêutico conforme indicado por ensaios de laboratório, ou por dados clínicos desenvolvidos e controlados adequadamentede laboratório, ou por dados clínicos desenvolvidos e controlados adequadamente

PRINCÍPIO ATIVO ‐ substância ou mistura de substâncias afins dotadas de um efeito farmacológico específico ou que, sem possuir atividade, adquire um efeito ao ser administrada no organismo, como é o caso dos pro‐fármacos

ANVISA ‐ Glossário de Definições LegaisMarina Pitta2011


Fármacos

“Compostos que interagem com sistemas biológicosCompostos que interagem com sistemas biológicos para produzirem uma resposta biológica”

morfina ~ veneno de cobra ~ LSD ~ café ~ penicilina ~ açúcar

Definição de Fármaco (ANVISA) Substância químicaDefinição de Fármaco (ANVISA) ‐ Substância química que é o princípio ativo do medicamento

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Etapas da química medicinal

DescobertaDescoberta OtimizaçãoOtimização DesenvolvimentoDesenvolvimento

Escolha do alvo terapêutico

Escolha do alvo terapêutico

Melhoramento da estrutura do protótipo

Melhoramento da estrutura do protótipo

Otimização das propriedades

farmacocinéticas

Otimização das propriedades

farmacocinéticas

Estratégias de planejamento molecular: bioisosterismo, homologação, simplificação e

hibridação molecular

Estratégias de planejamento molecular: bioisosterismo, homologação, simplificação e

hibridação molecular

Aumento da potência, seletividade e diminuição da

toxicidade

Aumento da potência, seletividade e diminuição da

toxicidade

Otimização da formulação (solubilidade, odor, sabor)Otimização da formulação (solubilidade, odor, sabor)

Técnicas computacionais como a modelagem molecular e o QSARTécnicas computacionais como a modelagem molecular e o QSAR

Adequação do perfil farmacocinético

Adequação do perfil farmacocinético

Identificação (ou descoberta) de novas substâncias ativas

Identificação (ou descoberta) de novas substâncias ativas

Contribuição farmacofórica

Conformação bioativa

Contribuição farmacofórica

Conformação bioativasubstâncias ativassubstâncias ativas ç

Índice de reconhecimento molecular

ç

Índice de reconhecimento molecular

E b l iE b l i

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Estabelecimento e análise da REAEstabelecimento e análise da REA


Um perfil histórico

Pesquisa de fármacosPesquisa de fármacos

http://www.scs.illinois.edu/htsf/Pictures/welcome.png

1990Avanços em tecnologias analíticas, sintéticas

e de caracterização estrutural.Introdução da química combinatória, do

Pesquisa de fármacosPesquisa de fármacos

“high‐throughput screening (HTS)”...

1950‐80Química Medicinal +

1960‐70Determinação de

estruturas protéicaspor difração de raios X 1980

Avanços da biologia molecularAspectos bioquímicos associados a

várias fisiopatologias

QFarmacognosia

por difração de raios‐X

Produção do primeiro t d d últi l

Princípios racionais do processo de otimização do

composto‐protótipo Criação do “Protein Data Bank

computador de acesso múltiplo

Avanços significativos da espectroscopia de RMN

Bioisosterismo (PDB)”

Aplicação das estratégias de f

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modificação molecular no desenho de novos protótipos 1º Fármaco descoberto através da

aplicação da estratégia “structure‐base drug discovery”

CaptoprilCaptopril


Descoberta de fármacos: um perfilDescoberta de fármacos: um perfil histórico

Produtos naturais (objetivo medicinal) O i í i d ti id d d( j )

Início do séc XIX – extração de substâncias puras de plantas

Fi l d é XIX i t d ã d b tâ i i téti

O princípio da atividade de um fármaco reside na sua

toxicidade seletiva: destruir o invasor sem distruir o

Final do séc XIX – introdução de substâncias sintéticasrelação estrutura‐atividade

Paul Ehrlich – desenvolvimento de fármacos a base de arsênio

hospedeiro.

1905 – teoria das substâncias receptivas (Langley)

Dec 60 – QSAR (Hansch e Fujita)

Dec 70 – cimetidina e ranitidinamodelagem por computadormodelagem por computador

Dec 90 – química combinatória

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Fases que governam a atividade deFases que governam a atividade de um fármaco

Fase Eventos relacionados ObjetivosFase Eventos relacionados Objetivos

Fase farmacêutica Seleção da via de administraçãoP d f l ã

Otimiza a distribuiçãoFacilita a absorçãoEli i ã d i d dPreparo da formulação

farmacêutica mais apropriadaEliminação de propriedades organolépticas indesejáveis

Fase farmacocinética Destino do fármaco no Controle da forganismo: absorção, distribuição, metabolismo e excreção (‘ADME’)

biodisponibilidade, ex. a relação entre a dose administrada sobre a concentração no local de ação, em função do tempo

Fase farmacodinâmica Qualidade da interação Máxima atividadeFase farmacodinâmica Qualidade da interação fármaco‐receptorNatureza e intensidade da resposta biológica

Máxima atividadeMáxima seletividadeMáxima toxicidade

p g

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iEventos que ocorrem no organismo com a adm de um fármacocom a adm de um fármaco

Wermuth, 2003

Marina Pitta2011


A ã d fáAção dos fármacos

Thomas, 2003

Simulação de uma janela terapêutica para um fármaco que foi administrado em doses fixas durante intervalos de tempo fixos

Janela terapêutica ‐ limites entre os quais o fármaco é umJanela terapêutica limites entre os quais o fármaco é um agente terapêutico eficaz

Marina Pitta2011


Classificação dos fármacosClassificação dos fármacos

Classificação geral

1. Origem do fármaco

2 Estrutura química2. Estrutura química

• Estrutura do esqueleto de carbono

3. Ação farmacológica

• Sítio de ação e sistema‐alvoSítio de ação e sistema alvo

4. Modo de ação

5. Classificação fisiológica

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Classificação geral dos fármacosClassificação geral dos fármacos

1.1. Origem do fármacoOrigem do fármaco

Origem Natural


gMineral. substâncias inorgânicas simples ex.: enxofre, iodo, fosfato e arseniatos, sais de cálcio, sódio, magnésio, ferro e bismuto

Ácido para‐aminofenilarsênico ou “atoxyl” (3)Sintetizado em 1859. Muito tóxico.

d ífili i í

Paul Ehrlich

“606‐Salvarsan”, ou Arsfenamina (5) comercializado 1910Efi d d ó i i

Tratamento de sífilis e tripanossomíase

Eficaz, curando a doença sem ser tóxico ao pacientePrêmio Nobel em 1908

“914‐Neosalvarsan” (6)914 Neosalvarsan (6)Tratamento de síflis

medicamentos eficazes para o tratamento da sífilis até

Siflis ‐ Treponema pallidumo aparecimento da penicilina e dos antibióticos na

década de 1940Marina Pitta2011



11 Origem do fármacoOrigem do fármaco

Origem Natural


Origem NaturalAnimal. hormônios (ex. insulina), óleos de fígado de peixe ( itaminas A e E)(vitaminas A e E)

Sais biliares renderam precursores para a semi‐síntese de óid ( i óid h ô i i )esteróides (corticóides, hormônios sexuais)

InsulinaVitamina ARetinol

Vitamina ET f lTocoferol

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Origem Natural


Origem NaturalVegetal. alcalóides, glicosídeos cardíacos, antibióticos, drogas anticâncerdrogas anticâncer

Alcalóides da vincaAlcalóides da vincaTratamento do câncer

Penicilina

DigoxinaDigitálico

Quinina

Vincristina Vimblastinaproveniente da dedaleira

QuininaAntimalárico

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Origem Natural


Origem NaturalVegetal.

http://www.uff.br/RVQ/index.php/rvq/article/viewArticle/21/61Marina Pitta2011




Origem Sintética


Origem SintéticaEm 1897 foi lançado pela Bayer o primeiro fármaco sintético, o ácido acetil p ,salicílico (aspirina®), inspirado na salicina, um glicosídeo natural isolado de Salix alba e usado desde os tempos de Hipócrates como anti‐inflamatório

A síntese de analgésicos locais como a procaína, um produto derivado da p , pcocaína, um marco na implantação da indústria farmacêutica

Cloroquina, um potente antimalarialCloroquina, um potente antimalarial desenvolvido durante a 2ª guerra mundial, inspirado na estrutura da quininaq

http://www.uff.br/RVQ/index.php/rvq/article/viewArticle/21/61Marina Pitta2011




Origem Sintética


Origem Sintética

PraziquantelNifurtimox AmsacrinaPraziquantelantiparasitáriodoença de chagas

Amsacrinaanticâncer

Rosiglitazonadiabetes tipo II

Mebendazolanti‐helmíntico

Olan apineOlanzapineantipsicótico

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Classificação geral dos fármacos

22 Estrutura químicaEstrutura química


2.2. Estrutura químicaEstrutura química

Permite uma excelente visão geral de todos os derivadosPermite uma excelente visão geral de todos os derivados análogos e, portanto, facilita considerações SAR

Ex. antibióticos β‐lactâmicos, derivados de acridina e de ti liditiazolidina

O

NS

NH

NO

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2. 2. Estrutura químicaEstrutura químicaAgrupamento em função da estrutura de seus

esqueletos de carbono

Antibióticos

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2. 2. Estrutura químicaEstrutura químicaAgrupamento em função da estrutura de seus

Nesqueletos de carbono

N

AmsacrinaAcridine OrangefluorescenteQuinacrina Acronicina

i â

A idi

anticâncer antimalárico anticâncer

Acridinas

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Classificação geral dos fármacosO2. 2. Estrutura químicaEstrutura química

Agrupamento em função da estrutura de seus NH

esqueletos de carbono S

O

Troglitazona

Pioglitazona

Tiazolidina‐2,4‐dionasRosiglitazona

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Membros de um mesmo grupo exibem diferentes tipos de

2. 2. Estrutura químicaEstrutura química

Membros de um mesmo grupo exibem diferentes tipos de atividade farmacêutica.

Ex : esteróides ÚEx.: esteróidesTestosterona ‐ hormônio sexual

Espironolactona ‐ diurético

Útil para as sínteses e para os estudos da relação estrutura‐atividade

Espironolactona ‐ diurético

Ácido fusídico ‐ agente bactericida

Testosterona Espironolactona Ácido fusídico Espironolactona c do us d co

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3. 3. Ação farmacológicaAção farmacológica

Classificação de fármacos de acordo com a o seu comportamento farmacodinâmicocomportamento farmacodinâmico

Útil na busca de um tratamento farmacológico alternativoÚtil na busca de um tratamento farmacológico alternativo para um paciente

Ex.: diuréticos, hipnóticos, estimulantes respiratórios e vasodilatadores

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44 M d d ãM d d ã4. 4. Modo de açãoModo de ação

Fármacos que atuam diretamente sobre o agente etiológico da doençaEx.: doenças infecciosas (antibacterianos e antivirais) e doenças parasitárias

Fármacos de reposiçãoEx.: deficiência alimentar (vitaminas), distúrbios fisiológicos (insulina, estrogênio)

Tratamentos sintomáticoEx.: febre, dor ou insônia

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44 Classificação fisiológica ou natureza da doençaClassificação fisiológica ou natureza da doença4. 4. Classificação fisiológica ou natureza da doençaClassificação fisiológica ou natureza da doença

A. Agentes que atuam no SNC

Fármacos psicotrópicos: antidepressivos, antipsicóticos, os ansiolíticos e p p p pos psicomiméticos

Todos afetam o humor ou o funcionamento mental

Fármacos neurológicos: (i) anticonvulsivantes destinados ao tratamento da epilepsia, (ii) sedativos e hipnóticos usados para distúrbios do sono, (iii); analgésicos e (iv) medicamentos anti Parkinson(iii); analgésicos e (iv) medicamentos anti‐Parkinson

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44 Classificação fisiológica ou natureza da doençaClassificação fisiológica ou natureza da doença4. 4. Classificação fisiológica ou natureza da doençaClassificação fisiológica ou natureza da doençaClassificação da OMS (1968): classifica os fármacos pelo psistema do corpo em que eles atuam

Manual of the International StatisticalStatistical Classification of Diseases, 9th

revision (1975),revision (1975), WHO, Geneva, 1977Marina Pitta

2011


Cl ifi ã d fáClassificação dos fármacos

4. 4. Classificação fisiológica ou natureza da doençaClassificação fisiológica ou natureza da doença

A. Agentes farmacodinâmicos

Fármacos alteram a dinâmica normal do corpo, particulamente no d í i di ldomínio cardiovascular

Vasodilatadores, antiarrítmicos, anti‐hipertensivos, diuréticos, antitrombóticosantitrombóticos

Anti‐alérgicos e fármacos que atuam no trato gastrointestinal

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A. Agentes quimioterápicos

Tratamento e prevenção de doenças infecciosas: protozoários (amebas, l i h i h á i T ) i óbileishmania, hematozoários, treponema, o Trypanosoma), micróbios, viroses, etc

Tratamento do câncerTratamento do câncer

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A. Agentes que agem sobre doenças metabólicas e funções endócrinas

Esta classe contém fármacos que não se encaixam nas outras três icategorias

Hormônios peptídicos e esteróides

A ti i fl tó i ti t íti tidi béti hi li idê iAnti‐inflamatórios, antiartríticos, antidiabéticos, hipolipidêmicos e anorexígenos

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Pró‐fármacos

Definição. São compostos farmacologicamente inertes, mas que são convertidos na forma ativa do fármaco no sítio alvo ou próximo a este por ação enzimática ou químicaforma ativa do fármaco no sítio‐alvo, ou próximo a este, por ação enzimática ou química

Princípio do carreamento via pró‐

Wermuth, 2003

fármaco

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Pró‐fármacos

barreira

F RResposta

F

F R biológica

F T

F T

T eliminaçãoF T

circulação

T eliminação

circulação

F = FármacoT = TransportadorT = TransportadorR = Receptor

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Obj ti


Objetivos

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Pró‐fármacosPlanejamento e Síntese Molecular

Um bom pró‐fármaco satisfaz os seguintes critérios

Pró fármacos

Um bom pró fármaco satisfaz os seguintes critérios

a. a ligação entre a substância a fração de transporte é geralmente uma ligação covalente

b. o pró‐fármaco deve ser inativo ou significativamente menos ativo que o fármaco precursorfármaco precursor

c. o pró‐fármaco deve ser menos tóxico que o fármaco

d. a ligação entre o composto pai com a fração de transporte deve ser quebrada g ç p p ç p qin vivo

e. os metabólitos do carreador devem ser não‐tóxicos, ou possuir um baixo grau de toxicidadede toxicidade

f. o pró‐fármaco deve ter uma boa biodisponibilidade caso seja administrado oralmente

g. a velocidade de formação do fármaco a partir do pró‐fármaco deve ser suficientemente rápida para manter a concentração do fármaco dentro de sua janela terapêuticasua janela terapêutica

h. o pró‐fármaco deve ser sítio‐específico.Marina Pitta2011


Problemas a serem resolvidos

Pró fármacos

Problemas a serem resolvidos

Baixa especificidadeBaixa especificidade

Diminuição da toxicidade

InstabilidadeInstabilidade

Dificuldade de aceitação pelo paciente (odor ou sabor desagradáveis)

Duração de ação muito curtaDuração de ação muito curta

Metabolismo pré‐sistêmico

Absorção incompleta através da pele ou pelo trato GIç p p p

Insolúvel em água ‐ não é absorvido e não pode ser injetado

Não atravessa a barreira hematoencefálica

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Critérios que devem ser considerados durante o

Pró fármacos

Critérios que devem ser considerados durante o planejamento

Existência de grupos funcionais na molécula matriz capazes de sofrer derivatizaçãoderivatização

Existência de mecanismos e/ou sistemas no organismo capazes de bioativar o pró‐fármaco;

Facilidade e simplicidade da síntese e purificação do pró‐fármaco

Estabilidade química do pró‐fármaco

Regeneração, in vivo, da molécula matriz, em quantidades ideais;

Toxicidade do transportador e do pró‐fármaco per se.

Marina Pitta2011

Planejamento e Síntese MolecularPlanejamento e Síntese Molecular

Pró‐fármacos

Principais problemas relacionados à fase farmacocinética:Absorção incompleta do fármaco através das membranas biológicas, taisAbsorção incompleta do fármaco através das membranas biológicas, tais como células da mucosa gastrintestinal;

Biodisponibilidade sistêmica incompleta do fármaco devido ao metabolismo é êpré‐sistêmico

Absorção ou excreção muito rápidas do fármaco, quando são desejáveis longos períodos de açãolongos períodos de ação

Toxicidade relacionada à irritação local ou à distribuição em outros tecidos

Principais problemas relacionados à fase farmacêutica:Falta de solubilidade adequada, comprometendo a dissoluçãoq , p ç

Falta de estabilidade das formulações

Propriedades organolépticas indesejáveis

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Pró‐fármacosÃ ÍBIOATIVAÇÃO ESPECÍFICA

Mecanismo de ativação do omeprazol

O omeprazol é uma base fraca, especificamente concentrada na secreção acida dos canaliculos das celulas parietais e quando ativada por um proton gera uma sulfenamida. Essa sulfenamida interage covalentemente com os grupos sulfidrilas do residuo de cisteina do g g p

dominio extracelular da H+ K+‐ATPase – Cis 813 inibindo sua atividade.Marina Pitta2011

Tipos de pró‐fármacos de acordo com o grupo funcional do fármaco


Marina Pitta2011

Ésteres de alquila aumentam a


lipofilicidade facilmente clivados por esterases no sangue, tecidos do fígado e outros

ésteres de alquila simples são mais lentamente clivadaclivada

Ésteres de fosfato melhoram a solubilidade em água

li d d f f fclivada por esterases de fosfofato

após clivagem, a droga pode ser muito lipofílica e precipitar

Carbonatos e carbamatos são freqüentemente mais estáveis do que os ésteres simples

Amidas são usados em uma menor extensão porque a bioconversão usando peptidases não é rápida o suficiente

Oximas são pró‐fármacos de cetonas, amidinas e guanidinas

convertido por enzimas P450

faz o fármaco ser mais lipofílicaMarina Pitta2011


Pró‐fármacos

Pró‐fármacos bioprecursoresNão apresentam transportadorNão apresentam transportador

Já contêm o embrião da espécie ativa em sua estrutura

Sofrem biotransformação (geralmente pelo sistema redox), in vivo, para Hematoporfirina

ç (g p ), , ptransformar‐se em metabólito ativo

Ex.: Lovastatina, zidovudina (AZT), metronidazol, enalapril, aceclofenaco, pró‐fá f t ibili d tili d t i f t di â ifármacos fotossensibilizadores utilizados em terapia fotodinâmica

Fonte de luz transferida ao oxigênio molecular que gera um oxigênio singleto

ObjetivosDiminuir toxicidade ou efeitos colateraisDiminuir toxicidade ou efeitos colaterais

Melhorar biodisponibilidade oral

Inibidor da enzima HMG CoA

Marina Pitta2011

Inibidor da enzima HMG–CoATratamento de hipercolesterolemias

Biotransformação ao composto não lactônico


Pró‐fármacos

Pró‐fármacos bioprecursores

o antibacteriano prontosil é metabolizado in vivo gerando seu metabólito ativo sulfanilamida

primeiro pró‐fá d b

corante

fármaco descoberto

o pró‐fármaco ciclofosfamida é metabolizado no fígado gerando a mostarda derivada do fosforamidatomostarda derivada do fosforamidato

Marina Pitta2011


Pró‐fármacos

P lh i d ti id d t ê ti t d bi di ibilid d

Pró‐fármacos clássicos

Promovem a melhoria da atividade terapêutica por aumento de biodisponibilidade, diminuição da toxicidade, prolongamento da ação, aumento da seletividade,

mediante a escolha de transportador adequado

Hidrossolubilidade aumentada mediante diminuição das ligações de hidrogênio intra e/ou intermoleculares

Ex.: Derivado do nitrufural

D i d d ú i á id tídi t t dDerivados de açúcares, aminoácidos ou peptídios como transportadoresDiminuição da toxicidade

Otimização da biodisponibilidade (aumentando a hidrossolubilidade) do fármaco matriz

Ex.: Tetraciclina, metronidazol, fenitoína, ácido 5‐aminossalicílico, levodopa, dapsona e budesonidabudesonida

Marina Pitta2011


Pró‐fármacos

Pró‐fármacos clássicos Pró‐fármacos para melhorar a permeabilidade pelas membranas

A levodopa, usada para tratar a síndrome de Parkinson, é um pró‐fármaco do neurotransmissor dopamina

DopaminaLevodopa

Thomas, 2003

DopaminaÚtil no tratamento da doença de Parkinson

Muito polar para cruzar as membranas celulares e BHE

LevodopaMais polar, mas é um aminoácido

Transportada através das membranas celulares pelas proteínas transportadoras de aminoácidos

Marina Pitta2011

celulares e BHEproteínas transportadoras de aminoácidos

Descarboxilada nas células para formar a dopamina

P ó fá

Anti‐herpéticos Planejamento e Síntese Molecular

Pró‐fármacos

O trifosfato de aciclovir é incorporado no DNA viralO trifosfato de aciclovir é incorporado no DNA viral e impede o alongamento da cadeia de DNA

AciclovirAnti‐herpéticoMarina Pitta

2011

P ó fá

Anti-herpéticos Planejamento e Síntese Molecular

Pró‐fármacos

P ó fáPró-fármaco

Fármaco ativo

AciclovirMarina Pitta2011


Pró‐fármacos

Organismo

AciclovirValaciclovir

L‐valil éster de aciclovir

Mesmo mecanismo de ação do aciclovir

Aumento da absorção cerca de 3 a 5 vezes

A biodisponibilidade oral melhorada 12‐20% (aciclovir) para 54% (valaciclovir)

ValaciclovirAnti‐herpéticosMarina Pitta

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Pró‐fármacosAnti‐herpéticos

FanciclovirA biodisponibilidade oral de 4% para penciclovirA biodisponibilidade oral de 4% para penciclovir

aumentou para 75% para o fanciclovir

Penciclovir Organismo

Pró fármacoPró‐fármaco

Cerca de 100X menos potente naCerca de 100X menos potente na inibição da replicação viral do que o aciclovir, mas atinge maior concentração plasmática

Pró‐fármaco do penciclovir: éster diacetilado do penciclovir

Mecanismo de ação: igual ao do concentração plasmática

Tem maior tempo de meia‐vida

Mecanismo de ação: igual ao do penciclovir

Marina Pitta2011


Pró‐fármacos

Baker et al, 2004Pró‐fármacos de fluorquinolonas (antibióticos)

Aumento da hidrossolubilidade para as administrações IV e inalatória PA2808

Cavalharo et al, 2004Pró fármaco polimérico [α β poli (N 2 hidroxietil DL aspartamida)] 2 O succinil paclitaxel

Marina Pitta2011

Pró‐fármaco polimérico [α‐β‐poli (N‐2‐ hidroxietil‐DL‐aspartamida)] 2‐O‐succinil paclitaxelAumento da biodisponiblidade oral


Pró‐fármacos

Paclitaxel

Leucemia, tumores sólidos de mama ovário cérebro e pulmões

Composto 1: 0,5 mg/mLComposto 2: 1 2 mg/mL

Nicolaou et al, 1993

mama, ovário, cérebro e pulmões

Altamente lipofílico e insolúvel na água (hidrossolubilidade <0,004 mg/mL)

Utilizado parenteralmente

Composto 2: 1,2 mg/mL

Utilizado parenteralmente juntamente com um veículo (Cremofor®), tóxico

Pró‐fármaco hidrossolúvel de paclitaxel

Estável em condições ácidas moderadas

Marina Pitta2011

Solução para uso clínico mais estável que a do paclitaxel

Tolerância sistêmica de 2,5 a 3 vezes maior Allen et al, 2001

Protaxel


Pró‐fármacos

Pró‐fármacos mistosCaracterísticas de bioprecursores e de prófármacos clássicosCaracterísticas de bioprecursores e de prófármacos clássicos

Biotransformação do transportador previamente à liberação do fármaco

CDS ~ Chemical Delivery Systemy y

O transportador é biotransformadoó f dapós atravessar a BHE, sofrendo,

primeiramente, oxidação, tornando‐se positivamente carregado e acumulando‐se, dessa forma, no SNC, , , ,onde sofre, em seguida, reação de biotransformação para liberar o fármaco ativo

Bodor e Abdelalim, 1985

Marina Pitta2011


Pró‐fármacos

Pró‐fármacos mistosCaracterísticas de bioprecursores e de prófármacos clássicosCaracterísticas de bioprecursores e de prófármacos clássicos

Biotransformação do transportador previamente à liberação do fármaco

CDS ~ Chemical Delivery Systemy y

Zidovudina + transportador 1,4‐diidrotrigonelina (AZT‐Q)

Transportador ~ oxidação em trigonelina (Q+)

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Hidrólise para a liberação do fármaco


Pró‐fármacosPró‐fármacos recíprocos

O transportador também apresenta atividade terapêutica

Atividades terapêuticas diferentes ou semelhantes, atuando por mecanismos da ação diferentes ou iguais

No caso de antiinflamatórios os pró fármacos recíprocosNo caso de antiinflamatórios, os pró‐fármacos recíprocos reduzem os riscos de irritação gástrica, permitindo, assim, sua

utilização em casos de tratamento prolongado

P ó fá í d t l á id til li íli (13)Pró‐fármacos recíprocos de paracetamol e ácido acetilsalicílico (13), paracetamol e tolmetina (14)

Marina Pitta2011


Pró‐fármacos

Pró‐fármaco recíproco de duas moléculas de 5 ASA

Sulfassalazina ~ tratamento de colite ulcerativa

moléculas de 5‐ASA

ulcerativa

Sulfapiridina + ácido aminossalicílico (5‐ASA) ~ ambos farmacologicamente ativos

Marina Pitta2011


Pró‐fármacos

E di ídi d i ãE di ídi d i ãEspaçantes dipeptídicos de cisão seletiva pela cruzipaína

Espaçantes dipeptídicos de cisão seletiva pela cruzipaína

Primaquina ~ aumento do estresse oxidativo no parasito

Primaquina ~ aumento do estresse oxidativo no parasito

Chung, 1996Síntese de antichagásicos

Marina Pitta2011


Pró‐fármacos

Fármacos dirigidosFármacos acoplados a um transportador específico para determinados receptores ou p p p p penzimas existentes no sítio de ação específico do fármaco

Ex.: Pró‐fármacos peptídicos de doxorrubicina ~ seletividade pela plasmina

Sistemas transportadores:Macromoleculares: anticorpos monoclonais albumina lectinas hormônios peptídicos eMacromoleculares: anticorpos monoclonais, albumina, lectinas, hormônios peptídicos e glicoproteínas

Celulares: eritrócitos e fibroblastos

Sintéticos: polímeros sintéticos, como polímeros de metacrilamida e lipossomos

Os receptores na superfície das células reconheceriam e se ligariam ao transportador, permitindo, por endocitose, que o conjunto fármaco‐transportador fosse levado ao interior da célula e ali dissociado, sendo o fármaco liberado mediante ação de enzimas lisossômicas para agir no

l íf

Marina Pitta2011

alvo específico


Pró‐fármacos

Fármacos dirigidos

Sistema ADEPT (terapia pró‐droga/enzima direcionada por anticorpo)

1. Administração de conjugado anticorpo‐enzima (AEC), que liga‐se ao antígeno alvo na membrana celular ou ao antígeno livre no fluido extracelular

2. O pró‐fármaco é administrado e sofre a ação da enzima acoplada ao anticorpo, liberando, seletivamente, a p , , ,porção ativa

Chin, 1998

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Pró‐fármacos

Fármacos dirigidos


Pró‐fármacos recíprocos de cefalosporinas utilizados em ADEPT:

cefalosporina‐desacetilvimblastina (26)

Chin, 1998

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Pró‐fármacos

Fármacos dirigidos


Pró‐fármacos recíprocos de cefalosporinas utilizados em ADEPT:

cefalosporina‐doxorrubicina (27)

Chin, 1998

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Pró‐fármacosPró‐fármacos para melhorar a

bilid d l bpermeabilidade pelas membranas

Somente cerca de 40% de uma dose de ampicilina administrada oralmenteSomente cerca de 40% de uma dose de ampicilina administrada oralmente são absorvidos

Cerca de 98‐99% do pró‐fármaco becampicilina são absorvidos, o que reduz aCerca de 98 99% do pró fármaco becampicilina são absorvidos, o que reduz a ação tóxica no trato GI

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Pró‐fármacos

Penicilinas de maior lipossolubilidadeMarina Pitta2011


Pró‐fármacos

Pró‐fármacos que mascaram a toxicidade e os efeitos colaterais

Mascaram grupos responsáveis para a toxicidade / efeitos colaterais

Usados quando os grupos são importantes para a atividade

Ácido salicílicoAnalgésico, mas causa úlceras t i d id f l

AspirinaFenol mascarado pelo éster

estomacais devido ao grupo fenol Hidrolisada no corpo

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Pró‐fármacos

Fármaco simpaticomimético

Tratamento de glaucoma

Pró‐fármaco

Melhor penetrabilidade através da córnea

Dipivefrina

Análogo

Isoproterenolantiasmático

Epinefrina ou adrenalina antiasmático

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Pró‐fármacos

Pró‐fármaco do amprenavir (inibidor de protease)

Liberação lenta de amprenavir.: diminuição do no. de comprimidos necessáriosLiberação lenta de amprenavir.: diminuição do no. de comprimidos necessários

Amprenavir: tratamento de HIV, aprovado pelo FDA em 1999

Pró‐fármacoAmprenavir

FosamprenavirInibidor de protease

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Pró‐fármacos

Pró‐fármaco que requer várias etapas de ativação enzimáticaativação enzimática

Menor toxicidade The enzymatic bioconversion pathway initiates in the liver, where humanMenor toxicidade gastrointestinal

Maior seletividade do tumor

The enzymatic bioconversion pathway initiates in the liver, where humancarboxylesterases 1 and 2 (CES1 and CES2) cleave the ester bond of thecarbamate. This is followed by a fast, spontaneous decarboxylation reactionresulting in 5′‐deoxy‐5‐fluorocytidine (5′‐dFCyd). Generation of the parent drug

ti i th li d t t t i t b tidi d icontinues in the liver, and to some extent in tumours, by cytidine deaminase(CDA), which converts 5′‐dFCyd to 5′‐deoxyuridine (5′‐dFUrd). Finally, thymidinephosphorylase (dThdPase; also known as ECGF1) liberates the active drug5′‐fluorouracil in tumours

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Pró‐fármacos

Pró‐fármaco para aumentar a duração

d ãde ação

Esteróides de açãoEsteróides de ação prolongada

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absorção

EnalaprilEnalaprilMarina Pitta2011



absorção

Enalaprilato Enalapril

É íliPotente inibidor da ECA (Enzima Conversora da Angiotensina) in vitro

Anti‐hipertensivo

Éster etílico

É absorvido muito melhor mas é um fraco inibidor da ECA

Não é bem absorvido e, portanto, não muito eficaz in vivo

Hidrolisado ao ácido carboxílico por enzimas esterase do sangue

Marina Pitta2011


ReferênciasReferências

Livros

PATRICK, G.L., Na introduction to Medicinal Chemistry. Ed. Oxford, 3a ed., 2005.WERMUTH, C.G., The Practice of Medicinal Chemistry. Ed. Elsevier Academic Press, 2ª ed., 2003THOMAS, G., Química Medicinal: uma Introdução. Ed. Guanabara, 2003.BARREIRO, E.J., FRAGA, C.A.M. Química Medicinal: As Bases Moleculares da Ação dos Fármacos. Ed. Artmed,

Porto Alegre, 2001, 243p.

A tiArtigos

CHIN, C.M. O processo de latenciação no planejamento de fármacos. Quim. Nova, vol. 22, n. 1, 1999.CHUNG M C SILVA A TA CASTRO L F et al Latenciação e formas avançadas de transporte de fármacosCHUNG, M.C. , SILVA, A.T.A., CASTRO, L.F., et. al. Latenciação e formas avançadas de transporte de fármacos.

Rev. Bras. Cienc. Farm., vol. 41, n. 2, 2005.LIMA, L.M. Química medicinal moderna: desafios e contribuição brasileira. Quim. Nova, vol. 30, n. 6, p.

1456‐1468, 2007.

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