Planejamento Racional de...

Planejamento Racional Planejamento Racional

de Fármacosde Fármacos

I Jornada Ciências Farmacêuticas I Jornada Ciências Farmacêuticas

da Universidade Federal de Alagoasda Universidade Federal de Alagoas

Parte 1

Eliezer J. BarreiroEliezer J. BarreiroEliezer J. BarreiroEliezer J. BarreiroEliezer J. BarreiroEliezer J. BarreiroEliezer J. BarreiroEliezer J. Barreiro

http://www.farmacia.ufrj.br/lassbio

Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias BioativasPrograma de Desenvolvimento de Fármacos – ICB - UFRJ

eliezer 2010

MaceioMaceioMaceioMaceioMaceioMaceioMaceioMaceio, 19 de agosto de 2010, 19 de agosto de 2010, 19 de agosto de 2010, 19 de agosto de 2010, 19 de agosto de 2010, 19 de agosto de 2010, 19 de agosto de 2010, 19 de agosto de 2010

Planejamento = ato ou efeito de planejar;Planejamento = ato ou efeito de planejar;

Racional = que procede da razão; que Racional = que procede da razão; que tem por objeto a razão, tem por objeto a razão,

MiniMini--curso: Planejamento racional de fármacos curso: Planejamento racional de fármacos –– UFAL (19/08/2010)UFAL (19/08/2010)

tem por objeto a razão, tem por objeto a razão, em que há coerência, em que há coerência, lógica, inteligente; lógica, inteligente;

Planejamento Racional de fármacosPlanejamento Racional de fármacoseliezer 2010

O fármaco…MiniMini--curso: Planejamento racional de fármacos curso: Planejamento racional de fármacos –– UFAL (19/08/2010)UFAL (19/08/2010)

ácido acetilsalicílicoácido acetilsalicílicoÉ o fármaco formulado galenicamente…É o fármaco formulado galenicamente…

eliezer 2010

O processo de descoberta/invenção de


O processo de descoberta/invenção de novos fármacos é complexo…

eliezer 2010

AASAAS *

barbitúricos

1889

1923

sulfonamidas

1934

1935cloroquina

1942penicilina1952nitrofurano1953progesterona1954talidomida1958

verapamil 1962

1963

haloperidol

indometacina

1987

1986

1993

1992

1988

1989

lovastatina

1990

1991

ozagrel mifepristona

fluoxetina

indinavir, losartano1995

1994

1996

salmeterol, amlodipina

tacrina, fanciclovir

docetaxel, atorvastatinaatorvastatina

CC

RR

OO

NN

OO

zidovudina

ciprofloxacina

cetirizina, enalapril

alpidem, paroxetinapaclitaxel

irinotecan, pimobendano


nifedipina

1963

1964

1968

1970

indometacinapropranolol

salbutamol

prostaglandinas

1970oxamniquina1975

1976

1977

atenolol

1978

captopril

1979

oxicams1981

1985ranitidina

misoprostolmefloquina

1997

1998

1999

docetaxel, atorvastatinaatorvastatinazafirlukast, montelukast

sildenafila

orlistatecelecoxibe

rofecoxibe2000 galantamina

voriconazola, etoricoxibe2002

2003 gefitinibide, aripiprazola

1980

OO

LL

OO

GG

II

AA

2004 rosuvastatinarosuvastatina, rofecoxiberofecoxibe

2001 imatinibe

infliximabe

2005 pregabalina, CaduetR

2006risperidona, erlotinibe

2007

aciclovir

cimetidina

maraviroc*,

rosiglitazona

oseltamivir

efavirenz

tamoxifeno

ambrisentam

praziquantel

2008 etravirina2009 pitavastatina eliezer 2010

NovosNovos fármacosfármacos lançadoslançados porpor anoano // 19941994 -- 20072007

atorvastatinaatorvastatina

vorinostatvorinostat maravirocmaravirocziconotido*ziconotido*

losartanalosartana


ca. 30 novos fármacos lançados / ano

celecoxibecelecoxibe

indinavirindinavir

imatinibeimatinibe

sildenafilasildenafila

aripripazolaaripripazolamontelucastemontelucaste

adalimumab *adalimumab *

esomeprazolaesomeprazola

InovaçõesInovações terapêuticasterapêuticas

eliezer 2010

Mercado Farmacêutico Mundial Mercado Farmacêutico Mundial Anos Anos 2X2X

2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009


427,0 498,4 559,8 605,2 649,0 712,0 768,0 785,0785,0**

(10,6%) (10,4%) (8,0%) (6,8%) (7,0%) (9,0%) (8,0%) (5,2%)

US$ bilhõesUS$ bilhões

*Fonte: SJ Ainsworth C&EN, Dec. 07, p.13, 2009

América Latina: Principais classes terapêuticas:

Brasil:1,6% (10º lugar) = US$ 11,6 bilhões oncológicosoncológicos (6,9%)

Top-10: US$ 561,9 bilhões (USA: US$ 300 bilhões = 40%; Jp, Fr, Al.) & anti-lipêmicos (4,7%)

2010-2013: osteoporose, DRC eliezer 2010


eliezer 2010

Os fármacos Os fármacos

e o Nobel !e o Nobel !

1945 - Ernest B. Chain 1945- Howard W. Florey


195 pesquisadores 195 pesquisadores ganharam o Prêmio ganharam o Prêmio Nobel de Medicina Nobel de Medicina desde 1901desde 1901

http://nobelprize.org

1945 - Alexander Fleming1945 - Ernest B. Chain 1945- Howard W. Florey

“for their discoveries of important principles for drug treatment" “for their discoveries of important principles for drug treatment"

1988 - J.W. Black 1988 -G.B. Elion 1988 -G.H. Hitchings

InterInter--aliaalia::PropranololPropranololCimetidinaCimetidinaAciclovirAciclovir

eliezer 2010

1982 –S.B.Bergstöm

1982 –B.I.Samuelsson

1982 –J.R. Vane

Os fármacos Os fármacos

e o Nobel !e o Nobel !

1982 – AAS

CO2H

O

O

CH3


157 pesquisadores 157 pesquisadores ganharam o Prêmio ganharam o Prêmio Nobel de Química Nobel de Química desde 1901desde 1901

AASAAS

C9H8O4

1959- Arthur Körnberg1937 -Albert Szent-Györgi

eliezer 2010

Nobel Prize, 1959Nobel Prize, 1959“for their discovery of the mechanisms in the

biological synthesis of RNA and DNA”

1928-2007

“We have the paradox of the two cultures,

chemistrychemistrychemistrychemistry and biologybiologybiologybiology,

growing further apart even as they

discover more common ground....


discover more common ground....

Pharmaceutical chemistry was until

recently the bastion of organic chemistry…

in the search for alternative or superior

drugs for the treatment of various diseases.”

Arthur KörnbergBiochemistry 1987, 26, 6888-6891

eliezer 2010

EJB2

Diapositivo 11

EJB2 Kornberg definiu as bases da interdisciplinaridade das ciências dos fármacos quando antecipou a necessidade de aproximar-se a Química e a Biologia.Eliezer J. Barreiro; 04/03/2010

eliezer 2010

Emil FischerEmil Fischer18521852--19191919

19021902

macrobiomoléculamacrobiomolécula

baseado no sítio debaseado no sítio dereconhecimento reconhecimento

BSRMBSRMPlanejamentoPlanejamentoracionalracional


Paul EhrlichPaul Ehrlich18541854--19151915

19021902

19081908P. Ehrlich, Chemotherapeutics: Chemotherapeutics:

scientific principles,scientific principles,

methods and resultsmethods and results. Lancet 1913, 2, 445eliezer 2009

BLBL--AAAA

baseado no ligantebaseado no ligante/ análogo/ análogo--ativoativo

micromoléculamicromolécula

racionalracional

O processo de descoberta/invenção de


O processo de descoberta/invenção de novos fármacos é complexo…

eliezer 2010


eliezer 2010

Os Os fármacosfármacos atuamatuam em em alvosalvos terapêuticos...terapêuticos...

... os ... os biorreceptoresbiorreceptores ..

EstimaEstima--sese queque hojehoje sejamsejam 483483 ososbiorreceptoresbiorreceptores envolvidosenvolvidos nana

respostaresposta terapêuticaterapêutica de de todostodos ososfármacosfármacos contemporâneoscontemporâneos.. eliezer 2010


Eliezer 2002 eliezer 2010


RespostaRespostaBiológicaBiológica

reconhecimentoreconhecimentomolecularmolecular

eliezer 2010

Inibição Competitiva e NãoInibição Competitiva e NãoInibição Competitiva e NãoInibição Competitiva e NãoInibição Competitiva e NãoInibição Competitiva e NãoInibição Competitiva e NãoInibição Competitiva e Não--------competitivacompetitivacompetitivacompetitivacompetitivacompetitivacompetitivacompetitiva


eliezer 2010

A maioria dos biorreceptores dos fármacos A maioria dos biorreceptores dos fármacos contemporâneos são enzimas …contemporâneos são enzimas …

NRDD 2002, 1, 727NRDD 2002, 1, 727

…de apenas 130 famílias distintas de proteínas !…de apenas 130 famílias distintas de proteínas !

eliezer 2010

Alfabetos bioquímicos


eliezer 2010

Estrutura Primária das ProteínasEstrutura Primária das Proteínas

HN

R1

O

N

H

N

R2

O

H

R3

O

N

H

R4

O

NHCADEIA PROTÊICA

CADEIA PROTÊICA

RESÍDUO DE AMINO ÁCIDO


LIGAÇÃO PEPTÍDICA

AMINO ÁCIDOS:

Essenciais: His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Thr, Trp, Val

Não-essenciais: Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, Pro, Ser, Tyr

Força das Ligações Droga-Bioreceptor:

Covalente: >200kJ/mol

Iônica: 20kJ/mol

Hidrogênio: 7-40kJ/mol

Van der Waals:1.9kJ/mol

eliezer 2010

…a …a …a …a …a …a …a …a maioriamaioriamaioriamaioriamaioriamaioriamaioriamaioria dos dos dos dos dos dos dos dos biorreceptoresbiorreceptoresbiorreceptoresbiorreceptoresbiorreceptoresbiorreceptoresbiorreceptoresbiorreceptores de de de de de de de de fármacosfármacosfármacosfármacosfármacosfármacosfármacosfármacos sãosãosãosãosãosãosãosão proteínasproteínasproteínasproteínasproteínasproteínasproteínasproteínas !!!!!!!!

O “O “O “O “O “O “O “O “alfabeto” alfabeto” alfabeto” alfabeto” alfabeto” alfabeto” alfabeto” alfabeto” protêicoprotêicoprotêicoprotêicoprotêicoprotêicoprotêicoprotêico ........................MiniMini--curso: Planejamento racional de fármacos curso: Planejamento racional de fármacos –– UFAL (19/08/2010)UFAL (19/08/2010)

eliezer 2010


… e apenas 4 bases nuclêicas codificam todos os organismos !eliezer 2010

““ligações” ligações” de hidrogênio ...de hidrogênio ...

a

a

d

d d

a

d


ad

dd

d

d

eliezer 2010

eliezer 2010


ComplexoComplexoComplexoComplexo formadoformadoformadoformado entre LASSBioentre LASSBioentre LASSBioentre LASSBio----257 (257 (257 (257 (verdeverdeverdeverde) e o LASSBio) e o LASSBio) e o LASSBio) e o LASSBio----258 (258 (258 (258 (rosarosarosarosa) ) ) ) com o com o com o com o sítiosítiosítiosítio de de de de reconhecimentoreconhecimentoreconhecimentoreconhecimento molecular molecular molecular molecular dadadada PGHSPGHSPGHSPGHS----2.2.2.2.

eliezer 2010

O

O

�

S

H3C

H

O

O

O

O

S

�

H3C

O

O

H

eliezer 2010


eliezer 2010

Sítio de reconhecimento molecular

BiorreceptorBiorreceptor

Estrutura 3D do alvo terapêuticoEstrutura 3D do alvo terapêutico


FármacoFármaco

eliezer 2010

Estruturas cristalográficas disponíveis no PDBEstruturas cristalográficas disponíveis no PDB


PDE4D - 1MKD

328 resíduos

Metodo: Difraçao de Raio-X

Resolução: 2.90 Å

PDE4B - 1F0J

351 resíduos

Metodo: Difração de Raio-X

Resolução: 1.77 Å

eliezer 2010

eliezer 2010

AtualmenteAtualmente, , os novos os novos fármacosfármacos, , capazes de capazes de

atuarem ematuarem em qualquerqualqueralvoalvo--terapêuticoterapêutico, são , são


alvoalvo--terapêuticoterapêutico, são , são descobertosdescobertos por por

planejamento planejamento racionalracional..

eliezer 2010


eliezer 2010

Sítio hidrofóbico

Sítio iônico

Sítio iônico

O O CentenárioCentenário Modelo Modelo “Chave“Chave--Fechadura”Fechadura”


A

Sítio doador-H

Sítio hidrofóbico

eliezer 2010

O

OH

O

OH

Dissecação MolecularDissecação Molecularácido carboxílicoácido carboxílico

AA

BB


O

OH3CO

OH3C

fenila

ésterÁcido acetilsalicílico

BB

CC

eliezer 2010

O

OH

O

O CH

O

O

O

O CH

pH 7.4

biofasea

pm

A

B

C A

C

A hierarquia dos grupos funcionaisMiniMini--curso: Planejamento racional de fármacos curso: Planejamento racional de fármacos –– UFAL (19/08/2010)UFAL (19/08/2010)

O CH3 O CH3

O

OH

O

OH3C

O

O

O

OH3C

H

AAS

b

B

B

H H

HH

H H

eliezer 2010

Regioisomêros do ácido acetil salicilíco (AAS)MiniMini--curso: Planejamento racional de fármacos curso: Planejamento racional de fármacos –– UFAL (19/08/2010)UFAL (19/08/2010)

orto metapara

O

O

H3C

O

OH O

O

H3C

O

O

H

O

O

H3C

O OH

eliezer 2010

O O CentenárioCentenário Modelo Modelo “Chave“Chave--Fechadura”Fechadura”

Ácido araquidônico

PGHS-1PGHS-2 inflamaçãoinflamaçãoPGE2

icosanóide

Enzima= Alvo

terapêutico

FármacoSubstratonatural


Sítio-ativo

PGHS-2PGHS-1

NSAINSAI

Inibidor:AASCO2H

OAcNSAI = antiinflamatórios nãoNSAI = antiinflamatórios não--esteróidesesteróides

eliezer 2010

Modêlo topográfico das interações AAS-RMiniMini--curso: Planejamento racional de fármacos curso: Planejamento racional de fármacos –– UFAL (19/08/2010)UFAL (19/08/2010)

eliezer 2010

ReconhecimentoReconhecimentoReconhecimentoReconhecimentoReconhecimentoReconhecimentoReconhecimentoReconhecimento

MolecularMolecularMolecularMolecularMolecularMolecularMolecularMolecular

ComplementaridadeComplementaridadeComplementaridadeComplementaridadeComplementaridadeComplementaridadeComplementaridadeComplementaridade??

Modelo Modelo Modelo Modelo Modelo Modelo Modelo Modelo “Chave“Chave“Chave“Chave“Chave“Chave“Chave“Chave--------Fechadura”Fechadura”Fechadura”Fechadura”Fechadura”Fechadura”Fechadura”Fechadura”


MolecularMolecularMolecularMolecularMolecularMolecularMolecularMolecular

eliezer 2010

Tabela 2. Energia aproximada de interações atômicas e moleculares

Interação Energia (kcal/mol)Ligação covalente 77-88

Ligações iônicas ~5

Ligação de hidrogênio 3-5

Atração dipolo-dipolo 1-5

Interações Hidrofóbicas ~1

Forças de dispersão de London/ 0,001 – 0,2


eliezer 2010

BiofaseBiofase

Fase farmacêuticaFase farmacêutica

FORMU Absorção

Distribuição

Complexotissular

Agente de depósito

MMetabolismoetabolismo

Bioativação

Bioinativação

EExcreçãoxcreção

FF--RR E.TE.T

tóxicotóxico

EliminaçãoEliminaçãorenalrenal

HepáticaHepática,plasmática, entérica,plasmática, entérica

Bile, fezes, pulmãoBile, fezes, pulmão

FF

ÁÁ

RR

MM

AA

CC

OO

MedicamentoMedicamentoMiniMini--curso: Planejamento racional de fármacos curso: Planejamento racional de fármacos –– UFAL (19/08/2010)UFAL (19/08/2010)

Fase farmacocinéticaFase farmacocinética((ADMEADME)) Fase farmacodinâmicaFase farmacodinâmica

ULAÇÃO

Absorção

PQFPpKaD

Vida-média

Complexoplasmático

Agente de deslocamento

MMetabolismoetabolismo

Indução /inibição

enzimática

FF--RR E.TE.T

AfinidadeAfinidadePotênciaPotênciaEficáciaEficácia

SìnergismoSìnergismo

Polimorfismo, idade, Polimorfismo, idade, raça, sexoraça, sexo

OO

PAPA

++

VV

++

CC

Agente de co-solubilidade

FármacoFármacoeliezer 2010

Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas

eliezer 2010

Corcovado, uma das sete maravilhas do mundo contemporâneo

Obrigado !Obrigado !Obrigado !Obrigado !

Planejamento Racional de...

Documents

Transcript of Planejamento Racional de...