PLANEJAMENTO RACIONAL DE FRMACOS BASEADO EM PRODUTOS NATURAIS

Carlos Alberto Montanari 1

Departamento de Qumica, Universidade Federal de Minas Gerais, Campus da Pampulha, 31270-901 Belo Horizonte - MGVanderlan da S. Bolzani2

Instituto de Qumica, Universidade Estadual Paulista, CP 355, 14800-900 Araraquara - SP

Recebido em 4/1/00; aceito em 3/10/00

DRUG DESIGN BASED ON NATURAL PRODUCTS. In the area of drug discovery, natural productsrepresent a myriad of templates for new lead discovery. It is, however, most unlikely that the bioactiveprinciple itself shall become a drug; it is much more likely that a medicinal chemistry project needs to beinitiated as soon the potency or selectivity or specificity of the new natural product candidate has beendisclosed. Brazil has an enormous biodiversity where just a few has been disclosed. Nevertheless, it urgesto initiate a joint collaboration in order to circumvent a major breakdown linking between natural productsand medicinal chemistry in this country. This paper is intended to encourage people to follow up one ofthe most pushing forward enterprise that needs to be settled: the pharmaceutical industry.

Keywords: natural products; medicinal chemistry; pharmaceutical industry.

DivulgaoQuim. Nova, Vol. 24, No. 1, 105-111, 2001.

INTRODUO

Os metablitos secundrios produzidos por plantas, melhorconceituados, segundo Gottlieb1 como metablitos especiais,tiveram um papel fundamental no desenvolvimento da qumicaorgnica sinttica moderna. Historicamente, o desenvolvimen-to da qumica orgnica ocorreu paralelamente ao estudo deplantas, principalmente a partir do sculo XIX, quando foramregistrados os primeiros estudos sobre plantas, com base cien-tfica. Isso resultou no isolamento de alguns princpios ativosde plantas, j ento conhecidas como medicinais. Desses estu-dos foram obtidas algumas substncias que se consagraramcomo prncipios ativos eficazes, e que at hoje, ainda so muitoempregados no tratamento de certas doenas, a exemplo demorfina, quinina, cnfora, e cocana, Figura 12,3.

A natureza, de forma geral, tem produzido a maioria dassubstncias orgnicas conhecidas. Entretanto, o Reino Vege-tal que tem contribudo de forma mais significativa para ofornecimento de substncias teis ao tratamento de doenasque acometem os seres humanos4. A fantstica variedade ecomplexidade de metablitos especiais biossintetizados pelasplantas teriam-se formado e evoludo, como mecanismo dedefesa desses vegetais s condies ambientais ricas em mi-crorganismos, insetos, animais e tambm s condies de adap-tao e regulao5. No contexto da evoluo das plantas ter-restres, estima-se, atualmente, que cerca de 500.000 espciesocupam todo o planeta, sendo que, 50% (250.000) so consti-tudas pelas angiospermas6. No auge desse processo evolutivo,as angiospermas alcanaram, sem dvida, um desenvolvimentompar, dada a ocorrncia de micromolculas distintas e com-plexas, com vrios centros estereognicos; possivelmente, de-vido a essas caractersticas, sejam-lhes atribudas inmeras fi-nalidades alelopticas e biolgicas7. Desta forma, as plantasconstituem-se num enorme laboratrio de sntese orgnica, fru-to de milhes de anos de evoluo e adaptao sobre a terra.

importante ressaltar tambm que, devido ao fantstico de-senvolvimento de tcnicas analticas de separao e elucidaoestrutural, nas ltimas trs dcadas - mais recentemente deinstrumentos analticos hifenados, conhecem-se cerca de 50.000

metablitos secundrios isolados de angiospermas, muitos des-ses ainda sem qualquer avaliao com relao ao seu potencialfarmacolgico. Devido a tais constataes, os produtos natu-rais e derivados foram, e continuam sendo, notoriamente, deimportncia crucial em determinados setores de uma sociedademoderna, mesmo considerando-se o grande nmero de produ-tos produzidos por sntese.

No sculo XX, o surgimento dos antibiticos produzidos porfermentao microbiana aliado ao desenvolvimento marcante defrmacos sintticos produzidos pela indstria farmacutica, logodepois da Grande Guerra, foram causas marcantes no declniodo uso de plantas medicinais e consequentemente, no investi-mento em frmacos de origem vegetal. Nas ltimas dcadas,uma importante mudana no paradigma das sociedades ociden-tais fez com que os produtos de plantas passassem novamente aocupar papel de destaque por grandes contigentes das popula-es de pases desenvolvidos e em desenvolvimento.

1 Email: montana@dedalus.lcc.ufmg.br2 Email: bolzaniv@iq.unesp.br

Figura 1. Estruturas qumicas de alguns princpios ativos isoladosde plantas.

Morfina

Quinina

Cnfora

Cocana

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Detentores de um mercado extremamente lucrativo, osfitofrmacos, como por exemplo ginkgo, kava pironas, ginseng,erva de so joo, etc, reacenderam o interesse da indstriafarmacutica pelos produtos de origem vegetal. Por volta de1990, estimou-se que cerca de 80% da populao mundial pro-curavam nas plantas a fonte principal de medicamentos8. Estcomprovado hoje, que grande parte da populao mundial,principalmente aquelas de pases em desenvolvimento usa comomedicamentos extratos ou pores oriundas de plantas.

A indstria farmacutica motivada, em parte, pela descobertade quimioterpicos eficazes como vimblastina (Velban),vincristina (Oncovin), podofilotoxina e os anlogos etoposdeo(VP-16-213; Vepeside) e teniposdeo (VM-26; Vumon),camptotecina e taxol (plaxitaxel; Taxol), Figura 2, reativou ointeresse pelos medicamentos de origem vegetal, principalmentepela busca de substncias com estruturas moleculares comple-xas, praticamente impossveis de serem obtidas por um processosinttico de custo racional. A constatao desse fato que asntese comercial do taxol, na realidade uma semi-sntese, cujamatria prima bacatina III9 ou cefalomanina10, ambas com oesqueleto taxano e o anel oxietano completamente formados.

Mais fantstico ainda, o acmulo de substncias enantio-mericamente puras, pelas plantas. Todo qumico sinttico sabe odesafio que produzir uma sntese assimtrica no laboratrio, eque a natureza realiza de maneira excepcional. A preocupaoda indstria farmacutica com produtos quirais intensificou-sedepois dos graves efeitos causados por drogas como atalidomida, por exemplo. Sabe-se hoje que a teratognese fetal decorrente da ao do enantimero (-). O mercado de cardi-vasculares, antibiticos, hormnios, vitaminas, antiinflamatriose anticancergenos enantiomricos entre 1993 e 1994 girava emtorno de 27%. Este mercado explodiu em 1994 e o faturamentode produtos quirais produzidos a partir de plantas, s nesse ano,alcanou 45.2 bilhes de dlares11, 12.

Fundamentada nesse princpio, a indstria farmacutica vemaplicando grandes investimentos em pesquisas de bioprospeo,mesmo tendo em conta que a pesquisa de novos frmacos um mercado de alto risco. De acordo com a PharmaceuticalResearch and Manufactures of America (PhRMA) dentre5.000-10.000 candidatos a frmacos, apenas um passa para fasede testes pr-clnicos e clnicos e submetido a aprovao doFDA para comercializao. Levando em considerao o custo

Vimblastina Vimcristina

Etoposdeo Teniposdeo

Camptotecina Taxol

Figura 2. Quimioterpicos de origem vegetal de interesse da indstria farmacutica.

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do investimento, e o retorno econmico de um produto farma-cutico, a indstria transnacional tem canalizado gigantescosinvestimentos em doenas como AIDS, mal de Alzheimer,cncer, depresso, diabetes, doenas cardacas, derrame eosteoporose, principalmente13.

Com objetivos muito bem definidos, a indstria farmacuticano despreza o potencial que as plantas possuem em fornecersubstncias novas. Entretanto, para otimizar a busca por princ-pios bioativos de maneira racional, por volta dos anos 80, aindstria farmacutica redirecionou todo o processo de seleode produtos bioativos, no que se denominou de busca racionalde drogas pelo uso de fracionamento guiado por bioensaiosespecficos para enzimas, receptores, DNA, etc, e tambm mo-tivado pelo conhecimento de mecanismo de ao de novas subs-tncias qumicas bioativas [bioactives new chemical entities(BIONCEs)]14. Dentro desse modelo, uma indstria farmacuti-ca de grande porte selecionava em mdia, cerca de 5.000 subs-tncias por ano. Nos anos 90, com advento da qumicacombinatria,15 , 15a banco de germoplasma16 e bioensaios emlarga escala17 [high-throughput screening (HTS)], os programasde descoberta de novos frmacos mudaram radicalmente. Hoje,um programa de HTS pode testar o mesmo nmero de substn-cias (ou mais) em apenas um dia. Usando a qumicacombinatria como ferramenta, a qumica medicinal aumentouem centenas de vezes a produtividade de BIONCEs. De acordocom Salvatore Forenza, Diretor executivo do Lead Discovery-Bristol-Myers Squib Pharmaceutical Research Institute, a qumicamedicinal hoje, responsvel pela produo de todas as classesde substncias, em mdia de 50-100 substncias por semana.18

A descoberta de produtos naturais bioativos constitui, por-tanto, no apenas uma necessidade de sua identificao pr-pria mas, principalmente, contribui para o conhecimento deNCEs; que podem ser usadas como matrizes para a descobertade novos frmacos. A avaliao e confirmao iniciais dabioatividade de uma NCE frente a um determinado alvo (re-ceptor, enzima, etc) no caracterizam que esse princpio ativotorna-se- um novo frmaco. Essa NCE no ser, necessaria-mente, uma substncia matriz e, certamente no ser umfrmaco. Isso significa que as propriedades de absoro e dis-tribuio tero importncias semelhantes s afinidades eventu-almente apresentadas pelo ligante. muito provvel, portanto,que um produto natural de uma espcie vegetal, includo nessacategoria, ter necessariamente de se adequar a um projeto emqumica medicinal para planejar, racionalmente, as modificaesmoleculares que sero realizadas na estrutura do prottipo.

A respeito de produtos naturais de espcies vegetais visan-do novos frmacos, a indstria farmacutica considera que sum programa tipo produo de NCEs via HTS poderia sele-cionar substncias bioativas em tempo e custo hbeis para suaviabilizao como frmaco e posterior comercializao. A gran-de contradio para o sucesso absoluto de um programa dessanatureza com plantas que, se por um lado os pases desen-volvidos detm a tecnologia, so os pases em desenvolvimen-to que detm praticamente toda biodiversidade da terra. E mais,so as indstrias transnacionais as responsveis pela maioriadas pesquisas envolvendo novos frmacos.

No Brasil, j no incio de um novo sculo, as pesquisascom plantas ainda esto muito centradas no mbito da Univer-sidade e Institutos de Pesquisa onde se desenvolve basicamen-te a fitoqumica tradicional. Muito embora j existam vriosgrupos nacionais envolvidos com a busca de princpiosbioativos de plantas, essa pesquisa fundamentalmente aca-dmica. Apesar disso, a academia poder contribuir de formadecisiva para o descobrimento de NCEs. Talvez, esse seja o seupapel exatamente porque essa etapa da pesquisa demanda muitotempo e pode envolver a qualificao de recursos humanos.

Considerando-se que um programa de descoberta de novosfrmacos um processo muito longo, complexo e de alto custo;considerando-se ainda que o processo envolve duas etapas

distintas a fase de descoberta e a de desenvolvimento e comer-cializao; no h dvidas que a competncia cientfica nacionalest qualificada para atuar na primeira fase desse processo, comsucesso. E mais, o Brasil sendo um pas detentor de umabiodiversidade fantstica, abrigando o maior repositrio deangiospermas do planeta, tem em princpio, as condies bsi-cas para se comear a estruturar um programa nacional debioprospeo em busca de NCEs.

Em se tratando de um produto natural, a NCE conter, pro-vavelmente, uma estrutura qumica muito complexa. A suamodificao no constitui, portanto, tarefa trivial. Entretanto, aidentificao de grupos farmacofricos presentes na estruturamatriz ser de fundamental importncia para que as modifica-es moleculares sejam realizadas de forma produtiva. Um pro-cedimento para modificar a NCE, neste estgio, pode ser pelaexcluso de algumas subunidades fragmentais com o intuito dese determinar quais so as partes essenciais e quais so desne-cessrias. Talvez, o exemplo clssico da importncia da identi-ficao farmacofrica seja encontrado em molculas como amorfina, codena e herona, Figura 319. Portanto, apenas umaparte de uma molcula complexa poder elicitar uma respostabiolgica e, muitas vezes, pouco potente. O exemplo mostradona Figura 3, entretanto, mostra que a atividade pode ser modi-ficada e tambm pode ter sua potncia aumentada (o farmacfo-ro est identificado em negrito). Por exemplo, a excluso dooxignio do anel hidrofurnico de (1, R=R1 = H, morfina) resul-ta no morfinano (2, R = H). O seu anlogo hidroxilado (2, R =OH, levorfanol) 3-4 vezes mais potente do que a morfina,embora ainda retenha propriedades de vcio. A pentazocina (3,R = CH2-CH=C(CH3)2 tambm um anlogo com menor pro-priedade de vcio. Mesmo anlogos aciclcos so ativos. O dex-tropropoxifeno, (4, Darvon) apresenta de metade at dois ter-os da atividade da codena (1, R = CH3, R1 = H). Neste caso,admite-se que seja uma relao entre a conformao farmacof-rica e o farmacforo da morfina.

Em alguns casos, entretanto, o aumento da complexidade e/ou da rigidez pode resultar no aumento da potncia. Por exem-plo, a etorfina, Figura 3 (5), que tem uma ponte de dois to-mos de carbono e um substituinte no localizado na subunidadeda morfina cerca de 1000 vezes mais potente do que a mor-fina e, por isso, tem uso em medicina veterinria para imobi-lizar grandes animais.

preciso ressaltar ainda que a simplificao molecular daestrutura do produto natural, aps a identificao do farmacfo-ro, no resulta, necessariamente em substncias bioativas.Talvez um exemplo tpico seja o da artemisinina. 1,2,4-Trioxanos simplificados como os espiroalquil trioxanos, Figura4, so de trs vezes menos potentes at equipotentes artemisinina contra Plasmodium berghei sensvel a cloroquina20.

DISCUSSO

A qumica combinatria, ainda em plena fase de consoli-dao, poder se tornar o ouro da indstria farmacutica doprximo milnio. Com a disponibilizao de ensaios biolgi-cos especficos, eficientes e rpidos, os ensaios aleatrios semqualquer intelectualizao vm sendo substitudos dia a dianas pesquisas em busca de NCEs. Os bioensaios guiados porsemelhanas estruturais e/ou interao NCE/receptor consti-turam uma verdadeira revoluo na busca de princpiosbioativos (como no caso do AZT, por exemplo). Os estudosdo metabolismo de drogas21, as observaes clnicas tambmso ferramentas poderosas na descoberta racional de matrizesde NCEs.

A aquisio e informatizao de grandes colees de com-postos qumicos estabeleceram um novo paradigma no conceitode diversidade qumica15. Uma coleo de compostos qumicosde elevada diversidade qumica , naturalmente, muito cara, masela oferece um sem-nmero de diversidade molecular disponvel

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para uso. Por outro lado, os ensaios biolgicos automatizados,HTS, constituem uma realidade cada dia mais eficaz para a tri-agem biolgica de milhares de compostos frente a uma miradede sistemas biolgicos. No Brasil, no estgio em que esse pro-cesso se encontra, faz-se necessrio e urgente a obteno doperfil qumico e biolgico das espcies de plantas brasileiras,seja por seleo aleatria, seja por metodologia racional comodados fitoqumicos e/ou quimiotaxonmicos, antes de se iniciarqualquer programa mais sofisticado como por exemplo, HTS,que identificar as possveis NCEs14, 15. O uso de mtodos emderreplicao, HPLC/PDA ou HPLC/MS, associados a bancosde molculas armazenados em computadores contendoalgoritmos de reconhecimento molecular so essenciais para areduo da dimensionalidade espacial da diversidade qumica deinteresse a um determinado alvo biolgico22.

Na eventualidade do extrato sobreviver derreplicao, ointeresse por uma colaborao pluridisciplinar precisa ser en-gendrado para (i) isolar e identificar o principio ativo; (ii) esta-belecer as condies necessrias para o crescimento e manuten-o de alvos biolgicos em meios qumicos apropriados; (iii)guiar os passos da separao atravs de ensaios biolgicos; (iv)empregar tcnicas espectroscpicas e qumicas; (v) estudar asrelaes entre a estrutura qumica e a atividade farmacolgica.

Dentro desse contexto, o projeto em qumica medicinal deveser abordado.

O melhor composto, ou seja aquele que apresentar efeito

dose-resposta in vitro na ordem de nanomolar (dependendo,obviamente, do alvo biolgico), vai para avaliao toxicolgica.Naturalmente, no ser escolhido apenas um composto mas, aconselhvel que vrios compostos sejam avaliados simultanea-mente. Qualquer efeito txico, mesmo em doses elevadas, poderesultar no trmino do interesse por um composto bioativo.Nesse instante, os candidatos mltiplos so avaliados.

Planejamento Racional

Apesar da existncia de mtodos alternativos na busca decaminhos para minorar ou acabar com as doenas que afetamo ser humano como, por exemplo, a terapia gnica23, no hdvidas que o planejamento racional de NCEs constitui umaferramenta importante. Entretanto, h vrias complicaes queprecisam ser avaliadas cuidadosamente dentro do mtodo cien-tfico que norteia a qumica medicinal. Os anlogos devemapresentar o mesmo modo de ao mas isso nem sempre estabelecido24. As modificaes moleculares isostricas somuito significativas e precisam ser consideradas quando damodificao da estrutura25. Entretanto, os efeitos previsveisnas atividades farmacolgicas no so facilmente implementa-dos quando do planejamento. A conformao bioativa precisaser conhecida para que as restries conformacionais sejamimpostas durante o processo de modelagem molecular26. Natu-ralmente, o planejamento baseado na estrutura do receptor podetrazer melhores informaes dessa natureza27. Mas, no plane-jamento baseado apenas na estrutura do ligante28, que aindaconstitui a grande maioria dos casos, a conformao farmaco-frica no conhecida. O uso da conformao como quartadimenso em estudos de QSAR 3D pode ser empregado nessescasos29. Entretanto, importante salientar que semelhana demuitos agentes antiistamnicos aquirais15, a conformao podeno ser um requisito importante. De qualquer forma, o concei-to da chave-e-fechadura15, 30 quando aliado interao flex-vel deve fazer parte das restries conformacionais26. Os efei-tos alostricos estabelecem que a atividade biolgica no uma simples funo da afinidade na interao31. As interaesprecisam ser descritas atravs de suas entalpias e entropias32.

N

OOR`

OR

N

OH

OH

R

(1) (2) (3)

N

R

OH

(4)

N

O O

(5)

N

OOCH3

OH

HO

Figura 3. Exemplos de modificaes moleculares que simplificam a estrutura, mas mantm a atividade farmacolgica (1-4) e de incrementoestrutural que aumenta a potncia (5).

O

O

O

H

Ar

Ar

Z

Ar=4-CH3PH, Z=OH, OCH2O(CH2)2OMeAr = Ph, Z = H, OEt

Figura 4. 1,2,4-trioxanos simplificados e artemisinina.

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Inicialmente, as NCEs tm que ser avaliadas em modelos invitro33. Esse requisito muito importante por vrios fatores. Talvezainda no seja o caso em pases como o Brasil, mas a reduo donmero de animais a ser usados nesses ensaios drstica. claroque, aliado a isso est o custo, que no baixo no caso do usoindiscriminado de animais34. importante ressaltar, por outro lado,que ensaios in vitro tambm podem fornecer informaes comple-xas sobre mecanismos moleculares34. No obstante, as investiga-es farmacocinticas no so estudadas nessa fase para todos oscompostos. Apenas alguns poucos o sero. Portanto, os efeitoscolaterais no so observados. bom salientar que muitas das dro-gas novas falham, entretanto, na fase farmacocintica.

Um outro aspecto importante que tem sido motivo de gran-de engano pela comunidade cientfica no entender que pla-nejamento do ligante no significa planejamento do frmaco.Os estudos farmacocinticos precisam ser includos nas fasesiniciais do processo de otimizao. A avaliao dos efeitos deabsoro, distribuio, metabolismo e excreo, ADME, preci-sa ser realizada em fase pr-clnica.

muito comum durante o processo de otimizao que apotncia seja a nica propriedade a ser avaliada. Por isso, tam-bm muito comum que o insucesso advenha dessedirecionamento. Parmetros como solubilidade, biodisponibili-dade e permeabilidade podem ser considerados, principalmente,no que diz respeito ao uso oral de medicamentos. Por isso, atu-almente, tem-se considerado inicialmente a eventual descobertade uma nova substncia qumica, NCE, que preferivelmentereferenciada como um ligante. A sua ao farmacolgica serto importante quanto os fenmenos de absoro e distribuioque so analisados em fases farmacocinticas do descobrimentode frmacos35. Com base nesses conceitos, Lipinsky36 formulourecentemente aquilo que tem sido difundido como sua regra. Elaestabelece que uma NCE no ser uma boa candidata para des-cobrimento e desenvolvimento quando contiver massa molaracima de 500 u.m.a., coeficiente de partio, log P, acima de 5,nmero de tomos de N + O maior do que 10 e nmero detomos capazes de participar em doaes de ligaes de hidro-gnio maior do que 5. Embora trate-se de uma regra que aindaprecisa demonstrar sua utilidade, NCEs que falham podem apre-sentar essas caractersticas conjunta ou separadamente! No in-cio de um projeto em qumica medicinal deve-se calcular essesdescritores como forma de avaliar previamente a ADME. Al-guns programas de computador, como o TSAR37 j apresentamcomo facilidade o clculo inicial dessas propriedades.

Finalmente, poder-se-ia perguntar: Os ligantes podem serplanejados racionalmente? Aparentemente, a resposta para essapergunta sim. E, duas formas bsicas de planejamento raci-onal podem ser empregadas: (i) planejamento racional baseadoem estrutura do ligante e (ii) planejamento racional baseadoem estrutura do receptor. H inmeros mtodos de plane-jamento racional que so considerados robustos e de uso cor-rente tanto em universidades como em indstrias farmacuti-cas. A lista a seguir apenas sugestiva e, naturalmente estlonge de ser exaustiva. Mas, de qualquer forma, precisoenfatizar que antes de ser sintetizado ou modificado, o liganteprecisa ser planejado. Por exemplo:

(i) SAR atravs de NMR;38

(ii) LUDI; 39

(iii) DOCK; 40

(iv) GRID;41

(v) GROW;42

(vi) 3D QSAR,43 4D QSAR,44 NN,45 GOLPE,46 PCA,47

SIMCA.47

Custos

O nmero de drogas introduzidas na terapia humana desde adcada de 1970 est na magnitude de 1000. Na dcada de 1970-1979 foram 60-70 NCEs por ano; 1980-1989, aproximadamente

50, 1990-1995, 38-44, 1996 52, 1997 56, 1998 praticamente omesmo de 1997.48 Pode ser observado que h um ligeiro declniono nmero de NCEs nesse perodo. Vrios fatores tm contribudopara isso. Dentre eles, as especificidades (ou seletividades) nasinteraes com receptores. Por exemplo, a Organizao Mundial daSade, OMS, tem recomendado que drogas quirais, eutmeros edistmeros, precisam ser separadas e comercializadas individual-mente. Os custos das pesquisas tm crescido drasticamente. Embo-ra seja matria de disputa, a indstria farmacutica norte-americanatem, insistentemente, dito que os custos so da ordem de 300-350milhes de dlares por novo frmaco!

Indstria, Universidade ou Rede de Cooperao?

O carter pluridisciplinar da qumica medicinal est bemestabelecido: a qumica, biologia molecular, bioqumica, far-macologia, toxicologia, medicina e etc., so alguns exemplosdas interfaces que fazem da qumica medicinal uma cinciasem nome14,49.

A indstria farmacutica brasileira precisa ser viabilizadaatravs de grandes investimentos em pesquisa bsica e desen-volvimento. Na situao atual, cerca de 85% das indstriastransnacionais sediadas no Brasil praticam toda pesquisa dedescoberta e desenvolvimento em seus pases de origem. Auniversidade brasileira tem competncia instalada na rea deprodutos naturais, sntese qumica e qumica medicinal associ-adas s diversas interfaces acima mencionadas.

Parece razovel assumir, entretanto, que o estabelecimentode redes cooperativas ser a prxima etapa a alcanar. As suasimplementaes precisam (i) partir da qumica clssica para asntese automatizada de colees combinatrias de compostos.A qumica combinatria virtual15 constitui uma ferramentaimportante nesse estgio de descobrimento, Figura 5. O im-pacto da sntese combinatria est no descobrimento da subs-tncia matriz e, posteriormente, na otimizao da substnciamatriz que propiciar a seleo da droga potencial14, 50; (ii)partir do planejamento clssico para os mtodos baseados emestruturas e ajudados por computador, CAMD; (iii) partir dosensaios in vivo e in vitro em pequena escala para os mtodosautomatizados de ensaios em batelada, HTS; (iv) cooperar eunir esforos para a resoluo de problemas comuns.

A cada ano, h perda de recursos humanos e financeiros: adescoberta de NCEs fica, naturalmente, postergada ou ento otempo de restrio propriedade intelectual exaure-se.

A proteo por patentes uma importante questo. A obri-gao em compartilhar os direitos de propriedade intelectual,IPR, para um princpio ativo , em geral, bem aceita. Mas,infelizmente, no o para compostos matrizes e seus anlogosmodificados racionalmente.

H a necessidade de colaborao prvia com especialistas bot-nico-taxonmistas, nicos com autoridade para identificar e/ou clas-sificar plantas e opinar sobre populaes ou indivduos em extino,fundamentais na coleta de amostras para posterior avaliao.

H uma estimativa da existncia de cerca de 500.000 espci-es neste planeta. Quanto tempo necessrio para obter um com-posto matriz? Seis meses at dois anos? E o seu custo? Almdisso, as plantas precisam ser coletadas no mesmo estgio deseus ciclos de vida, na mesma estao e no mesmo local. E aproduo de metablitos secundrios por culturas de tecidos deorigem em plantas, constituir-se- na prxima fronteira?

Os primeiros testes clnicos so determinantes para a avali-ao da nova droga potencial. Portanto, quanto antes chegar-sea esse estgio melhor. Para isso, pode-se descobrir vrias dro-gas candidatas em paralelo e em seu estgio de desenvolvi-mento, planejar cuidadosamente os experimentos em fase II.

Para alcanar o sucesso nesse contexto, o tamanho (nmerode colaboradores), suas competncias, a motivao e a flexibi-lidade da cooperao so requisitos fundamentais. Associado aisso est o planejamento de estratgias de pesquisa!

110 Montanari & Bolzani Quim. Nova

So vrias as utilidades de produtos naturais: (i) suplementosalimentares, (ii) medicamentos, (iii) intermedirios indstriais. Qual-quer que seja sua aplicao h que se incluir uma questo de fun-damental importncia no apenas na conjuntura da rede de coope-rao, mas principalmente no que diz respeito ao uso de NCEs emseres humanos, na agricultura, no meio-ambiente, que a tica.

Os benefcios evidentes, tanto quanto para os competido-res, so oriundos da capacidade instalada de pesquisa e dascolaboraes possveis entre a academia e a indstria farma-cutica. A pesquisa pode ser realizada em vrios laboratri-os, inclusive distribudos pelo mundo, desde que os benefci-os de diferentes culturas levem inovao nos processos dedescobrimento de drogas51.

CONCLUSO E PERSPECTIVAS

No h dvidas da influncia de produtos naturais no pro-cesso de descobrimento de novas drogas52. Entretanto, as dife-renas ainda existentes na conjuntura nacional bem como aque-las inerentes riqueza dos pases desenvolvidos e probrezados pases em desenvolvimento so responsveis pelo estabe-lecimento dos nveis de pesquisa a realizar53. Polticas mlti-plas so necessrias para que sejam estabelecidos caminhos aseguir, particularmente no que diz respeito a trs categoriasdiferentes de frmacos que so conhecidas: os frmacos essen-ciais, os novos frmacos e aqueles ainda a desenvolver53.

Destarte, algumas medidas precisam ser implementadas paraque a discusso apresentada neste artigo no fique apenas nocampo das elucubraes daqueles que pensam em contribuirpara o descobrimento e desenvolvimento de novas drogas:

1. Estabelecer colaboraes entre universidades com suportefinanceiro de indstrias farmacuticas para a realizao deensaios biolgicos em larga escala (automatizados) e tam-bm aqueles devido ao estudo mecanstico dos processosde interao droga-sistema biolgico. Equipar e gerenciarinventrios biolgicos das espcies de plantas locais atra-vs de identificao taxonmica;

2. Mobilizar capital local para sustentar a bioprospeo emescala comercial quando o projeto for realizado;

3. Respeito aos povos indgenas e sabedoria popular capa-zes de produzirem informaes de interesse em produtosnaturais, bem como propriedade intelectual;

4. Implementar uma poltica nacional de pesquisadores em n-vel de ps-doutoramento para trabalhar nos projetos;

5. Estabelecer redes de cooperao de acordo com suas com-petncias tcnico-acadmicas;

6. Estabelecer a capacidade empreendedora em negcios ba-seados em biotecnologia, em redes de cooperao;

7. Desenvolver a indstria farmacutica nacional baseadaem fitoterpicos.

AGRADECIMENTOS

Os autores agradecem s agncias de financiamento CNPq,FINEP, FAPESP e FAPEMIG. Tambm agradecem aos Profs.Quzia B. Cass e James Cosentino, da IOCD, pela realizao do

workshop Strategies in Drug Development from Natural Products,que contribuiu para a concretizao do presente artigo.

REFERNCIAS

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Identificao Descobrimento da Otimizao Seleo do alvo substncia da substncia da droga biolgico matriz matriz potencial

Sntese combinatria

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