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a síndrome dos ovários Policísticos não está associada com hiPerProlactinemialuiz auGusto Casulari,1 roBErpaulo f. BarBoza filho2 E luCilia dominGuEs Casulari da motta3

prática MÉdica

bsbmbrasíliamédica

ResUMO

Foi descrito que a síndrome dos ovários policísticos estaria associada com hiperprolactinemia (prolactina > 27 ng/ml) de 5 a 30% dos casos. No entanto, a pesquisa sistemática do aumento da prolactina demonstra outras causas que não esta síndrome. Neste trabalho, analisou-se a literatura sobre essa associação e foram apresentados os resultados da experiência dos autores. Observou-se que as mulheres portadoras exclusivamente da síndrome, ou seja, sem outra entidade que também possa provocar manifestações da doença, não apresentam níveis mais elevados de prolactina em relação a um grupo-controle, e que níveis altos de prolactina não fazem parte das manifestações da síndrome. Foi também observado que mulheres portadoras da doença com níveis aumentados de prolactina devem ser investigadas sistematicamente quanto a outras causas de hiperprolactinemia.

Palavras-Chave. Hiperprolactinemia; síndrome dos ovários policísticos; diagnóstico.

aBstRact

POlyCystiC OvaRian syndROMe is nOt assOCiated tO hyPeRPROlaCtineMia

It was described that the polycystic ovarian syndrome would be associated to hyperprolactinemia (prolactin > 27ng/ml) in 5 to 30% of the cases. However, systematic research of the rise prolactin level shows causes other than this syndrome. In this paper the literature was analysed and the results of the authors’ experience are shown. It was found that purely polycystic ovarian syn-drome women do not have higher prolactin levels as compared to a control group and that high levels of prolactin are not part of the syndrom. It was also observed that women with polycystic ovarian syndrome and high prolactin levels should be investigated for other causes of hyperprolactinemia.

Key words. Hyperprolactinemia, polycystic ovaries syndrome; diagnosis.

1 Clínica de Neurologia e Endocrinologia – CLINEN – Brasília e Serviço de Endocrinologia da Universidade de Brasília. Correspondência: Luiz Augusto Casulari. CLINEN – Ed. América Office Tower, SCN, quadra 1, bloco F, salas 1105/ 1106. CEP 70711-905, Brasilia, DF. Telefone/fax 61-33280228. Internet: lacasulari@unb.br

2 Clínica de Neurologia e Endocrinologia – CLINEN – Brasília.3 Área de Ginecologia e Obstetrícia, Universidade de Brasília.Recebido em 2-12-2006. Aceito em 14-1-2007.

introdução

síndrome dos ovários policísticos (SOP) cons-titui a endocrinopatia mais freqüente entre mu-

lheres em idade reprodutiva.1 Está comumente associada a obesidade, irregularidade menstrual, infertilidade, hirsutismo e resistência à insulina, embora nem todas as características estejam presentes em mulheres com diagnóstico da sín-drome.2

Recentemente, em um encontro entre a So-ciedade Americana de Medicina Reprodutiva e a Sociedade Européia de Reprodução Humana e Embriologia,3 considerou-se a síndrome dos ová-rios policísticos uma disfunção ovariana primária (exclusão de outras causas de disfunção ovaria-na), associada a, no mínimo, dois dos seguintes

critérios: 1) oligomenorréia (oligoovulação) e ou anovulação; 2) sinais clínicos e ou laboratoriais de hiperandrogenismo; 3) presença de ovários policísticos à ultra-sonografia.

No Brasil, de acordo com as recomendações da Federação Brasileira das Associações de Gine-cologia e Obstetrícia (FEBRASGO), a síndrome constitui diagnóstico de exclusão, sendo conside-radas, para tanto, características eminentemente clínicas:4 1) irregularidade menstrual; 2) sinais clínicos e laboratoriais de hiperandrogenismo: hirsutismo, acne, aumento dos níveis séricos de testosterona total ou livre ou androstenediona; 3) exclusão de outras causas de anovulação ou hiperandrogenismo.

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Recentes estudos mostraram relação entre síndrome dos ovários policísticos e resistência à insulina. Embora não seja considerada como critério diagnóstico para a síndrome, a resistência insulínica parece estar relacionada com exacer-bação do hiperandrogenismo presente em muitas pacientes com a síndrome. Foi apresentado que mulheres obesas com peso normal ou mesmo magras, com diagnóstico da doença, apresentaram, em algum grau, resistência insulínica relacionada à síndrome, e as obesas apresentaram ainda o ex-cesso de tecido adiposo como um segundo fator que contribuiria para o aumento da resistência in-sulínica. A hiperinsulinemia presente, na tentativa de compensar a resistência insulínica, constitui papel importante na fisiopatologia da SOP, por estimular a produção ovariana de testosterona, reduzir os níveis circulantes de globulina liga-dora de hormônios esteróides (SHBG) e inibir a ovulação. Para discussão e referências, consultar Domingues e Casulari.5

causas de oVários Policísticos

A anovulação crônica de qualquer causa, com freqüência, ocasiona imagem ultra-sonográfica de ovários policísticos.6-9 Esse achado tem causado confusão no diagnóstico da síndrome. Nesse sentido, Yen6 propôs que a denominação síndro-me dos ovários policísticos deveria ser utilizada somente nas condições em que não se observasse outra causa associada à anovulação crônica que provocasse imagem de ovários policísticos à ultra-sonografia. Assim, o termo síndrome semelhante à dos ovários policísticos deveria ser utilizado para os casos em que outras condições estivessem causando anovulação crônica.

Essas causas seriam amplas, associadas ou não à hiperprolactinemia.6-9 As condições associadas à elevação da prolactina envolvem tumores pa-rasselares, como craniofaringeoma, meningeo-ma, astrocitoma, devido à compressão da haste hipofisária e conseqüente diminuição do aporte de dopamina para a hipófise. Tumores de hipófise secretores de prolactina – como o prolactinoma, e a acromegalia –, e tumores que provocam

aumento da prolactina por compressão dos lacto-trofos normais (síndrome de Cushing, tumor não funcionante ou secretor de gonadotrofinas), bem como a síndrome da sela vazia, associam-se com ovários policísticos.6-9 O uso de medicamentos causadores de hiperprolactinemia também pode estar associado com ovários policísticos.7-10 Outras causas de anovulação crônica que levam ao apare-cimento de imagem ultra-sonográfica de ovários policísticos incluem hipo- ou hipersecreção de tireóide, pâncreas, supra-renal e ovários.6-9

a síndrome dos oVários Policísticos está as-sociada com hiPerProlactinemia?

Considerando-se a hiperprolactinemia como causa de anovulação crônica e de imagens de ová-rios policísticos em exames de ecografia, muitos investigadores associaram a síndrome dos ovários policísticos com hiperprolactinemia.11 Várias revisões de literatura mostram essa associação, com variação entre 17% e 50%,12 17% e 43%,13 e 3 e 67%.14 Em várias casuísticas, foram descritas freqüências da associação entre síndrome dos ovários policísticos e hiperprolactinemia: 7%,15 13%, 16 17%,17 22%,18 28%,19 30%.20,21 A maior crítica a esses trabalhos seria o viés de não terem pesquisado de maneira sistemática a origem dessa hiperprolactinemia, principalmente pela ausência de recursos de imagem como a ressonância mag-nética que é capaz de detectar microadenoma de até 3 mm.

Para avaliar essa possibilidade, foi realizada a pesquisa sistemática da presença de hiperprolac-tinemia em um grupo de 82 mulheres com história compatível com a síndrome dos ovários policís-ticos e identificaram-se concentrações elevadas de prolactina (valores iguais ou superiores a 27 ng/ml) em 13 delas (15 %), cujos níveis foram de 26,6 ± 62,5 ng/ml. A pesquisa da causa do au-mento da prolactina revelou a presença de tumor hipofisário por meio da ressonância magnética em nove pacientes (69%) (prolactina: 103,9 ± 136 ng/ml; extremos de 28,6 e 538 ng/ml), e que me-lhoraram da SOP com o uso da cabergolina. Duas pacientes (15%) usaram contraceptivos hormonais

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orais (46 ng/ml e 55ng/ml) e uma (7%) fez uso de buspirona e tianeptina (37,1 ng/ml) e, com a suspensão dos medicamentos, houve normalização nos níveis de prolactina. Por fim, a presença de macroprolactina foi a causa de hiperprolactinemia (prolactina sérica de 34,4 ng/ml) em uma das pa-cientes estudadas.22

De acordo com esses dados, pode-se inferir que a associação de hiperprolactinemia e SOP, descrita na literatura, apresentaria o viés de não ter sido investigada de maneira correta a origem dos níveis elevados desse hormônio. De fato, tra-balhos que descrevem a associação entre síndrome dos ovários policísticos e hiperprolactinemia ou não realizaram exames de imagem para investi-gação de possíveis causas tumorais,23,24 ou foram realizados antes da disponibilidade de exames de imagem mais sofisticados, tais como tomografia computadorizada de alta resolução ou ressonância magnética.25 Por exemplo, Falaschi e colaborado-res.26 mostraram que a resposta da prolactina ao hormônio liberador do hormônio estimulante da tireóide e ao haloperidol, um antagonista da do-pamina, em mulheres com síndrome dos ovários policísticos foi semelhante à do grupo de controle constituído de mulheres normais. Porém, essa resposta foi bloqueada nas pacientes com galac-torréia e amenorréia, cuja hiperprolactinemia foi considerada pelos autores como de origem idio-pática pelo fato de a imagem radiográfica da sela turca ter sido normal. Esses resultados já sugeriam que a SOP e os estados de hiperprolactinemia são condições distintas.

É provável que a publicação do clássico trabalho de Forbes e colaboradores, 27 em que descreveram a associação de galactorréia, amenorréia e ovários policísticos, tenha dado início à crença de que os níveis de prolactina podem estar alterados na doença. Outros autores confirmaram essas observações ao descreverem a associação de galactorréia e ovários policísticos em algumas mulheres inférteis.28,29 Essa confusão tem como base fisiopatológica o fato de que praticamente todas as mulheres com anovula-ção crônica, de outras causas, apresentam ima-gem, à ultra-sonografia, de arquitetura ovariana

multicística.6,8,9 Além disso, algumas mulheres com prolactinoma têm hirsutismo associado à amenorréia,15,25,29 como ocorre nas mulheres com síndrome dos ovários policísticos.

As observações de que os níveis basais de pro-lactina estão mais elevados em mulheres com SOP, em relação aos controles normais,30-32 poderiam ser explicadas pela análise da casuística dos autores.22 Isso porque se observou aumento nos níveis basais de prolactina (26,6 ± 62,5 ng/ml) no grupo total das 82 mulheres com ovários policísticos, o que estaria de acordo com os dados anteriormente publicados em que essas mulheres teriam níveis mais elevados de prolactina do que aquelas normais. Porém, quando foram separadas as pacientes com história compa-tível com SOP, mas com hiperprolactinemia (103,9 ± 136 ng/ml) de causas bem definidas, daquelas com normoprolactinemia (12,1 ± 5,5 ng/ml), essas últimas apresentaram valores semelhantes àqueles observados no grupo-controle com resistência à insulina, mas sem a síndrome em questão (11,8 ± 4,9 ng/ml).

Esse resultado está de acordo com outros autores que observaram níveis de prolactina semelhantes em portadoras de SOP e mulheres normais.12,13,33-35 Por exemplo, Venturoli e colabo-radores,33 encontraram níveis de prolactina de 12,5 ± 7,1 ng/ml em mulheres com a síndrome e de 12,6 ± 6,1 ng/ml em mulheres normais. Além disso, esses autores examinaram a secreção de prolactina em portadoras da doença, com prolactina normal, com colheita de sangue a cada vinte minutos, por 24 horas e não mostraram diferenças entre a média dos valores e comportamento da pulsatilidade na secreção de prolactina entre as mulheres com SOP e mulheres normais. Isso confirma que a secreção da prolactina na síndrome é normal, excluindo-se a possibilidade de que a função lactotrófica dessas pacientes esteja alterada.

tratamento da síndrome dos oVários Policísti-cos com agonista da doPamina

Evidências de que a dopamina poderia estar ou não envolvida na fisiopatologia dos ovários policísticos são apresentadas em trabalhos que

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utilizaram a bromocriptina no tratamento da síndrome. A bromocriptina é um agonista da do-pamina, este utilizado amplamente no tratamento de hiperprolactinemias.10 No entanto, o uso da bromocriptina como tratamento da síndrome dos ovários policísticos apresenta resultados con-flitantes.36 Os poucos estudos duplo-cegos, ran-domizados, com uso de placebo não mostraram efeito superior da bromocriptina em relação ao placebo no tratamento da SOP.12,13,37-41 O único trabalho com grupo-controle em que a resposta do tratamento com bromocriptina foi superior à do placebo utilizou grande parte dos pacientes com hiperprolactinemia,42 e essas pacientes não teriam SOP conforme foi discutido no presente trabalho. Um estudo não controlado com placebo não mostrou efeito da bromocriptina em mulheres com a síndrome sem hiperprolactinemia, mas teve efeito naquelas com hiperprolactinemia.43 Esses dados estão de acordo com a hipótese defendida no presente trabalho de que a síndrome dos ová-rios policísticos não está associada com níveis elevados de prolactina. Isso porque, se as pacientes com a doença não respondem ao tratamento com bromocriptina, elas não teriam alterações na se-creção de dopamina hipotalâmica que ocasionaria a hiperprolactinemia.

Apesar disso, outros estudos não controla-dos39,44,45 ou de estudo de casos 29,46-48 mostraram retorno da ciclicidade menstrual em pacientes portadoras da síndrome tratadas com bromocrip-tina.

síndrome dos oVários Policísticos e macro-Prolactina

A prolactina humana é um hormônio hetero-gêneo, e as principais formas circulantes são: um monômero com 199 aminoácidos, de peso molecu-lar em torno de 23 kDa, e que representa cerca de 80 a 90% da prolactina total no soro de indivíduos normais e de pacientes com prolactinoma; um dímero com peso molecular de 50 a 60 kDa (big prolactin); e a forma de alto peso molecular, com 150 a 170 kDa (big big prolactin), conhecida como macroprolactina e que, em geral, consiste de um

complexo antígeno-anticorpo de prolactina mono-mérica e IgG. A big prolactin e a big big prolactin, ainda que encontradas em praticamente todos os indivíduos, estão presentes em concentrações pouco expressivas, geralmente inferiores a 10% da prolactina total circulante (para referências, consultar Vilar e colaboradores49).

Como a macroprolactina tem baixa ativi-dade biológica, ela não requer tratamento.10,49 Nas pacientes com SOP e hiperprolactinemia investigadas neste estudo, observou-se uma que apresentou macroprolactina como causa da elevação dos níveis de prolactina. Entre nós, foi descrita freqüência de 16,5% entre 115 pacientes consecutivos com hiperprolactinemia.49 Essa é uma causa que freqüentemente não é investigada. Suliman e colaboradores,50 em estudo retrospec-tivo, observaram que 87% das pacientes com macroprolactina receberam tratamento de forma desnecessária, com agonistas dopaminérgicos. Escobar-Morreale,51 em estudo retrospectivo de 109 pacientes, com história de anovulação crônica e sinais de hiperandrogenismo, observou elevação dos níveis de prolactina em oito pacien-tes e, quatro delas apresentaram como causa de elevação a presença de macroprolactina.

Esses dados apontam para a necessidade da investigação detalhada das pacientes com diagnós-tico de síndrome dos ovários policísticos associada a hiperprolactinemia, incluindo-se a presença de macroprolactina.10,49

Prática médica

Pacientes com história compatível com sín-drome dos ovários policísticos que apresentam níveis elevados de prolactina devem ser inves-tigadas em busca de outras causas de hiperpro-lactinemia, tais como tumor de hipófise, uso de medicamentos ou macroprolactina. Isso porque a hiperprolactinemia não faz parte do quadro la-boratorial da síndrome dos ovários policísticos, como assinala o fato de os níveis de prolactina nas pacientes com SOP primária serem semelhan-tes àqueles do grupo-controle com resistência à insulina.22

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Diurese. É impróprio usar esse termo na acepção de urina, micção, freqüência miccional ou volume urinário. Diurese é excreção de urina (L. Rey, Dic. de Med Saúde, 1999), fenô-meno que se dá nos rins. Um paciente com retenção urinária aguda pode, inicialmente, ter diurese normal. É errôneo citar diurese em lugar de urina, como nas construções: “diurese com densidade de 1.006”, “diurese clara”, “Paciente com diu-rese clara”, “Diurese apresenta aspecto normal”; em lugar de miccção; “Paciente apresentou diurese à tarde”, “Paciente apresenta balonamento do prepúcio à diurese”; ou em lugar de volume urinário: “Anotar diurese”. É aconselhável deixar de parte as expressões “diurese abundante” ou “miccção abun-dante” pelo seu sentido jocoso. Podemos dizer urina abun-dante ou volume urinário abundante ou aumentado.

Revista BRasília Médica

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