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Profª. Lyghia Meirelles

Tecnologia Farmacêutica

• Medicamentos são sistemas de liberação defármacos para administrá-lo de maneirasegura, eficiente, reprodutível e prática aoorganismo.

Princípio ativo

Excipiente

Forma farmacêuticaO

per

açõ

es u

nit

ária

s

Obter resposta terapêuticaprevisível de um fármacoincorporado em umaformulação, reprodutível emlarga escala.

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•Pré-formulação

•Formulação

•Estudo de estabilidade

•Scaling up – transposição de escala

•Validação do processo

• Escolha do sal correto;

• Garantir a estabilidade do medicamento;

• Obter atividade terapêutica;

• Reduzir custos de desenvolvimento.

• Propriedades físico-químicas dos fármacos

• Aspectos biofarmacêuticos e farmacocinéticos

• Aspectos terapêuticos da doença e paciente

• Aspectos tecnológicosTenho alguns problemas para passar da escala

laboratorial para industrial...

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Propriedades fundamentais

Solubilidade

Permeabilidade

Características do material sólido

Estabilidade do fármaco

Propriedades derivadas

Compatibilidade

Propriedades do granel (reologia)

Estabilidade do medicamento

• Elucidação química: fórmula estrutural e peso molecular

• Indicação

• Forma química apropriada - otimização

• Estabilidade e solubilidade

• Propriedades organolépticas

• Ex.: Pró-fármacos e/ou Sais

Vias de Administração X Forma Farmacêutica

Desintegração e Dissolução antecedem a absorção

Influenciadas principalmente pelo logP e pKa

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Propriedades “Stress” durante o processo

Solubilidade Pressão

Tamanho das partículas Mecânica

Dissolução Radiação

Coeficiente de partição Umidade

Coeficiente de ionização Gases

Propriedades cristalinas Temperatura

Estabilidade -

Organoléptica -

Nova Substância

Pesquisa bibliográfica

Determinar propriedades

físicas

Avaliação macroscópica e

microscópica

Determinar polimorfos,

solvatos and hidratos

Estabilidade

Determinar solubilidade,

coeficiente de partição,

pKa, dissolução

Se a biodisponibilidade for limitante devido a

solubilidade, pKa, logP, etc. obter um sal ou éster

Satisfatório

Checar

uniformidade

Selecionar forma

mais estável, ativo e

biodisponibilidade.

Avaliar compatibilidade

com excipientes

Preparar lotes-piloto e registrar o

relatório final de pré-formulação

e registrar o produto.

• Medida de lipofilicidade

• Permeabilidade

• Faixa ótima = 1 – 3

• LogP < 0 – baixa permeabilidade

• LogP > 3 – dissolução limitada

LogP = [O][A]

• Via de regra, em meio aquoso.• Insolubilidade => absorção irregular/incompleta

• Baixa Solubilidade => modificação química dofármaco/forma farmacêutica

• Interferentes:• Tamanho da Partícula

• Ajuste do pH através da formulação

• Utilização de Co-solventes• Mudança de polaridade (avaliar toxicidade)

Ideal: > 10 mg/mL

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• Água • Polietilenoglicol• Propilenoglicol• Glicerina • Sorbitol• Álcool Etílico• Metanol • Álcool Benzílico• Álcool Isopropílico• Tweens• Polissorbatos• Óleos vegetais• Tampões

Principais solventes empregados

• pKa• Fármacos são bases ou ácidos fracos

• Ácidos fracos – Dissolução lenta no estômago, mas melhor absorção.

• Bases fracas – Dissolução rápida no estômago, mas a absorção será suprimida até o intestino.

• Efeito térmico• Reações endotérmicas

• Obs! Limitações do processo e condições dearmazenamento

NedocromilSódicopKa = 3

Tamanho molecular

Fármacos geralmente tem longas cadeias carbônicas

• Diferença entre dissolução e solubilidade

• Melhor correlação com o que ocorre in vivo

• Mimetiza condições fisiológicas

• Temperatura: 37ºC

• Velocidade de agitação: 50 - 100 rpm

• Meio de dissolução: 900 - 1000 mL (pH do sítio deabsorção)

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Etapa limitante para muitos fármacos

Ex.: digoxina, fenitoína, tetraciclina

• Polimorfismo

• Higroscopicidade

• Tamanho das partículas

• Densidade

• Ponto de fusão

• Compressibilidade

• Capacidade de uma substância co-existir emduas ou mais formas cristalinas que diferemem seus arranjos.

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• Formas cristalinas

• Arranjo molecular – amorfo ou cristalino

• Fatores interferentes: solvente, temperatura,concentração e impurezas

• Morfologia - Hábito cristalino

• Tabular, escamoso, prismático, acicular, laminar

• Propriedades físico-químicas

• Estabilidade

• Forma estável

• Baixo estado energético, maior ponto de fusão e menorsolubilidade

• Forma instável – metaestável

• Elevado estado energético, menor ponto de fusão emaior solubilidade

• Biodisponibilidade X Dissolução

• Transição de fases – monotrópico /enantiotrópico

• Temperatura

• Força mecânica

• Umidade

Ex: ranitidina, carbamazepina,palmitato de cloranfenicol,ampicilina

• Pseudopolimorfismo

• “pseudo” = falso

• Diferenciação – método de fusão em silicone

• Solvatos e hidratos (adutos moleculares)

• Solvente de cristalização

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• Impressão digital

• Difração de raio X

Difratograma rifampicinaRIFA – AmorfoRIFA 1 e 2- Formas cristalinas1 e 2

Potenciais problemas• crescimento de cristais - suspensões e

cremes• alteração biodisponibilidade• transição de cristais durante o

processo, scale up ou armazenagem

Caso Norvir (Ritonavir)

• Cristalografia – morfologia

• Tamanho de partículas

• 0,5 – 300 μm

• Uniformidade – dissolução/biodisponibilidade

• Adsorção de umidade atmosférica

• Influencia: estabilidade química, escoamento,compactabilidade

• Determinação do ganho de água em atmosferacontrolada

• Importância: determinar condições dearmazenamento, acondicionamento e solventeideal

• Ex: clor. de tetraciclina

Forma I – estável a 82% UR

Forma II - higroscópica

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• Tipos de pós:

• Deliquescentes

• Eflorescentes

• Higroscópicos;

• Não-higroscópicos.

Qual a característica desejável?Molhabilidade x Higroscopicidade

• Métodos:

• fusão em capilar - faixa;

• microscopia de chapa aquecida - preciso;

• DSC (calorimetria exploratória diferencial) - versátil

Ferramenta primária na detecção da forma

polimórfica.

• Propriedades de fluxo

• Densidade

• Escoamento

• Compactabilidade

• Variação conforme a cristalinidade do fármaco e a granulometria

• Influência: encapsulação e homogeneidade

• Densidade BRUTA

• Densidade COMPACTADA

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• Bruta X Compactada

• Índice de Carr (%) - compressibilidade

• Fator de Hausner - empactamento

%compressibilidade: dc – db x 100dc

% FLUXO

5-12 EXCELENTE

12-16 BOM

18-21 REGULAR

23-35 RUIM

35 - 38 MUITO RUIM

> 40 EXTREMAMENTE RUIM

• F.H. = dc

db

F.H. Característica de fluxo

< 1,25 bom

> 1,25 mau

adição de deslizante

Determina o empacotamento do pó

• Método indireto de escoamento

• Força de gravidade balanceada pela fricçãocausada pela coesão entre as partículas

< 20º – Excelente fluxo

20 -30º - Bom fluxo

30 – 34º - Tolerável

> 40º – Muito ruim

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• Principais reações

• Fatores extrínsecos e intrínsecos

• Cuidados X Forma farmacêutica

• Excipientes - compatibilidade