Presentación de PowerPoint · 2020. 12. 9. · Tema 3: Incrementadores del R-LDL Estatinas,...

CursoEntrenamiento en LipidologíaTema 3: Incrementadores del R-LDL

Estatinas, Ezetimibe y mAbs-PCSK9. Suevolución y estatus en la era Inclisiran

Evento patrocinado por NovartisProfesor titular: Dr. Enrique C. Morales-Villegas

Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México

el CIC

Declaración de derechos de autor y responsabilidad educativa

Esta presentación fue elaborada por el Doctor

Enrique C. Morales Villegas, a quien pertenecen

todos los derechos de autor. La información

contenida representa la opinión del autor según

su experiencia en esta materia.

La Bibliografía incluida, corresponde a las

referencias que sirvieron como base para el

desarrollo de la presentación.

Este material medico-científico tiene fines

meramente educativos, y va dirigido

exclusivamente a profesionales de la salud. Ni el

Autor ni Novartis México, en calidad de

patrocinador u organizador del evento en el que

se desarrolla esta presentación, se

responsabilizan por el uso de la información

proporcionada.

Enrique C. Morales-Villegas MD

Internista, Cardiólogo e Investigador

Director de -el CIC-

Colaboraciones con Big Pharma:. Abbott (C,C)

. Amgen (C,C)

. Boehringer Ingelheim (C,I)

. Bristol Myers Squibb/Astra Zeneca (I)

. Janssen-Cilag (I)

. Kowa (I)

. Eli Lilly (I)

. Merck Sharp and Dohme (C,C,I)

. Novartis (C,C,I)

. Novo Nordisk (C,C,I)

. Pfizer (C,C,I)

. Roche (I)

. Sanfer (C)

. Sanofi (I)

. Servier (I)

. Takeda (C,C,I)

. Theracos (I)


elcicags

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https://www.youtube.com/channel/UCYU0qd7n4EZx3uvz8JOOJIQ

Revisar la evolución de la evidencia de las estrategias que incrementan el R-LDL y reducen el C-LDL y el riesgo cardiovascular ateroscleroso: estatinas, ezetimibe y mabs-PCSK9 (evolocumab).


Mi Objetivo

el CIC

Morales-Villegas E. Cardio-Lipidología. 2012

Sniderman AO et al. JAMA Cardiology. 2019: published on line October 23, 2019

Laufs U et al. Eur Heart J. 2020; 41:99-109

CII

B100E

IDL

CII

CIII

B100E B100

LDLRicas en TG

VLDLRica en C

1 - número circulante + 10

Integrantes de lipoproteínas con apoB100

Mipomersen

Lomitapide

Evinacumab

Vupanorsen

ARO ANG3

Volanesorsen

AKCEA ApoCIII

Omega3

Fibratos

SPPARM

Estatinas

Ezetimibe

Ac. Bempedoico

Ab. PCSK9

Inclisiran

Lipoproteina“a”

. Pelacarsen

CIII

Estatinas


el CIC

Evidencia en CVOT* 1994-2016

Enrique C. Morales Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes

* CVOT: Cardio Vascular Outcomes Trial (Estudios de Desenlaces Cardiovasculares)el CIC

Cholesterol Treatment Trialists Collaborators. Lancet 2005;366:1267-1278

el CIC

1994

4S

Sim

vasta

tina v

s P

lacebo

1997

Post-

CA

BG

Lovasta

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0-8

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dosis

1998

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2002

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2002

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1998

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2000

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2003

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2003

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2004

CA

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1995

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1996

CA

RE

Pra

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tina v

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lacebo

Prevención primaria

Prevención secundaria


Estudio Número Seguimiento Estatina y dosis mg C-LDL basal mg/dL ∆ C-LDL mg/dl

1.- SSSS-Lancet 1994 4444 5.2 S20-40-5.4% vs Placebo-8.2% 188.85 -68.49

2.- WOSCOPS-NEJM 1995 6,595 4.8 P40-1.5% vs Placebo-2.1% 191.95 -41.40

3.- CARE-NEJM 1996 4,159 4.8 P40-4.8% vs Placebo-6.3% 138.54 -36.86

4.- Post-CABG-NEJM 1997 1,351 4.2 L40-80-3% vs L2.5-5-3.8% 155.57 -41.40

5.- AFCAPS-JAMA 1998 6,605 5.3 L20-40-0.8% vs Placebo-1.2% 150.54 -36.37

6.- LIPID-NEJM 1998 9,104 5.6 P40-4.1% vs Placebo-5.2% 150.15 -39.86

7.- GISSI-P-ITAL H J 2000 4,271 1.9 P20-5.4% vs no estatina-6.1% 151.70 -13.54

8.- LIPS-JAMA 2002 1,677 3.1 F80-6.9% vs Placebo-9% 132.35 -35.60

9.- HPS-LANCET 2002 20,536 5.0 S40-3.1% vs Placebo 4.3% 130.80 -49.92

10.- PROSPER-LANCET 2002 5,804 3.2 P40-4.9% vs Placebo-5.6% 146.67 -40.24

11.- ALLHAT-LLT-JAMA 2002 10,335 4.8 P40-3.3% vs no estatina 3.5% 145.51 -20.89

12.- ASCOT-LLA-LANCET 2003 10,305 3.2 A10-1.3% vs Placebo-1.9% 133.12 -41.40 (31.0%)

13.- ALERT-LANCET 2003 2,102 5.1 F40-2.7% vs Placebo-2.7% 160.21 -32.50

14.- CARDS-LANCET 2004 2,838 3.9 A10-1.5% vs Placebo-2.4% 117.26 -44.11 (37.6%)

90,056 4.7 (2-6) 3.4% vs 4.4% por año 147.81mg/dL -42.5mg/dL


Con C-LDL basal

de 147mg/dl, 42

mg/dL menos de

C.LDL es igual a

22% menos de

riesgo en 5 años

de tratamiento.

Regla 40/20

Reducció

n %

en E

CA

Reducción mg/dl en C-LDL

20 40 60 8000

10

20

30

40

50

5 años

Estatina de Intensidad Media vs Placebo o Control

00

40

20



el CIC

2004

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2004

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2005

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2010

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2005

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2004

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2006

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2008

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Rosuvasta

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2008

GIS

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2009

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2005

4D

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2006

ASPE

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lacebo

Prevención primaria

Prevención secundaria

Insuficiencia renal

Insuficiencia cardiaca


Estudio Número Seguimiento Estatina + vs Estatina - C-LDL basal ∆ C-LDL mg/dL

22.- PROVE-IT-NEJM 2004 4,162 2.1 A80-11.3% vs P40-13.1% 101.58 -21.15 (20.82%)

23.- A to Z-NEJM 2004 4,497 2.0 S40-80-7.2% vs S20-8.1% 81.07 -11.61

24.- TNT-NEJM 2005 10,001 5.0 A80-4% vs A10-5.4% 97.52 -14.87 (15.24%)

25.- IDEAL-JAMA 2005 8,888 4.8 A40-80-5.2% vs S20-40-5.3% 102.36 -21.28 (20.78%)

26.- SEARCH-LANCET 2010 12,064 7.0 S80-3.6% vs S20-3.8% 96.75 -15.09

39,612 5.1 4.5% vs 5.3% por año 97.91mg/dL -19.73mg/dL


15.- ALLIANCE-JACC 2004 2,442 4.7 A10-80-5.4% vs no estatina-6.4% 147.06 -44.89 (30.5%)

16.- 4D-NEJM 2005 1,235 4.0 A20-9% vs Placebo-10.1% 125.77 -34.44

17.- ASPEN-DIAB CARE 2006 2,410 4.0 A10-2.7% vs Placebo-3.3% 113.39 -38.31 (33.7%)

18.- MEGA-LANCET 2006 8,214 5.0 P10-20-0.5% vs no estatina-0.7% 156.73 -25.92

19.- JUPITER-2008 17,802 2.0 R20-0.5% vs Placebo-1% 104.49 -42.18

20.- GISSI-HF-LANCET 2008 4,574 4.2 R10-2.2% vs Placebo-2.2% 118.42 -35.60

21.- AURORA-NEJM 2009 2,773 4.6 R10-8.1% vs Placebo-8.3% 99.84 -38.31

39,470



Con C-LDL basal

de 98mg/dl, 20

mg/dL menos de

C.LDL es igual a

15% extra

menos de riesgo

en 5 años de

tratamiento.

Reducció

n %

en E

CA


20 40 60 8000

10

20

30

40

50Estatina de Intensidad Alta vs Intensidad Media

5 años

00

20

15


40

20


27.- HOPE3-NEJM 2016 12,705 5.6 R10-3.7% vs Placebo-4.8% 127.80 -34.6


RRR 24%

Yusuf S et al. HOPE3. N Engl J Med. 2016; 374:2021-2031

182,705 individuos en 27 CVOT = Evidencia con Estatinas.Enrique C. Morales Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes

el CIC

Con Atorvastatina se han estudiado 15,553*individuos en prevención primaria


* Incluye ASCOT-LLA, CARDS y ASPEN. No incluye 4D (ERC) el CIC

Con Rosuvastatina se han estudiado 30,507*individuos en prevención primaria


* Incluye JUPITER y HOPE3. No incluye AURORA (ERC) el CIC

Con Atorvastatina se han estudiado 25,493*individuos en prevención secundaria


* Incluye ALLIANCE, PROVE-IT, TNT, IDEAL. No incluye SPARCL (ECV)**

** Excluido de CTT por imposibilidad de análisis paciente x paciente

el CIC

Con Rosuvastatina se han estudiado 0*individuos en prevención secundaria


* Lamativamente no hay estudios tipo CVOT con Rosuvastatina en Prevención Secundariael CIC

Evidencia en Ateroregresión


el CIC

120100806040

-2

-1

0

-1

-2

Placebo

CAMELOT

Placebo

STRADIVARIUS

Placebo

A-plus

Atorvastatina-Placebo

ILLUSTRATE

Atorvastatina

REVERSAL

Atorvastatina 80mg

SATURNO

Rosuvastatina 40mg

SATURNO

Rosuvastatina

ASTEROID

LDL promedio mg/dl

% c

am

bio

de v

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ma

Stephen Nicholls et al. SATURN trial

N Engl J Med published on line 15 november 2011

p ns

70

Pravastatina

REVERSAL

La línea de la Ateroregresión

Steven E Nissen

Rosuvastatina 40mg

y Atorvastatina 80mg

inducen 1% anual de ateroregresión


el CIC

Hablemos del efecto antinflamatorio


el CIC

LDLm

. Receptor LOX

Célula endotelial

Espacio intersticial

RLOX

GTPasa GDP

HMGCoA

AcetylCoA

HMGCoA

Mevalonato

R

Isoprenoide

Morales-Villegas E. Estatinas, Aterotrombosis y Pleiotropismo 2008

Morales-Villegas E. Estatinas, Endotelio y Estatinas 2011 (www.academiaelcic.com)

Morales-Villegas E. Cardio Lipidología 2012 (www.academiaelcic.com)

http://www.academiaelcic.com/





HMGCoAR

AcetylCoA

HMGCoA

Mevalonato

E

Isoprenoide

Célula endotelial

Espacio intersticialEstatinas

. Mecanismo de acción antinflamatorio



LDLm

. R LOX y estatina

Célula endotelial


RLOX

GTPasa GDP

HMGCoAR

AcetylCoA

HMGCoA

Mevalonato Isoprenoide

E






. In vitro

. In vivo animal

. In vivo humano




el CIC



Las estatinas, inhiben la respuesta inflamatoriaEste es un Efecto Pleiotrópico de las Estatinas aun controversial en su contexto clínico




el CIC



Evidencia en ICP y SICA


el CIC

ARMYDA Original

N 153 naive (76/77) ACS Non ACS

Atorvastatina vs Placebo

40mg/7 days pre-PCI

NAPLES II

N 668 naive (338/330)ACS 2% Non ACS 98%

Atorvastatina vs Control

80mg/24hr pre-PCI

ARMYDA-ACS

N 171 naive (85/86)Non STEMI ACS


120mg/12hr pre-PCI

ARMYDA-RECAPTURE

N 383 preTx (192/191)

Non STEMI ACS

47%Non ACS 53%


120mg/12hr pre-PCI

Korean STEMI

N 171 naive (86/85)STEMI ACS

Atorvastatin a dosis alta vs baja

80mg vs10mg en PCI primaria

Vaselka

N 200 naive (100/100)Non ACS

Atorvastatina vs Control

80mg/48hr pre-PCI

Konoshita

N 42 naiveNon ACS

Atorvastatina a dosis baja vs

intermedia

5-20mg/14 días pre PCI

Hara

N 37 naive y pre-TxNon STEMI ACS


20mg/24hr pre-PCI

PCI-Secure General

N 4,191ACS 100%

Atorvastatina 80mg pre y 80mg

24hr post angio con 40mgx30d

PCI-Secure Real PCI

N 2,710ACS with PCI 64.7%

Atorvastatina 80mg pre y 80mg

24hr post ICT con 40mgx30dMorales-Villegas, Di Sciasio G, Briguori C. Int J Hypertens. 2011; ID 904742:1-12

Berwanger O et al. JAMA. JAMA. doi:10.1001/jama.2018.2444. Published online March 11, 2018

Berwanger O et al. JAMA Cardiol. 2018;3(11):1113-1118. doi:10.1001/jamacardio.2018.3408

NAPLES I

N 451 naive (226/225)ACS 8% Non ACS 92%

Varias estatinas vs Control

Diferentes dosis >72hr pre-PCI

Korean Non STEMI

N 445 naive (220/225)Non STEMI ACS

Rosuvastatina vs Control

40mg/16hr pre-PCI

Bozbas

N 93 naiveNon ACS

Pravastatina 2 dosis vs Placebo

10mg vs 40mg/7days pre PCI

Cay

N 299 naiveNon ACS

Rosuvastatina vs Placebo

40mg/24 hr pre-PCI

Morales-Villegas, Di Sciasio G, Briguori C. Int J Hypertens. 2011; ID 904742:1-12



0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3

H.R e I.C

0.60.5

PCI Secure General

PCI Secure ICP

0.88: 0.69-1.11

0.72: 0.54-0.97

0.59: 0.38-0.92PCI Secure ICP-IAM con EST

PCI Secure ICP-IAM sin EST 0.85: 0.52-1.27

Muerte, IAM. Stroke o Revascularización no planeada

H.R e I.C 05-95%

Efecto de Carga de Estatina en ICPEstudio PCI Secure y Subanálisis



Con Atorvastatina se han estudiado 6,016 individuos en el escenario de ICP


el CIC

Con Rosuvastatina se han estudiado 674 individuos en el escenario de ICP


el CIC

El beneficio agudo con Estatinas en ICP es significativo en la arena del IAM-EST


el CIC

Ezetimibe

Morales-Villegas E. Cardio-Lipidología. Edición 2012 (www.academiaelcic.com)



Jia L et al. Ann Rev Physiol. 2011; 73:239-259

el CIC


Ezetimibe es una “estatina” débil para reducir LDL





el CIC


CII

CIII

B48E

Síntesis de Quilomicrones





NPC

1L1

NPC

1L1

Luz I

nte

sti

nal

Enterocito

AB

CA

1A

BC

A1

ACAT-2


CII

CIII

B48E

Secreción de Quilomicrones

NPC

1L1

NPC

1L1

Enterocito

AB

CA

1A

BC

A1






CII

CIII

B48E

Inhibición de síntesis de Quilomicrones

NPC

1L1

NPC

1L1

Luz I

nte

sti

nal

Enterocito Ezeti

mib

e

AB

CA

1A

BC

A1

Morales-Villegas E. Cardio-Lipidología. 2012




García-Calvo M et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102:8132-37

Núcleo

Hepatocito

Sistema de Membranas

Retículo Endoplásmico-Golghi

Colesterol libre

Colesterol membranal del sistema RE-AG como sensor


Espacio hepatobiliar

NPC1L1

ABCG5-ABCG8



Núcleo

Hepatocito

Sistema de Membranas

Retículo Endoplásmico-Golghi

Colesterol libre

Colesterol membranal del sistema RE-AG como sensor



NPC1L1

ABCG5-ABCG8

Ezetimibe



Mecanismo de acción de Ezetimibe.

. Síntesis de receptor LDLB

Hepatocito

SREBP2Cromosoma 19



NPC1L1

ABCG5-ABCG8

Ezetimibe



Ezetimibe le agrega de 9-15% a la Atorvastatina

Ballantyne CM et al. Circulation. 2003; 107:2409-2415

el CIC


el CIC

Ballantyne CM et al.

Circulation. 2003; 107:2409-15

Resultado de eficacia Atorva vs Atorva + Eze

Reducción de C-LDL medido: +15 a +9%

-20%

-30%

-40%

-50%

-60%

-10%

54.0%

60.0%

Atorva 10mg

35.0%

40.0%43.0%

51.0%

Atorva 10mg + Eze10mg

Atorva 20mg


Atorva 40mg


Atorva 80mg


50.0%

54.0%

P <0.01

P <0.01P <0.01

P <0.01

La combinación no es ni más ni menos segura.


el CIC

Ezetimibe 10 mg coadministrado con atorvastatina 10, 20, 40 y 80 mg no incrementa ni disminuye la tolerancia ni los eventos adversos comparado con atorvastatina 10, 20, 40 u 80 mg.


el CIC

La combinación no ha demostrado superioridad*

Canon CP et al. N Engl J Med. 2015; 372: on line June 3 2015

* En reducción de MACE vs estatinas de intensidad alta vg. Atorvastatina 80mgel CIC


el CIC

7 años

Con C-LDL basal

de 94mg/dl, 16

mg/dL menos de

C.LDL es igual a

6% extra menos

de riesgo en 7

años de

tratamiento.

Reducció

n %

en

MA

CE


20 40 60 8000

10

20

30

40

50


Ezetimibe + Simvastatina 40mg vs Simvastatina 40mg

00

16

6

40

20

7 años

Con C-LDL basal

de 94mg/dl, 16

mg/dL menos de

C.LDL es igual a

6% extra menos

de riesgo en 7

años de

tratamiento.

Reducció

n %

en

MA

CE


20 40 60 8000

10

20

30

40

50


Ezetimibe + Simvastatina 40mg vs Simvastatina 40mg

00

16

6

40

20

Con C-LDL basal

de 98mg/dl, 20

mg/dL menos de

C.LDL es igual a

15% extra

menos de riesgo

en 5 años de

tratamiento.

5 años

20

15

18,144 individuos. 1 CVOT = Evidencia con combinaciónEnrique C. Morales Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes

el CIC

Ezetimibe en

AHA-ACC 2018

Enrique C Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes. 2019

el CIC

In very high-risk ASCVD, use a LDL-C threshold of 70 mg/dL (1.8 mmol/L) to consider addition of nonstatins to statin therapy. Very high-risk includes a history of multiple major ASCVD events or 1 major ASCVD event and multiple high-risk conditions. In very high-risk ASCVD patients, it is reasonable to add ezetimibe to maximally tolerated statin therapy when the LDL-C level remains ≥70 mg/dL (≥1.8 mmol/L). In patients at very high risk whose LDL-C level remains ≥70 mg/dL (≥1.8 mmol/L) on maximally tolerated statin and ezetimibe therapy, adding a PCSK9 inhibitor is reasonable, although the long-term safety (>3 years) is uncertain and cost effectiveness is low at mid-2018 list prices.

Grundy SM, Stone NJ et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA guideline on the management

of blood cholesterol: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J

Am Coll Cardiol. 2018;---:---

Ezetimibe. Visión USA…si estas arriba del umbral

In patients with severe primary hypercholesterolemia (LDL-C level ≥190 mg/dL [≥4.9 mmol/L]), without calculating 10-year ASCVD risk, begin high-intensity statin therapy without calculating 10-year ASCVD risk. If the LDL-C level remains ≥100 mg/dL (≥2.6 mmol/L), adding ezetimibe is reasonable. If the LDL-C level on statin plus ezetimibe remains ≥100 mg/dL (≥2.6 mmol/L) and the patient has multiple factors that increase subsequent risk of ASCVD events, a PCSK9 inhibitor may be considered, although the long-term safety (>3 years) is uncertain and economic value is low at mid-2018 list prices.

Grundy SM, Stone NJ et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA guideline on the management

of blood cholesterol: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J

Am Coll Cardiol. 2018;---:---

Ezetimibe. Visión USA…si estas arriba del umbral

Enrique C Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes. 2019

el CIC

Ezetimibe en

ESC-EAS 2019

Taken together with other studies 271

IMPROVE-IT supports the proposal that ezetimibe should be used as second-line therapy in association with statins when the therapeutic goal is not achieved at the maximal tolerated statin dose, or in cases where a statin cannot be prescribed 272,273.

Francois Mach, Colin Baigent, Alberico Catapano et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid

modification to reduce cardiovascular risk. The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society

of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). European Heart Journal (2019) 00, 1-78.

doi:10.1093/eurheartj/ehz455

Ezetimibe. Visión Europea…para alcanzar la meta

Inhibiendo a la PCSK9





el CIC


PCSK9 El mas reciente blanco terapéutico en hipercolesterolemiaUn viaje de lo básico a lo clínico

Enrique Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica Aguascalientesel CICPara Vivir Más y Mejor

Más allá de las Estatinas

Buscando cubrir necesidades descubiertas…

el CICPara Vivir Más y Mejor

Morales-Villegas E - Ray K. Cardiovasc Pharmacol. Open Access. 2016: doi 10.4172/2329-6607.1000223

Efecto subóptimo de estatinas. Individuos con Hipercolesterolemia Familiar. Individuos con Enfermedad Cardiovascular

Intolerancia a las estatinas



La PCSK9Su descubrimiento…


Seidah NG, Benjannet S, Wickham L et al. The secretory proprotein convertase neural apoptosis-

regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation. Proc Natl Acad

Sci USA. 2003; 100:928-933.

NARC1

SREBP2Cromosoma 1


Enrique Morales-Villegas. PCSK9 and LDLR The Yin-Yang

Current Hypertension Reviews. 2013; 9:310-323

Hepatocito



Péptido de

señalización

Propéptido de inhibición Dominio subtilisin-like o catalítico

Dominio C-terminal

Prepro-PCSK9

Pro-PCSK9

PCSK9 secretoria

PCSK9 circulante

SREBP2Cromosoma 1




Hepatocito







Hepatocito





Efecto PCSK9

Hepatocito



Normal

La PCSK9 es el principal mecanismo contraregulador del receptor de LDL; a mayor PCSK9 menor R-LDL y mayor LDL circulante, y visceversa…


Seidah NG, Benjannet S, Wickham L et al. The secretory proprotein convertase neural apoptosis-

regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation

Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100:928-933.

Evidencias genéticas. Ganancia de función = Hipercolesterolemia. Pérdida de función = Hipocolesterolemia

Evidencias epidemiológicas. Pérdida de función = 88% RRR ECA

Evidencias experimentales. Deleción/Inserción gen PCSK9


Marianne J. Abifadel et al. Nature Genetics. Published online 05 May 2003; 34:154-156

Jonathan Cohen et al. Nature Genetics. 2005; 37:161-165

Jonathan Cohen et al. N Engl J Med. 2006; 354:1264-72

Maxime Denis et al. Circulation. 2012; 125:894-901

Mabs vs PCSK9

Las moléculas y su mecanismo de acción




FabAntigen-binding fragment

. PCSK9

FcCristalizable fragment

Receptor FcCélula efectora

Antígeno blanco

Morales-Villegas E. PCSK9 Inhibition. 2ª Edición 2019 -en prensa-

Ratón

i-Humanizado

“Fully Human”

mAb-PCSK9

Sustitución de secuencias murinas que codifican

IG por secuencias humanas

Xenomouse®

Inmunización con PCSK9 humana

Chan JCY, Piper DE, Cao Q et al. PNAS. 2009; 106:9820-9825el CICPara Vivir Más y Mejor


Hepatocito

SREBP2Cromosoma 19


Chan JCY, Piper DE, Cao Q et al. PNAS. 2009; 106:9820-9825

Clapton S Dias et al. J Am Coll Cardiol. 2012; 60:1888-1898el CICPara Vivir Más y Mejor

65


Clapton S Dias et al. J Am Coll Cardiol. 2012; 60:1888-1898

70 75 70



Los Mabs-PCSK9 son anticuerpos monoclonales homólogos con las IG1 o 2 humanas “fully human” cuyo blanco es el dominio catalítico de la PCSK9 circulante


Morales-Villegas E. PCSK9 Inhibition. 2ª Edición 2018 -en prensa-

Los Mabs-PCSK9 al inhibir a la PCSK9 circulante determinan el incremento de la sobrevida de la familia de receptores LDL y reduce 50-60% el C-LDL

Gerald F Watts et al. Circulation. 2017;135:338-351el CICPara Vivir Más y Mejor

Así mismo, los Mabs incrementan la sobrevida de la súper-familia de receptores VLDL e IDL -RLRP- y reducen la transformación periférica VLDL-IDL-LDL.

Gerald F Watts et al. Circulation. 2017;135:338-351el CICPara Vivir Más y Mejor


C-LDLAtero

sclerosis

Enfermedad

Cardiovascular

Aterosclerosa

Evidencia

Morales-Villegas E and Ray KK. Frontiers in Cardiovascular Drug Discovery. 2017; 4:1-38

100

200

300

400

500C

-LD

L m

g/d

L

MENDEL 1-2. Monotherapy vs pbo and eze. Safety-Efficacy

LAPLACE 1-2. Combination with moderate-high intensity statins/ezetimibe. Safety-Efficacy

GAUSS 1-2-3. Statin-intolerants vs eze. Safety-Efficacy

DESCARTES. Combination with statins/ezetimibe. Long Term Safety-Efficacy

OSLER 1-2. Comparison with SOC. Open Label. Long term Safety-Efficacy

GLAGOV. IVUS-Atheroregression

FOURIER. Long-Term Cardiovascular Outcomes

NoFH

RUTHERFORD 1-2. Combination with LLT. Safety-Efficacy HeFH

TESLA A-B. Combination with LLT. Safety-Efficacy

TAUSSING. Combination with LLT. Safety-EfficacyHoFH

Morales-Villegas E and Ray KK. Frontiers in Cardiovascular Drug Discovery. 2017; 4:1-38el CICPara Vivir Más y Mejor

Programa de Investigación Fase III. PROFICIO

Alelos R-RLDL


C-LDLEvolocumab



Frederick Raal et al. Circulation. 2012;126:2408-2417


Frederick Raal et al. Lancet. 2015;385:331-340

147mg

-2%151mg55/53

Placebo SC

cada 2 semanas

Grupo de tratamiento Número LDL Base LDL S-12


Placebo SC

cada 4 semanas

Evolocumab 140mg

cada 2 semanas

Evolocumab 420mg

cada 4 semanas

55/54

111/110

110/108

151mg

162mg

154mg

158mg

+6%

66mg

-61%

69mg

-56%

2%

LDL <70mg

2%

68%

63%

33

1 i

nd

ivid

uo

s i

nc

luid

os


Eficacia en RUTHERFORD-2


Placebo c/2 sem Placebo c/4 sem Evo 140mg Evo 420mg

EA

. Nasofaringitis

. Cefalea

. Contusión

. Dolor de espalda

. Nausea

43.0%

. 4.0%

. 2.0%

. 0.0%

. 0.0%

. 0.0%

55%

. 5.0%

. 5.0%

. 2.0%

. 2.0%

. 2.0%

55%

. 7.0%

. 4.0%

. 5.0%

. 2.0%

. 5.0%

57%

. 10.0%

. 5.0%

. 4.0%

. 5.0%

. 3.0%

EAS 4.0% 5.0% 3.0% 4.0%

EA/D 0.0% 0.0% 0.0% 0.0%

Alt Neurocognitiva 0.0% 0.0% 0.0% 0.0%

Alt Muscular 0.0% 2.0% 7.0% 2.0%

↑EH3x 0.0% 4.0% 0.0% 0.0%

↑CK5x 0.0% 2.0% 4.0% 2.0%

Seguridad en RUTHERFORD-2

Los eventos adversos fueron similares entre los grupos placebo y Evolocumab.


Robert P Giugliano et al. Lancet. 2012;380:2007-2017el CICPara Vivir Más y Mejor

Jennifer G Robinson et al. JAMA. 2014;311:1870-1882el CICPara Vivir Más y Mejor


Placebo SC + pbo oral

cada 2 semanas


cada 4 semanas

Placebo SC + Eze 10

cada 2 semanas

Placebo SC + Eze 10

cada 4 semanas

Evo 140mg + pbo oral

cada 2 semanas

Evo 420 + pbo oral

cada 4 semanas

56/56

55/55

56/56

55/55

110/110

110/110

123mg

124mg

127mg

119mg

124mg

126mg

126mg

+9%

124mg

+0.4%

95mg

-24%

94mg

-19%

48mg

-61%

47mg

-63%


6%

6%

20%

17%

88%

86%

LDL <70mg4

42

in

div

idu

os

Ato

rva

sta

tin

a 1

0m

g

Jennifer G Robinson et al. JAMA. 2014;311:1870-1882

25%

LDL <25mg

18%



cada 2 semanas


cada 4 semanas

Placebo SC + Eze 10

cada 2 semanas

Placebo SC + Eze 10

cada 4 semanas

Evo 140mg + pbo oral

cada 2 semanas

Evo 420 + pbo oral

cada 4 semanas

55/55

55/55

56/56

54/54

110/109

110/110

100mg

95mg

99mg

92mg

94mg

93mg

110mg

+13%

100mg

+10mg

86mg

-17%

72mg

-21%

35mg

-62%

35mg

-65%


14%

9%

51%

62%

94%

93%

LDL <70mg4

40

in

div

idu

os

Ato

rva

sta

tin

a 8

0m

g


42%

LDL <25mg

43%


Placebo SC

cada 2 semanas

Placebo SC

cada 4 semanas

Evo 140mg

cada 2 semanas

Evo 420

cada 4 semanas

58/58

57/57

114/113

115/115

116mg

120mg

119mg

123mg

122mg

+7.6%

122mg

+3%

49mg

-59%

43mg

-64%


7%

5%

89%

90%

LDL <70mg

34

4 i

nd

ivid

uo

s R

os

uv

as

tati

na

5m

g


25%

LDL <25mg

18%


Placebo SC

cada 2 semanas

Placebo SC

cada 4 semanas

Evo 140mg

cada 2 semanas

Evo 420

cada 4 semanas

56/56

56/55

111/111

112/112

77mg

103mg

89mg

89mg

82g

+7%

97%

0%

38mg

-59%

33mg

-63%


39%

29%

94%

95%

LDL <70mg

33

5 i

nd

ivid

uo

s R

os

uv

as

tati

na

40

mg


42%

LDL <25mg

43%


Placebo SC

cada 2 semanas

Placebo SC

cada 4 semanas

Evo 140mg

cada 2 semanas

Evo 420

cada 4 semanas

56/56

55/55

112/112

115/115

110mg

109mg

115mg

124mg

112mg

+3%

114%

+6%

39mg

-66%

48mg

-62%


2%

4%

94%

89%

LDL <70mg

33

8 i

nd

ivid

uo

s S

imv

as

tati

na

40

mg


25%

LDL <25mg

18%


Estatina + Placebo Atorvastatina + Eze Estatina + Evolocumab

EA

. Dolor de espalda

. Dolor articular

. Cefalea

. Calambres

. Dolor en extremidad

39.2%

. 2.5%

. 1.6%

. 2.7%

. 1.1%

. 1.3%

40.3%

. 3.2%

. 1.8%

. 2.3%

. 2.7%

. 1.4%

36.3%

. 1.8%

. 1.7%

. 1.7%

. 1.5%

. 1.5%

EAS 2.3% 0.9% 2.1%

EA/D 2.2% 1.8% 1.9%

↑EH3x 1.1% 1.4% 0.4%

↑CK5x 0.4% 00% 0.1%

EA neurocognitivo 00% 1.4% 0.1%

Seguridad en LAPLACE-2

Los eventos adversos fueron similares entre los grupos placebo, ezetimibe y Evolocumab.


Morales-Villegas E and Ray KK. Frontiers in Cardiovascular Drug Discovery. 2017; 4:1-38el CICPara Vivir Más y Mejor

C-LDLAtero

SclerosisEvolocumab

Nicholls SJ/Nissen SE et al. GLAGOV Trial. JAMA. 2016. Online November 15el CICPara Vivir Más y Mejor

Colesterol-LDL mg/dL en tratamiento

10 30 40 50 60 70 80 90 100 11020

+1.0

+0.5

0.0

-0.5

-1.0

-1.5

Ca

mb

io e

n e

l P

AV

Regresión

Progresión


Nicholls SJ/Nissen SE et al. GLAGOV Trial. JAMA. 2016. Online November 15

93mg/dL

37mg/dL

92mg/dL

56mg/dL

60%



GLAGOV 2016

Objetivo 1º

. Δ PAV

PAV: Percentage Atheroma Volume

EEM: External Elastic Membrane

PAV: (área EEM - área luz)/(área EEM) x100

PAV basal: 100mm2 -50mm2 = 50/100 = 0.5 x100 = 50%

PAV sem 78: 70mm2 -50mm2 = 20/100 = 0.2 x 100 = 20%

Σ (20% – 50%) = -30%

Nicholls SJ/Nissen SE et al. GLAGOV Trial. JAMA. 2016. Online November 15el CICPara Vivir Más y Mejor

Objetivo 2º

. Δ TAV normalized

TAV normalized: Total Atheroma Volume normalized

EEM: External Elastic Membrane

(área EEM - área luz)

No imágenes caso x No promedio imágenes cohorte


TAV=


GLAGOV 2016

Re

gre

sió

n d

e a

cu

erd

o a

PA

VC

oh

ort

e G

en

era

l60%

50%

40%

30%

20%

64.3

10%

00%

47.3

Re

gre

sió

n d

e a

cu

erd

o a

TA

VC

oh

ort

e g

en

era

l

60%

50%

40%

30%

20%

10%

00%

48.9

70%

61.5

Evolocumab

Placebo

P <0.001 P <0.001



Re

gre

sió

n d

e a

cu

erd

o a

PA

VC

oh

ort

e G

en

era

l60%

50%

40%

30%

20%

64.3

10%

00%

47.3

Re

gre

sió

n d

e a

cu

erd

o a

PA

VC

oh

ort

e C

LD

L b

as

al

60

-70

mg

(1

44

) 60%

50%

40%

30%

20%

10%

00%

48.0

70%

81.2 Evolocumab

Placebo

P <0.001

P <0.001

el CICPara Vivir Más y Mejor Nicholls SJ/Nissen SE et al. GLAGOV Trial. JAMA. 2016. Online November 15

Colesterol-LDL mg/dL en tratamiento

10 30 40 50 60 70 80 90 100 11020

+0.5

0.0

-0.5

-1.0

-1.5

Ca

mb

io e

n e

l P

AV

en

%



Evento Evolocumab Placebo

Cualquier MACE 12.2% 15.3%

IAM no fatal 2.1% 2.9%

Revascularización Cor 10.3% 13.6%

Reacción sitio aplicación 0.4% 0.0%

Mialgia 7.0% 5.8%

Alt neurocognitiva 1.4% 1.2%

Alt laboratorio NS NS

Ab vs Evolocumab 0.2% NA

Ab neutralizantes 0.0% NA




C-LDLAtero

sclerosis

Enfermedad

Cardiovascular

Aterosclerosa

Evolocumab


Sabatine MS et al. FOURIER Trial. N Engl J Med. 2017. Online March 17el CICPara Vivir Más y Mejor

86mg/dL

30mg/dL

92mg/dL

56mg/dL

59%


Sabatine MS et al. FOURIER Trial. N Engl J Med. 2017. Online March 17

% r

ed

uc

ció

n e

n l

a s

em

an

a 4

8

20

40

60

80

100

00

59%

C.LDL

% reducción

52% 49%

C-noHDL

% reducción

apoB

% reducción

FOURIER 2017

P <0.001 vs pbo

P <0.001 vs pbo P <0.001 vs pbo



0.5%

% p

ac

ien

tes

en

la

se

ma

na

48

80

60

40

20

00

100

87%

C.LDL

≤70mg/dL

67%42%

C.LDL

≤40mg/dL

C.LDL

≤25mg/dL

FOURIER 2017

18% 0.1%P <0.001 vs pbo P <0.001 vs pbo P <0.001 vs pbo



Evolocumab vs Placebo

sobre estatinas-

ezetimibe redujo el

C.LDL 56mg/dL y 15% el

RR de un evento

cardiovascular mayor

en un lapso de 2 años

de seguimiento (H.R

0.85 IC 0.79-0.92 y P

<0.001).



FOURIER 2017

27,525

Incluidos en análisis ITT

Recibieron al menos 1 dosis

. RRA: 11.3% - 9.8% = 1.5

. NNT: 1/1.5 = 66 en 26 meses

. RRA: 14.6% - 12.6% = 2%

. NNT: 1/2 = 50 en 36 meses

Evolocumab:

. 1,344/13,784

. 9.8%Placebo:

. 1,563/13,780

. 11.3%

H.R0.850.79-0.92

P <0.001



Evolocumab vs Placebo

sobre estatinas-

ezetimibe redujo el

C.LDL 56mg/dL y 20% el

RR de muerte

cardiovascular, infarto o

stroke isquémico en un

lapso de 2 años de

seguimiento (H.R 0.80

IC 0.73-0.88 y P <0.001).



FOURIER 2017

27,525

Incluidos en análisis ITT

Recibieron al menos 1 dosis

. RRA: 7.4% - 5.9% = 1.5

. NNT: 1/1.5 = 66 en 26 meses

. RRA: 9.9% - 7.9% = 2%

. NNT: 1/2 = 50 en 36 meses

Evolocumab:

. 816/13,784

. 5.9%Placebo:

. 1,013/13,780

. 7.4%

H.R0.800.73-0.88

P <0.001



27%

21%

22%

23%



Am

pli

fic

ac

ión

en

el

tie

mp

o

05%

10%

15%

20%

25%

00%

12%03-20

Objetivo 1º

1er año

16%04-26

Objetivo 2º

1er año

Am

pli

fic

ac

ión

en

el

tie

mp

o

05%

10%

15%

20%

25%

00%

19%11-27

Objetivo 1º

Post-1er año

25%15-34%

Objetivo 2º

Post-1er año

FOURIER 2017






Evolocumab reduce el nivel circulante de C-LDL entre 50 y 60% y de C-noHDL y apo-B100 entre 40-50%


Evolocumab es el único mAb-PCSK9 que ha demostrado regresión significativa de la aterosclerosis coronaria





Evolocumab reduce el riesgo relativo de muerte cardiovascular, infarto miocárdico y stroke 20% con un NNT de 50/3 años





Atero

sclerosis

Enfermedad

Cardiovascular

Aterosclerosa


C-LDLEvolocumab


CursoEntrenamiento en LipidologíaTema 3a: Incrementadores del R-LDL

Estatinas, Ezetimibe y mAbs-PCSK9. Suevolución y estatus en la era Inclisiran

Evento patrocinado por NovartisProfesor titular: Dr. Enrique C. Morales-Villegas


el CIC

Presentación de PowerPoint · 2020. 12. 9. · Tema 3: Incrementadores del R-LDL Estatinas,...

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