PREVALÊNCIA DE CRITÉRIOS PARA AVALIAÇÃO GENÉTICA EM ...
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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL FACULDADE DE MEDICINA PROGRAMA DE PÓS GRADUAÇÃO EM SAÚDE DA CRIANÇA E DO ADOLESCENTE MESTRADO PROFISSIONAL EM GENÉTICA APLICADA À MEDICINA - ONCOGENÉTICA PREVALÊNCIA DE CRITÉRIOS PARA AVALIAÇÃO GENÉTICA EM PACIENTES COM CÂNCER DE MAMA ATENDIDOS NO HOSPITAL UNIVERSITÁRIO DE SANTA MARIA TRABALHO DE CONCLUSÃO DE MESTRADO PEOFISSIONAL JOÃO PAULO FRANCO DOS SANTOS Porto Alegre, Brasil 2016
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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL
FACULDADE DE MEDICINA
PROGRAMA DE PÓS GRADUAÇÃO EM SAÚDE DA CRIANÇA E DO
ADOLESCENTE
MESTRADO PROFISSIONAL EM GENÉTICA APLICADA À MEDICINA - ONCOGENÉTICA
PREVALÊNCIA DE CRITÉRIOS PARA AVALIAÇÃO
GENÉTICA EM PACIENTES COM CÂNCER DE MAMA ATENDIDOS NO HOSPITAL UNIVERSITÁRIO DE
SANTA MARIA
TRABALHO DE CONCLUSÃO DE MESTRADO PEOFISSIONAL
JOÃO PAULO FRANCO DOS SANTOS
Porto Alegre, Brasil 2016
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL
FACULDADE DE MEDICINA
PROGRAMA DE PÓS GRADUAÇÃO EM SAÚDE DA CRIANÇA E DO
ADOLESCENTE
MESTRADO PROFISSIONAL EM GENÉTICA APLICADA À MEDICINA - ONCOGENÉTICA
PREVALÊNCIA DE CRITÉRIOS PARA AVALIAÇÃO
GENÉTICA EM PACIENTES COM CÂNCER DE MAMA ATENDIDOS NO HOSPITAL UNIVERSITÁRIO DE
SANTA MARIA
Orientador: Profª. Drª Patrícia Ashton-Prolla
JOÃO PAULO FRANCO DOS SANTOS
A apresentação deste trabalho de conclusão é exigência do Programa de Pós-Graduação em Saúde da Criança e do Adolescente, da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, para obtenção do título de Mestre.
Porto Alegre, Brasil 2016
FICHA CATALOGRAFICA
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL
FACULDADE DE MEDICINA
PROGRAMA DE PÓS GRADUAÇÃO EM SAÚDE DA CRIANÇA E DO
ADOLESCENTE
MESTRADO PROFISSIONAL EM GENÉTICA APLICADA À MEDICINA -
ONCOGENÉTICA
ESTA DISSERTAÇÃO FOI DEFENDIDA PUBLICAMENTE EM:
09 / 03 / 16
E FOI AVALIADA PELA BANCA EXAMINADORA COMPOSTA POR:
Drª Cristina Brinckmann Oliveira Netto
Serviço de Genética Médica
Hospital de Clínicas de Porto Alegre
Drª Fernanda Sales Luiz Vianna
Programa de Pós-Graduação em Epidemiologia
Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Drª Têmis Maria Félix
Programa de Pós-Graduação em Saúde da Criança e do Adolescente
Universidade Federal do Rio Grande do Sul
AGRADECIMENTOS
À minha orientadora, Professora. Drª. Patrícia Ashton-Prolla, primeiramente pela
oportunidade de ter realizado o PICCAP em oncogenética, o qual foi fundamental para meu
crescimento pessoal e profissional. Agradeço também por ter me aceitado como orientando
neste programa de pós-graduação, pelo enorme profissionalismo, pelos ensinamentos éticos,
científicos e também pelas sugestões, críticas construtivas e pela paciência durante todo o
PICCAP e o mestrado. Por fim agradeço pela sabedoria, conselhos e sobretudo pela amizade
que o convívio destes anos proporcionaram.
À Drª Cristina Netto pelos ensinamentos na área de oncogenética, pela paciência, pelo
profissionalismo e pela amizade.
À minha esposa, Marília, por ter me ajudado com a sua experiência na área da
pesquisa, pelo incentivo para realizar a pós-graduação, pelas sugestões, pela parceria e
dedicação.
À Mariana Santos, secretária do serviço de genética médica do HCPA, pela eficiência
e dedicação.
À Ketlin, secretária do Serviço de Hemato-oncologia do HUSM, por organizar as
entrevistas com os participantes do estudo.
À Universidade Federal do Rio Grande do Sul e à coordenação do mestrado
profissional em Genética Aplicada à Medicina na pessoa da Drª Têmis Felix.
À Universidade Federal de Santa Maria e ao Hospital Universitário de Santa Maria por
permitir a materialização deste projeto e a todos os pacientes que participaram deste estudo.
“Science is the search for truth, the effort to understand the world;
it involves the rejection of bias, of dogma, of revelation,
but not the rejection of morality.”
Linus Pauling
RESUMO
Objetivo: Até 10% dos casos de câncer de mama estão associados com uma síndrome
genética de predisposição ao câncer. A identificação de possíveis portadores dessas síndromes
e o consequente encaminhamento para aconselhamento genético permitem a adoção de
estratégias direcionadas de prevenção e rastreamento capazes de diminuir morbidade e
mortalidade. O objetivo do presente estudo foi avaliar a proporção de pacientes com câncer de
mama atendidos no Hospital Universitário de Santa Maria (HUSM) que necessitariam ser
encaminhados para avaliação genética. Métodos: Pacientes com câncer de mama que
iniciaram tratamento oncológico no HUSM durante o ano de 2014 foram considerados
elegíveis. Uma entrevista foi conduzida com cada paciente para coleta de dados e exame
físico dirigido. O questionário FSH-7 (Family Story Screening 7) e os critérios do NCCN
(National Comprehensive Cancer Network) foram utilizados para identificar os pacientes que
deveriam ser encaminhados para avaliação genética. Estes pacientes foram então avaliados
quanto à indicação de teste genético - de acordo com as recomendações do NCCN para teste
genético – e à probabilidade de mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 através de modelos de
predição de risco (BOADICEA, Penn II, sistema de escore de Manchester e tabelas da
Myriad). Resultados: Dentre os 114 participantes do estudo, 65 (57%) preenchiam critérios
de encaminhamento para avaliação genética de acordo com as diretrizes do NCCN. O
questionário FHS-7 apresentou uma sensibilidade de 90% para identificar estes pacientes,
com uma especificidade de 85%. A presença de história pessoal ou familiar de câncer de
mama antes dos 50 anos foi o critério mais comum para indicar avaliação genética. Em
relação aos testes genéticos, 52 pacientes (45%) deveriam ser testados para mutações nos
genes BRCA1 e BRCA2 e 4 pacientes (3,5%) possuíam indicação de teste para mutações em
TP53, de acordo com as recomendações do NCCN. Utilizando os modelos de predição de
risco, 10,2% a 57,1% dos pacientes apresentavam uma probabilidade ≥ 10% de mutações em
BRCA1 ou BRCA2. Conclusão: Este estudo revelou que a maioria dos pacientes com câncer
de mama atendidos no HUSM possui indicação de encaminhamento para avaliação genética.
A utilização de um questionário simples e rápido poderia identificar 90% destes pacientes.
Palavras-chave: Câncer de Mama. Aconselhamento genético. Síndromes de câncer
hereditário. Síndrome hereditária de câncer de Mama e ovário. Síndrome de Li-Fraumeni.
ABSTRACT
Objective: Up to 10% of breast cancers are associated with a hereditary cancer syndrome.
The identification of possible carriers of these syndromes and the subsequent referral for
genetic counselling allow the adoption of tailored screening and prevention strategies capable
of reducing morbidity and mortality. The aim of this study is to assess the proportion of
patients with breast cancer treated at the University Hospital of Santa Maria (HUSM) that
would need to be referred for genetic evaluation. Methods: Breast cancer patients who began
cancer treatment at HUSM during the year 2014 were eligible. An interview was conducted
with each patient for data collection and targeted physical examination. The FSH-7 (Family
Story Screening 7) questionnaire and the NCCN (National Comprehensive Cancer Network)
criteria were used to identify patients who should be referred for genetic evaluation. Then
these patients were assessed for genetic testing criteria - according to the NCCN
recommendations for genetic testing - and the likelihood of BRCA1 and BRCA2 mutations
through risk prediction models (BOADICEA, Penn II, Manchester score system and Myriad
tables). Results: Among the 114 study participants, 65 (57%) meet referral criteria for genetic
evaluation according to the NCCN guidelines. The FHS-7 questionnaire showed a sensitivity
of 90% to identify such patients with a specificity of 85%. The presence of personal or family
history of breast cancer before age 50 was the most common criteria to indicate genetic
evaluation. With respect to genetic testing, 52 patients (45%) should be tested for BRCA1 and
BRCA2 mutations and 4 patients (3.5%) had test indication for TP53 mutations in accordance
with the recommendations of the NCCN. Using risk prediction models, 10.2% to 57.1% of
patients had a BRCA1 or BRCA2 mutations probability ≥ 10%. Conclusion: This study
showed that most of the patients with breast cancer treated at HUSM have referral indication
for genetic evaluation. The use of a fast and simple questionnaire could identify 90% of these
patients.
Keywords: Breast cancer. Genetic counselling. Hereditary cancer syndromes. Hereditary
breast and ovarian cancer syndrome. Li-Fraumeni Syndrome.
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 - Dados demográficos e antropométricos ..................................................... 45
Tabela 2 - Dados hormonais e reprodutivos ............................................................... 46
Tabela 3 - Características histológicas dos tumores ................................................... 47
Tabela 4 - Habilidade dos questionários FSH7 e mod-FSH7 para identificar
pacientes com indicação de avaliação genética de acordo com as
diretrizes do NCCN ................................................................................... 47
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
ACOG - American College of Obstetricians and Gynecologists
ACMGG - American College of Medical Genetics and Genomics
APAC - Autorização de Procedimento de Alta Complexidade
ASCO – American Society of Clinical Oncology
CDC - Centers for Disease Control and Prevention
CGDH – Câncer gástrico difuso hereditário
FHS-7 – Family Story Screening 7
HBCC – Hereditary breast and colon cancer
HBOC – Hereditary breast and ovary cancer
HCPA – Hospital de Clínicas de Porto Alegre
HUSM – Hospital Universistário de Santa Maria
IARC - International Agency for Research on Cancer
INCA – Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva
MLPA - multiplex ligation-dependent probe amplification
NCCN – National Comprehensive Cancer Network
NICE - National Institute for Health and Care Excellence
NSGC - National Society of Genetic Counselors
PSF – Programa de Saúde da Família
SC – Síndrome de Cowden
SGO - Society of Ginecologic Oncologists
SLF – Síndrome de Li-Fraumeni
SPJ – Síndrome de Peutz-Jeghers
SUS – Sistema Único de Saúde
USPSTF - United States Preventive Services Task Force
LISTA DE SÍMBOLOS
≥ maior ou igual que
≤ menor ou igual que
> maior que
< menor que
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO............................................................................................................. 12
2 REVISÃO DA LITERATURA.................................................................................... 15
2.1 PRICIPAIS SÍNDROMES DE PREDISPOSIÇÃO AO CÂNCER DE MAMA........ 15
2.1.1 Síndrome hereditária de câncer de mama e ovário......................................................................... 15
2.1.2 Síndrome de Li-Fraumeni.................................................................................................................. 17
2.1.3 Síndrome de Cowden e outras síndromes......................................................................................... 18
2.2 ACONSELHAMENTO GENÉTICO EM CÂNCER.................................................. 20
2.2.1 Critérios de encaminhamento para avaliação genética/aconselhamento genético....................... 22
2.2.2 Critérios de indicação de teste genético e modelos usados para estimar probabilidade de
mutação............................................................................................. ............................................................ 25
2.3 PREVALÊNCIA DE CRITÉRIOS DE ACONSELHAMENTO GENÉTICO............ 27
2.4 CÂNCER DE MAMA HEREDITÁRIO NO BRASIL............................................... 32
3 JUSTIFICATIVA.......................................................................................................... 37
4 OBJETIVOS.................................................................................................................. 38
5 METODOLOGIA......................................................................................................... 39
5.1 DESENHO DO ESTUDO E POPULAÇÃO............................................................... 39
5.2 COLETA DE DADOS E VARIÁVEIS........................................................................ 39
5.3 ANÁLISE DOS DADOS............................................................................................. 41
5.4 CONSIDEREÇÕES ÉTICAS...................................................................................... 42
6 RESULTADOS.............................................................................................................. 43
7 DISCUSSÃO................................................................................................................. 48
8 CONCLUSÃO............................................................................................................... 54
9 CONSIDERAÇÕES FINAIS ...................................................................................... 55
REFERENCIAS BILIOGRÁFICAS............................................................................. 56
Apêndice A - Termo de consentimento livre e esclarecido................................................ 70
Apêndice B - Formulário para coleta de dados.................................................................. 73
Apêndice C - Critérios do NCCN para avaliação genética................................................ 75
Apêndice D - Questionário FHS-7.................................................................................... 76
Apêndice E - Critérios do NCCN para teste genético (genes BRCA 1 e BRCA2) em
pacientes com diagnóstico de câncer de mama.................................................................
77
12
1 INTRODUÇÃO
O câncer de mama é segunda neoplasia maligna mais incidente em mulheres no Brasil
e no mundo ficando atrás somente do câncer de pele (FORMAN et al, 2014; INCA, 2014). No
Rio Grande do Sul, a incidência estimada de câncer de mama para o ano de 2014 foi de 87,72
casos/100.000 mulheres, a segunda maior do Brasil (INCA, 2014). Em Porto Alegre, foram
91,79 casos novos/100.000 mulheres em 2011, configurando a maior incidência dentre 17
capitais brasileiras avaliadas (INCA, 2010).
Entre 5 a 10% dos casos de câncer de mama são considerados hereditários (COUCH;
NATHANSON; OFFIT, 2014; FOULKES, 2008). O termo “câncer hereditário” refere-se ao
câncer que desenvolve principalmente devido a uma mutação germinativa (herdada) em um
gene de predisposição ao câncer, apresenta um padrão de herança mendeliano e tende a
ocorrer em uma idade mais precoce (RILEY et al., 2012; STUCKEY; ONSTAD, 2015).
Adicionalmente, 15 a 20% dos casos de câncer de mama são ditos “familiares”. Esta
classificação familiar é grosseiramente definida por um paciente índex (probando) com
carcinoma mamário na presença de um ou mais parentes de primeiro e/ou segundo com
câncer de mama. Neste subgrupo, apesar de um número maior de casos de câncer de mama do
que seria estatisticamente esperado, não se observa um padrão de herança mendeliana para
câncer de mama ou outros tumores (LYNCH et al., 2003; STUCKEY; ONSTAD, 2015). Os
casos restantes de câncer de mama são considerados esporádicos, implicando em uma
ausência de história familiar de câncer de mama em parentes de primeiro e segundo grau.
Contudo, esta definição de câncer de mama esporádico pode ser elusiva, particularmente
quando a história de tumores extra-mama é ignorada, mutações de baixa penetrância estão
envolvidas ou a história familiar é pouco informativa, como no caso de famílias pequenas
(LYNCH et al., 2003).
13
As síndromes de câncer hereditário apresentam como características fundamentais:
risco elevado de desenvolver câncer ao longo da vida, diagnóstico de câncer em idade jovem,
desenvolvimento frequente de mais de um tumor primário em um mesmo paciente, maior
incidência de tumores bilaterais ou multicêntricos e presença de história familiar de câncer
(BENNETT, 2010; WEITZEL et al., 2011). Dentre as mais de 45 síndromes de câncer
hereditário descritas, a Síndrome de Li-Fraumeni (SLF), Síndrome hereditária de câncer de
mama ovário (HBOC), Síndrome de Peutz-Jeghers (SPJ), Síndrome de câncer de mama
associado a mutações no gene PALB2, Síndrome de Cowden (SC) e Síndrome de câncer
gástrico difuso hereditário (CGDH) são as principais síndromes associadas com um risco
elevado para câncer de mama (ANTONIOU et al., 2014; LINDOR et al., 2008). O risco vital
de câncer de mama para mulheres nestas síndromes é de 40 a 80% (PAGON et al., 2015).
A identificação dos indivíduos e famílias em risco de câncer hereditário possibilita o
encaminhamento adequado para consulta de aconselhamento genético onde é feita a coleta da
história familiar detalhada e a avaliação quanto à necessidade de realização ou não de testes
genéticos, assim como a interpretação destes resultados e orientações para que os indivíduos
em risco possam realizar escolhas esclarecidas acerca de cirurgias redutoras de risco,
quimioprevenção e medidas para rastreamento adaptadas ao risco (WEITZEL et al., 2011). A
avaliação quanto à necessidade de aconselhamento genético é um importante aspecto do
cuidado de indivíduos com câncer sendo considerada parte integrante da boa prática
oncológica (HAMPEL et al., 2015; LU et al., 2014). Apesar disso, a coleta da história familiar
– principal elemento na avaliação de câncer hereditário – nem sempre é realizada ou então é
registrada de forma incompleta. Além disso, indivíduos que preenchem critérios de
encaminhamento para aconselhamento genético frequentemente não são referenciados
(MEYER et al., 2010; TENG; SPIGELMAN, 2014; WOOD et al., 2014).
14
No Brasil, a proporção de indivíduos com câncer com critérios para aconselhamento
genético, assim como a exata contribuição de mutações herdadas na incidência de câncer de
mama não é conhecida. Diversas barreiras para identificação e aconselhamento de indivíduos
em risco têm sido identificadas no Brasil e incluem: falta de serviços de aconselhamento
genético bem estabelecidos, pequeno número de profissionais capacitados para realizar
aconselhamento genético, indisponibilidade dos testes genéticos para pacientes do Sistema
Único de Saúde (SUS) devido ao alto custo e complexidade, treinamento insuficiente de
profissionais de saúde para identificar os pacientes em risco e desconhecimento destes
profissionais sobre a relevância da identificação de casos com câncer de mama hereditário
(ASHTON-PROLLA et al., 2009; HOROVITZ et al., 2013; PALMERO et al., 2007).
O Hospital Universitário de Santa Maria (HUSM) é um centro de referência para
atendimento oncológico de pacientes do SUS provenientes da região central do estado do Rio
Grande do Sul, atendendo em média 120 casos novos de câncer de mama a cada ano.
Contudo, a identificação de pacientes em risco de câncer hereditário e o encaminhamento para
consulta de aconselhamento genético não são realizados de rotina; ao mesmo tempo,
inexistem dados sobre a epidemiologia do câncer de mama hereditário no HUSM. Esse
conhecimento é fundamental para auxiliar na estruturação de um serviço de aconselhamento
genético em câncer, melhorando a qualidade do atendimento dos pacientes oncológicos
atendidos na instituição.
15
2 REVISÃO DA LITERATURA
2.1 PRICIPAIS SÍNDROMES DE PREDISPOSIÇÃO AO CANCER DE MAMA
Entre as principais síndromes associadas com um risco aumentado de desenvolver
câncer de mama estão a Síndrome hereditária de câncer de mama e ovário (HBOC), Síndrome
de Li-Fraumeni (SLF), Síndrome de Cowden (SC), Síndrome de Peutz-Jeghers (SPJ),
Síndrome de câncer gástrico difuso hereditário (CGDH) e Síndrome de câncer de mama
associado a mutações no gene PALB2.
2.1.1 Síndrome hereditária de câncer de mama e ovário
A síndrome hereditária de câncer de mama e ovário (HBOC) é causada por mutações
germinativas patogênicas nos genes BRCA1 ou BRCA2 e responde por aproximadamente a
metade de todos os casos de câncer de mama hereditário com herança autossômica dominante
(OLOPADE et al., 2008). A prevalência de mutações patogênicas em BRCA1 e BRCA2 é
estimada em 1 em 300 e 1 em 800 respectivamente (NCCN, 2015), contudo em algumas
populações como os judeus Ashkenazi, a prevalência se aproxima de 1 em 40 indivíduos
(FOULKES, 2008; KING et al., 2003; METCALFE et al., 2010). A síndrome HBOC se
caracteriza principalmente por um risco aumentado de câncer de mama, ovário, próstata e
pâncreas (PETRUCELLI; DALY; FELDMAN, 2013). O risco de câncer ao longo da vida em
portadores de mutações em BRCA1 ou BRCA2 é calculado em 40% a 80% para câncer de
mama feminino, 11% a 40% para câncer de ovário, 1% a 10% para câncer de mama
masculino, 1% a 7% para câncer de pâncreas e até 39% para câncer de próstata (ANTONIOU
et al., 2003; CHEN et al., 2006; CHEN; PARMIGIANI, 2007; EVANS; SUSNERWALA et
16
al., 2010; RISCH et al., 2006; TAI et al., 2007). Adicionalmente, existe um risco aumentado
de câncer primário de peritônio (FINCH et al., 2006), tuba uterina (MEDEIROS et al., 2006)
e câncer de mama contralateral (MALONE et al., 2010; METCALFE et al., 2011; VAN DER
KOLK et al., 2010).
Estima-se que mais de 90% dos casos de câncer de mama e ovário em uma mesma
família ocorram devido a mutações em BRCA1 ou BRCA2 (FORD et al., 1998). Dessa forma,
a síndrome HBOC deve sempre ser considerada em uma mulher com câncer de mama e
ovário ou em um indivíduo com história familiar de câncer de mama e ovário (NCCN, 2015).
A suspeição de HBOC também de ser alta frente a um diagnóstico de câncer de mama “triplo
negativo” - definido pela ausência de expressão de receptores de estrogênio e progesterona e
pela falta de hiperexpressão de receptores HER2 (NCCN, 2015; PETRUCELLI; DALY;
FELDMAN, 2013). Entre pacientes com câncer de mama triplo negativo, a prevalência de
mutações deletérias em BRCA1 em estudo com mulheres não selecionadas pela história
familiar foi de 16%, porém, considerando-se apenas as mulheres com diagnóstico em idade
inferior a 40 anos, a prevalência encontrada foi de 38% (FOSTIRA et al., 2012). Outros
estudos avaliaram a frequência de mutações em BRCA2 em mulheres com câncer de mama
triplo negativo e encontram prevalências entre 3,9% e 16,7% (GONZALEZ-ANGULO et al.,
2011; MEYER et al., 2012).
O câncer de mama em homens se associa mais comumente com mutações em BRCA2
(PETRUCELLI; DALY; FELDMAN, 2013). A prevalência de mutações nesse gene varia de 4
a 14% em homens com câncer de mama não selecionados pela história familiar de câncer
(BASHAM et al., 2002; COUCH et al., 1996; FRIEDMAN et al., 1997). Entre homens
portadores de mutação em BRCA2, o risco de desenvolver câncer de mama ao longo da vida é
de 6,3% a 8,9%, correspondendo a um risco quase 100 vezes maior ao observado na
17
população masculina em geral (EASTON et al., 1997; EVANS; SUSNERWALA et al., 2010;
TAI et al., 2007).
2.1.2 Síndrome de Li-Fraumeni
A Síndrome de Li-Fraumeni (SLF) é uma síndrome rara de predisposição ao câncer
causada por mutações germinativas no gene TP53 e com padrão de herança autossômico
dominante (MALKIN, 2011). A síndrome caracteriza-se por um risco elevado de desenvolver
um amplo espectro de neoplasias malignas, as quais tendem a ocorrem em uma idade
incomumente jovem (HISADA et al., 1998; SCHNEIDER, 2013). As principais neoplasias
presentes na síndrome incluem sarcomas de partes moles, osteosarcomas, carcinoma
adrenocortical, tumores cerebrais, câncer de cólon, leucemias e câncer de mama pré-
menopausa (BIRCH et al., 1994; KRUTILKOVA et al., 2005; LI et al., 1988; WONG et al.,
2006). O risco de câncer ao longo da vida para portadores de mutações no gene TP53 se
aproxima de 90%, sendo o câncer de mama a neoplasia mais comumente diagnosticada na
síndrome (GONZALEZ et al., 2009), apresentando uma penetrância de 49% aos 60 anos
(MASCIARI et al., 2012). Estima-se que aproximadamente 1% dos casos de câncer de mama
diagnosticados antes dos 40 anos e até 5% dos casos abaixo dos 30 anos estejam associados
com a SLF (EVANS; MORAN et al., 2010; SIDRANSKY et al., 1992). Em portadoras de
mutação em TP53, a média de idade ao diagnóstico de câncer de mama é de 34,6 anos
(OLIVIER et al., 2003), sendo que 32% são diagnosticadas antes dos 30 anos (BIRCH et al.,
1994). Outra característica observada do câncer de mama na SLF é associação com a
hiperexpressão de HER2. Em estudos recentes, 67% a 83% dos casos de câncer de mama em
portadores de mutação em TP53 apresentam hiperexpressão de HER2 (MELHEM-
BERTRANDT et al., 2012; WILSON et al., 2010), valor quatro vezes superior ao observado
18
entre pacientes-controle com câncer de mama sem mutação em TP53 (OWENS; HORTEN;
DA SILVA, 2004).
Vários critérios têm sido utilizados para ajudar a identificar indivíduos com SLF. O
critério clássico inclui: um probando com diagnóstico de sarcoma em idade inferior a 45 anos,
com um familiar de primeiro grau diagnosticado com câncer antes dos 45 anos e um familiar
de primeiro ou segundo grau com o diagnóstico de câncer com idade inferior a 45 anos ou
com sarcoma independentemente da idade (LI et al., 1988). Embora apresente especificidade
e valor preditivo altos, a sensibilidade desse critério é de apenas 40%. Os critérios de
Chompret ampliam o espectro de neoplasias consideradas, além de incluir indivíduos com
múltiplos tumores ou com tumores altamente associados com SLF (carcinoma adrenocortical
e carcinoma de plexo coróide), independente da historia familiar (CHOMPRET et al., 2001;
TINAT et al., 2009). Quando utilizados conjuntamente, os critérios clássico e de Chompret
apresentam sensibilidade de 95% e especificidade de 52% (GONZALEZ et al., 2009). Outros
critérios como os descritos por Birch et al. (1994) e Eelles et al, (1995) possuem definições
menos estritas e foram desenvolvidos para facilitar a identificação dos casos de SLF. O
preenchimento isolado desses critérios, sem apresentar a definição clássica de SLF, tem sido
denominado Síndrome de Li-Fraumeni like (SLF-L) (BIRCH et al., 1994; EELES, 1995;
VARLEY et al., 1999).
2.1.3 Síndrome de Cowden e outras síndromes
A Síndrome de Cowden (SC) é causada por mutações germinativas no gene PTEN e
apresenta uma prevalência de aproximadamente 1 para 200.000 sendo considerada uma causa
infrequente de câncer de mama hereditário (FITZGERALD, M. G. et al., 1998; NELEN et al.,
1999). Indivíduos afetados desenvolvem múltiplos hamartomas em uma variedade de tecidos,
19
assim como algumas lesões mucocutâneas patognomônicas, além de apresentarem
predisposição para uma série de neoplasias incluindo tumores cerebrais, câncer de mama,
endométrio, tireóide e rim (STARINK et al., 1986; TAN et al., 2012). O carcinoma mamário é
a neoplasia maligna mais comum na SC (FITZGERALD, M. G. et al., 1998) apresentando
uma penetrância estimada de 25% a 50%, com tendência a ocorrer em idade jovem
(PILARSKI et al., 2013; STARINK et al., 1986; TAN et al., 2012). Todavia, estudos mais
recentes tem relatado uma penetrância ainda maior, variando de 77% a 85% (BUBIEN et al.,
2013; RIEGERT-JOHNSON et al., 2010; TAN et al., 2012).
O diagnóstico presuntivo da SC é baseado em achados clínicos, contudo o diagnóstico
definitivo só pode ser estabelecido quando uma mutação patogênica é identificada no gene
PTEN (ENG, 2014). Os critérios para diagnóstico clínico da síndrome de Cowden foram
revisados por Pilarski et al. (2013) e incluem critérios maiores (ex: macrocefalia, câncer de
mama, carcinoma folicular de tireoide, hamartomas gastrointestinais) e critérios menores (ex:
autismo, retardo mental, carcinoma de células renais).
A Síndrome de Peutz-Jeghers é uma condição rara, com uma prevalência estimada de
1 para 8000 a 1 para 200.000 nascimentos (LINDOR et al., 2008). A síndrome é causada por
mutações no gene STK11 e possui padrão de herança autossômico dominante (LINDOR et al.,
2008). Caracteriza-se por máculas mucocutâneas pigmentadas, pólipos hamartomatosos no
trato grastointestinal e predisposição a neoplasias intestinais, câncer de mama e câncer de
ovário não-epitelial (LINDOR et al., 2008; VAN LIER et al., 2010; MCGARRITY et al.,
2013). O risco de câncer de mama ao longo da vida é de aproximadamente 55%, com uma
idade média ao diagnóstico de 37 anos (BEGGS et al., 2010; GIARDIELLO et al., 2000).
A síndrome do câncer gástrico difuso hereditário (CGDH) está associada a mutações
germinativas no gene da E-cadherina (CDH1) e possui padrão de herança autossômico
dominante (FITZGERALD et al., 2010). A síndrome caracteriza-se por um risco elevado para
20
câncer de estômago do tipo difuso (também conhecido como “de células em anel de sinete”),
além de uma incidência maior de carcinoma lobular de mama (VAN DER POST et al., 2015).
Uma mulher portadora de mutação em CDH1 tem um risco estimado de desenvolver câncer
de mama de 42-60% até a idade de 80 anos (FITZGERALD et al., 2010; VAN DER POST et
al., 2015).
Outras condições genéticas associadas com aumento do risco de câncer de mama
incluem mutações nos genes CHEK2, PALB2 e ATM. Mutações em CHEK2 são encontradas
em até 5% dos pacientes com história sugestiva de câncer de mama hereditário e sem mutação
em BRCA1 ou BRCA2 (WALSH et al., 2006). O risco de desenvolver câncer de mama entre
portadores de mutações em CHEK2 é considerado moderado, variando de 20 a 44%,
dependendo da história familiar (CYBULSKI et al., 2011). Mutações monoalélicas em PALB2
têm sido encontradas em 2,4% a 3,4% das famílias com história significativa de câncer de
mama (ANTONIOU et al., 2014; CASADEI et al., 2011). A presença de uma mutação em
PALB2 confere um risco de desenvolver câncer de mama até os 70 anos que varia de 30% a
58%, dependendo da história familiar (ANTONIOU et al., 2014). Mutações no gene ATM
também podem aumentar o risco de câncer de mama. A frequência dessas mutações em
heterozigose na população em geral é relativamente comum, com uma prevalência estimada
de 0,2 a 1% (EASTON, 1994). Mulheres com mutações monoalélicas no gene ATM
apresentam um risco moderado de câncer de mama, o qual é estimado em duas a quatro vezes
o risco populacional (THOMPSON et al., 2005; GATTI, 2010).
2.2 ACONSELHAMENTO GENÉTICO EM CANCER
O aconselhamento genético em câncer surge como uma prática clínica especializada
que envolve conhecimentos de genética, oncologia e habilidade para aconselhamento de
21
pacientes e famílias exigindo do profissional de saúde mais tempo do que a maioria dos
outros serviços clínicos (WEITZEL et al., 2011).
O aconselhamento genético em câncer pode ser definido como o processo de
identificar e aconselhar indivíduos com risco aumentado de desenvolver câncer, distinguindo
aqueles com alto risco (síndrome de câncer hereditário altamente penetrante), com risco
moderadamente elevado (etiologia multifatorial ou alelo de baixa penetrância) e com risco
dentro da média populacional (TREPANIER et al., 2004). Através da combinação da análise
do heredograma, testes genéticos, modelos de risco, exames bioquímicos e de imagem e,
algumas vezes, considerações sobre alterações no exame físico, potenciais síndromes de
câncer hereditário são identificadas e o risco de câncer é quantificado para pacientes e
familiares. A informação é então usada para desenvolver um plano de manejo para
rastreamento de câncer, prevenção e redução de risco, assim como a notificação de membros
da família em risco (BERLINER et al., 2013; PAGON, 2005; TREPANIER et al., 2004).
Também é parte fundamental do aconselhamento genético o esclarecimento a respeito das
vantagens e desvantagens de um teste genético e as potenciais implicações do resultado para o
paciente e a família, permitindo uma decisão esclarecida quanto à realização ou não de um
determinado teste (BERLINER et al., 2013; PAGON, 2005; STOPFER, 2000). Outro aspecto
importante do aconselhamento genético é a educação acerca das síndromes de câncer
hereditário e o auxílio para enfrentar as respostas psicológicas que podem ocorrer em famílias
com risco aumentado para câncer (RILEY et al., 2012; TREPANIER et al., 2004).
Sobre o aconselhamento genético em câncer, Matloff e Bonadies (2011, p 1612-1613)
consideram:
O aconselhamento genético em câncer difere do aconselhamento genético
"tradicional" de várias maneiras. Pacientes que procuram aconselhamento genético
em câncer raramente estão preocupados com decisões reprodutivas, que são muitas
vezes o foco principal no aconselhamento genético “tradicional”; em vez disso,
estão buscando informações sobre as chances – suas e de parentes – de desenvolver
câncer. Além disso, os riscos calculados não são absolutos, mas se alteram ao longo
do tempo, à medida que as histórias familiar e pessoal se modificam e o paciente
envelhece. As opções de redução de risco disponíveis frequentemente são radicais
22
(por exemplo, a quimioprevenção ou cirurgia profilática) e não são apropriadas para
todos pacientes e para todas as idades. O acompanhamento e o manejo devem ser
ajustados para a idade do paciente, desejo reprodutivo, status menopausal, categoria
de risco, acesso a programas de rastreamento e preferências pessoais, as quais
provavelmente modificarão ao longo da vida do paciente.¹
2.2.1 Critérios de encaminhamento para avaliação genética/aconselhamento genético
O encaminhamento para consulta de aconselhamento genético é apropriado para
pacientes cuja história pessoal/familiar sugere um risco aumentado para desenvolvimento de
câncer (RILEY et al., 2012). Várias diretrizes foram desenvolvidas para auxiliar os
profissionais de saúde a identificar estes pacientes. Algumas delas são dirigidas para
indivíduos atendidos dentro da atenção primária, enquanto outras visam pacientes já
diagnosticados com câncer.
O The National Comprehensive Cancer Network (NCCN) publica semestralmente
diretrizes com critérios de encaminhamento para avaliação genética e teste genético dentro do
cenário de cuidados oncológicos (NCCN, 2015). Esses critérios são bastante abrangentes e
contemplam as síndromes HBOC, SLF, SC e a CGDH (APÊNDICE C).
O American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) possui diretrizes de
manejo clinico para gineco-obstetras em relação à Síndrome HBOC. Essas diretrizes
estabelecem que a avaliação do risco de câncer deve fazer parte da rotina de obstetras e
ginecologistas, sendo o encaminhamento para aconselhamento genético recomendado para as
mulheres com um rico maior do que 20 a 25% de serem portadoras da Síndrome HBOC.
Neste grupo de risco estão: mulheres com câncer de mama e ovário, mulheres com câncer de
mama e um familiar próximo com câncer de ovário ou câncer de mama pré-menopausa,
mulheres de ancestralidade judaica Ashkenazi com câncer de ovário ou câncer de mama em
idade ≤ 40 anos, mulheres com câncer de mama com idade ≤ 50 anos e com familiar próximo
com câncer de mama masculino ou câncer de ovário. Todavia, essas diretrizes ponderam que
¹ Tradução do autor deste estudo
23
mulheres com risco maior do que 5% a 10% também poderiam se beneficiar de
aconselhamento genético (ACOG, 2009).
A Society of Ginecologic Oncologists (SGO), nos Estados Unidos da América (EUA),
atualizou recentemente suas recomendações sobre avaliação de risco para síndromes
hereditárias de câncer relacionadas com câncer ginecológico. Os critérios adotados permitem
a identificação de mulheres em risco para Síndrome HBOC com ou sem história pessoal de
câncer. Entre esses critérios estão a história pessoal ou familiar de câncer de mama e ovário, a
história familiar de câncer de próstata e câncer de pâncreas, além de condições como a
presença de câncer de mama com histologia triplo negativo e a presença de dois ou mais
tumores primários de mama em um paciente (LANCASTER et al., 2015).
As diretrizes do National Institute for Health and Care Excellence (NICE), no Reino
Unido, se aplicam a indivíduos com história pessoal e/ou familiar de câncer de mama, ovário
ou tumores relacionados. Para o nível de atenção primário, os critérios de investigação e
encaminhamento incluem fundamentalmente a história familiar de tumores relacionados à
Síndrome HBOC (ex: câncer de mama em idade ≤ 40 anos, câncer de mama bilateral, câncer
de mama masculino, ancestralidade judaica e câncer de ovário) e alguns critérios mais
específicos para identificação da Síndrome de Li-Fraumeni (ex: história familiar de sarcoma
antes dos 45 anos, gliomas e carcinoma adrenocortical). Os indivíduos identificados no nível
primário devem ser referenciados para o nível de atenção secundário onde critérios adicionais
são utilizados para selecionar aqueles que merecem avaliação com serviço especializado de
genética; entre esses critérios adicionais, o NICE recomenda o emprego de ferramentas para
cálculo da probabilidade de mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 tais como o sistema de
escore de Manchester e o BOADICEA. Adicionalmente, as diretrizes estabelecem
orientações quanto à indicação de teste genético e manejo de indivíduos portadores de
mutações nos genes BRCA e TP53; contudo, a despeito da extensão e complexidade das
24
diretrizes, não existem critérios específicos para identificação e encaminhamento para
aconselhamento genético de indivíduos com historia pessoal de câncer (NICE, 2013).
A United States Preventive Services Task Force (USPSTF) disponibiliza
recomendações para avaliação de risco e aconselhamento genético em tumores relacionados
com a Síndrome HBOC (MOYER et al, 2014). Estas recomendações são destinadas aos
profissionais de saúde da atenção primária e se aplicam a mulheres assintomáticas, sem
história pessoal de câncer. De acordo com USPSTF, os profissionais da atenção primária
devem rastrear as mulheres com história familiar de câncer de mama, ovário, tuba uterina ou
peritônio através de uma das diversas ferramentas desenhadas para identificar famílias com
risco aumentado para mutações em BRCA1 e BRCA2 (MOYER et al 2014). Dentre as
ferramentas disponíveis, o USPSTF destaca o questionário FHS-7 (ASHTON-PROLLA et al.,
2009) e o “Referral Screening Tool” (BELLCROSS et al., 2009) devido à simplicidade e a
rapidez para administrá-los. Mulheres com rastreamento positivo devem ser encaminhadas
para aconselhamento genético e, se indicado, teste genético (MOYER et al,, 2014).
O American College of Medical Genetics and Genomics (ACMGG) e a National
Society of Genetic Counselors (NSGC) publicaram recentemente uma diretriz conjunta com
critérios de encaminhamento para avaliação de câncer hereditário. Esses critérios são
apresentados em dois formatos: (1) tabelas com listas de tumores junto dos quais estão
descritas condições que, se preenchidas pelo paciente ou por um familiar de 1º grau, indicam
encaminhamento para avaliação genética; (2) uma lista alfabética com as síndromes,
incluindo uma breve síntese de cada uma delas e o racional dos critérios de encaminhamento
selecionados. Em relação ao câncer de mama hereditário, estão incluídos critérios para
identificação de HBOC, SC, SLF e CGDH (HAMPEL et al., 2015).
25
2.2.2 Critérios de indicação de teste genético e modelos usados para estimar
probabilidade de mutação
De uma maneira geral, um teste genético está bem indicado quando há uma história
pessoal ou familiar sugestiva de câncer hereditário, o teste pode ser adequadamente
interpretado e o resultado auxiliará no diagnóstico ou no manejo de um paciente ou membro
da família (ROBSON et al., 2010).
Em função da crescente complexidade dos testes genéticos e porque o significado de
um resultado positivo nem sempre é claro e resultados negativos podem ser falsamente
tranquilizadores, é recomendável que todos os pacientes realizem inicialmente
aconselhamento genético para determinar se há indicação de teste genético e quais são as
opções mais adequadas (BELLCROSS; PAGE; MEANEY-DELMAN, 2012).
Várias ferramentas estão disponíveis para estimar a probabilidade de mutação em um
determinado gene associado a câncer hereditário. Modelos como BRCAPRO, BOADICEA,
Penn II, tabelas do laboratório Myriad e o sistema de escore de Manchester podem ser
utilizados quando existe a suspeita de mutação em BRCA1 ou BRCA2. Também estão
disponíveis modelos de probabilidade para mutações nos genes PTEN (TAN et al., 2011) e
TP53 (GONZALEZ et al., 2009). O uso de modelos probabilísticos pode ajudar a discriminar
quais indivíduos apresentam um risco maior de serem portadores de mutação em genes de
predisposição ao câncer (ASCO, 2003; DE LA HOYA et al., 2003; EUHUS et al., 2002).
Contudo, não existe um valor numérico gerado por estes modelos que possa ser usado para
determinar a indicação de um teste genético (ASCO, 2003). Além disso, existe uma arte na
avaliação de risco em câncer e a decisão de solicitar um teste genético deve ser baseada no
julgamento clínico de um profissional de saúde com experiência em câncer hereditário, não
em modelos probabilísticos isolados (ASCO, 2003; PETRUCELLI; DALY; FELDMAN,
26
2013; WEITZEL et al., 2011). Muitos desses modelos podem subestimar a probabilidade de
mutações em certas situações como estrutura familiar limitada – definida pela presença de
menos do que dois familiares de primeiro ou segundo grau do sexo feminino que tenham
alcançado a idade de 45 anos - ou quando existem características tumorais específicas
(WEITZEL et al., 2007). Dessa forma, a probabilidade calculada por um modelo deve ser
interpretada no contexto global da história pessoal e familiar do paciente (WEITZEL et al.,
2011).
O National Comprehensive Cancer Network (NCCN) apresenta recomendações
específicas para avaliação e manejo do câncer hereditário/familial de mama e ovário (NCCN,
2015). As companhias de seguro de saúde nos EUA frequentemente utilizam estas
recomendações para decidir quanto à cobertura e reembolso de exames genéticos (WANG et
al., 2011). A versão mais atual das diretrizes do NCCN recomenda a realização de teste
genético para investigação de mutações em BRCA1 e BRCA2 para indivíduos que possuem
pelo menos um dos diversos critérios relacionados com a síndrome HBOC (APÊNDICE E).
Em relação à Síndrome de Li-Fraumeni, o NCCN recomenda o teste genético em quatro
situações: (1) indivíduos provenientes de famílias com mutação conhecida em TP53; (2)
preenchimento de critérios para síndrome de Li-Fraumeni clássica; (3) preenchimento dos
critérios de Chompret; (4) câncer de mama em idade ≤ 35 anos. Adicionalmente, o NCCN
propõem critérios para realização de teste genético em indivíduos em risco para síndrome de
Cowden (NCCN, 2015).
Por fim, o NICE recomenda a realização de teste genético em indivíduos com um
probabilidade de mutação em BRCA1 ou BRCA2 igual ou superior a 10% (NICE, 2013). De
acordo com o NICE, os modelos probabilísticos considerados aceitáveis para este cálculo
incluem o BOADICEA e o sistema de escore de Manchester (NICE, 2013).
27
2.3 PREVALÀNCIA DE CRITÉRIOS DE ACONSELHAMENTO GENÉTICO
Poucos dados existem sobre a prevalência de indivíduos elegíveis para
aconselhamento genético entre pacientes com câncer de mama não selecionados pela história
familiar ou idade ao diagnóstico de câncer. Além disso, a heterogeneidade de critérios
empregados e a variedade de populações estudadas dificultam a interpretação dos resultados.
Shannon et al. (2002) avaliaram prospectivamente 50 mulheres recém-diagnosticadas
com câncer de mama (invasivo ou in situ) atendidas de forma consecutiva em um centro
clínico multidisciplinar no Hospital Geral de Massachusetts. Um pedigree detalhado, com três
gerações foi coletado de cada paciente por um profissional especializado em aconselhamento
genético. Foram usados três modelos – BRCAPRO, Myriad II e U-Penn - para calcular a
probabilidade de mutação germinativa em BRCA1 ou BRCA2. Seis dentre as 50 mulheres
(12%) eram de ancestralidade judaica Ashkenazi. Onze das 50 pacientes (22%) apresentavam
probabilidade de mutação nos genes BRCA ≥ 10% em pelo menos um dos três modelos
empregados e, consequentemente, uma consulta de aconselhamento genético que incluísse a
discussão sobre teste genético deveria ser oferecida para este grupo de pacientes. Duas
pacientes adicionais, embora não incluídas no limiar ≥ 10%, também seriam elegíveis para
teste genético, uma delas com diagnóstico de câncer e mama aos 25 anos e outra com
diagnóstico aos 33 anos e história familiar limitada (SHANNON et al., 2002).
Komata et al. (2009) avaliaram a prevalência de história familiar sugestiva de
síndrome HBOC entre mulheres com história pessoal de câncer de mama ou ovário atendidas
em seis hospitais de Niigata, Japão. A história familiar (parentes de primeiro e segundo grau)
foi coletada através de um questionário auto-aplicável. Foram obtidos dados de 1463
mulheres: 626 com câncer de mama prévio, 289 com câncer de ovário e 548 mulheres sem
história pessoal de câncer (grupo controle). Entre as mulheres com câncer de mama, 391
28
(62%) apresentam idade inferior a 50 anos; 78 (12,5%) possuíam parentes de primeiro grau
com câncer de mama ou ovário e 161 (25.7%) apresentavam parentes de segundo grau com
câncer de mama ou ovário. A prevalência de mulheres com risco de mutação nos genes BRCA
≥ 10%, de acordo com as tabelas da Myriad vigentes na época, foi de 7,0% (44/626) para
mulheres com história pessoal de câncer de mama e 8,7% (25/289) para mulheres com câncer
de ovário (KOMATA et al.; 2009).
Febbraro et al. (2015) avaliaram a aderência às recomendações do NCCN quanto ao
encaminhamento para avaliação genética em uma população de mulheres com câncer de
ovário, tuba uterina, peritônio, endométrio ou mama (carcinoma invasivo ou in situ) atendidas
no Women and Infants Hospital, na Universidade de Brown. A partir de um banco de dados de
registro tumoral, 3032 mulheres com carcinoma mamário foram identificadas; 901 (29.7%)
preenchiam o critério do NCCN “câncer de mama ≤ 50 anos” e, portanto, apresentavam
indicação de encaminhamento para avaliação genética. Destas, 107 (34,1%) foram
referendadas para avaliação genética, das quais 83 (77.6%) compareceram para consulta e 79
(95.2%) realizaram teste genético. Foram detectadas mutações em 12 (16%) pacientes com
câncer de mama, sendo 11 mutações em BRCA1 ou BRCA2 e uma mutação em TP53.
(FEBBRARO et al., 2015)
Dominguez et al. (2005) revisaram a história familiar de câncer de todas as mulheres
com diagnóstico prévio de câncer de ovário ou mama que compareciam para realizar
mamografia no Avon Comprehensive Breast Evaluation Center no Hospital Geral de
Massachusetts, durante um período consecutivo de 37 semanas. Os dados foram coletados
prospectivamente através de um questionário auto-aplicável que incluía informações a
respeito da história pessoal de câncer, história familiar de câncer de mama ou ovário, idade ao
diagnóstico do câncer e ancestralidade judaica Ashkenazi. No total, foram identificadas 1619
mulheres com câncer de mama prévio, destas 671 (41,4%) com idade ao diagnóstico ≤ 50
29
anos, 82 (5,1%) com câncer de mama bilateral e 8 (0,5%) com câncer de mama e ovário.
Através das tabelas da Myriad, os autores encontram 311 (19,2%) mulheres com
probabilidade de mutação em BRCA 1 ou BRCA2 ≥ 10%. Quando consideradas somente as
mulheres de ancestralidade judaica Ashkenazi (n=118), 42,4% apresentam um probabilidade
de mutação ≥ 10% nesses genes (DOMINGUEZ et al., 2005).
Wood et al. (2014) avaliaram a qualidade da coleta da historia familiar de câncer e as
práticas de aconselhamento genético e teste genético entre 212 oncologistas nos Estados
Unidos da América. No total, 10,466 prontuários de pacientes com câncer de mama ou cólon
foram revisados quanto ao preenchimento de critérios para encaminhamento para
aconselhamento genético. Para este estudo, foi utilizada um lista resumida de critérios
elaborada a partir dos consensos da ASCO, NCCN e USPSTF. Entre os pacientes com câncer
de mama (n = 6.569), 23,7% (n= 1556) preenchiam pelo menos um critério para
aconselhamento genético. Destes, 52,2% foram referenciados para avaliação (WOOD et al.,
2014).
Koumpis et al. (2011) avaliaram a prevalência de 6 mutações comuns e duas grandes
deleções em BRCA1 e BRCA2 em mulheres com câncer de mama, não selecionadas pela
história familiar e atendidas em um Hospital público de Atenas. As pacientes foram
identificadas através de registros dos serviços de patologia e cirurgia, sendo excluídas as
pacientes com diagnostico acima dos 80 anos (n=50). Todas as 127 mulheres com câncer de
mama que participaram do estudo foram entrevistadas pessoalmente para coleta da historia
familiar de câncer, sobretudo câncer de mama e ovário. No total, 21 (16%) foram
diagnosticadas com idade < 40 anos e em 62 (49%) o diagnóstico ocorreu antes dos 50 anos;
17 (13%) apresentavam historia familiar de câncer de mama ou ovário e 13 (10%) possuíam
um familiar de primeiro grau com diagnóstico de câncer de mama ou ovário. A prevalência
30
das mutações estudadas foi 4.7% para a população do estudo e 9,5% para as o subgrupo de
mulheres com câncer de mama antes dos 40 anos (KOUMPIS et al., 2011).
La verde et al. (2015) desenvolveram um projeto com objetivo de racionalizar o acesso
a serviços de aconselhamento genético em câncer. Oncologistas de dois hospitais públicos de
Milão foram treinados para identificar pacientes com câncer de mama com história pessoal ou
familiar sugestiva de câncer de mama hereditário. Os critérios de encaminhamento adotados
no estudo sobrepunham em parte os critérios de teste genético para mutações em BRCA1 e
BRCA2 propostos pelo NCCN, porém com limiares de idade ainda mais restritos. Entre julho
de 2010 e fevereiro de 2012, 478 pacientes consecutivos com câncer de mama compareceram
para primeira consulta com oncologista em um dos hospitais participantes. Destes pacientes,
419 (87.7%) participaram do projeto e foram entrevistados por um oncologista treinado,
enquanto 55 pacientes (12.3%) foram excluídos pelas seguintes razões: recusa em assentir
com o termo de consentimento, dificuldade de acesso, buscavam apenas uma segunda opinião
ou doença metastática ao diagnóstico. No total, 61 dos 419 pacientes (14,5%) foram
considerados elegíveis para aconselhamento genético e encaminhados para avaliação com
geneticista, de acordo com os critérios empregados pelo estudo. Dentre os pacientes
referenciados, 52 compareceram à consulta e todos apresentavam indicação de pesquisa de
mutações em BRCA1 e BRCA2 de acordo com a avaliação do geneticista, sendo identificadas
sete (14.9%) mutações patogênicas entre os 47 pacientes que realizaram o teste. Os autores
concluíram que o rastreamento inicial realizado por oncologistas com treinamento em câncer
hereditário resultaria em uma significativa redução da demanda de atendimentos na unidade
de genética do Instituto Nacional do câncer de Milão e, dessa forma, permitiria uma
otimização de tempo e recursos (LA VERDE et al., 2015).
Belcross et al. (2013) avaliaram a prevalência de indivíduos que preenchiam critérios
de encaminhamento para aconselhamento genético, de acordo com as recomendações da
31
USPSTF. Os autores utilizaram dados de um estudo prévio conduzido pelo Centers for
Disease Control and Prevention (CDC) no Henry Ford Health System em Detroit do qual
participaram mulheres com idade ≥ 30 anos e sem história prévia de ooforectomia bilateral ou
câncer de ovário. Desta população, 3.307 mulheres foram selecionadas randomicamente para
participar do estudo, das quais 2.524 forneceram consentimento e foram entrevistadas. As
informações coletadas incluíam historia familiar de câncer, idade do diagnóstico,
bilateralidade, ancestralidade judaica e encaminhamento prévio pelo profissional da saúde
para aconselhamento genético ou teste genético. Do total de participantes, 437 apresentavam
história pessoal de câncer de mama. Este subgrupo foi considerado sob a perspectiva de uma
hipotética irmã não afetada uma vez que os critérios da USPSTF são dirigidos à atenção
primária e aplicáveis a indivíduos sem historia pessoal de câncer. Nestas condições, 112
mulheres (25,6%) com câncer de mama prévio preenchiam pelo menos um critério de
encaminhamento para aconselhamento genético, porém apenas 41 (36,6%) delas foram
referenciadas. Por outro lado, 79,9% das 325 mulheres com câncer de mama sem critérios
para aconselhamento foram encaminhadas para avaliação genética (BELLCROSS et al.,
2013).
Palmero et al. (2009) estudaram a prevalência de fenótipos de câncer de mama
hereditário em mulheres sem história pessoal de câncer atendidas dentro do programa saúde
da família (PSF) em sete áreas carentes de Porto Alegre (RS). Um instrumento com sete
questões (FHS-7) sobre a história familiar de câncer de mama e outros tumores foi aplicado
em 9218 mulheres pertencentes a esta coorte. No total, 13,9% (1286) responderam
positivamente a pelo menos uma das questões do questionário e foram convidadas a participar
do estudo. Destas, 902 mulheres de 829 famílias compareceram para consulta de
aconselhamento genético, 214 (23,7%) apresentavam pedigrees sugestivos de uma síndrome
de predisposição para câncer de mama. A análise dos heredogramas revelou que 122 (66,7%)
32
famílias preenchiam critérios para Síndrome de Li-Fraumeni-like, sendo que 13 satisfaziam os
critérios de Birch e 119, os critérios de Eeles. A presença de heredograma sugestivo de
Síndrome HBOC foi observada em 65 (35,5%) famílias. Neste subgrupo, a probabilidade
média de mutações em BRCA1 ou BRCA2, de acordo com modelo Penn II, foi de 21,9% ±
13,9%. Os autores concluíram que 6,2% das mulheres preenchiam critérios para pelo menos
uma das síndromes mais comuns de câncer de mama hereditário: HBOC, Li-Fraumeni e
Câncer de mama e cólon hereditário (HBCC) (PALMERO et al., 2009), em consonância com
resultados encontrados em estudos de base populacional realizados em outros países
(MCCLAIN et al., 2008; ORLANDO et al., 2014).
2.4 CANCER DE MAMA HEREDITÁRIO NO BRASIL
No Brasil ainda são insuficientes as ações governamentais que objetivem a
identificação, orientação e acompanhamento de indivíduos e famílias de alto risco para câncer
hereditário (BRASIL, 2009; PALMERO et al.; 2007). Além disso, os serviços de genética
médica da rede pública estão concentrados em poucos hospitais de ensino das grandes cidades
e os testes genéticos per se não são cobertos pelo SUS (PALMERO et al., 2009).
Dados específicos sobre a estatística do câncer de mama hereditário no Brasil não
estão disponíveis, contudo o Ministério da Saúde estima em 2400 a 4800 o número de casos
novos de câncer de mama diretamente relacionados com síndromes de câncer hereditário
(HOROVITZ et al., 2013).
Em relação à prevalência de mutações em BRCA1 e BRCA2 no Brasil, os dados ainda são
limitados (SILVA et al., 2014). Dependendo dos critérios de seleção utilizados e da
metodologia empregada, as frequências relatadas nos estudos variam de 2,3 a 22%
(CARRARO et al., 2013; DUFLOTH et al., 2005; ESTEVES et al., 2009; EWALD et al.,
33
2011; GOMES et al., 2007; LOURENÇO et al., 2004; SILVA et al., 2014). Lourenço et al.
(2004), através do sequenciamento completo de BRCA1, encontram uma prevalência de 15%
de mutações germinativas neste gene entre 47 mulheres com diagnóstico prévio de câncer de
mama ou ovário e com alto risco para Síndrome HBOC (LOURENÇO et al., 2004). Dufloth
et al. (2005), em estudo realizado em Campinas, detectaram 13% de mutações em BRCA1 e
BRCA2 entre 31 mulheres com historia familiar de câncer de mama e ovário. Neste estudo,
foram analisados apenas os exons 2, 3, 5, 11 e 20 do gene BRCA1 e os exons 10 e 11 do gene
BRCA2 (DUFLOTH et al., 2005). Gomes et al. (2007) investigaram a presença de mutações
em BRCA1 e BRCA2 em 402 mulheres no Rio de Janeiro com diagnóstico prévio de câncer de
mama e não selecionadas pela história familiar. Todas pacientes eram avaliadas quanto a
presença de quatro alterações comuns (BRCA1 185delAG, 5382insC, éxon-13 6-kb
duplicação; BRCA2 6174delT) e através do teste da proteína truncada (TPT) para o éxon 11
do BRCA1 e exons 10 e 11 do BRCA2, sendo o sequenciamento completo dos genes BRCA1 e
BRCA2 reservado para pacientes com os testes anteriores negativos e historia familiar
fortemente sugestiva de HBOC (GOMES et al., 2007). A prevalência de mutações em BRCA1
e BRCA2 nesse estudo foi de 2,3% para toda amostra, 5,7% para pacientes com câncer de
mama antes dos 40 anos e 6,8% para pacientes com historia de câncer em familiar de 1º grau
(GOMES et al., 2007). Esteves et al. (2009) investigaram a prevalência de mutações em
BRCA1 e BRCA2 em 612 casos-índice de famílias de médio e alto risco para Síndrome
HBOC, provenientes das cinco regiões do Brasil. O teste da proteína truncada foi utilizado
para rastrear o éxon 11 do BRCA1 e os exons 10 e 11 do BRCA2 sendo os resultados
confirmados pelo sequenciamento do DNA. Com estes critérios, os autores encontraram uma
prevalência de mutações em BRCA1 e BRCA2 de 3,1% (ESTEVES et al., 2009). Ewald et al.
(2011) avaliaram a presença das mutações c.5266dup (5382insC) e c.68_69del (185delAG)
em BRCA1 e c.5946del (6174delT) em BRCA2 entre 137 pacientes de origem étnica não-
34
Ashkenazi com história pessoal ou familiar significativa de câncer de mama e/ou ovário,
atendidas nos serviços de aconselhamento genético do Hospital de Clínicas de Porto Alegre
(HCPA) e do INCA. A mutação c.5266dup (5382insC) em BRCA1 foi a única detectada,
apresentando uma prevalência global de 5%, porém, quando considerados apenas os pacientes
com câncer de mama bilateral, a prevalência foi de 11,7% (EWALD et al., 2011). Carraro et
al. (2013), no intuito de avaliar o perfil do câncer de mama precoce no Brasil, realizaram o
sequenciamento completo dos genes TP53, BRCA1 e BRCA2, além da investigação da
mutação c.1100delC no gene CHEK2 em uma população de 54 pacientes com câncer de
mama em idade inferior a 35 anos recrutados em três centros: Hospital A. C. Camargo
(HACC), Instituto Brasileiro de Controle do Câncer (IBCC) e Hospital do Câncer de Barretos
(HCB). A prevalência de mutações patogênicas encontradas foi de 20,5% para BRCA1 ou
BRCA2 e de 1,8% para TP53 (CARRARO et al., 2013). A presença de mutações em BRCA1
ou BRCA2 se associou de forma significativa com ausência de expressão de receptores
hormonais no tecido tumoral e com história familiar positiva para câncer de mama e ovário
(CARRARO et al., 2013). A conclusão dos autores salienta a obrigatoriedade de realizar
rastreamento para mutações em BRCA1 e BRCA2 em pacientes com câncer de mama precoce
no Brasil, especialmente na presença de história familiar positiva e/ou tumores de mama sem
expressão de receptores hormonais (CARRARO et al., 2013). Silva et al. (2014) investigaram
120 pacientes com câncer de mama com critérios clínicos para síndrome HBOC no centro de
câncer A. C. Camargo, São Paulo. Os genes BRCA1 e BRCA2 foram analisados por
sequenciamento completo e multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA),
enquanto os genes TP53 e CHEK2 foram avaliados apenas quanto a presença das mutações
p.R337H e c.1100delC, respectivamente (SILVA et al., 2014). A prevalência de mutações
patogênicas foi de 26%; destes, 87% (27 casos) apresentavam mutação em BRCA1 ou
35
BRCA2, 10% (3 casos) eram portadores da mutação pR337H em TP53 e 3% (1 caso)
apresentava a mutação 1100delC em CHEK2 (SILVA et al., 2014).
Mutações germinativas em TP53 são relativamente raras, ocorrendo em cerca de
1:5000 indivíduos, com exceção das regiões sul e sudeste do Brasil onde um mutação
germinativa específica - R337H (c.1010 G_A) - ocorre numa taxa de 1:300; uma prevalência
maior que qualquer outra mutação conhecida entre todos os genes de predisposição ao câncer
já documentados (CUSTODIO et al., 2013; MALKIN et al., 2014). A análise do padrão de
tumores nas famílias com mutação pR337H revela todos os achados comuns às SLF e SLF-L,
porém com uma penetrância reduzida para câncer aos 30 anos e um risco inferior de
desenvolver câncer ao logo da vida (GARRITANO et al., 2010). O efeito fundador da
mutação pR337H na população do sul do Brasil foi inicialmente proposto por Pinto et al.
(2004), sendo posteriormente corroborado pelas análise de Garritano et al. (2010). Desde
então, a penetrância desta mutação e sua contribuição na gênese de diversos tumores do
espectro da SLF tem sido estudada. Giacomazzi et al. (2014), ao avaliar a presença de
mutação pR337H em 815 mulheres diagnosticadas com câncer de mama provenientes
principalmente dos estados do RS e SP e não selecionadas pela história familiar, encontraram
uma prevalência de 8,6% entre as mulheres com diagnóstico em idade inferior a 55 anos e
12,1% entre aquelas diagnosticadas abaixo dos 45 anos. Por outro lado, Gomes et al. (2012)
encontraram uma prevalência da mutação pR337H de 2,3% entre 87 mulheres com
diagnóstico de câncer de mama antes dos 40 anos no estado do Rio de Janeiro. Achatz et al.
(2007) investigaram a presença de mutações germinativas no gene TP53 em 45 famílias com
história de câncer sugestiva de SLF ou SLF-L tendo encontrado mutações em 13 pacientes,
incluindo seis mutações pR337H. O tumor mais comum nestas famílias foi o câncer de mama,
presente em 30% dos casos (ACHATZ et al., 2007). Assumpção et al. (2008) investigaram
123 mulheres com câncer de mama em Campinas sendo 45 delas com história familiar de
36
câncer de mama e 78 casos esporádicos. Três pacientes apresentavam a mutação pR337H
(prevalência de 2,4%), todas com câncer diagnosticado na pré-menopausa (ASSUMPCAO et
al., 2008). Cury, Ferraz e Silva (2014), em estudo realizado no serviço de aconselhamento
genético em câncer do Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto, encontram uma prevalência de
7,1% para a mutação pR337H entre 28 mulheres com câncer de mama que preenchiam
critérios para síndrome HBOC e, no entanto, não apresentavam mutações patogênicas nos
genes BRCA1 ou BRCA2.
37
3 JUSTIFICATIVA
A identificação de pacientes com câncer de mama em risco de câncer hereditário é
fundamental uma vez que esses indivíduos e seus familiares podem se beneficiar de medidas
de rastreamento intensivo, quimioprevenção e cirurgias profiláticas. Este conjunto de
procedimentos possibilita o diagnóstico precoce do câncer e pode reduzir o risco de
desenvolvimento de tumores modificando a história natural da doença.
A realização deste projeto de pesquisa se justifica pela necessidade de conhecer o
perfil dos pacientes diagnosticados com câncer de mama no HUSM possibilitando acessar as
indicações de avaliação genética. Estes dados são fundamentais, pois permitirão: (I) o
conhecimento do volume de pacientes que necessitariam de avaliação genética e,
eventualmente, de testes genéticos; (II) a conscientização da comunidade médica local acerca
da proporção de pacientes com risco de apresentar uma síndrome de câncer hereditário e que
não estão sendo investigados; (III) a sugestão, a partir dos critérios de avaliação genética mais
prevalentes, de um questionário fácil e rápido de ser aplicado por oncologistas e mastologistas
em todos pacientes com câncer de mama, no intuito de identificar aqueles em risco de câncer
hereditário.
38
4 OBJETIVOS
Objetivo geral
Avaliar a necessidade de avaliação genética entre pacientes com câncer de mama
tratados no Hospital Universitário de Santa Maria.
Objetivos específicos
1) Determinar a proporção de pacientes com câncer de mama que preenchem critérios
para avaliação genética.
2) Avaliar a habilidade de um questionário simples em identificar os pacientes com câncer
de mama que necessitariam avaliação genética.
3) Determinar entre os pacientes com critérios para avaliação genética quais apresentam
indicação de realizar teste genético.
4) Determinar, entre os pacientes com indicação de teste para pesquisa de mutações em
BRCA1 e BRCA2, a probabilidade de mutações nestes genes.
39
5 METODOLOGIA
5.1 DESENHO DO ESTUDO E POPULAÇÃO
Foi conduzido um estudo descritivo e transversal em pacientes com diagnóstico
recente de câncer de mama atendidos junto ao serviço de oncologia do HUSM. A seleção de
pacientes para o estudo foi realizada a partir dos dados de Autorização de Procedimento de
Alta Complexidade (APAC) para tratamento hormonal ou quimioterápico do carcinoma
mamário no HUSM em 2014. Os pacientes eram considerados elegíveis caso preenchessem
todos os seguintes critérios de inclusão: diagnóstico de câncer de mama invasor documentado;
inicio de tratamento oncológico no HUSM durante o ano de 2014; Idade ≥ 18 anos; ser
alfabetizado e concordar a participar do estudo através da assinatura do termo de
consentimento livre e esclarecido (TCLE). Foram excluídos do estudo pacientes com quadro
demencial ou outra condição neurológica que impossibilitasse a coleta da história familiar de
câncer. Também foram considerados inelegíveis pacientes com diagnóstico exclusivo de
carcinoma de mama in situ, sem história pessoal atual ou prévia de carcinoma mamário
invasivo.
5.2 COLETA DE DADOS E VARIÁVEIS
Entre os meses de abril e outubro de 2015, os pacientes potencialmente elegíveis
foram convidados a participar do estudo. A participação na pesquisa consistia na realização
de uma consulta médica para realização de exame físico dirigido e entrevista, sendo as
informações registradas em um formulário de coleta de dados desenvolvido pelos autores
(APÊNDICE B). As consultas foram realizadas em consultório médico junto ao serviço de
40
quimioterapia do HUSM. O mesmo pesquisar (JPFS) entrevistou e examinou todos os
participantes do estudo.
Preferencialmente, os pacientes eram convidados a participar do estudo na ocasião da
consulta com o oncologista assistente. Todavia, os pacientes sem consultas agendadas no
período de coleta de dados poderiam ser contatados por telefone para marcação de entrevista.
Nestes casos, duas tentativas de contado em dias diferentes eram feitas, sendo deixado recado
em secretária eletrônica caso o paciente não atendesse a chamada telefônica. Os pacientes que
faltassem à consulta de avaliação poderiam remarcá-la até outubro de 2015.
A coleta de dados durante a consulta era realizada da seguinte forma: (1)
primeiramente o questionário FHS-7 era aplicado; (2) realizava-se a coletada de dados
demográficos, hormonais e reprodutivos e o exame físico dirigido; (3) a história familiar de
câncer – incluindo três gerações - era verificada e o heredograma registrado para posterior
análise.
Para avaliar a indicação de encaminhamento para avaliação genética foram utilizados
os critérios descritos nas diretrizes do NCCN (2015) para pacientes com história pessoal de
câncer de mama (APENDICE C) e o questionário FHS-7 (ASHTON-PROLLA et al., 2009).
Este questionário baseia-se em achados associados com aumento da probabilidade de
mutações em BRCA, porém também inclui uma questão sobre história familiar de câncer de
cólon (ASHTON-PROLLA et al., 2009). Para responder o questionário deve-se considerar a
história materna e paterna de câncer em familiares de primeiro, segundo e terceiro grau. O
questionário FHS-7 foi escolhido devido à facilidade de aplicação e por ter sido validado em
população brasileira previamente (ASHTON-PROLLA et al., 2009). Porém, como ele foi
originalmente desenhado para identificação de câncer de mama familiar dentro do contexto da
atenção primária, adaptações foram necessárias para utilizá-lo em nosso estudo (APENDICE
41
D). De forma semelhante, outros autores adaptaram critérios para permitir o emprego na
atenção secundária. (BELLCROSS et al., 2013; MCCLAIN et al., 2008)
Os pacientes que apresentassem pelo menos um dos critérios de avaliação genética
contemplados nas diretrizes do NCCN (APENDICE C) eram analisados quanto à indicação de
realizar teste genético para pesquisa de mutações em BRCA1 e BRCA2 (APÊNDICE E), TP53
e PTEN, conforme as recomendações para teste genético presentes nesta mesma diretriz
(NCCN, 2015). Os pacientes com indicação de teste para BRCA 1 e BRCA2 tiveram a
probabilidade de mutações nestes genes estimada através de quatro modelos: BOADICEA
(LANCASTER et al., 2015), Penn 2 (UNIVERSITY OF PENNSYLVANIA, 2015), sistema
de escore de Manchester (EVANS et al., 2004) e tabelas da Myriad (MYRIAD GENETIC
LABORATORIES, 2010)
5.3 ANÁLISE DOS DADOS
A análise descritiva dos dados demográficos, antropométricos, reprodutivos/hormonais
e histológicos, assim como o cálculo da prevalência dos critérios de avaliação genética foram
realizados utilizando-se o software SPSS 17.0. Macrocefalia e microcefalia foram definidas
como uma circunferência cefálica ≥ ao percentil 97 e ≤ ao percentil 3, respectivamente, de
acordo com valores de referência ajustados para a altura, conforme proposto por Bushby et al.
(1992). A sensibilidade e a especificidade do questionário FHS-7 foram calculadas admitindo
as diretrizes do NCCN como padrão-ouro para identificar os pacientes com indicação de
aconselhamento. Para a determinação do intervalo de confiança, foi empregado o método de
escore de Wilson sem correção de continuidade (JULIOUS, 2005). A mesma metodologia foi
empregada para avaliar a sensibilidade e a especificidade de uma forma modificada do
questionário FHS-7 (denominada doravante “mod-FHS-7”) contendo apenas as primeiras seis
42
perguntas do instrumento. Uma vez que a sétima pergunta do questionário FHS-7 destina-se à
identificação de portadores de mutações no gene CHEK2 (relacionadas à Síndrome de Câncer
de Mama e Colón Hereditário), sua exclusão poderia melhorar a especificidade do
questionário FHS-7 ao aproximá-lo das diretrizes do NCCN, as quais não foram concebidas
para identificar esses indivíduos (NCCN, 2015).
5.4 CONSIDERAÇÕES ÉTICAS
O Estudo foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa da Universidade Federal de
Santa Maria em 11/03/2015 (CAAE: 42393215.4.0000.5346). Todos os participantes foram
esclarecidos sobre o protocolo de estudo e assinaram o Termo de Consentimento Livre e
Esclarecido (APÊNDICE A) previamente à coleta de dados. Todos pacientes com indicação
de avaliação genética identificados na pesquisa foram encaminhados para agendar consulta no
serviço de genética médica do HCPA, sendo este agendamento realizado via secretaria
estadual de saúde através da rede básica de saúde. Para preservar a privacidade dos
participantes do estudo, somente os pesquisadores tiveram acesso às informações obtidas
através dos formulários de coleta de dados (APÊNDICE B). Com o término desta pesquisa,
estes formulários serão mantidos na sala de reuniões do serviço hemato-oncologia do Hospital
Universitário de Santa Maria, prédio 22, campus UFSM, Av. Roraima nº 1000, Santa
Maria/RS, por um período de cinco anos, sob a responsabilidade dos pesquisadores. Após este
período, os dados serão destruídos.
43
6 RESULTADOS
Dos 129 pacientes com diagnóstico de câncer de mama que iniciaram tratamento no
Hospital Universitário de Santa Maria no ano de 2014, seis (4,65%) não tinham consulta
oncológica marcada no período da coleta de dados (ou não compareceram a esta consulta) e
não foi possível contato telefônico, três (2,32%) faleceram logo após o diagnóstico, três
(2,32%) se recusaram a participar do estudo ou faltaram a pelos menos duas entrevistas
agendadas, e três (2,32%) não preenchiam os critérios de inclusão devido à presença de
condições neurológicas incapacitantes (demência, retardo mental ou sequela de acidente
vascular encefálico). Assim, a amostra final foi composta por 114 pacientes (taxa de resposta
de 88,38%).
A descrição da amostra em relação aos dados demográficos e antropométricos está
detalhada na tabela 1. Fundamentalmente, a amostra foi constituída por indivíduos do sexo
feminino (98,2%), brancos (86%) e procedentes de Santa Maria (40%). A média de idade ao
diagnóstico de câncer de mama foi de 56,3 anos, sendo que 32,5% dos pacientes foram
diagnosticados em idade inferior a 50 anos. Tabagismo prévio ou atual foi declarado por
48,2% dos pacientes, enquanto 43% apresentavam sobrepeso e 24,6% eram obesos. Nenhum
indivíduo apresentava macrocefalia ou lesões de pele/mucosa características da Síndrome de
Cowden ou da Síndrome de Peutz-Jeghers. Da mesma forma, a ancestralidade judaica
Ashkenazi não foi reconhecida por nenhum paciente.
Os dados reprodutivos e hormonais estão expostos na tabela 2. Dentre as 112 mulheres
participantes do estudo, 40 (35,7%) foram diagnosticadas com câncer de mama antes da
menopausa e 11,6% eram nulíparas. Entre as mulheres que tiveram filhos, 15,1%
apresentavam uma idade superior a 30 anos ao nascimento do primeiro filho.
As características histológicas dos tumores estão descritas na tabela 3. Em relação aos
44
receptores hormonais, a expressão de estrogênio estava presente em 83,3% dos tumores,
enquanto a expressão de progesterona foi observada em 66,7% dos casos. No total 25,4% dos
tumores hiperexpressavam o receptor HER2. O subtipo “luminal A” foi o mais prevalente
(37,7% dos casos) enquanto o “triplo negativo” foi o mais raro (5,3%).
A prevalência de pacientes com indicação de avaliação genética de acordo com as
diretrizes do NCCN, questionário FHS-7 e mod-FHS-7 foi de 57% (65 pacientes), 57,9% (66
pacientes) e 50,9% (58 pacientes), respectivamente. A sensibilidade e especificidade dos
questionários FHS-7 e mod-FHS-7 em relação às diretrizes do NCCN estão apresentadas na
tabela 4. Os critérios mais frequentes para indicar avaliação genética foram o diagnóstico de
câncer de mama em idade ≤ 50 anos (37 pacientes) e a presença de história familiar de câncer
de mama ≤ 50 anos (21 pacientes). Entre os indivíduos com indicação de avaliação genética
de acordo com o NCCN, 48 apresentam um desses critérios ou os dois simultaneamente,
enquanto que apenas 13 pacientes apresentavam história familiar de câncer de mama ou
ovário em parentes de 1º grau.
Entre os 65 pacientes com indicação de aconselhamento genético de acordo com as
diretrizes do NCCN, 52 (80%) apresentaram indicação de teste para mutações nos genes
BRCA1 e BRCA2, enquanto que 4 (6,1%) deveriam ser testados para mutações no gene TP53.
Considerando-se todos os participantes do estudo, a prevalência de indivíduos com indicação
de teste para BRCA e TP53 foi de 45% e 3%, respectivamente. Nenhum paciente preencheu
critérios para pesquisa de mutações no gene PTEN (Síndrome de Cowden), da mesma forma
que não houve suspeita clínica de Síndrome de Peutz-Jeghers ou de Síndrome do Câncer
gástrico difuso hereditário entre os participantes do estudo.
Dentre os 52 pacientes com indicação de teste para BRCA1 e BRCA2, 3 (5,7%)
apresentavam história familiar limitada e foram excluídos do cálculo da probabilidade de
mutações em BRCA1 e BRCA2. Entre os 49 restantes, uma probabilidade de mutação em
45
BRCA1 ou BRCA2 ≥ 10% foi observada em 5 (10,2%), 28 (57,1%), 8 (16,3%) e 7 (14,3%)
pacientes de acordo, respectivamente, com os modelos BOADICEA, Penn 2, tabelas da
Myriad e sistema de escore de Manchester.
Tabela 1. Dados demográficos e antropométricos (N= 114)
* 1 drinque contém 14 gramas de álcool puro, equivalente a aproximadamente 150 ml de vinho ou
355ml de cerveja.
Variáveis n Mediana (min/máx) % Média (DP)
Sexo
Masculino 2 1,8
Feminino 112 98,2
Idade ao diagnóstico de câncer 56 (29-87) 56,3 (12)
≤ 40 anos 9 7,9
≤ 50 anos 37 32,5
Procedência
Santa Maria 46 40,4
Outros municípios 68 59,6
Cor (auto-denominada)
Branca 98 86
Preta 1 0,9
Parda 15 13,2
Tabagismo
Não 59 51,8
Sim 55 48,2
Carga tabágica (anos/maço) 10 (0,4 a 120) 16,5 (21,6)
Etilismo
> 3 drinques/semana* 4 3,5
≤ 3 drinques/ semana 32 28,1
Não etilista 78 68,4
Índice de Massa Corporal (Kg/m²)
Baixo peso (˂ 18,5) 1 0,9
Normal (≥ 18,5 a 24,9) 36 31,6
Sobrepeso (≥ 25,0 a 29,9) 49 43
Obesidade (≥ 30,0) 28 24,6
Perímetro cefálico
Normocefalia 112 98,2
Macrocefalia 0 0
Microcefalia 2 1,7
46
Tabela 2. Dados hormonais e reprodutivos (N= 112)
Variáveis n Mediana (min/max) % Média (DP)
Menarca 13 (9-18) 12,8 (1,5)
Diagnóstico na pré-menopausa 40 35,7
Diagnóstico na pós-menopausa 72 64,3
Idade da menopausa 49 (28-56) 48,1 (4,9)
Sem reposição hormonal 46 64
Com reposição hormonal 26 36
Número de meses da RH 30 (1-240) 51,5 (63,8)
Mulheres com ≥ 1 filho 99 88,4
Idade ao nascimento do 1º filho 22 (13-38) 23,1 (5,3)
1ª gestação ≥ 30 anos 15 15,1
Não amamentaram 16 16,17
Amamentaram 83 83,83
Meses de aleitamento materno 12 (0,5-144) 22,9 (26,5)
Amamentaram ˂ 6 meses 36 43,37
Nulíparas 13 11,6
47
Tabela 3. Características histológicas dos tumores (N=114)
Variáveis n %
Histologia
CDI 100 87,7
CLI 10 8,8
Misto (CDI + CLI) 3 2,6
Tubular 1 0,9
Grau Histológico
1 21 18,4
2 65 57
3 19 16,7
Indeterminado 9 7,9
Receptores de estrogênio
Positivo 95 83,3
Negativo 19 16,7
Receptores de progesterona
Positivo 76 66,7
Negativo 38 33,3
Hiperexpressão de HER2
Presente 29 25,4
Ausente 79 69,3
Indeterminada 6 5,3
Ki-67
< 15% 59 51,7
≥ 15% 53 46,5
Indeterminado 2 1,7
Tumor multicêntrico/bilateral
Presente 6 5,3
Ausente 108 94,7
Subtipo
Luminal A 43 37,7
Luminal B 28 24,6
Luminal B HER2 18 15,8
HER2 hiperexpresso 11 9,6
Triplo negativo 6 5,3
Indeterminado 8 7
CDI: carcinoma ductal invasor. CLI: carcinoma lobular invasor
Tabela 4. Habilidade do questionários FHS-7 e mod-FHS7 para identificar pacientes com
indicação de avaliação genética de acordo com as diretrizes do NCCN
Sensibilidade IC 95% Especificidade IC 95%
FHS-7 0,908 0,813 - 0,957 0,857 0,733 - 0,929
mod-FHS-7 0,877 0,775 - 0,936 0,979 0,893 - 0,996
48
7 DISCUSSÃO
Em um grupo de pacientes com câncer de mama atendidos no HUSM, nós
identificamos uma proporção significativa de pacientes com indicação de avaliação genética.
No total, dentre os 114 pacientes participantes, 65 (57%) e 66 (57,9%) apresentavam pelo
menos um critério de encaminhamento de acordo com as diretrizes do NCCN e o instrumento
FHS-7, respectivamente. O instrumento FHS-7 apresentou uma sensibilidade de 90,8% e uma
especificidade, 85,7% para identificar pacientes com indicação de aconselhamento genético
de acordo com as diretrizes do NCCN. Quando excluída a questão número “7” do
instrumento, a sensibilidade caiu para 87,7%, porém a especificidade alcançou 97,9%.
Em nosso estudo, os critérios mais prevalentes para indicação de avaliação genética,
de acordo com as diretrizes do NCCN, foram o diagnóstico de câncer de mama em idade ≤ 50
anos (37 pacientes, 56,9%) e a presença de história familiar de câncer de mama em idade ≤ 50
anos (21 pacientes, 32.3%). Considerando-se todos os indivíduos do estudo (N=114), 32,5%
(n=37) foram diagnosticados com câncer de mama em idade ≤ 50 anos. Este dado é relevante,
pois no Brasil o rastreamento populacional do câncer de mama com mamografia não está
contemplado para mulheres nesta faixa etária devendo ser individualizado conforme o risco, o
qual depende substancialmente da história familiar – elemento frequentemente negligenciado
pelos profissionais da saúde em geral. Além disso, embora o exame clínico das mamas seja
recomendado anualmente a partir dos 40 anos de idade, pouco mais da metade das mulheres
realizam esta forma de rastreamento regularmente, conforme estudos realizados em cidades
gaúchas (DIAS-DA-COSTA et al., 2003; DIAS-DA-COSTA et al., 2007).
Observamos também em nosso estudo que, apesar da proporção elevada de pacientes
com indicação de avaliação genética, nenhum paciente ou familiar apresentou ambos os
diagnósticos de câncer de mama e ovário (sincrônicos ou metacrônicos) e a prevalência de
49
familiares de 1º grau com câncer de mama ou ovário, entre aqueles com indicação de
avaliação genética, foi baixa (13 pacientes, 20%) indicando a possibilidade de contribuição de
fatores ambientais, hormonais e de estilo de vida, principalmente obesidade, tabagismo e
nuliparidade, os quais apresentaram prevalências de 43% e 24,5% e 11%, respectivamente
(tabelas 1 e 2).
De acordo com os critérios do NCCN, 52 pacientes (45%) apresentavam indicação de
teste para mutações em BRCA1 e BRCA2, quatro pacientes (3,5%) possuíam indicação de
teste para mutações em TP53 (1 preenchia os critérios de Chompret e 3 apresentavam câncer
de mama em idade ≤ 35 anos), enquanto nenhum paciente apresentava indicação para
pesquisa de mutações no gene CDH1 (Síndrome de Cowden) ou noutros genes associados
com câncer de mama, sendo esse resultado justificável pela raridade dessas síndromes e pelo
pequeno tamanho da amostra.
Entre os pacientes que, de acordo com as diretrizes do NCCN, apresentavam indicação
de pesquisa de mutações nos genes BRCA1 e BRCA2, a proporção de pacientes com uma
probabilidade de mutação nestes genes ≥ 10% variou amplamente de acordo com o modelo
empregado, oscilando de 10,2% (modelo BOADICEA) a 57,1 (modelo Penn II). Embora a
Sociedade americana de oncologia clínica, desde 2003, não recomende a adoção de um limiar
numérico acima do qual estaria indicado o teste genético (ASCO, 2003), alguns países
europeus utilizam o limiar de 10% para recomendar o sequenciamento dos genes BRCA1 e
BRCA2 (VAN HARSSEL et al, 2010). Em nosso estudo, caso fosse adotado esse limiar e
caso fossem utilizados os modelos BOADICEA e sistema de escore de Manchester, conforme
orientado nas diretrizes do National Institute for Health and Care Excellence (NICE, 2015),
apenas oito pacientes necessitaram ser testado para mutações em BRCA1 e BRCA2,
correspondendo a 7% do total de participantes do estudo.
A prevalência de pacientes com indicação de avaliação genética/aconselhamento
50
genético entre pacientes já diagnosticados com câncer é pouco estudada e os critérios
utilizados variam amplamente. Febbraro et al. (2015) estudaram a prevalência de critérios do
NCCN para encaminhamento para avaliação genética em uma população semelhante a nossa,
contudo apenas mulheres foram incluídas na amostra, o carcinoma in situ era permitido e
somente o critério de encaminhamento do NCCN “história pessoal de câncer de mama ≤ 50
anos” foi utilizado. A prevalência de mulheres com este critério foi de 29.7%, muito próxima
à observada no nosso estudo (32,1%). Wood et al. (2014) também avaliaram uma população
semelhante a nossa e encontraram uma proporção comparável de mulheres (27,6%) com
diagnóstico de câncer de mama em idade < 50 anos. No entanto, a prevalência de pacientes
com indicação de aconselhamento genético foi de 23,7%, pois os autores utilizaram uma lista
resumida de critérios elaborada a partir dos consensos da ASCO (ROBSON et al. 2010),
NCCN (DALY et al., 2010) e USPSTF (NELSON et al, 2005). Esses critérios incluíam,
fundamentalmente, câncer de mama ≤ 45 anos, história pessoal de dois primários de mama
com o primeiro câncer diagnosticado antes dos 50 anos, história pessoal de câncer de ovário,
tuba uterina ou peritônio, história familiar de câncer de mama masculino e a presença dois ou
mais familiares com câncer de mama, ovário, tuba uterina ou peritônio. Koumpis et al. (2011),
por outro lado, encontram um proporção maior (49%) de câncer de mama em idade < 50 anos
em população de mulheres gregas não selecionadas pela história familiar de câncer. Esta
proporção foi mais próxima a encontrada em estudo realizado no Japão por Komata et al.
(2009), onde 62% das mulheres com câncer de mama foram diagnosticadas antes dos 50 anos.
Apesar desta elevada proporção de mulheres jovens, somente 7% dos casos apresentavam
risco de mutação em BRCA1 ou BRCA2 ≥ 10% de acordo com as tabelas da Myriad; valor
idêntico ao observado em nosso estudo.
Shanonn et al. (2002) utilizaram uma população não selecionada de mulheres com
câncer de mama provenientes do Hospital Geral de Massachussets para avaliar a prevalência
51
de câncer hereditário. Diferentemente do nosso estudo, um número significativo de pacientes
(12%) apresentava ancestralidade judaica Ashkenazi. Excluindo-se esses pacientes, a
prevalência de mulheres com uma probabilidade de mutação em BRCA1 ou BRCA2 ≥ 10% de
acordo com as tabelas da Myriad foi de 13,6%. Esta prevalência foi corroborada por
Dominguez et al. (2005) e representa quase o dobro da observada no nosso estudo (7%). Estes
autores estudaram pacientes com câncer de mama também pertencentes ao Hospital Geral de
Massachussets, mas selecionadas a partir do serviço de mamografia18
. Através das tabelas da
Myriad, 17,4% das mulheres com câncer de mama, excluídas àquelas com ancestralidade
judaica Ashkenazi, apresentavam uma probabilidade de mutação em BRCA1 ou BRCA2 ≥
10% (DOMINGUEZ et al., 2005).
La verde et al. (2015) encontraram um proporção significativamente menor (14,5%)
de pacientes com indicação de aconselhamento genético em uma população não selecionada
de mulheres com câncer de mama na Itália. Contudo, os autores utilizaram critérios de
encaminhamento bastante restritivos no intuito de racionalizar a utilização dos serviços de
oncogenética evitando, assim, uma demanda inapropriadamente alta por estes serviços.
Belcross et al. (2009) também identificaram uma proporção menor (26,5%) de mulheres com
indicação de aconselhamento genético. Porém, este estudo se distancia do nosso à medida que
os autores utilizaram uma adaptação dos critérios da USPSTF para identificar a necessidade
de aconselhamento. Esses critérios, embora se assemelhem aos utilizados no instrumento
FHS-7, são mais restritivos, pois exigem a presença de no mínimo dois casos de câncer de
mama ou ovário na família, com exceção do câncer de mama masculino.
Palmero et al. (2009), de forma similar ao nosso estudo, avaliaram a prevalência de
aconselhamento genético em uma população de mulheres do Rio Grande do Sul utilizando o
questionário FHS-7. Todavia, os autores avaliaram mulheres atendidas dentro da assistência
primária, sem história pessoal de câncer. A prevalência encontrada foi de 13,9% e o critério
52
mais comum para justificar o encaminhamento foi a presença de familiar com câncer de
mama antes dos 50 anos (PALMERO et al., 2009).
Gomes et al. (2007) também avaliaram uma população não selecionada de mulheres
brasileiras com câncer de mama. A prevalência de mulheres com câncer de mama antes dos
40 (23%) e 50 anos (66%), assim como a prevalência de pacientes com familiares de 1º grau
com câncer de mama ou ovário foram significativamente maiores do que as observadas no
nosso estudo (8%, 32% 11%, respectivamente).
Nosso estudo tem o mérito de ser o primeiro no Brasil a avaliar de forma extensa a
prevalência de critérios de encaminhamento para avaliação genética em uma população de
pacientes em atendimento hospitalar com história pessoal de câncer de mama, não
selecionados pela história familiar ou risco de câncer hereditário. Além disso, nós utilizamos
todos os critérios propostos pelo NCCN para encaminhamento para avaliação genética. A
verificação quanto ao preenchimento desses critérios só é possível através de entrevista com o
paciente uma vez que o registro em prontuário da história familiar muitas vezes não é
realizado ou é feito de forma parcial. Outro aspecto positivo do estudo foi a utilização de duas
ferramentas para analisar a indicação de avaliação genética. Embora as diretrizes do NCCN
sejam bastante completas e contenham critérios específicos para pacientes com história prévia
de câncer, sua utilização é improvável em um consultório oncológico sobrecarregado e o uso
de uma ferramenta de rastreio, simples e rápida como o FSH-7 pode auxiliar
significativamente na identificação de pacientes de risco.
Uma possível crítica ao nosso estudo poderia ser feita em relação à precisão dos dados
sobre a história familiar de câncer. Como os pacientes eram entrevistados em uma única
consulta, na maioria das vezes não foi possível a confirmação, com exames
anatomopatológicos ou laudos médicos, dos casos de câncer na família. Apesar de alguns
autores terem demonstrado que as mulheres podem fornecer com exatidão informações a
53
respeito da história de câncer de mama em parentes próximos (KERBER et al., 1997;
PARENT et al., 1997) outros encontraram uma acurácia baixa a moderada para relatos sobre a
história familiar de câncer (MAI et al., 2011). O uso dos critérios do NCCN como padrão de
comparação em nosso estudo também poderia ser objeto de censura. Alguns autores defendem
que esses critérios são demasiadamente abrangentes e sua adoção resultaria em um numero
inapropriadamente elevado de encaminhamentos com pouco benefício para os pacientes
(HAMPELL et al., 2015). No entanto, as diretrizes do NCCN possuem a vantagem de serem
atualizadas semestralmente, além de serem publicadas em um formato conhecido pela maioria
dos oncologistas, contendo as orientações de manejo de forma bastante completa, com
algoritmos e com o nível de evidência das recomendações.
54
8 CONCLUSÃO
Em conclusão, nosso estudo demonstrou que uma proporção expressiva de pacientes
com câncer de mama no HUSM apresenta critérios de aconselhamento genético e teste
genético. Através de uma ferramenta simples, rápida e efetiva, a maioria dos pacientes em
risco para câncer de mama hereditário foi identificada. Para complementar esses dados é
importante a execução de uma nova etapa de investigação que contemple exames para
pesquisa de mutações nos genes BRCA1, BRCA2 e TP53 naqueles indivíduos com indicação
de teste genético identificados no estudo. Além disso, novas pesquisas são necessárias para
avaliar a reprodutibilidade dos nossos dados em outras populações e em contextos diferentes.
55
9 CONSIDERAÇÕES FINAIS
Nosso trabalho demonstrou que a maioria dos pacientes com câncer de mama tratados
no HUSM apresenta indicação de aconselhamento genético e uma parcela importante deles
necessitaria de testes genéticos. Extrapolando-se estes resultados para o estado do Rio grande
dos Sul, seriam cerca de 1800 pacientes com câncer de mama/ano com indicação de avaliação
genética somente no SUS. Este número evidencia duas situações: (1) a incapacidade de o
único serviço de aconselhamento genético em câncer instalado no estado (serviço de genética
médica do HCPA) atender essa demanda, caso todos esses pacientes fossem encaminhados;
(2) a perda de oportunidade em relação ao encaminhamento para avaliação genética em
câncer, considerando-se que atualmente uma ínfima parcela destes pacientes são
encaminhados e efetivamente realizam o aconselhamento genético. Além disso, nosso estudo
também demonstrou que a identificação dos pacientes com indicação de avaliação genética
pode ser facilitada através do emprego de um questionário simples e rápido, o qual pode ser
aplicado por oncologistas, mastologistas ou outros profissionais de saúde da instituição
envolvidos no cuidado de pacientes com câncer. Por fim, o encaminhamento de indivíduos em
risco para avaliação genética deve fazer parte da rotina de cuidados dos pacientes
oncológicos. Embora o foco tradicionalmente tenha sido o tratamento do câncer, existe um
papel fundamental na prevenção do câncer através da identificação dos indivíduos com
suspeita de câncer hereditário/familiar.
56
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70
APÊNDICE A – Termo de consentimento livre e esclarecido
Projeto de Pesquisa:
Prevalência de critérios para avaliação genética em pacientes com câncer de mama
atendidos no Hospital Universitário de Santa Maria
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
Você está sendo convidado(a) para participar da pesquisa porque foi diagnosticado(a)
com câncer de mama. Este projeto de pesquisa pretende estudar quais pacientes tem uma
tendência maior de apresentarem câncer hereditário.
Até 10% de todos os tumores de mama podem ser de causa hereditária. Nesses casos,
pode haver uma alteração genética herdada que aumenta o risco de certo(s) tipo(s) de câncer
ocorrer(em) ao longo da vida nos portadores da alteração genética e em alguns de seus
familiares.
Objetivos:
O objetivo dessa pesquisa é estudar a necessidade de investigação do câncer de mama
hereditário no Hospital Universitário de Santa Maria.
Procedimentos:
Haverá pelo menos uma consulta para explicação da pesquisa e dos procedimentos a
serem realizados.
Leitura e assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.
Preenchimento de formulário
Exame físico
Possíveis riscos e desconfortos:
Para investigação de câncer hereditário é necessário realizar perguntas sobre a história
de câncer na família, além de inquirir sobre a causa de óbitos e idade do óbito dos familiares.
A coleta destas informações pode causar desconforto na medida em que induz a relembrar
71
eventos muitas vezes dolorosos e não completamente superados. As questões levantadas
também podem resultar em insegurança frente às informações que são geradas e suas
repercussões sobre a sua saúde individual e familiar. Os pesquisadores estarão disponíveis
para esclarecer todas essas situações.
Benefícios esperados:
Este estudo identificará quais pacientes apresentam maior risco de câncer hereditário.
Esses pacientes serão encaminhados para uma avaliação complementar através da rede básica
de saúde, via secretaria estadual de saúde, para serviço especializado em Porto Alegre. A
identificação dos pacientes e famílias com maior risco de câncer hereditário permite
encaminhá-los para programas mais intensivos de prevenção, podendo reduzir os riscos
associados a vários tumores. A realização do trabalho também pode melhorar conhecimento
dos mecanismos da doença e o desenvolvimento de estratégias de rastreamento mais eficazes
na população geral e em famílias de alto risco para câncer.
Atenção:
A sua participação neste estudo é voluntária;
► Algumas perguntas poderão lhe gerar certo desconforto, por isso, mesmo que você tenha
concordado em participar desta pesquisa, você poderá desistir a qualquer momento. Todas as
informações de identificação pessoal coletadas serão mantidas de forma confidencial. Se
algum resultado da pesquisa for publicado na literatura científica, será de forma anônima;
► O seu nome não será vinculado aos resultados desse estudo quando os mesmos forem
publicados, porque os dados serão avaliados e divulgados apenas de forma coletiva;
► Caso você apresente um risco maior para câncer hereditário, será feito encaminhamento
para serviço de referencia em aconselhamento genético em Porto Alegre. O Hospital
Universitário de Santa Maria não possui serviço de aconselhamento genético e não realiza
exames genéticos para investigação de câncer hereditário.
Você autoriza a publicação de resultado deste estudo, em revistas ou outros meios de
divulgação científica de forma anônima?
( ) sim ( ) não
72
Sinta-se à vontade para esclarecer quaisquer dúvidas antes de decidir sobre a sua
participação no estudo.
Para demais informações, você poderá entrar em contato com o Dr. João Paulo Franco
dos Santos do Hospital Universitário de Santa Maria, pelo telefone: (55)3222-8542.
Eu, __________________________________________________ declaro ter lido e discutido
o conteúdo do presente Termo de Consentimento e concordo em participar deste estudo de
forma livre e esclarecida autorizando os seguintes procedimentos:
( ) Preenchimento de formulário e exame físico
( ) Publicação dos resultados em meios de divulgação científica.
Também declaro ter recebido cópia deste Termo.
_________________________ ____ / ____ / ____
Assinatura do participante Data
__________________________ _______________________ ____ / ____ /_____
Nome do entrevistador Assinatura do entrevistador Data
73
APÊNDICE B - Formulário para coleta de dados
FORMULARIO PARA COLETA DE DADOS
IDENTIFICAÇÃO
Nome: ______________________________________________________________________
Data de Nascimento: _____________________ Prontuário: ______________
Naturalidade: ___________________________ Procedência: ________________
Cor: ________________ Judeu ashkenazi: ( ) SIM ( )NÃO ( ) NÃO SABE
Data da avaliação: ____________________
HISTÓRIA MÉDICA PREGRESSA
Dados gineco-obstétricos
Menarca: ___________ Pré-Menopausa: ( ) SIM ( ) NÃO Menopausa: ________
Nº de filhos: ________ Idade ao nascimento do 1ª filho: _________
Amamentação: ( ) SIM ( )NÃO ( ) N/A Nº de meses amamentação _______
Reposição Hormonal: ( ) SIM ( ) NÃO ( ) N/A Nº de meses: _______
Cirurgias prévias:
Patologias prévias: Irradiação prévia em tórax (tratamento de outras neoplasias): ( ) SIM ( ) NÃO Em qual idade? ____________
PERFIL SOCIAL
Tabagismo prévio ou atual: ( ) SIM ( ) NÃO Carga tabágica ________anos/ maço
etilismo: ( ) SIM ( ) NÃO ≥ 3 drinques/dia? ( ) SIM ( ) NÃO ( ) N/A
HISTÓRIA DA DOENÇA ATUAL
Data do diagnóstico: ______________
Tipo Histológico: ____________________________________ Grau histológico __ ____
Receptores de estorgenio: ( ) POS ( ) NEG Receptor de progesterona: ( ) POS ( ) NEG
Ki67: _______% Hiperexpressão de HER2: ( ) POS ( ) NEG ( ) IND
Estadiamento clínico: _________________
tumor multicêntrico? ( ) SIM ( ) NÃO
tumor bilateral? ( ) SIM ( ) NÃO observações:
EXAME FÍSICO
Peso: __________(Kg) Altura : _____ ___(m) IMC: __________
Perímetro cefálico: __________cm
Lesões cutâneas sugestivas de SC ou SPJ: ( ) SIM ( ) NÃO
Lesões orais sugestivas de SC ou SPJ: ( ) SIM ( ) NÃO
PAG 1
74
FORMULÁRIO PARA COLETA DE DADOS HEREDOGRAMA
PAG 2
75
APENDICE C - Critérios do NCCN para encaminhamento para avaliação genética
(NCCN, 2015)
Mutação conhecida dentro da família em gene de predisposição ao câncer
Câncer de mama em idade jovem (≤ 50 anos)
Câncer de mama triplo negativo (qualquer idade)
Câncer de mama em homens
Câncer ovário (qualquer idade)
Dois primários de mama (multicêntrico, bilateral, metacrônico)
Câncer de mama (qualquer idade) + familiar (até 3º grau) com câncer de
mama ≤ 50 anos ou câncer de ovário
Câncer de mama (qualquer idade) + 2 familiares (até 3º grau) com câncer
de mama (qualquer idade)
Câncer de mama (qualquer idade) + 2 familiares (até 3º grau) com câncer
de pâncreas
Câncer de mama (qualquer idade) + 1 familiar com câncer de mama
(qualquer idade) + Câncer de pâncreas e/ou câncer de próstata gleason ≥ 7 e/ou
tumor de SNC e/ou sarcoma e/ou carcinoma de adrenal e/ou câncer de
endométrio e/ou câncer de tireóide e/ou leucemia/linfoma e/ou câncer gástrico
difuso e/ou pólipos hamartomatosos de TGI e/ou alterações dermatológicas
(Síndrome de Cowden) ou macrocefalia
76
APÊNDICE D - Questionário FHS-7
1) Algum dos seus familiares em 1º grau teve câncer de mama ou ovário?
2) Algum dos seus parentes teve câncer de mama bilateral*?
3) Algum homem na sua família teve câncer de mama*?
4) Alguma mulher na sua família teve câncer de mama e ovário*?
5) Alguma mulher na sua família teve câncer de mama antes dos 50 anos*?
6) Você tem 2 ou mais parentes com câncer de mama e/ou ovário?
7) Você tem 2 ou mais parentes com câncer de mama e/ou cólon?
► Adaptações para aplicação do questionário em pacientes com história pessoal de câncer de
mama:
* Se o próprio paciente apresenta alguma das condições descritas nas questões 2, 3, 4 ou 5,
considerar a questão correspondente positiva, automaticamente.
77
APÊNDICE E – Critérios do NCCN para teste genético (genes BRCA 1 e BRCA2) em
pacientes com diagnóstico de câncer de mama (NCCN, 2015)
Indivíduo com câncer de mama proveniente de uma família com mutação
deletéria conhecida em BRCA1 ou BRCA2
Câncer de mama masculino
Diagnóstico de câncer de ovário (sincrônico ou metacrônico)
Diagnóstico de câncer de mama ≤ 45 anos
Diagnóstico de câncer de mama ≤ 50 anos com:
diagnóstico de outro câncer primário de mama
≥ 1 familiar próximo (até 3º grau) com câncer de mama em qualquer
idade
≥ 1 familiar com câncer de pâncreas
≥ 1 familiar com câncer de próstata (escore de Gleason ≥ 7)
Diagnóstico de câncer de mama ≤ 60 anos com histologia “triplo negativo”
Diagnóstico de câncer de mama em qualquer idade com:
≥ 1 familiar com câncer de mama diagnosticado ≤ 50 anos
≥ 2 familiares com câncer de mama em qualquer idade
≥ 1 familiar com câncer de ovário
≥ 2 familiares com câncer de pâncreas e/ou câncer de próstata
(Gleason ≥ 7) em qualquer idade
familiar próximo com câncer de mama masculino
ancestralidade judaica Ashkenazi ou outra etnia associada com alta
frequência de mutações
