PRINCÍPIOS BÁSICOS DA TERAPIA

ANTIBACTERIANA

Mariléia Chaves Andrade

QUIMIOTERAPIA

Paul Ehrlich (1907)

Corantes derivados do alcatrão

Mycobacterium tuberculosis;

Tripanosoma brucei

Nobel de medicina em 1908

teoria- capacidade germicida de uma molécula depende de sua estrutura química

Sífilis – Salvarsan 606 (1909 – 1910)

“BALA MÁGICA”

Paul Ehrlich

Dificuldades no caminho para a

“BALA MÁGICA”

MICRORGANISMOS

PROCESSO EVOLUTIVO

MECANISMOS ADAPTAÇÃO

MUTAÇÃO

REPRODUÇÃO

COMPETIÇÃO

ANTIBIÓTICOS

Substâncias antibacterianas produzidas por diversas

espécies de microorganismos (bactérias, fungos, e

actinomicetos) que suprimem o crescimento de

outros microorganismos.

INTRODUÇÃO

TÓPICO COMPLEXO

CONSTANTE MUTAÇÃO

FÁRMACOS + PRESCRITOS INCORRETAMENTE

USO DISSEMINADO: PATÓGENOS RESISTENTES

NECESSIDADE DE NOVOS FÁRMACOS

Nature Reviews Microbiology 1, 65-70 (October 2003)

ESPERANÇA

↓ USO INAPROPRIADO

MELHOR MANEIRA DE CONTROLAR A RESISTÊNCIA

PRESCRIÇÃO EXCESSIVA CONTINUA

SOLICITAÇÃO DOS PACIENTES

ESCASSEZ DE TEMPO

INCERTEZA DIAGNÓSTICA

Efeitos da antibióticoterapia no índice de Letalidade de algumas infecções comuns

Doença 

Letalidade (%)

Era pré-antibiótico Era pós-antibiótico

Pneumonia pneumocócica 20 a 85 ± 5

Endocardite bacteriana aguda 99 5

Meningite por H. influenza 100 2 a 3

Meningite pneumocócica 100 8 a 10

Meningite meningocócica 20 a 90 1 a 5

Febre tifóide 8 a 10 1 a 2

Weinstein & Barja (1977)

CURA ÓBITO

ESPECTRO INFECÇÕES BACTERIANAS

SITUAÇÕES CLÍNICAS COMUNS

USO RACIONALCRITERIOSO

TIPO MAIS INDICADOMOMENTO CERTO

DOSE E VIA ADEQUADOS

SOBREVIDASEQÜELAS

HOSPITALIZAÇÃO↓ CUSTOS PESSOAIS

SOCIAIS E ECONÔMICOS

CLASSIFICAÇÃO QUÍMICA

CLASSIFICAÇÃO MECANISMO DE AÇÃO

SUCESSO DA ANTIBIOTICOTERAPIA[Concentração] do fármaco no local da infecção Inibir o microrganismo abaixo do nível tóxico

[local infecção] < [sérica]

RESISTÊNCIA BACTERIANA Fármaco NÃO atinge o alvo (efluxo)

Fármaco NÃO É ativo (β-lactamases)

O alvo é alterado (PBP)

RESISTÊNCIA BACTERIANA Vertical (mutação/seleção)

Horizontal Transdução (S. aureus) Transformação (Pneumococos, Neisseria) Conjugação (bacilos Gram-negativos, S. aureus)

UTILIZAÇÃO DOS ANTIBIÓTICOS Empírica

Definitiva

Profilática

INDICAÇÃO INICIAL DE UM ANTIBACTERIANO É QUASE SEMPRE

“EMPÍRICA”

TERAPÊUTICA EMPÍRICA IDEAL

QUADRO CLÍNICO

GRAM HEMOGRAMA

RADIOGRAFIASURINA ROTINA

A SITUAÇÃO CLÍNICA ATUAL É

DE ETIOLOGIA BACTERIANA?

FEBRE

TOSSE

EXPECTORAÇÃO

ARTRALGIA

ATRITE

MIALGIA

DOR

CALOR

RUBOR

EDEMA

NEM SEMPRE SÃO

SINÔNIMOS DE

INFECÇÃO BACTERIANA

DIFÍCIL – IMPOSSÍVEL ETIOLOGIA BACTERIANA

QUADRO CLÍNCO

GRAVE

INICIAR ATB* REAVALIAR* Considerações adiante

IVASCAVIDADE ORAL

PELETECIDOS MOLES

INTESTINAL

QUADROS LEVESPOUCA ou NENHUMA

REPERCUSSÃO CLÍNICA

PACIENTE JOVEMIMUNOCOMPETENTE SEM

COMORBIDADESFÁCIL RETORNO (tempo e local)

HÁ NECESSIDADE DE ANTIBIÓTICO?

ANTIBIÓTICO?

SEMPRE*COLHER MATERIAL PARA

CULTURA E ANTIBIOGRAMA

SANGUELIQÜORURINA

SECREÇÕESFEZES

COLHER O MATERIAL E INICIAR DEPOIS

A ANTIBIOTICOTERAPIA

RÁPIDOSIMPLES

INFORMAÇÕES VITAIS

SEGUNDO MOMENTO

CONFIRMAÇÃO (ou NÃO) LABORATORIAL

MANUTENÇÃO

REOPÇÃO

MELHORA (?)CLÍNICA

LABORATORIALRADIOLÓGICA

EVOLUÇÃO

ANTIBIOGRAMA E CULTURA(tratamento em andamento)

NÃO DEVEM SER CEGAMENTE SEGUIDOS

in vitro in vivo

QUANDO TROCAR?

QUANDO INICIAR O ANTIBIÓTICO?

DEPOIS DA COLETA DO MATERIAL

IDOSOSIMUNOSSUPRIMIDOSSÉPTICOSPOLITRAUMATIZADOSDESNUTRIDOS

DEMORA = ÓBITO

QUADROS CLÍNICOS E LABORATORIAIS “POBRES” OLIGOSSINTOMÁTICOS / ASSINTOMÁTICOS

IDENTIFICAR SITUAÇÕES ESPECIAIS

PESQUSAR HISTÓRIA DE HIPERSENSIBILIDADE

PESQUSAR HISTÓRIA DE HIPERSENSIBILIDADE

PESQUSAR HISTÓRIA DE HIPERSENSIBILIDADE

ASSOCIAÇÕES DE DROGAS

IDEALMAIOR ESPECIFICIDADE

VANTAGENS↓ EFEITOS COLATERAIS↓ SELEÇÃO DE CEPAS

INÍCIO EMPÍRICO

CULTURA / ANTIBIOGRAMA

RETIRADA DE UM OU MAIS AGENTES

ASSOCIAÇÕES DE DROGAS

OBJETIVO DAS ASSOCIAÇÕES

↑ COBERTURA PARA MAIS DE UM GRUPO(G+, G-, ANAERÓBIO)

PRINCIPALMENTEINCERTEZA DE CO-INFECÇÃOIDOSOS, IMUNODEPRIMIDOS

SEPTICEMIAPOLIMICROBIOTA FREQÜENTENECESSÁRIO CONTROLE RÁPIDO

SINERGISMO CONTRA PATÓGENOS DE DIFÍCIL TRATAMENTO

GRAM NEGATIVOSEx.: β-LACTÂMICO + AMINOGLICOSÍDEO

ENTEROCOCCUSEx.: VANCOMICINA + AMINOGLICOSÍDEO

OBJETIVO DAS ASSOCIAÇÕES

ORIENTAÇÕES GERAIS PARA ASSOCIAÇÕES DE ANTIBACTERIANOS

EVITAR MESMO MECANISMO DE AÇÃO

Ex.: DOIS β-LACTÂMICOSDOIS INIBIDORES PROTÉICOSDOIS BACTERIOSTÁTICOS

ORIENTAÇÕES GERAIS PARA ASSOCIAÇÕES DE ANTIBACTERIANOS

EVITAR TOXICIDADE SEMELHANTE

Ex.: AMINOGLICOSÍDEOS + VANCOMICINA

Conceitos Gerais sobre a atividade Conceitos Gerais sobre a atividade antibióticaantibiótica

Antibióticos Bactericidas versus Bacteriostáticos

destroem bactéria interrompem o crescimento

controle

sulfanilamida

cloranfenicol

EstreptomicinaPenicilina

Núm

ero

log

de b

acté

rias

viáv

eis

Tempo

E.coli

Locais Básicos de atividade dos Antibióticos

Síntese da Parede celular

50

30

50

3050

30Síntese de proteínas

Síntese de proteínas

DNA

Replicação do DNA

mRNA

Síntese de RNA

ANTIBIÓTICOS QUE AFETAM O ENVELOPE CELULAR

Agentes Inibidores da Síntese da Parede Celular

Esquema da Síntese de Parede Esquema da Síntese de Parede CelularCelular

M

G

Unidade dissacarídica fundamental

M

GM

G

Bactoprenol (carreador)M

G M

G

M

G

M

GM

G

Ligações peptídicas

(transpeptidases-

PLPs)

Antibióticos Beta-Lactâmicos

CC

C C

S

C

CCH3

CH3

COOH H

O

HH

R1 - C - N -

HO

D-AlaPenicilinaAdere ao sítio ativo da enzima transpeptidase- PLP

Anel -lactâmicos

Mecanismo de ação

Cada antibiótico liga-se a uma determinada PLP

Cada bactéria tem uma mistura de PLPs

O tipo e a quantidade de PLPs determinarão resistência ou susceptibilidade de uma bactéria

Mecanismo de Resistência aos Antibióticos-Lactâmicos

• Prevenção da interação do antibiótico e a PLP alvo.

• Incapacidade do antibiótico se ligar a PLP.• Hidrólise do antibiótico por -lactamases.• Alterações na permeabilidade da bactéria

Inibição de Síntese de Proteínas

Mecanismos de Ação dosInibidores da Síntese proteínas

Ligação irreversível às proteínas ribossomais 30S acarretando dois efeitos:

Produção de proteínas aberrante Interrupção da síntese de proteínas

Altamente seletivos (devido à diferença no maquinário da síntese proteica entre células humanas e bactérias)

bacteriostáticos

Mecanismo de Resistência

• Mutação do local de ligação do ribossoma.• Diminuição da captação do antibiótico na célula

bacteriana.• Modificação enzimática do antibiótico.