PRODUÇÃO DE PELLETS Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini 1.
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PRODUÇÃO DE PELLETS
Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini 1
Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini 2
Preparo de peletes (pellets)• Unidades esféricas densas• constituídos a partir da aglomeração de pós finos
contendo com p.a. + excipientes. • Medem entre 0.5 e 1.5 mm. • Podem conter mais de 90 % de p.a. • Podem ser revestidos.
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Vantagens dos pellets
1. Ótimas propriedades de escoamento esferas;2. Baixa friabilidade / perda de pó;3. Distribuição de tamanho mais uniforme;4. Liberação convencional ou modificada;5. Incorporação de grande quantidade de p.a.;6. Grande dispersão no TGI redução da irritação
e baixo risco de efeitos adversos por sobredose
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• extrusores bastonetes• esferonizadores grânulos
• grânulos mais compactos, menos porosos, mais regulares - melhor escoamento
Granulação em extrusor-esferonizador
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Extrusor de parafuso sem fim axial (Santos, et al.)
Esferonização placa rotatória dentro de câmara cilíndrica com parede interna polida. Placa perfurada: ar seco.
Secagem Estufa ou leito fluidizado
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Compressão Profa. Giovanna Borini
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compressão
• produto semi-acabado é submetido a uma pressão exercida entre dois punções no interior de uma câmara de compressão (matriz)
Punção superior
Punção inferior
Matriz
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O que são punções e matrizes?
MATRIZESPUNÇÕES
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como são obtidos?
• Peso do comprimido: ajuste da posição do punção inferior
• Dureza dos comprimidos: ajuste da posição do punção superior
• Geometria do comprimido: formato da matriz e faces dos punções
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Tipos de compressoras
• Diferenciadas pela forma de deslocamento do sistema de distribuição e ferramental:– Alternativas (de excêntrico)– Rotativas
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Compressoras rotativas
• Sistema de distribuição é fixo• Conjunto de punções e matrizes é móvel• Geralmente: 16 matrizes, 32 punções e 1
distribuidor
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Compressoras rotativas
• Vantagens– Maior rendimento– Produz comprimidos de
grande diâmetro (2cm)– Enchimento das matrizes
é mais fácil, mais homogêneo
– Sem vibrações
• Desvantagens – Preço– Desgaste desigual dos
punções– Set up mais longo
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Compressoras rotativas: exemplos
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Compressoras rotativas: Funcionamento
• Etapas: – Alimentação– Nivelação– Compressão– Ejeção
Ver esquema do Le Hir
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Compressoras Alternativas
• Matriz + par de punções + distribuidor• Sistema de distribuição é móvel: garante a
alimentação da matriz• Fases as compressão:
– Alimentação– Nivelação– Compressão– Ejeção
Ver esquema do Le Hir
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Comparação entre capacidade produtiva das compressoras
• Alternativas: – 60 a 90 compressões/min/punção– 5000 comprimidos/hora/par de punção
• Rotativas
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Ensaios para controle de processo da operação de compressão
1. Exame da superfície dos comprimidos: rejeitar comprimidos com falhas, riscados e sujos
2. Uniformidade de cor (corantes)3. Dimensões: espessura/altura dos comprimidos –
no centro e nas bordas4. Uniformidade de peso – Farmacopéias5. Desintegração6. Dureza7. Friabilidade
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Problemas que podem ocorrer durante a compressão
CappingCapping LaminaçãoLaminação
PickingPicking
StickiStickingng
Fissuras por stressFissuras por stressou friabilidadeou friabilidade
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Problemas que podem ocorrer durante a compressão
1. “BINDING”O que é:
aderência do comprimido na parede da matrizCausas:
falta de lubrificanteExcesso de umidade
Soluções/como evitar:melhorar lubrificaçãocontrolar umidade residual na granulação
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Problemas que podem ocorrer durante a compressão
2. “STICKING”O que é:
aderência do pó às superfícies dos punçõesCausas:
granulado úmidoAbsorção de umidade durante a compressãopunções e matrizes riscadosbaixa concentração de lubrificante
Soluções/como evitar:reduzir umidadeaumentar concentração de aglutinantesadicionar excipientes absorventespolir punções
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Problemas que podem ocorrer durante a compressão
3. “CAPPING”
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Problemas que podem ocorrer durante a compressão
3. “CAPPING”O que é:
desprendimento de “tampa” ou formação de rachadurasCausas:
excesso de pressãopresença de muito argrande quantidade de pó finogranulado muito secafalta de aglutinantes
Soluções/como evitar:adição de pequenas quantidades de aglutinantescontrole da lubrificaçãoretirada das partículas muito finas
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Aspectos tecnológicos de Aspectos tecnológicos de revestimento de partículasrevestimento de partículas
Dra. Giovanna B. Borini
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Partículas – substratos/núcleos:
• Comprimidos• Grânulos e peletes• Cápsulas • Pós
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Objetivos do revestimento de formas farmacêuticas sólidas
• proteger o fármaco do ambiente (ar, umidade, luz)• mascarar sabor e odor desagradáveis• facilitar deglutição• melhorar identificação do produto• facilitar manipulação nas linhas de envase - reduzir liberação
de pó • melhorar aparência• associar fármacos incompatíveis• melhorar resistência mecânica do produto• modificar a liberação do fármaco
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Técnica de revestimento
Dispersão de revestimento Núcleo: comprimidos,
grânulos
ar quente
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Equipamentos para revestimento: Equipamentos para revestimento: drageadeiras e leitos fluidizadosdrageadeiras e leitos fluidizados
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DrageadeirasDrageadeiras
•Revestimento de comprimidos
•Turbinas ou panelas ou bacias (aço inóx, cobre) que giram em torno de um eixo inclinado
•velocidade de rotação é variável
•a inclinação é variável
Acessórios:
sistemas de insuflamento de ar quente,
sistema de exaustão
dispositivos para aplicação da dispersão de revestimento
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Tipos de drageadeiras:
• Drageadeira padrão• Drageadeira perfurada
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Drageadeira padrão
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Drageadeira perfurada
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DrageadeirasParâmetros de controle do processo:• velocidade de rotação• temperatuta do ar de entrada• ponto de orvalho do ar de
entrada• vazão do ar de entrada• vazão do ar de atomização e de
exaustão• vazão de aplicação do agente de
revestimento• temperatura do ar de exaustão• temperatura do produto
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Leito fluidizadoParâmetros de controle do
processo:• vazão do ar de entrada• temperatuta do ar de
entrada• vazão do ar de atomização • vazão de aplicação do agente
de revestimento• temperatura do ar de saída• temperatura do produto
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LEITO FLUIDIZADO: revestimento de comprimidos, grânulos e pós
Atomização tangencial
Atomização inferior
Atomização superior
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Hall & Wallace 1988
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1 Revestimento por açúcar (sugar coating)
2 Revestimento por película (film coating)
Tipos de revestimento
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Revestimento por açúcarRevestimento por açúcar
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Revestimento por açúcar (sugar coating):
• sacarose produz coberturas lisas de alta qualidade• uso de soluções aquosas açucaradas• qualidade dos núcleos: dureza, friabilidade, geometria e tamanho
ETAPAS:selamentosub-revestimentoalisamentocoloraçãopolimentoimpressão
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ETAPA1. selamento
Revestimento por açúcar (sugar coating)
FINALIDADEimpermeabilização do núcleoaumentar a resistência mecânica do núcleogastro-resistência
TÉCNICA:uso de soluções alcoólicas de polímeros: PVP,
zeína, goma laca, acetoftalato de celulose
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ETAPA2. sub-revestimento
Revestimento por açúcar (sugar coating)
FINALIDADEaumenta peso do núcleo (50 a 100%)TÉCNICA:aplicação de soluções açucaradas à base de goma
(gelatina, goma acácia) alternando-se com o polvilhamento de pó em abundância:
Aplicação da solução de goma
Polvilhamento
Distribuição uniforme
Secagem
OBSERVAÇÃO: etapa determinante da qualidade final
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ETAPA3. alisamento
Revestimento por açúcar (sugar coating)
FINALIDADEdeixar a superfície lisa para aplicação da camada de
cor
TÉCNICA:aplicação de xarope simples (60-70% de sólidos),
podendo conter 1 a 5 % de dióxido de titânio
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ETAPAS4. coloração
5. polimento
6. impressão
Revestimento por açúcar (sugar coating)
FINALIDADEcolorirTÉCNICA:aplicações múltiplas de xarope simples contendo
corantes
FINALIDADEbrilhoTÉCNICA:aplicação de ceras em pó ou em soluçãOuso de turbinas de polimento
FINALIDADEidentificação
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Revestimento por filme Revestimento por filme polimérico - Film coatingpolimérico - Film coating
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Considerações sobre o substratoConsiderações sobre o substrato
TAMANHO DAS PARTÍCULAS:< 100m a 2000 maté 150 m: granulação
GEOMETRIA: esféricaangular
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REVEST. POR AÇÚCAR• dispersões aquosas à base de
açúcar
• excelente estética
• envolve várias etapas
REVEST. POR PELÍCULA• dispersões de polímeros
formadores de filme em solventes orgânicos ou aquosos
• imperfeições do núcleo não são mascaradas
• envolve uma única etapa de revestimento, podendo existir mais uma etapa de selamento
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REVEST. POR AÇÚCAR• duração de horas a dias
• acréscimo de 50 a 100% de peso no comprimido
• os núcleos deve ter geometria biconvexa e serem de pequena espessura
REVEST. POR PELÍCULA• duração de horas (menor
duração)
• comprimido mantém sua forma e tamanho originais (aumento de 2 a 4%)
• permite o revestimento de núcleos de formas e tamanho variados
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REVEST. POR AÇÚCAR• sucesso/eficiência do processo
depende do operador
REVEST. POR PELÍCULA• automatização - maior eficiência
e rendimento
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Dispersões de revestimentoDispersões de revestimento
COMPONENTESa) polímero filmógenob) solventec) plastificanted) corantese) outros
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a) Polímeros filmógenos
PROPRIEDADES:• solubilidade em ampla gama de solventes• capacidade de produzir película com propriedades mecânicas
adequadas• solubilidade apropriada nos fluidos gastro-intestinais -
BIODISPONIBILIDADE
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CLASSIFICAÇÃOCLASSIFICAÇÃO
EM FUNÇÃO DA SOLUBILIDADE NO TGI:• gastro-solúveis• gastro-resistentes• insolúveis -permeáveis
EM FUNÇÃO DA CLASSE QUÍMICA:• derivados de celulose• derivados acrílicos• derivados vinílicos
EM FUNÇÃO DO SOLVENTE• solúveis em solventes orgânicos• solúveis em água• microdispersão aquosa do polímero - látex
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Derivados de celuloseDerivados de celulose
Polymer Trade Name Applications
Cellulose Acetate Phthalate (CAP)
Aquacoat CPD® Aqueous Dispersion (30% solids) Enteric Coatings
C-A-P NF Eastman is used in solvent based coatings
Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)
Sepifilm™ LP is a ready to use, gastrosoluble composition for the film-coating of moisture sensitive solid particles. Plasticized with stearic acid. Shows significantly lower moisture permeability compared to PVA and other HPMC based coating formulations.Methocel ®
Immediate Release Coatings
Hydroxypropylcellulose (HPC)
Klucel®Klucel® EF and LF enhance the utility of HPMC. Eliminates bridging, improve adherence to problem tablet substrates, reduce the incidence on film cracking on the tablet edgeKlucel® EF is a highly flexible film former, and is an excellent subcoat for tablets that are difficult to coat
Polymer Extenders
Subcoat.
Hydroxypropylethylcellulose (HPEC)
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Derivados de celuloseDerivados de celulose
Polymer Trade Name Applications
Ethylcellulose
Aquacoat® ECD, Aqueous Dispersion, (30% solids)
Sustained Release Coatings
Aqualon®
Surelease®, Aqueous Dispersion, (25% solids), a complete, optimally plasticized system for modified release.
MethylcelluloseMetolose® SM-4, extremely low viscosity (4mPas), less tacky, and therefore better than HPMC for fine pellet coating
Pellet Coating
Microcrystalline Cellulose and Carrageenan
LustreClear™, All-in-one coating system, is used as an aqueous clear film coating. It allows for short hydration time prior to coating and fast drying. Its smooth satin-like finish eliminates edge wear and logo bridging.
Immediate Release Coatings
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Protective Coatings - Product Overview
EUDRAGIT® E 12,5
pH dependent cationic polymer solution soluble in gastric fluid up to pH 5.0 – swellable and permeable above pH 5.0 for taste and odour masking applications.
EUDRAGIT® E 100pH dependent cationic polymer granules soluble in gastric fluid up to pH
5.0 – swellable and permeable above pH 5.0 for taste and odour masking applications.
EUDRAGIT® E PO pH dependent cationic polymer powder for aqueous formulations, soluble in gastric fluid up to pH 5.0, for moisture barrier and taste masking.
Enteric Coatings – Product Overviewaqueous dispersions
EUDRAGIT® L 30 D-55 pH dependent anionic aqueous polymer dispersion solubilizing above pH 5.5 for targeted drug delivery in the duodenum.
solid substances
EUDRAGIT® L 100-55 Spray dried EUDRAGIT® L 30 D-55 which can be reconstituted for aqueous formulations for targeted drug delivery in the duodenum.
EUDRAGIT® L 100 pH dependent anionic polymer powder solubilizing above pH 6.0 for targeted drug delivery in the jejunum
EUDRAGIT® S 100 pH dependent anionic polymer powder solubilizing above pH 7.0 for targeted drug delivery in the ileum.
organic solvents
EUDRAGIT® L 12,5 pH dependent anionic polymer solution solubilizing above pH 6.0 for targeted drug delivery in the jejunum.
EUDRAGIT® S 12,5 pH dependent anionic polymer solution solubilizing above pH 7.0 for targeted drug delivery in the ileum.
Derivados acrílicos - TIPOS DE EUDRAGITDerivados acrílicos - TIPOS DE EUDRAGIT®®
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EUDRAGIT® RL
highly permeable
EUDRAGIT® RL 30 D Highly permeable pH independent aqueous polymer dispersion for sustained release aqueous formulations.
EUDRAGIT® RL PO Highly permeable pH independent polymer powder for matrix formulations.
EUDRAGIT® RL 100 Highly permeable pH independent polymer granules insoluble in water.
EUDRAGIT® RL 12,5 Highly permeable pH independent polymer solution insoluble in water.
EUDRAGIT® RS poorly permeable
EUDRAGIT® RS 30 D pH independent aqueous polymer dispersion with low permeability for sustained release formulations.
EUDRAGIT® RS PO pH independent polymer powder with low permeability for matrix formulations.
EUDRAGIT® RS 100 pH independent polymer granules with low permeability insoluble in water.
EUDRAGIT® RS 12,5 pH independent polymer solution with low permeability insoluble in water.
Sustained Release Coatings
Derivados acrílicos - TIPOS DE EUDRAGIT®Derivados acrílicos - TIPOS DE EUDRAGIT®
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Bomba osmóticaBomba osmótica• Velocidade de liberação =
velocidade de entrada de água x concentração do fármaco
• Fluxo de entrada de água no sistema dependerá da permeabilidade, da área superficial e da espessura da membrana
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b) Solventes
• Boa interação com o polímero• Volatilidade (etanol, acetona, água, isopropanol)
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Problemas no uso de solventes orgânicos:• toxicidade dos vapores
• perigo de combustão
• contaminação ambiental
• altos custos
• gastos com sistema de recuperação
• legislação
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Vantagens • sem risco de combustão• barato• sem efeitos tóxicos• não poluidor
Desvantagens• baixo teor de sólidos• evaporação lenta• possibilidade de hidrólise de drogas sensíveis água
Dispersões poliméricas em solvente aquoso:
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c) Plastificantes
Função: conferir flexibilidade para o filme• reduz formação de rachaduras no filme• melhora a aderência da película no substrato
Exemplos:• glicerina, propilenoglicol, triacetina, polietilenoglicol,
ésteres de citrato, ésteres de ftalato
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d) Corantes
Corantes hidrossolúveis e pigmentos
• Função: ressaltar a aparência do produtofacilitar sua identificaçãomelhorar certas propriedades da película (ex. barreira contra
umidade)
• devem ser compatíveis com o solvente e o polímero e permitidos para uso farmacêutico
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e) Outros
• Antiaderentes: talco• opacificantes: dióxido de titânio• antiespumantes: silicones• Carbowax 6000: brilho