Produtos de glicação avançada e sua interação com fatores ... · As doenças cardiovasculares...
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UNIVERSIDADE SÃO JUDAS TADEU
Pós-Graduação Stricto Sensu em Ciências do Envelhecimento
Produtos de glicação avançada e sua interação com fatores de
risco precursores de doença cardiovascular no processo de
envelhecimento
REGINA HELENA MARQUES PEREIRA
São Paulo
2018
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UNIVERSIDADE SÃO JUDAS TADEU
Pós-Graduação Stricto Sensu em Ciências do Envelhecimento
Produtos de glicação avançada e sua interação com fatores de
risco precursores de doença cardiovascular no processo de
envelhecimento
REGINA HELENA MARQUES PEREIRA
Dissertação apresentada ao Programa de Mestrado
da Universidade São Judas Tadeu como requisito à
obtenção do grau de Mestre em Ciências do
Envelhecimento, sob a orientação da Profa. Dra.
Adriana Machado Saldiba de Lima
São Paulo
2018
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Pereira, Regina Helena Marques.
P436p Produtos de glicação avançada e sua interação com fatores de risco
precursores de doença cardiovascular no processo de envelhecimento /
Regina Helena Marques Pereira. - São Paulo, 2018.
91f.: il.; 30 cm.
Orientadora: Adriana Machado Saldiba de Lima.
Dissertação (mestrado) – Universidade São Judas Tadeu, São
Paulo, 2018.
1. Envelhecimento. 2. Aterosclerose. 3. Sistema cardiovascular. 4. Doenças
cardiovasculares em idosos. 5. Produtos finais de glicosilação. I. Lima,
Adriana Machado Saldiba de. II. Universidade São Judas Tadeu, Programa
de Pós-Graduação Stricto Sensu em Ciências do Envelhecimento. III. Título
CDD 22 – 618.97
Ficha catalográfica elaborada pela Biblioteca da
Universidade São Judas Tadeu
Bibliotecária: Cláudia Silva Salviano Moreira - CRB 8/9237
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Dedico este trabalho de pesquisa a todas as pessoas que escolhem viver cada dia
intensamente, independente de qualquer condição adversa, seja ela de natureza
pessoal, econômica, social, religiosa ou de saúde. Somos o que queremos ser, mas
principalmente, o que batalhamos ser. E nessa busca diária pela nossa identidade
só uma certeza é indiscutível: encontraremos inúmeras portas emperradas e
abismos quase intransponíveis.
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AGRADECIMENTO
Agradeço ao Amor, à Amizade, à Paciência, à Empatia, à Solidariedada, à
Confiança, ao Comprometimento, Integridade, ao Apoio, à Atenção e à Fé.
Sentimentos em forma de seres humanos aqui homenageados.
Primeiro ao Amor. Incondicional, intenso, manso, explícito, exclusivo e
estimulante que recebi a cada passo desta jornada, de meu amor eterno, meu marido
José Luís Aziz. Sua luz me ilumina, sua mansidão me envolve e me encoraja, sua
sabedoria me encanta e me dá segurança de estar no caminho certo do
autoconhecimento e desenvolvimento pessoal.
À amizade. Este sentimento tão único e duradouro, que poucas pessoas
podem nos oferecer, e que aqui, agora, leva o nome de Jenifer Kristina Alves de
Almeida. Ao infinito e além!
À paciência, empatia, capacidade intelectual e emocional de uma Orientadora
humana, antes de profissional: Profa. Dra. Adriana Machado Saldiba de Lima.
À solidariedade, típica de pessoas do bem, aqui representada pelos colegas
Raphael e Monique, que foram imprescindíveis e infalíveis no processo de realização
das coletas.
À confiança, expressada em forma de voluntariado pelos sujeitos aqui
estudados, que acreditaram em minha competência, honestidade e respeito pela
condição humana de cada um acima de tudo.
Ao comprometimento e integridade, representados por Valéria Hong.
Excelente profissional que adicionou credibilidade a cada exame realizado.
Ao apoio; tanto científico quanto logístico, recebido do Instituto do Coração
INCOR- USP em pessoa do Dr. Luis Bortolloto chefe do Departamento de
Hipertensão.
À atenção dispensada pelas Professoras: Katia e Maria Sílvia, que dedicaram
seu tempo lendo, avaliando, e colaborando com nossa pesquisa, doando uma ampla
gama de conhecimentos com olhar crítico e abrangente.
E finalmente a Fé. Sentimento que me leva ao encontro do Senhor. Deus de
todos os acasos que acontecem como fruto de muito planejamento e dedicação.
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LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
AGE Produtos de glicação avançada (do inglês- advanced glycation ending products)
AF Autofluorescência da pele
CML Carboximetilisina
DAC Doença arterial coronariana
DCNT Doenças crônicas não transmissíveis
DCV Doença cardiovascular
DIC Departamento de imagem cardiovascular
DM2 Diabetes mellitus tipo 2
DMF Dilatação mediada pelo fluxo
eGRF Fator de crescimento da epiderme (do inglês- epidermal growth factor )
EMI Espessamento médio-intimal
EMID Espessamento médio-intimal direito
EMIE Espessamento médio-intimal esquerdo
ERF Escore de Risco de Framingham
EROS Espécies reativas de oxigênio
FR Fatores de risco
HA Hipertensão arterial
HDL Lipoproteína de alta densidade
HOMA Do inglês- homeostatic model assessment version
IAM Infarto agudo do miocárdio
IBGE Instituto brasileiro de geografia e estatística
IMC Índice de massa corporal
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IMT Íntima-média carotídea
KU Kilo unidades
LDL Lipoproteína de baixa densidade
MG Metilglioxal
MG-H1 Ornitina
MEV Modificações do estilo de vida
NADPH do inglês - nicotinamide adenine dinucleotide phosphate
NF-kB Fator nuclear kappa B
NO Óxido nítrico
OC Obesidade central
OMS Organização Mundial da Saúde
PCR Proteína C reativa
PCRus Proteína C reativa ultrassensível
PNS Pesquisa Nacional de Saúde
RAGE Receptores de AGE
SBC Sociedade Brasileira de Cardiologia
TCLE Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
VOP Velocidade de Onda de Pulso
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RESUMO
As doenças cardiovasculares (DCV) se destacam por serem a maior causa de
mortalidade no Brasil e sua incidência aumenta na população idosa. Os produtos de
glicação avançada (AGE) estão relacionados ao aumento da inflamação e parecem
ter um papel importante na disfunção endotelial e na rigidez arterial, comuns ao
processo de envelhecimento. O presente estudo avaliou o consumo de AGE e sua
correlação com o estado inflamatório, disfunção endotelial, aterosclerose subclínica e
rigidez arterial no processo do envelhecimento. O consumo alimentar foi avaliado
através de recordatórios de 24 horas. Avaliamos a proteína C reativa ultrassensível
(PCRus), a presença de espessamento médio intimal (EMI) por ultrassonografia com
doppler colorido, a disfunção endotelial através da Dilatação Mediada pelo Fluxo
(DMF) e a rigidez arterial pela Velocidade de Onda de Pulso (VOP). Foram avaliados
30 pacientes com 40 anos ou mais. Os participantes consumiram em média
18459+6766 KU/dia de AGEs e tiveram média de autofluorescência da pele (AF) de
2,8+0,7 UA. A ingestão de AGEs se associou à piora da DMF em indivíduos
eutróficos (n=10; r=-0,68; p<0,05). A AF apresentou a associação com EMI em
eutróficos (r = 0,669; p< 0,05) e associação com DMF em indivíduos obesos (n=10; r
= -0,662; p< 0,05). A idade foi associada ao EMI (r=0,451; p<0,05) e VOP (r=0,595;
p<0,05), no total da amostra (n=30), com aumento de risco relativo para rigidez arterial
(RR=1,43; p<0,05), além de EMI (RR=1,9; p<0,05). A PCR (0,73+ 0,95 mg/dL) não se
associou ao consumo e à formação de AGEs, mas se correlacionou à PAS (r = 0,405;
p< 0,05). Nossos achados demonstram que indivíduos eutróficos apresentaram pior
função endotelial e maior espessamento carotídeo, ambos relacionados,
repectivamente, ao consumo e formação de AGE, na vigência do processo de
envelhecimento. A idade permanece como fator independente na gênese das DCVs.
Estudos futuros são necessários para elucidar a associação entre os AGEs e o risco
cardiovascular, visando sugerir novo alvo terapêutico para redução de
morbimortalidade da população em processo de envelhecimento.
Palavras chave: idoso, aterosclerose subclínica, risco cardiovascular, função
endotelial, produtos de glicação avançada
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ABSTRACT
Cardiovascular diseases (CVD) are the largest mortality cause in Brazil and
your incidence increases in the elderly population. Advanced Glycation Endproducts
(AGE) are related to increase inflammation and seem to play an important role in
endothelial dysfunction and arterial stiffness, common to the aging process. The
present study evaluated the AGE consumption and its correlation to the inflammatory
state, the endothelial dysfunction, the subclinical atherosclerosis and the arterial
stiffness in the aging process. Dietary intake was evaluated using 24-hour food recalls.
We evaluated the high sensitivity C-reactive protein (hs-CRP), the presence of carotid
intima-media thickness (IMT) by Color Doppler ultrasonography, the endothelial
dysfunction through flow-mediated dilation (FMD) and the arterial stiffness by the pulse
wave velocity (PWV). Thirty patients aged 40 years or older were evaluated.
Participants consumed 18459 + 6766 KU/day of AGEs and had 2.8 + 0.7 AU of skin
autofluorescence (SAF). The AGE ingestion was associated with FMD worsening in
eutrophic individuals (n=10; r=-0.68; p<0.05) The SAF presented the association with
IMT in eutrophic (r = 0.669; p < 0.05) and association with DMF in obese group (n =
10; r =-0.662; p < 0.05). Aging was associated with IMT (r = 0,451; p < 0.05) and PWV
(r = 0,595; p < 0.05), in the total sample (n = 30), with increased relative risk for arterial
stiffness (rr = 1.43; p < 0.05), and EMI (RR = 1.9; p < 0.05). CRP (0.73 + 0.95 mg/dL)
was not associated with the AGEs consumption and formation but correlated to SBP
(r=0.405; p<0.05). Our findings show that eutrophic individuals presented worse FMD
and greater IMT, both related, repectively, to the consumption and formation of AGE,
in the presence of the aging process. Aging remains an independent factor to CVDs
genesis. Future studies are necessary to clarify the association between AGEs and
cardiovascular risk, aiming to suggest a new therapeutic target to reduce morbidity and
mortality at the aged population.
Keywords: elderly, subclinical atherosclerosis, cardiovascular risk, endothelial
function, advanced glycation endproducts
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LISTA DE FIGURAS
Figura 1 Reação de Maillard. Açúcares redutores reagem com aminoácidos de
proteínas e aminoácidos livres, e geram AGE através da formação dos
produtos de base Schiff e Amadori.
Figura 2 Esquema simplificado de interiorização, sinalização inflamatória e
degradação dos AGE na célula.
Figura 3 Esquema de dinâmica dos AGE em homeostase.
Figura 4 Representação esquemática da evolução da placa aterosclerótica.
Figura 5 Ultassom da artéria Braquial para medida de Dilatação Mediada por
Fluxo.
Figura 6 Gráfico de correlação de Pearson entre EMI e idade.
Figura 7 Gráfico de correlação de Pearson entre consumo de AGE e idade.
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LISTA DE TABELAS
Tabela 1 Características descritivas da amostra: variáveis contínuas.
Tabela 2 Características descritivas da amostra: variáveis contínuas por sexo.
Tabela 3 Características descritivas da amostra: variáveis categóricas: sexo,
faixa etária e estado nutricional.
Tabela 4 Teste Qui quadrado com correção de Yates.
Tabela 5 Matriz de correlação de Pearson entre variáveis contínuas.
Tabela 6 Matriz de correlação de Pearson dos pacientes eutróficos.
Tabela 7 Matriz de correlação de Pearson dos pacientes com sobrepeso.
Tabela 8 Matriz de correlação de Pearson dos pacientes com obesidade.
Tabela 9 Análise das diferenças entre as variâncias das médias dos parâmetros
cardiovasculares, inflamação e consumo ou formação de AGE,
conforme estado nutricional.
Tabela 10 Determinantes de associação por análise de regressão multivariada da
amostra para variáveis independentes.
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LISTA DE ANEXOS E APÊNDICES
ANEXOS
ANEXO A- Escore de Risco de Framingham Revisado para Homens
ANEXO B - Escore de Risco de Framingham Revisado para Mulheres
ANEXO C – Atribuição de pontos de acordo com o risco cardiovascular global para
mulheres.
ANEXO D - Atribuição de pontos de acordo com o risco cardiovascular global para
homens.
ANEXO E- Risco de eventos cardiovasculares fatais e não-fatais pelo Tempo de Vida
Para homens e mulheres.
ANEXO F- Tabela adaptada do estudo ELSA-Brasil segundo Consenso do DIC-SBC
ANEXO G – Parecer consubstanciado do CEP
ANEXO H – Declaração Anuência- InCor
APÊNDICES
Apêndice A- Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
Apêndice B – Modelo do prontuário médico
Apêndice C – Recordatório Alimentar de 24 horas
Apêndice D – Tabela comorbidades
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SUMÁRIO
I.- INTRODUÇÃO...................................................................................................... -14-
I.1- Envelhecimento e doenças cardiovasculares............................................ -14-
I.2- Produtos da glicação avançada (AGE)...................................................... -16-
I.3- Disfunção endotelial e aterosclerose subclínica........................................ -21-
I.4- Avaliação da aterosclerose subclínica por medida de espessamento
médio intimal............................................................................................
-24-
I.5- Avaliação da função endotelial e da rigidez arterial ................................. -25-
I.6- Formação de AGE, disfunção endotelial e aterosclerose ........................ -28-
II – JUSTIFICATIVA ................................................................................................ -30-
III- OBJETIVO........................................................................................................... -32-
III.1-Objetivo Geral ......................................................................................... -32-
III.2-Objetivos Específicos .............................................................................. -32-
IV- METODOLOGIA................................................................................................. -33
IV.1- Delineamento do Estudo......................................................................... -33-
IV.2. Local do Estudo....................................................................................... -33-
IV.3- Participantes............................................................................................ -33-
IV.4- Critérios de exclusão............................................................................... -33-
IV.5- Comitê de ética ...................................................................................... -33-
IV.6- Medidas Antropométricas....................................................................... -34-
IV.7- Avaliação do consumo de AGE............................................................... -34-
IV.8- Medida de autofluorescência da pele...................................................... -35-
IV.9- Exames bioquímicos .............................................................................. -35-
IV.10. Medidas de Pressão Arterial.................................................................. -35-
IV.11- Avaliação de Aterosclerose Subclínica................................................. -36-
IV.12- Avaliação de Função Endotelial............................................................ -36-
IV.13- Avaliação da Rigidez Arterial................................................................. -37-
IV.14. Desenho do estudo ............................................................................... -39-
IV.15- Análise estatística.................................................................................. -40-
V- RESULTADOS -41-
V.1- Caracterização da amostra...................................................................... -41-
- 14 -
V.2- Análises de associação e interação entre variáveis contínuas e
categóricas...........................................................................................
-44-
VI – DISCUSSÃO -55-
VII - CONCLUSÃO -62-
REFERÊNCIAS....................................................................................................... -63-
ANEXOS ................................................................................................................ -74-
APÊNDICES ........................................................................................................... -83-
- 15 -
I. INTRODUÇÃO
I.1. Envelhecimento e Doenças cardiovasculares
O Brasil enfrenta um desafio importante com o rápido envelhecimento da
população: espera-se que por volta de 2050, o número de brasileiros com mais de 60
anos terá saltado dos atuais 24 milhões para 66 milhões, aproximadamente 23% da
população (BRASIL, 2017). Dados atualizados pelo Instituto Brasileiro de Geografia e
Estatística (IBGE) mostram que uma pessoa nascida no Brasil em 2016 tem
expectativa de viver, em média, até os 75 anos, nove meses e sete dias. Isso
representa um aumento de três meses e 11 dias em relação aos nascidos em 2015.
A expectativa de vida dos homens foi de 71,9 anos em 2015 para 72,2 anos em 2016,
enquanto a das mulheres foi de 79,1 para 79,4 anos. No total a expectativa de vida
aumentou em 30 anos entre 1940 e 2016 (IBGE, 2014).
Conforme a expectativa de vida muda, a epidemiologia das doenças também
se modifica, tendo as doenças infecciosas dado lugar às doenças crônicas
(BACCARO et al., 2015). Desta forma, doenças crônicas não transmissíveis (DCNT)
como o câncer, diabetes mellitus tipo 2 (DM2), dislipidemias, doença cardiovascular
(DCV), doenças respiratórias e neurodegenerativas, que atualmente tem alta
prevalência entre os idosos, poderão ter um impacto ainda maior na saúde pública
(MENDES et al., 2011; PINNA et al., 2012).
Dentre as DCNT, as DCV se destacam por serem a maior causa de
mortalidade no Brasil. De acordo com a Pesquisa Nacional de Saúde (PNS), em 2013,
9,0% das pessoas de 60 a 64 anos, 11,9% das pessoas de 65 a 74 anos e 13,7% para
aqueles com 75 anos ou mais de idade, já haviam sido diagnosticadas com algum tipo
de DCV. Muito maior do que na faixa etária de 30 aos 59 anos onde a proporção era
de 3,4% apenas (IBGE, 2015).
A doença arterial coronária (DAC) é uma das principais formas de DCV e
permanece como uma das protagonistas deste século 21, tanto pela morbidade,
quanto pela mortalidade. Estudos mostram prevalência de angina em 12 a 14% dos
homens, e em 10 a 12% das mulheres com idades entre 65 a 84 anos. Sendo assim
a identificação de indivíduos assintomáticos sob risco de apresentarem eventos
agudos como infarto agudo do miocárdio (IAM) e morte, é fundamental para
- 16 -
estabelecimento de políticas públicas, tanto para tratamento quanto para prevenção
(CESAR et al., 2014).
Na busca desta identificação foram estabelecidos alguns escores para
determinação de presença ou não de fatores de risco (FR), e o quanto representam
em probabilidade de manifestação dos eventos agudos: morte e IAM. Um FR é uma
ou mais características encontradas em indivíduos saudáveis e associadas de
maneira independente com manifestação futura de uma doença (MORIGUCHI, 2016).
Em 2012, a Organização Mundial de Saúde (OMS) estimou uma queda de três quartos
da mortalidade cardiovascular com mudanças adequadas no estilo de vida baseada
em redução destes FR modificáveis clássicos (TORRES; XAVIER; GOULART, 2018).
Os primeiros FR para DAC identificados através de um estudo longitudinal de
coorte, derivam das primeiras publicações do Estudo de Framingham (DAWBER;
GEORGE; MANN, 1957) e são eles: concentração elevada de colesterol, presença de
hipertensão e tabagismo. Estes três FR, são conhecidos como fatores de risco
clássicos. O Escore de Risco de Framingham (ERF) como é conhecido, é um dos
modelos mais utilizados na estratificação de risco nas últimas décadas (ANEXOS A
B). Mais recentemente, a Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC) recomendou, na
última Diretriz de Prevenção da Aterosclerose, que fossem utilizados o Escore de
Risco Global (ANEXO C,D) para avaliação do risco em dez anos, e o Escore de Risco
pelo Tempo de vida para indivíduos com idade maior ou igual a 45 anos com risco
baixo ou intermediário em dez anos (ANEXO E) (SBC, 2017). Um FR cardiovascular
pode ser uma característica bioquímica, fisiológica ou de estilo de vida modificável,
assim como características pessoais não-modificáveis, tais como idade, sexo e
história familiar de DAC precoce (MORIGUCHI, 2016).
A idade sempre foi um importante FR não modificável, uma vez que, durante
o processo de envelhecimento, podem ocorrer alterações estruturais da parede
vascular, remodelamento da matriz extracelular, disfunção endotelial, depósitos de
lipídios, cálcio e formação de produtos de glicação avançada (AGE – do inglês
advanced glycation ending products). De acordo com Malachias et al. (2016), o
envelhecimento vascular promove alterações na microarquitetura da parede dos
vasos, e alguns importantes, como a aorta, perdem sua distensibilidade e,
provavelmente decorrente das mudanças estruturais na camada média dos vasos,
como fratura por fadiga da elastina, além dos depósitos de colágeno e calcificação,
- 17 -
resultando no aumento do diâmetro dos vasos e do espessamento médio-intimal
(EMI). Saremi et al. (2017), consideram que a formação dos AGEs pode estar presente
nesta fisiopatologia, prejudicando a integridade e a função dos vasos sanguíneos,
uma vez que podem causar enrijecimento da vasculatura, extinção da atividade do
óxido nítrico (NO), aumento da produção de endotelina-1 por meio da ativação do fator
nuclear kappa B (NF-κB) e aumento da modificação por glicoxidação das lipoproteína
de baixa densidade (LDL).
Adicionalmente, a interação dos AGE com componentes da parede dos vasos,
aumenta a permeabilidade vascular, a expressão da atividade pró-coagulante e a
geração de espécies reativas de oxigênio (EROs). Os AGEs modulam os estágios
iniciais da aterogênese, desencadeando processo inflamatório-proliferativo e
contribuindo para a propagação da inflamação e para a perturbação vascular na
doença já estabelecida (SAREMI et al., 2017).
Toda essas modificações colaboram com o estreitamento das artérias
coronárias e consequente da doença aterosclerótica que pode culminar em IAM e
morte. Entretanto, os sintomas clínicos das DCV podem surgir após um período de
tempo longo, por vezes anos, mesmo após o início das modificações patológicas já
estarem estabelecidas, justificando a necessidade de se identificar a presença das
DCV ainda na fase subclínica, como estratégia de redução de desfechos indesejáveis.
I.2. Produtos da glicação avançada (AGE)
Os AGE são formados através da reação de glicação que consiste em uma
reação não enzimática também chamada de reação de Maillard em homenagem ao
químico francês que examinou a reação entre glicina e glicose em 1912 (URIBARRI
et al., 2005). Inicia-se da adição de uma amina primária a um açúcar redutor que pode
por exemplo ser uma glicose, frutose, galactose, gliceraldeído, ribose, xilose. Esta
adição de amina dos resíduos de lisina e arginina de proteínas, fosfolípides e ácidos
nucleicos, levando a formação de uma carbinolamina intermediária que sofre
desidratação, produzindo uma base de Schiff instável a qual sofre modificação
conhecida como rearranjo de Amadori levando a formação de compostos mais
estáveis: os produtos Amadori ou frutosil-lisina, conhecido como produto de glicação
precoce (PORTO BARBOSA et al., 2016) (Figura 1).
- 18 -
A autoxidação da glicose, a fragmentação da base de Shiff e rearranjos intra e
intermoleculares dos produtos de Amadori promovem a formação de espécies
carbonílicas, como 1-desoxiglicosona e 3- desoxiglicosona, oxoaldeídos, altamente
reativos com importante capacidade de reagir com proteínas e lípides em reações
que, em sua maioria, envolvem eventos oxidantes (TORRES; XAVIER; GOULART,
2018). Como consequência, são formadas uma variedade de AGE que se diferenciam
em complexidade, fluorescência e habilidade de gerar cruzamentos entre moléculas
(VLASSARA; PALACE, 2002). Apesar da grande variedade, apenas alguns AGE
foram claramente identificados, amplamente estudados e podem ser quantificados em
estudos laboratoriais, como por exemplo a carboximetilisina (CML), a pentosidina e
ornitina (MG-H1), que foram usados como marcadores de glicação in vivo em conjunto
com alguns compostos dicarbonila, como o metilglioxal (MG).
Muitos deles como o CML, a frutosil-lisina, a pirralina e a pentosidina, estão
presentes nos alimentos ligados à proteína e na forma livre, derivados da reação com
aminoácidos livres, mas alguns compostos, como a pentosidina e o glucosepano, são
mais relevantes in vivo do que nos alimentos (DELGADO-ANDRADE; FOGLIANO,
2018).
Figura 1- Reação de Maillard. Açúcares redutores reagem com aminoácidos de proteínas e aminoácidos livres, e gera AGE através da formação dos produtos de base Schiff e Amadori (adaptado de Porto et al., 2016).
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Os efeitos dos AGE nas células são, principalmente, mediados por sua
interação com o receptor para AGE (do inglês receptor for advanced glycation end-
products - RAGE) (NEEPER et al., 1992). Sua expressão é modulada através da
retroalimentação positiva frente a ligação com seu ligante, o que gera, em seus
processos de tradução de sinal, um ciclo vicioso que culminará na sua própria
expressão. De forma semelhante o ciclo vicioso se estabelece na formação dos AGE
in vivo, pois quando há o envolvimento de neutrófilos, monócitos e macrófagos, e
consequentemente um estímulo inflamatório, produzem mieloperoxidase e a enzima
nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidase, induzindo a formação
de AGE por meio da oxidação de aminoácidos (BARBOSA; OLIVEIRA; SEARA, 2008).
Quando os AGE interagem com o receptor RAGE, há aumento da formação de EROs
que favorecem a translocação o fator nuclear kappa B (NF-κB) (TORREGGIANI et al.,
2009). Este está associado a transcrição de genes que codificam citocinas
inflamatórias, com propagação da resposta inflamatória crônica e vasoconstritora
(LIN, 2006). Embora as interacções RAGE-AGE ativem vias inflamatórias, outros
receptores, como por exemplo, os receptores CD36, desempenham um papel
importante na endocitose mediada por receptores, conduzindo a absorção intracelular
e degradação (parcial) de AGE por fusão com lisossomas. Além disso, os peptídeos
AGE podem ser transferidos para o sistema renal, enquanto os receptores serão
reciclados e disponíveis para processos de endocitose (Figura 2). Estes eventos e o
fato dos AGE serem formados continuamente no organismo, colaboram, através de
seu acúmulo, para a progressão acelerada de patologias associadas do
envelhecimento (SEMBA; NICKLETT; FERRUCCI, 2010), dentre outras, a rigidez
vascular comumente associada ao DM2 (O’SHEA; SCHIMIDT; RAMASAMY, 2017).
Já foi observado que, pacientes com hipertensão arterial (HA) apresentam aumento
da concentração plasmática de AGE quando comparados com indivíduos
normotensos, e isto se correlaciona com o aumento da rigidez da aorta,
independentemente da idade e da pressão arterial do indivíduo (MCNULTY;
MAHMUD; FEELY, 2007).
- 20 -
Figura 2. Esquema simplificado de interiorização, sinalização inflamatória e degradação dos AGE na célula (adaptado de OTT et al., 2014).
A carga de AGE é dependente, em grande parte, da idade cronológica, do estilo
de vida e da saúde metabólica de um indivíduo (MONNIER; KOHN; CERAMI, 1984).
Ainda, o tabaco e a ingestão crônica de alimentos contendo altas concentrações de
AGE, e seus precursores, aumentam o acúmulo de AGE de fontes exógenas no
organismo (MONNIER; KOHN; CERAMI, 1984; CERAMI et al., 1997; URIBARRI et
al., 2010).
Os AGE de fonte alimentar encontram-se em concentração mais elevada nos
produtos de origem animal, ricos em proteína e gordura; e podem ser produzidos
quando expostos a temperaturas mais altas e em curto período de tempo, como
grelhar, assar e fritar (URIBARRI et al., 2010). A temperatura e os métodos de
cozimento são pontos críticos para a formação dos AGE nos alimentos. O consumo
excessivo de alimentos gordurosos, como queijos amarelos, carnes, embutidos e
produtos processados refletem em um aumento do consumo de AGE. A contrapartida
disto, com o aumento do consumo de grãos, alimentos com baixo teor de gordura,
frutas, cereais e verduras reflete em uma diminuição do consumo de AGE (URIBARRI
et al., 2010).
A quantidade de AGE presente no organismo é fruto de um equilíbrio dinâmico
entre reações endógenas (incluindo metabolismo celular, auto-oxidação da glicose e
peroxidação lipídica) sendo que a maioria dos AGE de baixo peso molecular acabam
- 21 -
sendo excretadas pelos rins através da urina, enquanto aqueles de peso molecular
mais elevado são excretados pelas fezes (LIN; WU; YEN, 2018). (Figura 3)
Ainda não há uma recomendação que preconize a quantidade adequada de
ingestão de AGE dietético para a população em geral. Entretanto sabe-se que dietas
objetivando o consumo de preparações mais saudáveis são aquelas com conteúdo
reduzido de gorduras, alimentos industrializados e consequentemente com menor
quantidade de AGE (URIBARRI et al., 2010). Atualmente, existem dados limitados
sobre as ingestões de AGE na população em geral. O consumo médio de AGE em
um estudo longitudinal de adultos saudáveis da área da cidade de Nova York foi de
14.700 ± 680 kU / dia (URIBARRI et al., 2007).
Alguns estudos indicam que a ingestão de AGE pode levar ao aumento de suas
concentrações séricas e urinárias (STIRBAN et al., 2008; MARK et al., 2014);
entretanto, outros estudos não demonstraram nenhum efeito dos AGE dietéticos sobre
a concentração dos AGE circulantes (PIRODDI et al., 2011; ANGOORANI et al.,
2016).
Apesar do papel dos AGE alimentares ainda não estar bem elucidado frente ao
impacto na saúde humana, diversos estudos, em modelos animais e humanos têm
evidenciado que o seu consumo restrito vincula-se a diminuição de sua concentração
na corrente sanguínea, redução da resistência insulínica e vias inflamatórias e
aumento da longevidade (STIRBAN et al., 2008; URIBARRI et al., 2010;
PERTYNSKA-MARCZEWSKA; MERHI, 2014). Em contrapartida, o consumo
exacerbado de AGE está associado ao aumento da concentração de AGE no plasma,
maior ganho de peso, diminuição da concentração de insulina, intolerância à glicose
e aparecimento de lesões ateroscleróticas (PERTYNSKA-MARCZEWSKA; MERHI,
2014);(STIRBAN et al., 2008); aumento da incidência do infarto do miocárdio e
acidente vascular cerebral (OUDEGEEST-SANDER et al., 2013; POULSEN et al.,
2013).
- 22 -
Figura 3. Esquema de dinâmica dos AGE em homeostase (adaptada de Lin;Wu;Yen, 2018). * kDa: Quilodalton. 1 Kda = 3000 KU de AGE
I.3. Disfunção endotelial e aterosclerose subclínica
A disfunção endotelial vascular tem um papel importante como marcador do
risco inerente para o desenvolvimento da DCV. Dado seu papel central no
desenvolvimento de doença coronariana, cerebrovascular e na doença arterial
periférica, a elucidação dos mecanismos da disfunção endotelial vascular é
extremamente relevante na busca de uma possível intervenção terapêutica capaz de
reduzir o risco de morbidade e mortalidade das DCV (ZIEMAN; MELENOVSKY;
KASS, 2005; SEALS; JABLONSKI; DONATO, 2011).
O endotélio vascular é uma única camada de células que revestem os vasos
sanguíneos e desempenha um papel fundamental na saúde arterial. Constitui uma
interface entre a circulação e a parede vascular e suas células sintetizam e liberam
uma ampla gama de moléculas biologicamente ativas que atuam de forma autócrina
ou parácrina para modular a estrutura arterial e funções vasodilatadoras, trombolíticas
e vasoprotetoras (STORCH et al., 2010).
- 23 -
A função do endotélio é manter, sob condições basais, o vaso num estado
relativamente neutro favorecendo a homeostase. No entanto, o endotélio tem a
capacidade de responder a estímulos mecânicos - como o estresse de
cisalhamento-, hormonais - a ação da endotelina e da angiotensina -, e à substâncias
vasoativas - como o óxido nítrico – regulando assim o tônus, a permeabilidade
vascular e o equilíbrio dos fluidos (SEALS; JABLONSKI; DONATO, 2011; ANDRADE;
SANTOS; VILELA-MARTIN, 2014).
A interação entre mediadores vasodilatadores e vasoconstritores dependentes
do endotélio são fundamentais na regulação do fluxo sanguíneo e da pressão arterial.
Desequilíbrio nesse processo, associado a capacidade fibrinolítica prejudicada,
superprodução de fatores de crescimento, aumento da expressão de moléculas
inflamatórias e de adesão, produção excessiva de EROs, aumento do estresse
oxidativo, da desregulação hemodinâmica e maior permeabilidade da camada celular,
podem levar a disfunção endotelial (ANDRADE; SANTOS; VILELA-MARTIN, 2014;
WIDMER; LERMAN, 2014).
A disfunção endotelial vem frequentemente acompanhada por depósitos de
lipídios, cálcio e de AGE (ZIEMAN; MELENOVSKY; KASS, 2005; ZHANG et al., 2017),
condições que levam à rigidez arterial. As fibras elásticas sofrem mais de 3 bilhões de
ciclos de extensão e recuo ao longo da vida humana, contudo a idade favorece a
queda da taxa de renovação da elastina, fratura mecânica, proteólise, calcificação e
glicação. As ligações cruzadas não enzimáticas de elastina com os AGE e, mais
recentemente, produtos da carbamilação contribuem para a fragilidade e
fragmentação da elastina que é amplificada ainda mais pela inflamação (DUCA et al.,
2016).
A agressão ao endotélio, decorrente dos FR anteriormente discutidos, precede
a formação da placa aterosclerótica e como consequência, há um aumento na
permeabilidade da camada íntima das artérias às lipoproteínas plasmáticas,
favorecendo seu acúmulo no espaço subendotelial. Essas partículas retidas, podem
ser oxidadas havendo um estímulo para o surgimento de moléculas de adesão
leucocitária na superfície endotelial, que por sua vez atraem monócitos e linfócitos
para a íntima arterial. Esses monócitos quando na camada subendotelial se
diferenciam em macrófagos que captam as lipoproteínas de baixa densidade (LDL)
modificadas por glicação ou oxidação. Os macrófagos repletos de lípides são
- 24 -
conhecidos como células espumosas que formam as estrias gordurosas (lesão inicial
da aterosclerose). Os macrófagos também são responsáveis pela progressão da
placa aterosclerótica devido a sua produção intensa de citocinas inflamatórias e
enzimas proteolíticas capazes de degradar colágeno e outros componentes teciduais
(BADIMÓN; VILAHUR; PADRÓ, 2009). (Figura 4)
Figura 4. Representação esquemática da evolução da placa aterosclerótica (Adaptado de Badimón L. 2009).(BADIMÓN; VILAHUR; PADRÓ, 2009)(BADIMÓN; VILAHUR; PADRÓ, 2009)(BADIMÓN; VILAHUR; PADRÓ, 2009)(BADIMÓN; VILAHUR; PADRÓ, 2009)(BADIMÓN; VILAHUR; PADRÓ, 2009)(BADIMÓN; VILAHUR; PADRÓ, 2009)(BADIMÓN; VILAHUR; PADRÓ, 2009)(BADIMÓN; UR; , 2009) (BADIMÓN; VILAHUR; PADRÓ, 200
A Aterosclerose é considerada uma doença inflamatória crônica, progressiva e
pode ser assintomática por um longo período. Esta fase que antecede os sintomas é
conhecida como aterosclerose subclínica (TOTH, 2008). A aterosclerose pode
começar cedo. Avaliação post-mortem de corações de homens jovens (média idade
de 22,1 anos) mortos durante o conflito do Vietnã demonstrou que quase 50% tinham
alguma evidência de aterosclerose coronariana. Dados similares foram observados
após a análise post-mortem de vasos coronarianos de adolescentes e jovens adultos
- 25 -
que morreram de outras causas: presença de lesões ateroscleróticas precoces e, em
alguns casos, com formação de placas fibrosas (TOTH, 2008).
Fernández-Friera et al. (2014), observaram uma grande proporção de eventos
cardiovasculares em indivíduos que não foram considerados de alto risco pelo escore
de Framingham, pelo contrário, muitos eventos ocorreram em indivíduos classificados
com baixo risco. Alguns autores sugerem que a avaliação da aterosclerose subclínica
pode fornecer uma estimativa mais precisa do risco cardiovascular das pessoas.
(FERNÁNDEZ-FRIERA; IBÁÑEZ; FUSTER, 2014).
I.4- Avaliação da aterosclerose subclínica por medida de espessamento
médio intimal
A avaliação da espessura íntima-média carotídea (IMT) ou espessamento
médio-intimal (EMI) é um exame de imagem não invasivo que consiste em mensurar,
por meio da imagem de ultrassom, a distância entre a túnica íntima e a média da
artéria (SILVA et al., 2012). Esse exame tem sido considerado um teste de grande
valia para a avaliação não invasiva da doença aterosclerótica.
Monteiro et al. (2013), relataram que diversos estudos têm demonstrado
associação independente entre EMI e a incidência de doença cerebrovascular e
coronariana, tornando esta medida uma ferramenta valiosa na pesquisa de
aterosclerose subclínica e na estratificação de risco cardiovascular; mais relevante
que a estimativa de risco baseada apenas em fatores clássicos, como o escore de
Framingham utilizado recorrentemente. (MONTEIRO JÚNIOR et al., 2013)
Desde os anos 2000, este método de imagem é recomendado pela American
Heart Association na rotina de avaliação do risco cardiovascular (GREENLAND et
al., 2000). Plichart et al. (2011), em estudo prospectivo com mais de 5000 idosos
utilizaram a medida de EMI entre outras e observaram, após 5 anos de seguimento,
que indivíduos estratificados no ultimo quintil, com medidas acima de 0,8 mm,
tiveram presença de placas em mais de 50% dos casos. Outro estudo mostra que
valores de EMI da carótida maior que 1 mm, representou risco duas vezes maior de
infarto agudo do miocárdio em 3 anos (BELLER et al., 2010). De acordo com a V
Diretriz para prevenção e tratamento da aterosclerose, uma medida de EMI e se o
valor for maior que 1 mm reclassifica um indivíduo de médio para alto risco (XAVIER
et al., 2013). Já a VII Diretriz Brasileira de Hipertensão arterial considera que valores
- 26 -
acima de 0,9 mm já são considerados como anormais sendo o ultrassom de
carótidas indicado para estratificação de risco. Engelhorn et al. (2006), procuraram
determinar um marcador precoce de risco cardiovascular, e chegaram ao valor de
corte para EMI de 0,8 mm. O estudo ELSA-Brasil que ainda está em andamento,
trouxe para a realidade brasileira valores de EMI para ambos os sexos, de acordo
com a etnia e propõe interpretar o risco de acordo com o percentil, considerando
risco aqueles valores acima Do percentil 75. Para isso, dispõe de uma tabela própria
conforme ilustrado no ANEXO F (SANTOS; SANTOS NETO; SANTOS, 2018).
Para análise de nossos dados consideramos os valores preconizados na VII
Diretriz Brasileira de Hipertensão, utilizando como ponto de corte o valor de 0,9 mm
(MALACHIAS MVB et al. , 2016).
I.5- Avaliação da função endotelial e da rigidez arterial
Os métodos disponíveis para avaliar a função endotelial consistem em análises
in vitro, como cultura de células endoteliais, e in vivo, como a dilatação mediada pelo
fluxo (DMF), pletismografia por oclusão venosa ou dosagem de marcadores séricos,
porém, atualmente, nenhuma delas é utilizada para diagnóstico clínico de disfunção
endotelial, pois, ou são muito invasivas, ou muito caras ou difíceis de padronizar
(STORCH et al., 2010). Dentre os métodos disponíveis, os que aplicam princípios
biofísicos são considerados os mais fidedignos para identificar a disfunção endotelial
(MELO et al., 2014) sendo que DMF da artéria braquial vem sendo amplamente
utilizada na pesquisa clínica, por examinar de forma não invasiva – ultrassonográfica
a função do endotélio vascular (DA MOURA SEMEDO et al., 2017).
Descrita em 1992, a DMF avalia a função endotelial pela produção de óxido
nítrico liberado pelo endotélio após estímulo isquêmico. Esse estímulo causa a
liberação de óxido nítrico e dilatação arterial, medida então por ultrassonografia
(CELERMAJER et al., 1992). Esse método, de DMF, tem sido apontado como um
preditor dos eventos cardiovasculares em adultos (YEBOAH et al., 2009). É
considerado um método seguro e de baixo custo, permitindo uma investigação
precoce da aterosclerose em pesquisa clínica, com resultados confiáveis (MELO et
al., 2014). Quanto à terminologia do método, foram encontradas as seguintes
descrições: VDFM – vasodilatação fluxo mediada; DFM – dilatação fluxo-mediada;
- 27 -
DMF – dilatação mediada pelo fluxo; DILA – dilatação fluxo-mediada da artéria
braquial; VMF – vasodilatação mediada pelo fluxo; HR – hiperemia reativa e RB –
reatividade braquial. A avaliação da dilatação da artéria braquial já foi comprovado
que pode refletir o estado da função endotelial das coronárias (MELO et al., 2014).
A técnica consiste em observar através da imagem a artéria braquial com
auxílio de um ultrassom durante duas condições: durante o repouso (medidas basais)
e durante a hiperemia reativa (após um período de 5 minutos de oclusão arterial). A
DMF na artéria braquial é uma medida indireta de liberação do óxido nítrico (NO), pelo
endotélio a partir de um estímulo exercido pelo estresse de cisalhamento e pela
dilatação. (STORCH et al., 2010) (Figura 5).
Duas metanálises demonstraram que a DMF pode ser preditiva de desfecho
clínico: pacientes com DMF abaixo do esperado apresentam pior prognóstico (INABA;
CHEN; BERGMANN, 2010); (WITTE et al., 2005). A DFM reflete a saúde do endotélio
ainda numa fase inicial, ou seja, antes do aparecimento da placa de ateroma. Melo et
al. (2014), compilaram em uma revisão, os dados de projetos realizados no Brasil que
avaliaram a função endotelial de diversos indivíduos. Autores apontaram que valores
de DMF menores que 10% representavam um risco aumentado para as doenças
cardiovasculares sendo essa uma das primeiras manifestações potencialmente
reversíveis de doença vascular, podendo então ser considerada uma importante
medida do impacto de danos ao endotélio podendo predizer risco mesmo na ausência
de diagnóstico para doenças coronarianas (STORCH et al., 2010; MELO et al., 2014).
Diferentes técnicas são possíveis, entretanto, a oclusão do sangue no antebraço ou
no punho é mais utilizada, pois parece expressar a dilatação promovida
exclusivamente pelo NO. Neste caso a recomendação de valor esperado fica em
6,8%, valor considerado para nossa avaliação de normalidade.(MEIRELLES et al.,
2007)
- 28 -
Figura 5. Ultrassom da artéria Braquial para medida de Dilatação Mediada por Fluxo (adaptado de Raitakari et al. ,2000). (RAITAKARI; CELERMAJER, 2000)
A rigidez arterial decorrente da disfunção endotelial pode ser verificada pela
determinação da Velocidade de Onda de Pulso (VOP). Em 1878, Moens e Korteweg
já chamaram atenção para a curva de pulso arterial e elasticidade arterial. (D. J.
KORTEWEG, 1878; MOENS, 1878) Hallock, em 1934, e Haynes et al., em 1936,
demonstraram a relação da elasticidade arterial com a idade, com a HAS e com a
VOP. Hoje em dia a VOP é considerada o método padrão-ouro para avaliar a rigidez
aórtica (LAURENT et al., 2006); (ALVIM et al., 2016) e um preditor clássico para a
doença hipertensiva (MALACHIAS, 2004). É mensurado, pelo sistema, o intervalo de
tempo entre o início da onda carotídea e o início da onda femoral, à velocidade de
registro de 150 mm/s (PIZZI et al., 2006).Uma revisão sistemática que reuniu 15877
indivíduos de 17 estudos publicados disponíveis com seguimento em média de 7,7
anos, e que envolveram adultos de 40 até aproximadamente 94 anos, demonstrou
que o risco cardiovascular dos indivíduos com VOP mais alta foi quase duas vezes
maior do que aqueles com VOP menor, demonstrando uma relação importante da
rigidez arterial como preditor da doença cardiovascular (VLACHOPOULOS;
AZNAOURIDIS; STEFANADIS, 2010).
- 29 -
I.6- Formação de AGE, disfunção endotelial e aterosclerose
(KATHRYN C.B. TAN, WING-SUN CHOW, VICTOR H.G. AI, CHRISTINE METZ, RICHARD BUCALA,
2002)Kathryn et al. (2002), demonstraram que o aumento de AGE sérico em pacientes
portadores de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) está associado à disfunção endotelial,
independente de qualquer outro fator de risco cardiovascular. Di Pino et al. (2017),
demonstraram que pacientes com DM2 que consumiram mais que 15000 KU/dia de
AGE, apresentaram aumento da velocidade de onda de pulso e da proteína C reativa
(PCR), evidenciando a relação entre os AGEs e a disfunção vascular. (DI PINO et al., 2017)
Um estudo com 64 participantes, que fez parte do projeto ICARE (Integrating
Technology into Mental Health Care) investigou dietas com alto teor e baixo teor de
AGEs. Jovens adultos saudáveis que consumiram uma dieta rica em CML (5,4 + 2,3
mg/dia), medido por espectrometria de massa, comparados aos que ingeriram dieta
com baixo teor de CML (2,2 + 09 mg CML/dia), apresentaram aumento da
concentração de lipoproteína de alta densidade (HDL), colesterol total, triglicerídeos,
insulinemia de jejum e HOMA (do inglês homeostatic model assessment version) –
cálculo que estima a resistência à ação da insulina -. Entretanto, as alterações lipídicas
não se correlacionaram com os AGE da dieta, mas somente com a concentração de
CML no plasma, o que sugere, segundo os autores, que o consumo calórico total da
dieta (densidade energética) pode ter sido determinante para os achados do trabalho
(BIRLOUEZ-ARAGON et al., 2010).
Camundongos que consumiram uma dieta com a maior quantidade de AGE
tiveram maior ganho de peso, aumento do CML plasmático, proteína c reativa (PCR),
hemoglobina glicada e glicemia, quando comparado ao grupo de camundongos que
consumiram uma dieta controle (18% de proteína, 64% de carboidratos, 5.2 % de
gorduras e 3,2 Kcal/g de energia, sem adição de CML) (SOWNDHAR RAJAN et al.,
2018).
Alguns AGE endógenos são fluorescentes e podem ser medidos de maneira
não invasiva através da autofluorescência da pele (AF) (MEERWALDT et al., 2004).
Essa medida não reflete apenas a concentração de AGE na pele, mas também, a
concentração de AGE em outras proteínas de meia vida longa que se associam com
a doença cardiovascular e a mortalidade (DE VOS et al., 2016; MONNIER; GENUTH;
SELL, 2016).
- 30 -
O estudo longitudinal NQPLUS (longitudinal study on diet and health), realizado
nos arredores de Wageningen, na Holanda mostrou que a medida de
autofluorescência da pele medida em 957 participantes foi associada a diversos
fatores estudados. Nos homens da amostra, com idades entre 20 e 77 anos, a AF
mostrou associação significativa com idade, ingestão de café, pressão arterial sistólica
e diastólica, gordura corporal,consumo de laticínios integrais e nível educacional. Já
as mulheres com a mesma faixa etária tiveram a AF da pele associada apenas com
consumo de café, hemoglobina glicada, diabetes e fator de crescimento da epiderme
(eGFR-do inglês epidermal growth factor) Além disso, na população total, o tabagismo
atual foi positivamente associado à AF da pele (BOTROS et al., 2017).
Van Eupen et al. (2016), analisaram dados de 866 adultos com idade entre 40
e 75 anos, participantes do estudo Maastricht Study, realizado pelo Centro Médico
Universitário Maastricht na Holanda. Os autores observaram que os resultados
obtidos pela medida da AF da pele se correlacionaram aos valores da VOP, mesmo
após ajuste para idade, sexo, metabolismo de glicose, e pressão arterial média; e isso
foi mais pronunciado em pacientes com DM2. Esses resultados reforçam o papel da
formação dos AGE e o seu envolvimento com a doença cardiovascular. (VAN EUPEN et al., 2016).
Associação positiva também foi observada por Den Dekker et al. (2013), entre
AF da pele e aterosclerose subclínica. Os autores avaliaram 223 pacientes em
prevenção primária e secundária, e observaram correlação com a maioria dos fatores
de risco do escore de Framingham, EMI, e escore de cálcio (somatória de todas as
placas calcificadas analisadas). (DEN DEKKER et al., 2013).
O processo de envelhecimento, associado ou não aos FR, cursa
inexoravelmente com aumento da rigidez arterial (KAPLON et al., 2014); (LAKATTA;
LEVY, 2003) e da disfunção endotelial (SEALS; JABLONSKI; DONATO, 2011),
entretanto os mecanismos que envolvem esses processos ainda não estão totalmente
elucidados. A literatura tem mostrado que os AGEs parecem ter um importante papel
nesse processo (SELL; MONNIER, 2012).
- 31 -
II- JUSTIFICATIVA
É fato conhecido que as DCV são a maior causa de morte no Brasil, atingindo
sua maior proporção na faixa etária acima de 60 anos, quando comparada a faixa
etária de 30 a 59 numa proporção de mais de 200% (IBGE, 2015). Entre as DCV, a
DAC é a mais prevalente e importante, tanto em morbidade quanto em mortalidade
(CEZAR, 2014).
Em pelo menos 50% das pessoas que cursam com doença coronária, a
primeira manifestação ocorre como um evento agudo, justificando a importância de
identificar os indivíduos assintomáticos , tanto para prevenção efetiva quanto para
definição de metas terapêuticas (SOC BRAS CARDIOL, 2013).
Condições conhecidas como fatores de risco foram elencada ao longo dos anos
como marcadores de probabilidade de desenvolver DCV, sendo utilizados para o
desenvolvimento de escores de risco como o escore de Framingham. Além deste,
outros escores foram sendo validados como o Escore de Risco de Reynolds (ERR), o
Risco pelo Tempo de Vida (RTV) e o Escore de Risco Global (ERG) e são utilizados
na prática clínica estando contemplados na Diretriz de Prevenção Cardiovascular da
Sociedade Brasileira de Cardiologia, sendo o ERG o mais indicado. (SOC BRAS
CARDIOL, 2013).
A idade é uma variável considerada em todos os modelos, e pode ser
considerada a mais inquestionável causa das alterações estruturais e funcionais na
parede vascular e no endotélio, cursando com depósitos de algumas substâncias -
como lípides e cálcio - e aumento da produção de outras – como colágeno e produtos
de glicação avançada (FALUDI et al., 2017). Esses AGEs endógenos, além de
estarem aumentados em pacientes mais idosos, vêm sendo correlacionados com a
DAC já há algum tempo, porém o papel dos AGE exógenos, consumidos através dos
alimentos com qualquer grau de processamento que envolva aumento de
temperatura, ainda não está totalmente elucidado (MCNULTY; MAHMUD; FEELY,
2007; SEMBA; NICKLETT; FERRUCCI, 2010; OUDEGEEST-SANDER et al., 2013;
POULSEN et al., 2013; PERTYNSKA-MARCZEWSKA; MERHI, 2014; O’SHEA;
SCHIMIDT; RAMASAMY, 2017).
Sendo assim, este estudo busca avaliar o impacto do consumo e da formação
de AGE como preditor de DCV, buscando uma nova estratégia preventiva que
- 32 -
enriqueça o conjunto de medidas de modificação do estilo de vida (MEV), preconizado
em todas as diretrizes de prevenção de eventos cardiovasculares.
- 33 -
III. OBJETIVOS
III.1. OBJETIVO GERAL
O objetivo desse estudo é verificar se o consumo alimentar de AGE se
correlaciona com a formação de AGE fluorescentes da pele, o estado inflamatório, a
presença de aterosclerose subclínica, a disfunção endotelial e a rigidez arterial
durante o processo de envelhecimento.
III.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS
1) Avaliar a influência do Estado Nutricional associada ao consumo e formação
de AGE, na gênese da doença cardiovascular aterosclerótica.
2) Observar a interação entre os fatores de risco clássicos, consumo e formação
de AGE no decorrer do envelhecimento, relacionado à presença de
aterosclerose subclínica, disfunção endotelial e rigidez arterial.
- 34 -
IV. MÉTODOLOGIA
IV.1. Delineamento do estudo
Trata-se de um estudo transversal observacional, quantitativo, do tipo
descritivo.
IV.2. Local do estudo
Universidade São Judas Tadeu em parceria com INCOR e Clínica Cardiológica
Dr Jose Luis Aziz Ltda
IV.3. Participantes
Foram avaliados 30 indivíduos com 40 anos ou mais, de ambos os sexos que
foram recrutados através de cartaz solicitando voluntários, afixado na recepção da
referida Clínica Cardiológica de São Bernardo do Campo.
IV.4. Critérios de exclusão
Pacientes diabéticos e tabagistas, pois são condições clássicas de aumento de
rigidez arterial e presença de disfunção endotelial.
IV.5. Comitê de ètica
Todos os participantes assinaram Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
(TCLE) segundo critérios do Comitê de Ética, o qual será apresentado em duas vias,
sendo uma via para os participantes e outra via para a pesquisadora (Apêndice A).
O estudo foi cadastrado na Plataforma Brasil e aprovado sob o número do parecer
2.593.580 e o número do CAAE: 79991417.9.0000.0089 (ANEXO G), com anuência
do InCor-HCFMUSP através de seu Professor Titular da Disciplina de Cardiologia
Prof. Dr. Roberto Kalil Filho (ANEXO H), conforme exigência do Comitê de Ética do
Centro coparticipante. O estudo segue toda as normas éticas para pesquisas com
seres humanos, estabelecidas pela Resolução do Conselho Nacional de Saúde nº
466/2012.
Foi utilizado um questionário com perguntas relativas aos dados de
identificação, além de idade, peso, altura, e cálculo de índice de massa corporal (IMC),
(Apêndice B).
- 35 -
IV.6. Medidas antropométricas
A Avaliação dos parâmetros antropométricos foi feita com aferição de peso (em
Kg), altura (metros), circunferência da cintura (CC) em centímetros. O peso foi aferido
com os pacientes usando o mínimo de roupas, sem sapatos, através de balança
analógica FILIZOLLA com limite de capacidade de 180 Kg e precisão de 100 g. A
altura foi aferida por estadiômetro pertencente a mesma balança que aferiu o peso,
com limite de 2 metros e precisão de 01 cm, onde os indivíduos ficaram descalços em
posição ereta, com pés paralelos, e cabeça sobre o plano horizontal de Frankfurt
(LOMAN et al., 1988). Esses dados foram utilizados para cálculo do índice de massa
corporal (IMC) definido como peso em quilos dividido pela estatura em metros
quadrados (Kg/m2). Os indivíduos foram classificados em: Eutróficos, sobrepeso e
obesidade conforme critérios utilizados pela Associação Brasileira para Estudo da
Obesidade. (ABESO, 2016)
A CC foi aferida utilizando uma fita inelástica, flexível com precisão de 1cm,
adotando-se como referencial anatômico o ponto médio entre a última costela e a
crista ilíaca. O paciente era solicitado a ficar com abdome relaxado, braços cruzados
elevados na altura do ombro e com os pés unidos. (ABESO, 2016)
IV.7. Avaliação do consumo de AGE
No intuito de obter a ingestão dos AGE, foi feito o recordatório alimentar de 24
horas em três dias distintos (Apêndice C), o qual possibilitará a estimativa do
consumo alimentar dos idosos (FISBERG et al, 2009). Foram analisados os registros
de cada indivíduo, detalhando o tamanho das porções e modo de preparo dos
alimentos, visto que esse interfere na formação dos produtos de glicação avançada.
O consumo de AGE foi estimado a partir de um banco de dados contendo 549
alimentos com respectivos valores de AGE, com base no conteúdo do AGE CML e
foram expressos como AGE equivalentes (Eq) por dia (AGE Eq = 1000 kilounits (KU))
(URIBARRI et al., 2010)
- 36 -
IV.8. Medida de autofluorescência da pele
O leitor de autofluorescência da pele AGE Reader UM (AGE Reader,
Diagnoptics, Groningen, Holanda) foi utilizado para a quantificação de AGE dos
participantes. Este é um método não invasivo no qual um dispositivo portátil infere a
medida de fluorescência de alguns AGE e estima o conteúdo de AGE acumulado na
pele do indivíduo. O método é validado clinicamente e os valores de AGE medidos
pelo aparelho se correlacionam com o conteúdo de AGE de biópsia da pele (DEN
DEKKER et al., 2013).
IV.9. Exames bioquímicos
Os dados bioquímicos dos participantes foram coletados no dia da inclusão
após a assinatura do TCLE, provenientes do prontuário médico registrado na Clínica
Cardiológica Dr. José Luís Aziz Ltda. e são eles: glicemia de jejum, HbA1c, colesterol
total e frações (HDL, LDL e VLDL), triglicérides e PCRus.
IV.10. Medida de Pressão arterial
A medida de Pressão arterial foi realizada com o Medidor de Pressão Arterial
automático de Braço - HEM 7113 – Omron, utilizando a média de 3 medidas
subsequentes, no dia da realização dos exames DMF, VOP e SAF, imediatamente
antes de qualquer outro procedimento e após o mínimo de 10 minutos de repouso
(NOBRE et al., 2018)
IV.11. Avaliação de aterosclerose subclínica
A ultrassonografia das carótidas para avaliação da EMI foi realizada utilizando-
se um aparelho Eco-Color Doppler de alta resolução (GE, Modelo VIVID-S5) com
transdutor linear multifrequência de 9 MHz. Todos os exames foram realizados pelo
mesmo observador, do Serviço de diagnóstico da Clínica Cardiológica Dr. José Luís
Aziz Ltda, que não possuía acesso aos dados clínicos dos indivíduos submetidos ao
- 37 -
exame de US. O exame foi realizado, como descrito no Consenso do Departamento
de Imagem Cardiovascular da Sociedade Brasileira de Cardiologia – DIC – SBC, onde
a medida da EMI é feita de maneira automática na parede posterior das carótidas
comuns à direita e à esquerda: no mínimo 1 cm proximalmente ao divisor de fluxo –
referido como bifurcação (FREIRE et al., 2015). O paciente foi colocado em posição
supina e a cabeça levemente estendida. Realizou-se uma exploração longitudinal nos
planos anteroposterior e coronal das artérias carótidas comuns direita e esquerda. A
imagem característica observada é de duas linhas paralelas ecogênicas separadas
por um espaço relativamente hipoecogênico. A distância entre as duas interfaces
acústicas é considerada a medida da EMI conforme descrito em Freire et al. (2015).
A primeira linha representa a interface do lúmen da íntima e a segunda linha
representa a transição média-adventícia. Três medidas foram realizadas, incluindo a
área de maior espessura, e a média foi utilizada para determinar a EMI. Foram feitas
medidas das Carótidas direita e esquerda e calculadas suas médias, porém para
avaliação de aterosclerose subclínica recomenda-se a não utilização da medida
composta, ou seja, a média comum entre as médias direita e esquerda. De acordo
com nosso consenso DIC – SBC, para identificar a aterosclerose subclínica da melhor
forma possível, a maior medida encontrada entre as medidas seria a maior expressão
em si da saúde vascular de determinado indivíduo (FREIRE et al., 2015). A presença
de placa foi definida, conforme Markussis et al. (1992) e Silva et al. (2012), como uma
área localizada de espessamento da parede arterial maior que 1,2 mm ou como um
espessamento localizado maior do que a área de EMI adjacente em 0,5 mm ou como
um espessamento difuso da parede maior que 1,5 mm. A EMI não pode ser medida
na presença de placa, pois esta resulta em uma sombra ecogênica, que não permite
a adequada visualização da interface entre a média e a adventícia. Quando não foi
possível a medida da EMI de um dos lados devido à presença de placas,
consideramos apenas a medida do lado oposto.(MARKUSSIS et al., 1992; SILVA et
al., 2012).
IV.12. Avaliação de Função Endotelial
O exame de avaliação da função endotelial foi realizado na Unidade de
Hipertensão Arterial do Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da
Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP).
- 38 -
A Função endotelial foi estudada através do exame da DMF realizado no braço
direito do indivíduo, após 15 minutos de repouso. O diâmetro da artéria braquial é
medido através das imagens obtidas pelo modo B do ecógrafo no final da diástole.
Após uma aferição basal em repouso, o torniquete pneumático é inflado até que o
fluxo sanguíneo da artéria braquial não seja detectado pelo doppler, a pressão
atingida é mantida por 5 minutos. A ausência de fluxo causa isquemia e consequente
dilatação por redução da resistência vascular via mecanismos de autorregulação. O
aumento do fluxo pela artéria braquial (chamado de hiperemia reativa) é, então,
induzido pela rápida liberação da pressão (torniquete desinflado), causando dilatação
da artéria, que se encontra com baixa resistência, para acomodar o fluxo. A avaliação
pelo eco é mantida por 1 minuto. A medida da dilatação mediada pelo fluxo é calculada
pela comparação do diâmetro basal da artéria e o diâmetro após a hiperemia.
A artéria braquial foi abordada acima da fossa antecubital. O diâmetro da artéria
será avaliado por meio de ultrassom (Sequoia Echocardiography System, versão 6.0,
Acuson, Siemens, CA, EUA) equipado com um transdutor linear de multifrequência
(7-12 MHz) e acoplado a um computador especificamente programado para registrar
e analisar este tipo de informação.
IV.13. Avaliação da Rigidez Arterial
A avaliação da rigidez arterial foi verificada pela determinação da VOP. Este
exame será feito na Unidade de Hipertensão Arterial do Instituto do Coração (InCor)
do HC-FMUSP.
Todos os exames foram realizados com o paciente deitado em decúbito dorsal
por pelo menos 10 minutos, em ambiente silencioso com temperatura controlada e
estável. A partir da base da onda de pulso obtida por sensores externos colocados
sobre a artéria carótida comum e a artéria femoral ipsilateral e conhecendo-se a
distância entre os dois pontos (por meio de uma fita métrica) de medida, obtém-se a
VOP dividindo pelo tempo percorrido entre os dois pontos (GREENLAND et al., 2000).
A medida automática foi realizada pelo aparelho Complior® (Colson, Gargesles
Genosse, France), já validado e utilizado em diversos estudos. Cada onda pulsátil
aparece em tempo real na tela do computador, e o aparelho determina pela tangente
a fase ascendente inicial da onda de pressão, o início da onda nos dois locais, e
- 39 -
deduz, em função da distância medida, a VOP. Para obter o valor da velocidade de
onda de pulso, foram selecionadas pelo menos dez curvas para análise.
- 40 -
IV.12. Desenho do estudo
- 41 -
IV.13. Análise estatística
Os dados obtidos foram compilados para o Excel e submetidos a tratamento
estatístico. Após passarem por teste de normalidade de Kolmogorov os dados foram
analisados através de Testes de Qui Quadrado com correção de Yates para verificar
associação entre idade, variáveis antropométricas, consumo e formação de AGE.
Testamos também correlação de Pearson por amostragem total e por faixa de IMC;
analise de variância por ANOVA - e quando seus pressupostos não foram atendidos
utilizamos Kruskal-Wallis -, com teste por Hoc de Turkey ou Dunn’s respectivamente.
Teste de hipótese com regressão múltipla foi realizado para verificar se as variáveis
testadas são capazes de explicar a distribuição dos parâmetros cardiovasculares
analisados. As variáveis escolhidas se referem as mesmas escolhidas no teste de
associação mantendo-se fiel ao escopo do trabalho. Em todas as inferências foi
mantido nível de significância de 95% para um erro do tipo I (p < 0,05). Todas as
análises foram realizadas com o auxílio do software Graph Prism 6.0.
- 42 -
V- RESULTADOS
V.1. Caracterização da amostra
A Tabela 1 apresenta análise descritiva da distribuição das variáveis contínuas.
Observamos que, tanto a média quanto a mediana do IMC estavam acima dos valores
de corte para eutrofia independente de faixa etária (25Kg/m2 para adultos e 27Kg/m2
para idosos) o mesmo ocorrendo com as variáveis CC, PCRus, DMF e consumo de
AGEI, que encontram-se fora dos padrões de referência (CC: ≤ 94 cm para homens -
≤ 88 cm para mulheres; PCRus: abaixo de 0,2 mg/dL; DMF: >6,87%; consumo:
<15000 KU/dia). O restante das variáveis refletem condições de baixo risco conforme
os padrões utilizados em Diretrizes e escores atuais (ENGELHORN et al., 2006;
STORCH et al., 2010; ABESO, 2016; SBC, 2017) .
Tabela 1. Características descritivas da amostra: variáveis contínuas.
variável média DP mediana valor mínimo
valor máximo
Idade 54 9,7 52 41 73
Peso (Kg) 76,1 18,6 74,8 52,3 135
IMC (kg/m2) 28,8 5,9 27,8 20,6 50,2
CC (cm) 96,2 13 96 78,0 139
PAS (mmHg) 129 18,3 126 110 176
PAD (mmHg) 79 9 80 64 100
Glicemia (mg/dl) 90,8 8,8 89 76,0 108
HbA1c (%) 5,5 0,4 5,5 4,7 6,2
PCR (mg/dL) 0,73 0,95 0,31 0,03 3,9
CT (mg/dl) 201 47 206 117 323
LDL (mg/dl) 111 32 114 50 167
HDL (mg/dl) 57 15 54 28 88
TG (mg/dl) 136 84 108 49 372
AF (UA) 2,8 0,7 2,7 1,4 4,6
DMF (%) 3,5 3,1 3,3 -3,8 17,9
VOP (m/s) 8,4 1,2 8,1 6,6 11,7
EMID (mm) 0,78 0,14 0,77 0,60 1,28
EMIE (mm) 0,76 0,1 0,77 0,56 1,05
CONSUMO de AGE (KU/DIA)
18459 6766 18423 5456 33123
n=número da amostra. DP: desvio padrão; IMC: índice de massa corporal; CC: circunferência de cintura, HbA1c: hemoglobina glicada, PCR: proteina C reativa; CT: colesterol total, LDL: lipoproteína de baixa densidade, HDL: lipoproteína de alta densidade, TG: triglicerídeos, AF: autofluorência da pele, UA: unidades arbitrárias, DMF: dilatação mediada pelo fluxo, VOP: velocidade de onda de pulso EMID: espessamento médio de carótida direita, EMIE: espessamento médio de carótida esquerda, AGE: produtos de glicação avançada, KU : kilo unidades, Kg/m2: quilogramas por metro quadrado
- 43 -
A Tabela 2 apresenta a análise descritiva por sexo e mostra homogeneidade da
amostra em quase sua totalidade, exceto em relação ao LDL(p = 0,004) e consumo
de AGE (p = 0,008).
Tabela 2. Características descritivas da amostra: variáveis contínuas por sexo
Variável média DP mediana p
Idade (anos) M 55 10 55
0,11 H 49 8 45
Peso (Kg) M 73,5 19,1 70,4
0,12 H 84,9 16,4 81,2
IMC (Kg/M2) M 28 6,4 27
0,83 H 29 4,8 28
CC (cm) M 95 14 96
0,27 H 100 11 99
PAS (mmHg) M 131 20 128
0,12 H 121 11 120
PAD (mmHg) M 80 9,3 80
0,12 H 75 5,5 76
Glicemia mg/dL M 90 8,6 88
0,18 H 94 8 95
HbA1c (%) M 5,6 0,4 5,7
0,09 H 5,4 0,4 5,3
PCRus (mg/dL) M 0,91 1,14 0,51
0,25 H 0,45 0,43 0,31
CT (mg/dL) M 207 34 209
0,1 H 179 57 164
LDL (mg/dL) M 120 26 118
0,004* H 87 28 85
HDL (mg/dL) M 59 14 56
0,35 H 53 16 52
TG (mg/dL) M 133 67 112
0,89 H 138 109 86
AF (UA) M 3,0 0,7 2,9
0,09 H 2,5 0,7 2,7
DMF (%) M 4,2 4,7 3,6
0,41 H 2,7 4,5 2,3
VOP (m/s) M 8,6 1,3 8,4
0,18 H 8,0 0,7 7,9
EMID (mm) M 0,81 0,15 0,79
0,19 H 0,73 0,07 0,73
EMIE (mm) M 0,78 0,1 0,77
0,17 H 0,72 0,1 0,73
Consumo de AGE (KU/dia) M 16711 5886 16543
0,008* H 23300 6133 22819
IMC: ìndice de massa corporal; CC: circunferência de cintura, HbA1c: hemoglobina glicada, PCRus: proteina C reativa ultrassensível CT: colesterol total, LDL: lipoproteína de baixa densidade, HDL: lipoproteína de alta densidade, TG: triglicerídeos, AF: autofluorência da pele, UA: unidades arbitrárias, DMF: dilatação mediada pelo fluxo, VOP: velocidade de onda de pulso EMID: espessamento médio de carótida direita, EMIE: espessamento médio de carótida esquerda, AGE: produtos de glicação
avançada, KU : kilo unidades. Diferenças entre os grupos foi calculada pelo teste t de Student. * p <0,05, M = mulheres. H =
homens. Kg/m2 = quilogramas por metro quadrado.
- 44 -
A Tabela 3 traz uma análise descritiva da distribuição das variáveis categóricas
e mostra uma predominância de pacientes do sexo feminino (67%), com idade entre
40 e 59 anos (67%) e uma distribuição homogênea de pacientes com: eutrofia,
sobrepeso e obesidade. A obesidade foi diagnosticada de acordo com o IMC, acima
de 30 Kg/m2, segundo critérios da OMS para adultos e idosos adotados pela
Associação Brasileira para Estudo de Obesidade (ABESO). O Sobrepeso foi calculado
de maneira diferenciada para os idosos uma vez que o Ministério da Saúde aceita que
no idoso (definido no Brasil como com 60 anos ou mais), o IMC normal varia de > 22
a < 27 kg/m² pela diminuição de massa magra e maior risco de sarcopenia (ABESO,
2016). Todas as comorbidades encontradas estão listadas na tabela do Apêndice D.
Tabela 3. Características descritivas da amostra: variáveis categóricas: sexo, faixa etária, estado nutricional.
Variável
(n = 30)
frequência %
sexo
feminino 20 67
masculino 10 33
faixa etária
40 a 59 anos 20 33
60 anos ou mais 10 67
estado nutricional
Eutrófico 10 33
Sobrepeso 10 33
Obesidade 10 33 n= total de sujeitos na amostra.; * pontos de corte por faixa etária segundo critérios ABESO. Kg/m2=quilogramas por metro quadrado. Eutrófico (18,5 / 22 ≤ IMC ≤ 24,9/27); Sobrepeso (25,0 / 27,1 ≤ IMC ≤ 29,9 / 32); Obesidade (IMC ≥ 30,0 ou mais).
- 45 -
V.2. Análises de associação e interação entre variáveis contínuas e
categóricas
Testes de Qui Quadrado com correção de Yates para frequências com n < 5,
foram aplicados para testar associação entre consumo de AGE, medida de AF, faixa
etária (adultos ou idosos), sobrepeso ou obesidade e obesidade abdominal, com os
parâmetros cardiovasculares e de inflamação (DMF, VOP, EMI, PCRus),
categorizados segundo valores de referência, em: ‘normalidade ou presença de
alteração’. Estes dados estão ilustrados na Tabela 4 e mostram que, em nossa
população avaliada, os parâmetros cardiovasculares estudados independem do
consumo dietético e da formação endógena. Fatores como idade e IMC mostraram
significância forte e positiva, respectivamente com rigidez arterial (p < 0,05), presença
de inflamação (p < 0,001) e EMI (p < 0,05).
- 46 -
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0.83
0.32
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IMC
(>25
Kg/
m2)
0.82
0.45
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0.81
0.56
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1.17
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- 8.7
361.
370.
7434
- 2.
521
- 47 -
Seguimos com análise de correlação de Pearson para todas as variáveis
contínuas, e para tanto utilizamos o rc (r crítico ) de 0,361, segundo o n da amostra
(30) e considerando o p de significância de 5% (TRIOLA, 1999).
Após a observação dos coeficientes de correlação entre todos os parâmetros
analisados, e seu respectivo p de significância, notamos que o IMC foi a variável com
maior número de correlações estatisticamente significativas e positivas: com DMF
( r = 0,39), CC (r = 0,889), CT (r = 0,376) e TG (r = 0,407) seguido da EMID: PAS (
r = 0,571), PAD ( r = 0,429) e idade ( r = 0,451) . A PCR obteve resultado significativo
e positivo em relação a PAS (r = 0,393), mas uma correlação significativa porém
negativa com a glicemia (r= -0,447). A VOP mostrou correlação forte e significativa
com PAS (r = 0,525), PAD (r = 0,369), e idade (r = 0,595). Outras correlações inversas
foram encontradas, como o consumo de AGE com PAS e EMID (r = -0,372;
r = -0,459). A medida de AF não mostrou nenhum tipo de correlação significativa.
Neste modelo completo, a HbA1c se correlacionou de forma positiva com PAD (r =
0,445) e LDL (r = 0,382). Peso, IMC e CC se correlacionaram com DMF de forma
positiva (r = 0,404; r = 0,451; r= 0,399 na respectiva ordem), ou seja, evidenciando
associação com maior percentual de dilatação, sugerindo melhor função endotelial.
Estes dados estão ilustrados na Tabela 5.
A média de IMC (29 Kg/m2) de nossa amostra total se encontra acima dos
valores considerados como “eutrofia” para ambos os sexos e o teste de associação
foi positivo em relação aos valores de VOP elevada. Juntando-se a isso o fato de
haver amostras iguais de pacientes eutróficos, com sobrepeso e obesidade (n=10
para cada grupo), consideramos a análise de correlação conforme estado nutricional
para uma melhor compreensão do impacto do IMC em relação a todos os parâmetros
analisados. As correlações de Pearson foram avaliadas e estão ilustradas nas
Tabelas 6,7 e 8, para eutrofia, sobrepeso, obesidade respectivamente. Para isso
utilizamos o rc (r crítico ) de 0,632, segundo o n da amostra (10) de cada grupo e
considerando o p de significância de 5% (TRIOLA, 1999).
No grupo dos eutróficos (Tabela 6) encontramos correlações significativas da
idade com PAS (r = 0,713), VOP (r = 0,819), EMID (r = 0,684). Surpreendentemente
foi observada uma correlação positiva entre idade e DMF (r = 0,645), sugerindo
melhor função endotelial em indivíduos mais idosos. O peso também se correlacionou
inversamente com variáveis laboratoriais como CT (r = -0,663), LDL ( r = -0,698) e
- 48 -
DMF (r = -0,644), sugerindo que quanto maior o peso menor a dilatação. O IMC por
sua vez se correlacionou com variáveis conhecidas por representarem manifestações
clínicas decorrentes de disfunção endotelial: PAS (r = 0,721), PAD (r = 0,680) e EMIE
(r = 0,643). Já a CC apresentou apenas correlações inversas com CT ( r = -0,728),
LDL ( r = -0,727) e HDL (r = -0,778). Variáveis laboratoriais do controle glicêmico
(glicemia e HbA1c) além de correlação entre si mesmas também se correlacionaram
com parâmetros de perfil lipídico (CT, LDL, HDL, TG). O nosso marcador inflamatório,
a PCR, apresentou correlação forte e positiva com EMIE (r = 0,706), mas também com
o HDL (r = 0,655), sugerindo concentrações maiores de HDL para indivíduos com
maior PCR. Finalmente, avaliando o papel dos AGE, observamos que o consumo de
AGE aparece, no grupo dos eutróficos, influenciando negativamente a DMF, ou seja,
quanto maior o consumo de AGE, menor a dilatação (r = -0.679 ). Já a medida de AF
se correlacionou positivamente com EMIE (r = 0.669, p<0,05).
Na Tabela 7, de indivíduos com sobrepeso, a idade só se correlacionou com a
VOP (r = 0,640). Os parâmetros antopométricos não apresentaram nenhuma
correlação significativa. Já as variáveis de perfil lipídico mantiveram poucas
correlações clássicas como o CT com LDL (r = 0,961) e HDL com TG (r = -0,778). A
PCR deixa de influenciar a EMIE. O consumo de AGE e a medida de AF perdem a
sua significância em relação aos parâmetros de DMF e EMIE que observamos no
grupo dos eutróficos.
A Tabela 8 ilustra os resultados do grupo de indivíduos obesos, e evidencia
outras correlações como idade com PAD (r = 0,739) e EMIE (r = 0,636). Circunferência
da cintura se correlaciona com a glicemia (r = 0,685), o peso (r = 0,790) e com o IMC
(r = 0,920). TG se correlacionou com CT (r = 0,772) e peso (r = 0,644) de forma
positiva. A PCR aparece correlacionada com PAS (r = 0,804) e EMID (r = 0,879),
sugerindo papel importante da PCR nos desfechos indesejáveis da disfunção
endotelial em obesos. A medida de AF neste grupo aparece como fator
significativamente correlacionado à DMF de forma negativa (r = -0,662), sugerindo
piora de função endotelial conforme aumenta a formação de AGE na pele.
- 49 -
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0,073
0,084
-0,22
30,1
000,1
760,1
130,1
01-0,
136
0,804
*0,2
09-0,
562
0,670
*0,1
99
PAD (
mmHg
)0,7
39*
0,010
0,007
-0,08
1-0,
078
0,086
0,237
0,159
-0,36
80,6
03-0,
169
-0,61
30,4
280,2
67
IDADE
(ano
s)-0,
194
-0,18
00,0
120,2
630,0
240,2
34-0,
013
-0,40
90,4
83-0,
174
-0,34
90,3
580,6
36*
CC (c
m)0,9
20*
0,685
*0,3
170,4
320,1
04-0,
030
0,424
0,005
-0,44
50,3
79-0,
287
-0,48
2
IMC (
Kg/m
2)0,6
290,2
490,5
520,3
79-0,
099
0,473
-0,08
9-0,
195
0,300
-0,38
0-0,
305
GLIC
(mg/d
l)0,5
12-0,
125
-0,01
7-0,
011
0,012
-0,04
4-0,
685*
0,270
-0,26
70,0
16
HBA1
c (%)
0,033
-0,03
4-0,
530
0,257
0,336
-0,12
00,1
410,1
570,2
25
CT (m
g/dl)
0,479
-0,34
50,7
72*
-0,28
20,2
650,3
58-0,
439
-0,29
0
LDL (
mg/dl
)-0,
487
0,143
-0,09
40,2
81-0,
345
-0,36
00,1
28
HDL (
mg/dl
)-0,
498
0,133
-0,23
60,0
340,2
660,1
37
TG (m
g/dl)
-0,45
00,2
630,5
21-0,
544
-0,42
4
PCRu
s (mg
/L)0,0
45-0,
591
0,879
*0,2
93
AF (U
A)-0,
191
0,194
0,196
cons
umo A
GE
(kU/d
ia)-0,
453
-0,35
4
EMID
(mm)
0,297
EMIE
(mm)
- 53 -
A Tabela 9 ilustra a análise das variâncias entre as médias das variáveis que
refletem os parâmetros cardiovasculares, presença de inflamação, consumo e
formação endógena de AGE, conforme o estado nutricional (eutróficos, sobrepeso,
obesidade).
Para isso submetemos as variáveis ao teste de normalidade de Shapiro-Wilk
e, para as variáveis que não apresentaram distribuição normal aplicamos o teste de
Kruskal-Wallis, cujo Hc (H crítico) segundo os grupos e o nível de significância 0,05
foi de 5,99. Já as demais variáveis foram analisadas pela ANOVA fator único com Fc
(F crítico) de 3,34.
A idade foi a variável com maior variância entres os grupos (p< 0,001). A PCR
esteve significativamente menor no grupo eutrófico (p = 0,005), e a medida de EMID
significativamente maior neste mesmo grupo em relação a média dos obesos (p =
0,02). Todas as outras variáveis não apresentaram diferenças significativas.
Tabela 9. Análise das diferenças entre as variâncias das médias dos parâmetros cardiovasculares, inflamação e consumo ou formação de AGE, conforme estado nutricional
Eutróficos
n=10 Sobrepeso
n=10 Obesos
n=10
coeficiente do
modelo p
MÉDIA DP MÉDIA DP MÉDIA DP
Idade (anos) 61 9 52 8 46 6 9,705 F <0,001*
DMF (%) 1,6 3,9 4,3 5,5 5,1 3,8 1,652 F 0,21
VOP (m/s) 8,7 1,7 8,1 0,8 8,3 0,7 0,55 F 0,58
PAS (mmHg) 131 19,6 119 9,7 133 20,1 1,99 F 0,15
PAD (mmHg) 78 8,3 75 6,6 82 9,6 1,67 F 0,1
PCR (mg/dL) 0,10 0,09 0,96 1,05 0,76 1,18 9,66 H <0,0001**
EMID (mm) 0,84 0,07 0,74 0,11 0,77 0,2 7,71 H 0,02***
EMIE (mm) 0,78 0,07 0,76 0,14 0,75 0,1 0,7 H 0,7
AF (UA) 3,0 0,7 2,7 0,5 2,7 0,7 0,55 F 0,58
Consumo de AGE (KU/dia) 17743 6088 20555 4901 18424 8778 0,47 F 0,63
Eutróficos (18,5 / 22 ≤ IMC ≤ 24,9 / 27); Sobrepeso (25,0 / 27,1≤ IMC ≤ 29,9 / 32);Obesidade (IMC ≥ 30,0 - ou mais)
segundo critérios ABESO. DMF: dilatação mediada pelo fluxo, VOP: velocidade de onda de pulso EMID:
espessamento médio de carótida direita, EMIE: espessamento médio de carótida esquerda, AGE: produtos de glicação
avançada, KU : kilo unidades. PCR: proteina C reativa. DP= desvio padrão. F = ANOVA fator único com Pós teste Tukey .H = Kruskal-Wallis, com Pós teste Dunn's
* eutrófico ≠ sobrepeso ≠ obesidade . ** eutrófico ≠ sobrepeso ; *** eutrófico = sobrepeso ≠ obesos
- 54 -
A seguir, testamos os dados com uma análise de regressão múltipla,
apenas para as variáveis que se mostraram associadas de forma independente com
o parâmetro cardiovascular avaliado (Tabela 10). Em relação à DMF, as variáveis
peso e CC apresentaram associação independente, e juntas explicam 20% de sua
variância total. Em relação à VOP, somente idade, PAS e PAD foram associadas de
forma independente e juntas explicam 47% da variância. Idade também foi
independentemente associada à PAS explicando 12% da variância. As variáveis
associadas HbA1c e EMI explicaram juntas 22% da variância da PAD. Em relação à
PCR, somente a PAS apareceu como variável significativamente associada,
explicando 12% de sua variância. O EMI, teve o maior numero de variáveis
significativamente associadas - idade, peso, TG, PAS, PAD e consumo de AGE -, e
juntos, explicam 53% da variância. Estes modelos estão representados na Tabela 10.
- 55 -
Tab
ela
10. D
ete
rmin
ate
s d
e a
ssocia
ção
por
aná
lise
de r
egre
ssão m
ultiv
ari
ad
a d
a a
mostr
a p
ara
variá
ve
is in
depe
nde
nte
s
variá
veis
B
B
B
B
B
B
IDAD
E1,
776
-0,0
180
0,09
300,
4402
-0,0
040,
0066
Peso
(Kg)
0,14
00,
2310
-0,2
031,
032
-0,0
050,
0018
IMC
(Kg/
m2)
0,04
5
CC (c
m)1,
059
0,13
5-0
,496
TG (m
g/dl)
1,78
6-0
,001
18,
039
PCR
(mg/
L1,
418
-1,9
1510
,42
hBA1
c (%
)2,
891
2,60
15,5
70
CONS
UMO
(kU/
dia)
0,18
72-0
,000
013,
612
PAS
(mmH
g)1,
973
-0,0
030,
058
2,30
50,
0023
0,04
072,
7070
0,00
110,
0087
PAD
(mmH
g)0,
0364
9-0
,071
0,05
30,
4466
-0,0
090,
0057
VOP
(mm/
s)1,
601
-0,5
14,
032
EMI (
mm)
3,33
426
,94
113,
62,
806
6,90
145
,270
-0,6
907
- 0,
7242
DMF
95%
IC
R2 5
9%
EMI
R2 1
7% 95%
IC95
% IC
R2 2
0%R2
47% 95
% IC
R2 4
1% 95%
IC
R2 4
5% 95%
IC
PAS
PAD
PCRu
sVO
P
DM
F:
dila
tação m
edia
da p
elo
flu
xo,
VO
P:
velo
cid
ade d
e o
nda d
e p
uls
o; P
AS
: pre
ssão a
rteria
l sis
tólic
a;
PA
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ssão a
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l dia
stó
lica; P
CR
: pro
tein
a C
reativa
; E
MI: e
spessam
ento
mé
dio
intim
al, IM
C: In
dic
e d
e M
assa C
orp
ora
l; C
C: circunfe
rência
de C
intu
ra;
TG
: tr
igic
érid
es; H
bA
1c:
hem
oglo
bin
a g
licada;
AG
E: pro
duto
s d
e g
licação
avançada, K
U :
kilo
unid
ades.
- 56 -
VI- DISCUSSÃO
O presente estudo avaliou o consumo e a formação de produtos de glicação
avançada (AGE) em 30 pacientes com mais de 40 anos, sem doença coronária
diagnosticada, e suas possíveis relações com o estado inflamatório, a disfunção
endotelial, a rigidez arterial e a aterosclerose subclínica. Os resultados encontrados
correlacionam o consumo de produtos de glicação avançada (AGE) de forma inversa
com a medida de aterosclerose subclínica por EMI na amostragem total (n=30), porém
de forma inversa, mas significativa, com a medida de função endotelial (DMF), nos
indivíduos com índice de massa corporal (IMC) eutróficos (n=10; IMC< 25 Kg/m2 até
59 anos e < 27 Kg/m2 com 60 anos ou mais) (ABESO, 2016). Já a formação endógena
de AGEs, representada pela autofluorescência da pela (AF), se correlacionou
significativamente com a EMI nos eutróficos, e DMF no grupo dos obesos (n=10; IMC
> 30 Kg/m2 até 59 anos e > 32 Kg/m2 com 60 anos ou mais) (ABESO, 2016).
A correlação negativa do consumo de AGEs com o EMI pode estar
relacionada ao fato dos pacientes com maior EMI, teram mais idade (r= 0,451;
p<0,001) e mostrarem uma tendência estatística (r= 0,32; p= 0,08) à ingestão de
menor volume quantidade de AGEs (Tabela 9), conforme ilustrado nas Figuras 6 e
,7. Esta associação de envelhecimento com maior aumento do EMI foi observada da
mesma forma no estudo ELSA Brasil que observou o mesmo fenômeno em todos os
os grupos avaliados independente de sexo e raça (SANTOS; SANTOS NETO;
SANTOS, 2018).
O consumo de AGEs associado inversamente à DMF (r = -0,68 , p< 0,05)
observado apenas no grupo de eutróficos, talvez esteja relacionado ao fato do
sobrepeso e obesidade representarem, per si, importante causa de disfunção
microvascular (KARACA et al., 2014), possivelmante mais relevante que o consumo
dos produtos de glicação conforme vimos em nossa amostra. Um estudo recente (VAN
DER HEIJDEN et al., 2017) que avaliou a relação entre o IMC e a função endotelial,
observou que dentre todos os fatores de risco pré-definidos, somente o IMC se
associou a uma redução significativa na função endotelial. Foram avaliadas variáveis
como presença de diabetes, hipertensão, hipercolesterolemia e fumo. Além disso, em
nosso estudo, a análise de variâncias não encontrou nenhuma diferença
estatisticamente significativa entre a média de consumo de AGE entre os indivíduos
eutróficos, com sobrepeso e obesos. Portanto, não podemos afirmar que os eutróficos
- 57 -
consumiam mais AGE e por esse motivo seriam mais vulneráveis. Devemos lembrar
que a média de consumo de AGE calculada em nosso estudo está acima dos valores
preconizados por Urribari et. al (2007), em torno de 15000 kU/dia, tanto no total
amostral, quanto quando estratificada por IMC (Tabelas 1 e 9).
Semba et al. (2014), realizaram um estudo de intervenção dietética de 6
semanas, randomizado, de braço paralelo, envolvendo 24 adultos, com idades entre
de 50 ae 69 anos e com sobrepeso. A metade da amostra foi submetida a dieta pobre
em AGEs e outra metade recebeu dieta rica em AGEs. O conteúdo de AGE da dieta
variava de acordo com a forma de preparo dos alimentos. Ambas as dietas eram
isocalóricas e os participantes eram orientados a comer todos os alimentos, sendo
que a quantidade oferecida foi calculada individualmente para não promover ganho
de peso. Assim como em nosso estudo, em pacientes com sobrepeso, nenhuma
correlação foi encontrada entre o consumo elevado e piora de função endotelial com
os indivíduos com sobrepeso. (SEMBA et al., 2014)
Figura 7- Gráfico de correlação de Pearson entre consumo de AGE e idade.
Figura 6 - Gráfico de correlação de Pearson entre EMI e idade.
- 58 -
Figura 7- Gráfico de correlação de Pearson entre consumo de AGE e idade.
Em eutrofia, a formação de AGE aparece com correlação significativa com EMI
(r = 0,669; p< 0,05), Den Decker et al., ( 2013) observou uma a correlação da AF com
EMI, em toda a amostra independente do IMC, com o qual também houve correlação
no mesmo estudo. Talvez tenhamos a idade como fator de destaque neste grupo,
conforme observado na média do grupo de eutróficos (idade média = 61 + 9 anos).
Rajaobelina et al. (2015), verificou que a AF aparece como um marcador de memória
metabólica em população idosa, correlacionando com os resultados de 10 anos antes
das alterações metabólicas relacionadas ao diabetes serem observadas. Neste
estudo longitudinal a primeira observação contava com pacientes com média de idade
de 72,4 anos.
No que diz respeito à formação de AGE, avaliada pela autofluorescência da
pele (AF), nossos dados mostram que a medida de AF passa a ser relevante nos
indivíduos com obesidade, reduzindo a DMF, refletindo pior desempenho na função
endotelial (r = -0,662; p < 0,05). Vale ressaltar que nossos pacientes com maior IMC
tiveram média de DMF maiores (r = 0,399; p< 0,05), mas neste grupo, a influência da
AF reduzindo a DMF, pode estar relacionada à obesidade como fator agravante.
Alguns autores avaliaram pacientes com obesidade central (OC), como Engelsen et
al. (2012), que estudaram 431 adultos com média de idade (46 anos + 9) observaram
diferença significativa nos valores de AF entre aqueles que apresentavam OC ( IMC
= 29,8 Kgm2 + 3,9), sugerindo que a obesidade pode ser um parâmetro importante
- 59 -
na redução da DMF. Drenth et al. (2018), observaram que os indivíduos (n=5925)
com níveis mais elevados de AF (> 2,56 UA), era aqueles com mais idade (70,7 anos
em média,) (p < 0,05). Entretanto, nossos dados evidenciaram que os mais jovens –
equivalente à média de idade do grupo de obesos – foram os que tiveram AF se
correlacionando com DMF. Lutgers et al. (2006), observaram que a obesidade, não
se correlacionou com a formação de AGE avaliado por AF. Contudo, em nossa
amostra, na vigência de obesidade a formação de AGE passa a ser prejudicial para a
função endotelial, mesmo sendo este grupo formado por indivíduos mais jovens. VAN
DER HEIJDEN et al. (2017), evidenciaram que o IMC se sobrepõe à hipertensão, às
dislipidemias e ao fumo em indivíduos de idade média de 63 + 10 anos. Gugliucci et
al. (2009), acompanharam indivíduos obesos que fizeram uma dieta hipocalórica por
2 meses com baixo teor de carboidrato (40%). Após a perda ponderal de 6,3% do
peso inicial, os autores observaram uma redução significativa na formação de AGE.
(ENGELHORN et al., 2006; GUGLIUCCI et al., 2009; VAN DER HEIJDEN et al., 2017; DRENTH, H., ZUIDEMA, S. U., KRIJNEN, W. P., BAUTMANS, I., SMIT, A. J., VAN DER SCHANS, C., & HOBBELEN, 2018) Os valores médios de EMI
na nossa amostra, estiveram abaixo dos valores considerados de risco para
aterosclerose subclínica (EMI > 0,9 mm) segundo as diretrizes da Sociedade Brasileira
de Cardiologia (SBC, 2017). Entretanto, o risco relativo representado pela idade,
avaliado pelo teste do Qui Quadrado (Tabela 4) demonstrou que ter 60 anos ou mais
aumenta a chance de ter espessamento carotídeo (EMI > 0,9 mm), confirmando os
dados da literatura no qual o envelhecimento aparece intimamente envolvido ao
processo da aterosclerose.
Uma metanálise que reuniu 32 estudos com mais de 10000 indivíduos,
observou a relação linear entre a idade e o espessamento carotídeo (r2 = 0,81). A
população era de indivíduos saudáveis e assintomáticos com média de idade de 48 +
17 anos, muito próxima a nossa média. Os autores demonstraram um aumento linear
na EMI relacionado à idade de 0,008 + 0,001mm/ano de vida ( VAN DEN MUNCKHOF
et al., 2018).
A idade mostrou também uma importante associação com rigidez arterial
medida pela VOP, uma vez que em nossa amostra o idoso (60 anos ou mais) teve um
risco relativo 40% maior de apresentar rigidez arterial em relação aos adultos em
processo de envelhecimento (40 a 59 anos) (Tabela 4). Semelhantes associações
entre idade e rigidez arterial já foram relatadas recentemente (Edwards et al. 2018;
- 60 -
Diaz et al. 2018). Diaz e colaboradores também observaram um papel relevante da
idade na rigidez arterial em indivíduos hipertensos.
Ainda na Tabela 4, observamos a presença de sobrepeso ou obesidade (IMC
> 25 Kg/m2) projetando um risco relativo de 3,5 para a presença de PCR acima de
0,20 mg/L, considerada como um indicador da presença de inflamação (SBC, 2017).
Wee et al. (2008), após analisarem o perfil de 10492 indivíduos, com idade acima de
20 anos, observaram que o IMC elevado se associou significativamente com maior
PCR em todos os grupos raciais e étnicos para homens e mulheres (p < 0,05 para
interação IMC raça/etnia) antes e após o ajuste para a idade, a escolaridade e aos
hábitos saudáveis como não fumar, não beber e praticar atividade física. Wee et al.
(2008), também observaram que valores maiores de circunferência da cintura se
associaram a concentração elevada de PCR em todos os grupos raciais/étnicos antes
e depois do ajuste.
Brooks et al. (2010), fizeram uma revisão de artigos publicados entre 1990 e
2009 que examinavam a relação entre PCR e medidas de obesidade central, e
descreveram que tais medidas incluindo circunferência de cintura, IMC, e relação
cintura quadril, estiveram associadas à inflamação sistêmica medida pela PCR (r =
0,40 a 0,61). Em 2011, Timóteo et al., avaliaram 1231 pacientes e observaram que a
PCR estava significativamente elevada em pacientes obesos quando comparados a
eutróficos e com sobrepeso. Neste estudo a circunferência de cintura também se
correlacionou de maneira positiva com o aumento da PCR. (p < 0,001). Nossos
resultados apontaram uma tendência (p = 0,008) de associação entre a circunferência
de cintura e PCR. (WEE et al., 2008; BROOKS; BLAHA; BLUMENTHAL, 2010; TIMOTEO et al., 2011)
Observando a Tabela 5 que contempla a totalidade de nossa amostra, a
idade se correlacionou significativamente com a aterosclerose subclínica medida
pelo EMI das carótidas (EMID r = 0,451; p = 0,01;EMIE r= 0,369; p= 0,04) e a rigidez
arterial medida pela VOP (r = 0,59, p = 0,001) A pressão arterial sistólica e diastólica
(PAS e PAD) apareceram como variáveis independentes associadas
significativamente, e de forma direta, à EMI (r = 0,571, r = 0,429 respectivamente) ,
reforçando os dados já demonstrados na literatura (IWASAKI et al., 2017;
ALIZARGAR; BAI, 2018). O peso, os triglicerídeos e o consumo de AGE mostraram
associação inversa com esta variável (r = -0,373; r = -0,423; r = -0,46
respectivamente).
- 61 -
A idade se correlacionou significativamente também com PAS (r = 0,713;
p = 0,02) e DMF (r= 0,645; p= 0,04), na amostra estratificada por estado nutricional,
no grupo dos eutróficos (Tabela 6). Surpreendentemente a idade apresentou
correlação positiva com a DMF sugerindo que os mais idosos apresentavam melhor
função endotelial. Dados da literatura discordam de nossos achados. Donato et al.
(2009), demonstraram redução da DMF da artéria braquial em indivíduos com mais
idade, de forma independente a qualquer redução no estímulo hiperêmico realizado
durante a tecnica aplicada. Em nossa amostra, os pacientes com mais eram aqueles
com IMC e consumo de AGE menores, o que pode explicar os resultados encontrados.
Um estudo com 14 indivíduos saudáveis, de meia idade com sobrepeso ou obesidade
observou melhora da DMF com uso de inibidor de fator nuclear kB (NF-kB), sugerindo
que fatores ligados à inflamação são mais relevantes do que a idade (PIERCE et al.,
2009). Vale a pena ressaltar que a PCR, nosso marcador inflamatório e conhecido
inibidor de óxido nítrico, apresentou menor concentração no grupo de indivíduos
eutróficos segundo a análise de variância (ANOVA), e este grupo era
significantemente mais idoso. Isso pode explicar o menor grau de inflamação dos
nossos idosos. Chaunhan et al. (2016), descreveram uma melhora na produção de
oxido nítrico e DMF utilizando L-arginina, em pacientes mais velhos. (CHAUHAN et al., 1997; DONATO et al., 2009)
Nossos achados demonstraram que tanto o consumo quanto a formação
de AGE não se correlacionarram com o estado de inflamação medido pela PCR. A
PCR, entretanto, se correlacionou com o EMID (r = 0,706, p = 0,02) nos pacientes
eutróficos e de forma mais relevante no grupo dos obesos (r = 0,879, p = 0,001);
porém, o valor de PCR no grupo dos obesos foi menor que no sobrepeso (Tabela 9).
Conforme observado por Hein et al. (2013), a PCR parece ter um papel de
desencadear o estresse oxidativo dependente do endotélio e comprometer a função
vasomotora mediada pelo óxido nítrico. Bian et al. (2013), em seu estudo com ratos
observaram que a PCR promoveu aterosclerose através do aumento da retenção de
LDL nas paredes vasculares. Apesar de nossa amostra não ser composta por
pacientes com LDL elevado, não avaliamos dados como presença de LDL oxidada ou
tamanho da partícula, o que não permite avaliar o mecanismo envolvido com o
espessamento carotídeos encontrado em 20% (n=6) de nossos participantes.(BIAN et al., 2014; HEIN
et al., 2014).
- 62 -
Na análise de regressão multivariada observamos que a função endotelial
sofreu maior influência do peso e da CC, corroborando com os dados de Van Der
Heidjen et al. (2017), no qual o IMC interferiu na função endotelial de forma negativa.
A idade e a pressão arterial sistólica (PAS) e diastólica (PAD) foram as
variáveis responsáveis por explicar quase metade do fenômeno de elevação da
rigidez arterial em nossos pacientes (r2 = 0,47) avaliados pela VOP. Estes achados
são embasados pela literatura, pois, tanto a hipertensão quanto o envelhecimento
estão envolvidos na piora da VOP. (RITA; COSTA, 2013; MALACHIAS MVB, et al,
2016; DIAZ et al., 2018).
Observamos que a PAS, assim como a VOP, também foi significativamente
influenciada pela idade. Já a PAD teve correlação com a HbA1c, um marcador do
controle glicêmico, e independentemente associada ao desfecho cardiovascular em
indivíduos sem diagnóstico da doença (SARWAR et al., 2010; BOWER et al., 2012).
Um estudo com 6470 pacientes com ou sem diabetes verificou que indivíduos com
concentrações elevadas de HbA1c, mesmo sem diagnóstico prévio de diabetes,
apresentaram maior risco de hipertensão. Assim como em nossa amostra, a média de
PAD estava abaixo dos valores considerados para hipertensão ou mesmo pré-
hipertensão (81 - 89 mm Hg) e esta associação foi observada mesmo para valores de
HbA1c abaixo do limiar de diagnóstico de diabetes (5.7%) (BOWER et al., 2012).
Nosso estudo observou associação independente da PAS com a elevação
da PCR (r2 = 0,12), assim como no clássico estudo MESA (LAKOSKI et al., 2005), que
após examinar 6814 pacientes, confirmou a associação entre hipertensão e
inflamação em ambos os sexos, com maior impacto entre os chineses (r2 = 0,24), e
com impacto semelhante ao nosso, no grupo étnico de caucasianos (r2 = 0,10).
- 63 -
VII- CONCLUSÃO
Nossos achados demonstram que o consumo de AGE se associou de forma
negativa com a DMF nos indivíduos eutróficos refletindo piora na função endotelial. A
formação (AF) também aparece interagindo com o proceso de espessamento médio
intimal neste subgrupo cuja média de idade foi maior. Além disso, nos indivíduos
obesos, mesmo sendo os mais jovens, o aumento da formação de AGE, avaliado pela
autofluorescência da pele (AF) se correlaciona com a piora de função endotelial. A
rigidez arterial aumenta com o processo do envelhecimento e com a pressão arterial,
independente de dados antropométricos e do consumo e da formação de AGEs. O
marcador inflamatório (PCR) se correlacionou de forma positiva com a espessura
média intimal de indivíudos eutróficos e obesos.
O papel do consumo dos AGEs na gênese da aterosclerose subclínica ainda
não está claro. A avaliação do consumo das calorias totais e dos macronutrientes
ingeridos parecem ter um papel relevante na busca por respostas mais
esclarecedoras. Entretanto, a orientação dietética baseada na manutenção do peso
dentro dos valores de eutrofia, o consumo adequado de alimentos mais in natura, com
baixo teor de gorduras e que garante um menor aporte de AGEs, podem ser
estratégias mais adequadas para a diminuição dos fatores de risco para o
desenvolvimentos de doença cardiovasculares relacionadas à disfunção endotelial.
- 64 -
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- 75 -
ANEXOS
ANEXO A- Escore de Risco de Framingham Revisado para Homens
Fonte: (FONTES et al., 2011a)
- 76 -
ANEXO B - Escore de Risco de Framingham Revisado para Mulheres
Fonte: (FONTES et al., 2011b)
- 77 -
ANEXO C – Atribuição de pontos de acordo com o risco cardiovascular global para mulheres.
Fonte: (SOC BRAS CARDIOL, 2013)
- 78 -
ANEXO D - Atribuição de pontos de acordo com o risco cardiovascular global para homens.
Fonte: (SOC BRAS CARDIOL, 2013)
- 79 -
ANEXO E- Risco de eventos cardiovasculares fatais e não-fatais pelo Tempo de Vida Para homens e mulheres.
Fonte:(SOC BRAS CARDIOL, 2013)
- 80 -
ANEXO F- Tabela adaptada do estudo ELSA-Brasil segundo Consenso do DIC-SBC
FONTE: (FREIRE et al., 2015)
- 81 -
ANEXO G – Aprovação CEP
- 82 -
- 83 -
ANEXO H – Declaração Anuência- InCor
- 84 -
APÊNDICES Apêndice A- Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
- 85 -
- 86 -
- 87 -
- 88 -
- 89 -
Apêndice B – Modelo do prontuário médico
- 90 -
Apêndice C – Recordatório Alimentar de 24 horas
Recordatório alimentar
Nome do paciente:
Data da refeição:
Refeição Alimentos Preparo quantidade
- 91 -
Apêndice D – Tabela comorbidades
comorbidades
n=frequência de ocorrência do evento considerado na coluna.
No. Pacientes com Comorbidades 20
arritmia 1 5
artrose 1 5
dislipidemia 11 55
ectasia aorta 1 5
esteatose hepática 1 5
hipertensão 9 45
hiperurecemia 2 10
hipotireoidismo 2 10
litiase renal 1 5
sincope vaso vagal 2 10
sind pânico 2 10
morbidade
nVariável %