Prof. Dr. Domingos Tabajara de Oliveira Martins ILHÉUS - BA 2014 GUIAS PARA CONDUÇÃO DE ESTUDOS...

Prof. Dr. Domingos Tabajara de Oliveira Martins

ILHÉUS - BA2014

GUIAS PARA CONDUÇÃO DE ESTUDOS TOXICOLÓGICOS PRÉ-CLINICOS DE MEDICAMENTOS

31 de janeiro de 2013 - Versão 2

ANVISA

GERÊNCIA GERAL DE MEDICAMENTOS

ANVISA

GESEF: Gerência de Avaliação de Segurança e Eficácia COPEM: Coordenação de Pesquisa e Ensaios Clínicos e Medicamentos Novos COBIO : Coordenação de Bioequivalência CPBIH: Coordenação de Biológicos

Baseado em documentos de agências e instituições reconhecidas na área

FDA: Food and Drug Administration

EMA: European Medicines Agency

OECD: Organisation for Economic Co-operation and Development

ICH: International Conference on Harmonisation

NCI : National Cancer Institute

WHO: World Health Organization

Fundamento

Possibilitar uma maior harmonização com a regulamentação internacional.;Racionalizar estudos não clínicos, evitando duplicidades e utilização desnecessária de animais sem que isso comprometa a obtenção e confiabilidade de informações referentes à segurança da droga a ser testada;Fornecer dados confiáveis para subsidiar as Pesquisas Clínicas.

Objetivo

De acordo com as Boas Práticas de Laboratório (BPL) - OECD Principles of Good Laboratory Practice; HANDBOOK: GOODLABORATORY PRACTICE (GLP) /WHO (Quality practices for regulated non-clinical research and development), quando aplicável;

Os animais a serem utilizados deverão ser saudáveis, preferencialmente livres de patógenos (SPF – Specific Pathogen Free), e de origem conhecida, além de possuir peso e idade adequados ao experimento.

CONDUÇÃO

1. Estudos de toxicidade de dose única (aguda)2. Estudos de toxicidade de doses repetidas3. Estudos de toxicidade reprodutiva 4. Estudos de genotoxicidade 5. Estudos de tolerância local 6. Estudos de carcinogenicidade 7. Estudos de interesse para a avaliação da segurança farmacológica8. Estudos de toxicocinética 9. Ensaios não clínicos necessários para condução de estudos clínicos com associações em dose fixa

Ensaios de toxicidade para medicamentos

Medicamentos Fitoterápicos X Medicamentos Sintéticos

Fitoterápico Convencional (Síntese ou fitofármaco)

Composição Complexa Simples

Ação farmacológica Frequentemente atribuída a mais de um componente/grupo

Atribuída a um único constituinte ou associação de compostos definida.

Biodisponibilidade Prevista/Assumida frente à eficácia (Farmacol. Clínica)

Comprovada

Controle de Qualidade Quantifica marcadores/Seletividade é crítica

Quantifica princípio ativo/Seletividade simples

Efeitos de sazonalidade

Presentes Ausentes

Perfil de impurezas Nem sempre conhecido (matriz vegetal complexa)

Quase sempre conhecido

Reprodutibilidade de ação

Não é garantida necessariamente pela concentração de marcadores

Depende da concentração do princípio ativo/perfil de impurezas

Liberação/controle

Medicamento fitoterápico

• apresentação de estudos não clínicos e clínicos

• registro simplificado

Produto tradicional fitoterápico

• comprovação da tradicionalidade

• registro simplificado• notificação

simplificada

Controle de qualidade igual

EFICÁCIA

QUALIDADE

SEGURANÇA

Características ou Atributos essenciais aos Fitoterápicos

Formas de utilização

Não regulada Fitoterápic

o Manipulado

Planta medicinal

FitoterápicoIndustrializado

MED. FITOTER. PROD. TRAD. FITOT.

CHÁS MEDICINAIS

PROD. TRAD. FITOT.

Workshop de fitoterápicosBrasília, 12 de maio de 2014

Novas normas para o registro de fitoterápicos

(RDC 26/14 e IN 02/14 da Anvisa)

GUIA PARA A REALIZAÇÃO DE ESTUDOS DE TOXICIDADE PRÉ-CLINICA DE FITOTERÁPICOS

1. Indica métodos padronizados para os estudos de toxicologia pré-clínica de acordo com Resolução vigente para registro e renovação de registro de fitoterápicos.

2. Os estudos de toxicidade devem ser conduzidos com amostras padronizadas do medicamento fitoterápico ou do derivado vegetal a partir do qual é produzido.

Guia para a realização de estudos de toxicidade pré-clínica de fitoterápicos

Amostras padronizadas do fitoterápico ou do derivado vegetal

Amostra

Toxicidade aguda

Toxicidade de doses repetidas

Toxicidade crônicaToxicidade subcrônica

Guia para a realização de estudos de toxicidade pré-clínica de fitoterápicos

Irritação ocular

Irritação cutânea

Sensibilização dérmica

Estudo especial - genotoxicidade

Avaliação toxicológica tópica

Testes adicionais

Quando houverindicação de uso contínuo ouprolongado do medicamentoem humanos

1. Estudos de Toxicidade de Dose Única (Aguda)

• OBJETIVO: avaliar a toxicidade da droga em 1 ou mais doses por período de até 24 horas, seguido de observação dos animais por 14 dias após a administração.


• MODELO ANIMAL: no mínimo 2 espécies de mamíferos: um roedor e um não roedor (números iguais de machos e fêmeas) adultos

• VIAS DE ADMINISTRAÇÃO: (1) pretendida para administração em humanos (oral – gavagem);

• (2) parenteral (endovenosa).

RE Nº 90 : uma espécie de mamífero evitando-se animais com características genéticas especiais. No mínimo 6 machos e 6 fêmeas por dose.

• DOSE: a dose limite: evidência de toxicidade não letal ou até no máximo 1000 mg/kg/dia para roedores e não roedores.


• OBS: Não é exigida a determinação de DL50. Podem ser utilizados métodos alternativos para a estimativa da dose letal envolvendo um menor número de animais, tais como os preconizados nos guias da OECD.

(OECD Guideline 425 - Acute Oral Toxicity – Up-and-Down-Procedure )

Oral (OECD 401, 420, 423, 425)

RE Nº 90: doses suficientes para observação de possíveis efeitos

adversos e estimativa da DL50. Se não forem observados efeitos adversos,

utilizar a dose máxima possível.


PARÂMETROS

AVALIADOS

latência

sinais clínicos e parâmetros

comporta mentais

variações no peso corporal

análises anatomo e histopatoló

gicas

Variação no consumo de ração e água

patologia clínica

(hematologiabioquímica)

duração e reversibilida-

de da toxicidade

mortalidade

RE Nº 90: Durante as primeiras 24 h, em 0, 15, 30 e 60 min e a cada 4 h ediariamente durante 14 dias após administração

Animais observados 2 vezes no primeiro dia e 1 vez nos dias seguintes

CITOTOXICIDADEMétodo do Alamar blue

Mitocôndrias em células viáveis

Plaqueamento1 x 105 cel/poço

CHO-k1

tratamentos Alamar blue leitura

Overnight37°C 5% CO2

24 h37°C 5% CO2

BI

MEIO + CÉLULAS

MEIO

400 mg/mL

200 mg/mL

100 mg/mL

50 mg/mL

25 mg/mL

12,5 mg/mL

6,25 mg/mL

3,125 mg/mL

EHCb

8 h37°C 5% CO2

Curva de sobrevivência e valores de CI50 do extrato hexânico de Calophyllum brasiliense (EHCb), mistura dos ácidos brasiliênsico e isobrasiliênsico (BI).

CITOTOXICIDADE

citotóxico: IC50< 4 ug/mL (isolado) IC50< 30 ug/mL (extrato) Suffness e Pezzuto

(1990)

2. Estudos de Toxicidade de Doses Repetidas


OBJETIVO: caracterizar o perfil toxicológico da droga pela administração repetida sobre diversos parâmetros,indicação da NOEL e NOAEL.

MODELO ANIMAL: no mínimo 2 espécies de mamíferos: um roedor e um não roedor (n° igual de machos e fêmeas em idade adulta jovem)

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: a pretendida para administração em humanos. Pode-se usar uma via parenteral quando a absorção em animais for baixa.

RE Nº 90 : Roedores: No mínimo 10 machos e 10 fêmeas, por dose Não-roedores: no mínimo 3 machos e 3 fêmeas, por doseIncluir um grupo veículo da formulação


DOSE: 3 doses: a maior deve produzir efeitos tóxicos observáveis, mas não morte nem sofrimento, no máximo de 1000 mg/kg/dia, seguidas de seqüência descendente com intervalos de 2 a 4 vezes.

OBS: Os dados de segurança obtidos nesses estudos dão suporte às Fases 1, 2 e 3 da Pesquisa Clínica.

2. Estudos de Toxicidade de Doses Repetidas PARÂMETROS AVALIADOS Roedores Não

roedores

Sinais clínicos (incluindo parâmetros comportamentais)

x x

Mortalidade x xVariações no peso corporal x x

Consumo de ração e água x x

Patologia clínica (hematologia, bioquímica)

x x

Duração e reversibilidade da toxicidade

x x

Investigações anatomo e histopatológicas

x x

Oftalmologia x

RE Nº 90 : • alterações comportamentais,• variação do peso corpóreo (semanal), • hemograma completo e análises bioquímicas

de sangue (sódio, potássio, gama glutamiltranspeptidase, aminotransferases, fosfatase alcalina, uréia, creatinina, ácido úrico, colesterol, triglicerídeos, glicose, proteínas totais e bilirrubina);

• Exames anatomopatológicos• Exames macroscópicos órgãos vitais


Período de intervenção clínica

Duração mínima do estudo

roedores não roedores

Até 2 Semanas 2 Semanas 2 Semanas

Entre 2 semanas e 6 meses



Acima de 6 meses 6 meses 9 meses


Período de uso Duração mínima do estudo das doses repetidas

Até 30 dias de uso por ano 4 semanas

Acima de 30 dias de uso por ano

12 semanas

RE Nº 90

3. Estudos de Toxicidade Reprodutiva


OBJETIVO: revelar substâncias toxicas na reprodução de mamíferos

FASES:A. Fertilidade e desenvolvimento embrionário inicial;B. Desenvolvimento pré e pós-natal, incluindo função materna;C. Desenvolvimento embrio-fetal.


•maturação de gametas, comportamento no acasalamento, fertilidade, estágio de pré-implantação e implantação embrionária

Fertilidade e desenvolvimen to embrionário inicial

•Avalia-se o período desde a implantação até a lactação das fêmeas

Desenvolvimento pré e pós-natal, incluindo função

materna

•Fêmeas são submetidas à eutanásia um dia antes da parição. Todos os fetos são examinados quanto à viabilidade e anormalidades.

Desenvolvimento embrio-fetal.

Preferencialmente ratos, mesma quantidade de machos e fêmeas

Preferencialmente ratas

No mínimo em 2 espécies, 1 roedora (rato) e 1 não roedora (coelho).


VIA DE ADMINISTRAÇÃO: a pretendida para administração em humanos.

DOSE: A escolha da dose alta deve ser baseada nos dados de todos os estudos disponíveis (farmacologia, estudos de toxicidade aguda/ crônica e toxicocinética), seguidas de doses decrescentes e com intervalos que dependem da cinética e de outros fatores de toxicidade.

4. Estudos de Genotoxicidade


Genotoxicidade:Estudo da ação de qualquer agente físico, químico ou biológico que produz danos no material genético de células (DNA ou cromossomos). Os testes avaliam o dano diretamente na célula.

Mutagenicidade:Mudança ou dano gênico no mecanismo de reparo ao DNA provocado pelo agente físico químico ou biológico, resultando em uma célula alterada. Os testes avaliam a expressão da mutação.


OBJETIVO: testes in vitro e in vivo desenhados para detectar o potencial de causar mutações genéticas e cromossômicas.

RE Nº 90 : Estudo que deve ser efetuado quando houver indicação de uso contínuo ou prolongado do medicamento em humanos.

Compostos que apresentam resultados “positivos” são potencialmente agentes carcinogênicos e/ou mutagênicos para seres humanos.

TESTE DE MUTAÇÃO GENÉTICA: Para detectar mudanças nos sítios de Guanina-Citosina (G-C) recomenda-se Salmonella typhimurium TA1535, TA1537 (ou TA 97), TA98 e TA100. Para a detecção de pontos de mutação nos sítios de Adenina-Timina (A-T) deve-se utilizar Salmonella typhimurium TA 102, Escherichia coli WP2 uvrA ou Escherichia coli WP2 uvrA (pKM101)

TESTE DE MICRONÚCLEO: in vivo recomenda-se a utilização de roedores (camundongos ou ratos), apenas um sexo, de preferência machos.

TESTES DE ABERRAÇÕES CROMOSSÔMICAS: em nucleotídeos de células hematopoiéticas de roedores podem detectar um amplo espectro de mudanças na integridade cromossomal.

MODELOS BIOLÓGICOS



Opção 1: Bateria

1- Teste para mutação genética em bactéria;

2- Teste citogenético para avaliação de dano cromossomal ou um teste in vitro de mutação

genética de linfoma de rato;

3- Teste in vivo para genotoxicidade de roedores (geralmente micronúcleo em

células hematopoiéticas de rato) ou aberrações cromossômicas

em células na metáfase.

Opção 2: Bateria

1- Teste para mutação genética em bactéria;

2- Teste in vivo para genotoxicidade de roedores (geralmente micronúcleo em

células hematopoiéticas de rato) e mais outro tecido;

3- Um segundo ensaio de genotoxicidade in vivo.

RE Nº 90 : 1. Avaliação in vitro da reversão de mutação em bactérias incluindo ativação metabólica ou de dano a cromossomas de células de mamíferos ou de linfoma de camundongo;

2. Avaliação in vivo do dano em cromossoma em células hematopoiéticas de roedores (teste de micronúcleo).


DOSE (quando aplicável):3 doses sendo que a máxima deve ser: a máxima dose tolerada (até 1000 mg/kg) para estudos de 14 ou mais dias.

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: (quando aplicável): a pretendida para administração em humanos.


OBS: Um ensaio de mutação genética dá suporte aos estudos clínicos de administração única. Estudos com doses múltiplas necessitarão de suporte de pelo menos um dos dois conjuntos de testes descritos como “opção 1” e “opção 2”. Para avaliação do potencial de genotoxicidade podem ser utilizados os guias da OECD.

Os testes de genotoxicidade devem estar concluídos anteriormente à realização das Pesquisas Clínicas fase 2.

AVALIAÇÃO DO POTENCIAL MUTAGÊNICO Teste do Micronúcleo

Testes

Células CHO-K1

citocalasinaPlaqueamento

24 h 48 h 72 hMononucleada

BInucleada

fixação

BrotosBUDs

Pontes dicêntricasPNPs

37°C 5% CO2

37°C 5% CO2

37°C 5% CO2

1 x 106 cel/garrafa

MNa PPDa BUDa IDN

Controle normal 9 ± 0,9 20,5 ± 1,6 2,5 ± 0,2 1,60

BI 10 µg/mL 38 ± 0,8 17,5 ± 1,1 5,5 ± 0,2 1,61

BI 20 µg/mL 58 ± 0,9 * 19, ± 0,9 4,5 ± 0,3 1,58

DOXO 0,00625µg/mL 122 ± 4,2 ** 29,5 ± 0,7 16 ± 0,9 1,84

AVALIAÇÃO DO POTENCIAL MUTAGÊNICO

Teste do Micronúcleo

Médias das aberrações observadas em células CHO-k1 tratadas com a mistura dos ácidos brasiliênsico e isobrasiliênsico (BI), doxorrubicina (DOXO) e controle normal sem tratamento.

a A contagem das aberrações avaliadas foi realizada em 1000 células binucleadas por lâmina.

IDN=[(1x cél. mononuclear) + (2 x cél. binuc.) + (3 x cél. multin.)/Total de células]

5. Estudos de Tolerância Local

MODELO: Apenas 1 espécie, escolhida em função do problema a ser investigado.

OBJETIVO: saber se a substância ativa (e o veículo e/ou os excipientes) são tolerados em locais do corpo que poderão entrar em contato com o produto durante sua administração.

Os testes avaliam quaisquer efeitos mecânicos ou físico-químicos da substância, distintos de efeitos toxicológicos ou farmacodinâmicos.


DOSE: a real concentração de substância ativa utilizada em seres humanos deve ser testada

PERÍODO: conforme proposta de uso, mas não superior a 4 semanas.

REVERSIBILIDADE:Avaliações de reversibilidade das lesões locais deverão ser incluídas quando relevantes

OBS:Deve ser realizada antes de se iniciar a Fase 1 da Pesquisa Clínica.


ESTUDOS REALIZADOS:A. Testes de Tolerância no Local de AdministraçãoB. Teste de Toxicidade Sistêmica (para substâncias tópicas possíveis de absorção)C. Testes de Tolerância para Vias Específicas de Administração (dérmica, ocular, parenteral, retal, vaginal, etc)D. Potencial de SensibilidadeEnsaio em cobaia: guia EEC/OECD para testes químicos nº406.Ensaio de Linfonodo Local: descrito em: “The Murine Local Lymph node assay: A test method for assessing the allergic contact dermatitis potential of chemicals/compouns”(NIH Publication Nº: 99-4494).


6. Estudos de Carcinogenicidade


MODELO: 2 espécies roedoras (ratos e camundongos), mínimo de 50 animais/sexo/ grupo de tratamento e grupo controle.

OBJETIVO: Identificar potencial carcinogênico em consequência da exposição, por tempo considerável de sua vida. Nos estudos o uso clínico deve ser contínuo por no mínimo 6 meses.


DOSE: mínimo de 3 doses: máxima dose tolerada, a que produz sinais mínimos de toxicidade e a menor, sem qualquer sinal nenhum de toxicidade

PERÍODO: 24 meses em ratos e, no mínimo, 18 meses em camundongos e hamsters

OBS: Devem ser feitos apenas quando há razão de preocupação para risco de carcinogenicidade. Medicamentos desenvolvidos para tratar doenças graves podem ter seus estudos de carcinogenicidade concluídos após aprovação do registro.


a. Máxima Dose Toleradab. Dose-Limite de Efeitos Farmacodinâmicosc. Saturação da Absorçãod. Máxima Dose Disponívele. Mudanças Celularesf. Avaliações Bioquímicas

AVALIAÇÃO: necroscopia e histopatologia em todos os órgõas, tecidos, glândulas, vasos, etc.

7. Estudos de Interesse para a Avaliação da Segurança Farmacológica

7. Avaliação da Segurança Farmacológica

OBJETIVO: avaliar efeitos farmacodinâmicos indesejáveis da substância nas funções fisiológicas dos diversos sistemas orgânicos em relação ao nível de exposição (SNC, SCV, SResp, SNA, SGI, SRenal), e ainda função endócrina, imune e sobre os músculos esqueléticos

DOSE: geralmente dose única


Estes testes NÃO são necessários:- substâncias de uso tópico com baixa exposição

sistêmica- agentes citotóxicos administrados em pacientes

vítimas de câncer em estágio terminal. - produtos biotecnológicos que são altamente específicos para seu receptor alvo.


ESTUDOS REALIZADOS:A. Avaliação da toxicidade no Sistema Nervoso Central;

B. Avaliação da toxicidade da droga no Sistema Respiratório;

C. Avaliação da toxicidade da droga no Sistema Cardíaco.

7. Avaliação da Segurança Farmacológica Estudos realizados

A. Avaliação da toxicidade no Sistema Nervoso Central

6 cães (1/sexo x grupo) que deverão ser randomizados para 2 grupos de dose e 1 grupo controle.

Avaliam-se: sinais clínicos, temperatura corporal, peso corpóreo, consumo de água e alimento, patologia clínica, necropsia. Sinais neurológicos: estado mental, andar e postura, reflexos espinhais, exames do nervo craniano e testes sensoriais;Eletromiograma: condução dos nervos motores e sensores

B. Avaliação da toxicidade da droga no Sistema Respiratório;

C. Avaliação da toxicidade da droga no Sistema Cardíaco.



B. Estudos para avaliar a toxicidade da droga no Sistema RespiratórioNão menciona modelo animal. Avalia-se frequência respiratória, volume de ar inalado e exalado por respiração e saturação da hemoglobina e outros.

C. Estudos para avaliar a toxicidade da droga no Sistema Cardíaco



B. Estudos para avaliar a toxicidade da droga no Sistema Respiratório

C. Estudos para avaliar a toxicidade da droga no Sistema CardíacoPARA ESTUDOS ELETROFISIOLÓGICOS: In vivo: cão, macaco, suíno, coelho, cobaia.In vitro: células únicas (ex: cardiomiócitos desagregados) ou de múltiplas (ex: Fibras de Purkinge, músculospapilares, coração intacto). Células obtidas de diferentes espécies animais incluindo: coelho, cobaia, cão, suíno, e ocasionalmente humanos.



B. Estudos para avaliar a toxicidade da droga no Sistema Respiratório

C. Estudos para avaliar a toxicidade da droga no Sistema CardíacoPARA ESTUDOS DE CARDIOTOXICIDADE8 cães beagle (um/sexo/grupo de dose) para 3 grupos de dose e 1 grupo veículo da formulação e 2 macacos Cynomolgus (1 macho e 1 fêmea). Avalia-se sinais clínicos, patologia clinica, hemodinâmica e necrópsia (no caso de cães e macacos que morreram durante a o estudo).


OBS:Quando eventos adversos potenciais suscitar preocupação para a segurança humana:- pela classe química- propriedades farmacológicas da droga teste, - Estudos experimentais in vitro ou in vivo - Resultados durante ensaios clínicos, farmacovigilância, - dados de literatura Deve-se proceder estudos complementares.

7. Avaliação da Segurança FarmacológicaEstudos complementares

· Sistema Nervoso Central: avaliações de farmacologia comportamental, aprendizado ememória, visuais, auditivas, ligantes específicos, neuroquímica e/ou eletrofisiologia.· Sistema Cardiovascular: avaliações de débito cardíaco, contratilidade ventricular,resistência vascular, efeitos de substâncias endógenas e/ou exógenas sobre as respostascardiovasculares.· Sistema Respiratório: avaliações de resistência de vias aéreas, pressão arterial pulmonar,pH sanguíneo, gasometria.· Sistema Renal/Urinário: avaliações de volume urinário, gravidade específica, osmolalidade,pH, fluidos/balanço eletrolítico, proteínas, citologia, hemácias, bem como determinações químicasde uréia, creatinina, proteínas plasmáticas.· Sistema Nervoso Autônomo: avaliações de ligação à receptores relevantes para o sistemanervoso autônomo, respostas funcionais para agonistas ou antagonistas in vivo ou in vitro,estimulação direta dos nervos autônomo e medição das respostas cardiovasculares e variabilidadedo ritmo cardíaco.· Sistema Gastrintestinal: avaliações de secreção gástrica, potencial prejuízogastrointestinal, secreção biliar, tempo de trânsito in vivo, contração ileal in vitro, pH gástrico.· Outros Sistemas: avaliações de musculatura esquelética, funções imunes e endócrinas.

8. Estudos de Toxicocinética


OBJETIVO: descrição da exposição sistêmica obtida em animais e a sua relação com o nível de dose e o tempo (absorção, distribuição, metabolismo, e excreção).

VIA DE ADMINISTRAÇÃO:Pretendida para uso humano.

DOSE:3 doses: de dose sem efeito tóxico a dose que cause alterações toxicológicas.As coletas de amostras de fluidos corpóreos devem ser periódicas e frequentes.


PARÂMETROS A SEREM AVALIADOS:A quantificação da exposição por dosagens plasmáticas e fluidos corporais, coletados com frequência

PARÂMETROS A SEREM AVALIADOS:A quantificação da exposição por dosagens plasmáticas e fluidos corporais, coletados com frequência

9. Ensaios Não Clínicos Necessários para Condução de Estudos Clínicos com Associações em Dose Fixa

9. Ensaios Não Clínicos Necessários para Condução de Estudos Clínicos com Associações em Dose Fixa

Testes propostos pela ANVISA quando é necessário construir um conjunto racional de evidências que embasem o planejamento de ensaios clínicos para associações.

A seleção desses testes dependem de uma serie de fatores incluindo a natureza de interações e toxicidade

8. Circunstâncias:

1. Quando uma interação farmacocinética justifique a combinação de fármacos.2. Ocorrência de interseção nos tecidos-alvos da ação das drogas combinadas3. Possibilidade de interação farmacodinâmica.4. Drogas que exibem afinidade para os mesmos receptores ou alvos biológicos 5. Drogas que provocam toxicidade grave ou não-monitorável em doses próximas à clínica.6. Qualquer outro motivo para existir grave preocupação clínica.

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Ilhéus, 28 de outubro de 2014.

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