Profilaxia Hd Varicosa

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  • Realizao: Apoio:

    SOCIEDADE BRASILEIRADE HEPATOLOGIA

    FEDERAO BRASILEIRA DEGASTROENTEROLOGIA

  • EditorialA Sociedade Brasileira de Hepatologia tem como um de

    seus objetivos primordiais a promoo de Educao Mdica Continuada de elevada qualidade cientfica. Neste projeto ela se prope a faz-lo atravs de discusso de casos clnicos, entrevistas e revises de atualizao sobre temas fundamentais em Hepatologia, abordados por renomados especialistas da rea.

    A Zambon participa desta iniciativa, levando classe mdica a melhor mensagem tcnico-cientfica, com o apoio da Sociedade Brasileira de Hepatologia.

    Nesta edio o mdico ter a oportunidade de atualizar seus conhecimentos atravs da informao mais precisa e atual sobre um importante problema: Profilaxia da hemorragia digestiva varicosa.

    Angelo Alves de Mattos Presidente

    Atha Comunicao e Editora e-mail: [email protected]

    Criao e Coordenao editorial

    Cortesia:

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  • IntroduoA ruptura de varizes esfago-gstricas representa uma das principais complicaes da sndrome de hipertenso portal. Diversas estratgias visando reduo da morbidade e da mortalidade associadas ao sangramento esto em uso clnico. Esto disponveis medidas para prevenir o primeiro episdio de hemorragia varicosa (profilaxia primria) e para reduzir as taxas de recorrncia (profilaxia secundria).

    Profilaxia primriaO risco do primeiro episdio de sangramento varicoso situa-se em torno de 20% em um ano e a mortalidade atinge cerca de 30% a 50% e varia em funo do espectro clnico da hipertenso portal.1 Em um polo, esto pacientes com cirrose compensada, sem complicaes, com varizes de fino calibre sem sinais vermelhos em sua superfcie; no outro polo, esto pacientes com cirrose avanada, descompensada com ascite e infeces e que apresentam varizes de grosso calibre e com sinais endoscpicos preditivos de risco de sangramento. Entre esses extremos, encontram-se inmeras combinaes, de modo que o risco de sangramento deve ser estabelecido para cada paciente individualmente. Por esse motivo, a escolha da forma de profilaxia ideal deve ser realizada levando-se em conta o risco de cada paciente, a probabilidade de resposta, os efeitos adversos, a aderncia ao tratamento e a relao custo/benefcio.Atualmente existem duas opes para profilaxia primria: a) agentes farmacolgicos, geralmente os betabloqueadores no seletivos; b) ligadura elstica de varizes de esfago. Ao contrrio

    da profilaxia do sangramento por varizes esofgicas, existem poucos estudos publicados em relao s varizes gstricas. Entretanto, os dados disponveis permitem indicar o uso de betabloqueadores no seletivos para profilaxia primria.

    Profilaxia com Agentes FarmacolgicosOpes farmacolgicasPropranolol foi a primeira droga a ser utilizada para reduo da presso portal no incio da dcada de 1980.2 Sua ao decorre tanto do bloqueio -1 adrenrgico, levando reduo do dbito cardaco, quanto do bloqueio -2, associado reduo do fluxo esplncnico provocada pela vasoconstrico arterial. Adicionalmente, os betabloqueadores no seletivos reduzem a resistncia portocolateral e o fluxo da veia zigos e nas colaterais, que esto aumentados na hipertenso portal. Alm do propranolol, o nadolol tambm considerado droga de primeira escolha. Embora apresentem resultados semelhantes ligadura elstica das varizes esofgicas, os dados disponveis at o momento indicam que o uso de betabloqueadores a melhor opo, em termos de relao custo/benefcio, para a preveno do primeiro episdio de sangramento varicoso. Uma vantagem adicional a sua propriedade de prevenir o sangramento associado gastropatia hipertensiva. O propranolol foi a droga utilizada na maior parte dos estudos clnicos e, atualmente, o medicamento mais utilizado em todo o mundo. Embora os dados disponveis favoream o uso do propranolol, outros agentes betabloqueadores, com mecanismo de ao semelhante, podem ser empregados.

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    Alberto Queiroz Farias

    Coordenador Clnico do Servio de Transplante e Cirurgia do Fgado do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So PauloDoutor em Gastroenterologia pela USP

    Profilaxia da hemorragiadigestiva varicosa

  • Nadolol apresenta um menor metabolismo heptico que o propranolol, apresentando maior meia-vida. Por esse motivo, pode ser administrado uma vez por dia. Um estudo sugeriu que o nadolol produz uma reduo leve do fluxo sanguneo renal, o que seria uma desvantagem em relao ao propranolol.3

    Timolol foi avaliado em somente um estudo hemodinmico, no havendo estudos clnicos para apoiar o seu uso rotineiro.4

    Atenolol um antagonista seletivo do receptor -1 que foi avaliado em dois estudos comparativos com propranolol. Esses estudos demonstraram que o atenolol foi menos efetivo que o propranolol na reduo do gradiente venoso heptico.5,6

    Metoprolol tambm um antagonista seletivo do receptor -1. Foi avaliado em um estudo em que se observou maior reduo na presso portal e no fluxo heptico com o propranolol que com o metoprolol. Houve uma correlao direta entre a reduo na presso portal e no fluxo heptico, o que sugere que essa diferena pode estar relacionada ao bloqueio dos receptores -2 na circulao esplncnica produzido pelo propranolol e no pelo metoprolol. Este, por ser um agente capaz de manter o fluxo sanguneo heptico efetivo, seria mais recomendvel em pacientes com funo heptica muito comprometida.7 Contudo, no existem outros estudos que comprovem esses achados.

    Carvedilol um betabloqueador no seletivo, com ao anti--1 adrenrgica intrnseca. Em curto prazo, o carvedilol mais potente que o propranolol na reduo do gradiente venoso heptico, porm induz hipotenso arterial, o que limita o seu uso em longo prazo.8

    Nitratos reduzem a presso intra-heptica e portocolateral e, consequentemente, a presso portal. O isosorbida-5-mono-nitrato seria prefervel em relao ao isosorbida-di-nitrato porque apresenta mnimo metabolismo de primeira passagem heptica, podendo ser utilizado em cirrticos. O grande inconveniente dessas drogas o efeito deletrio sobre a funo renal. Alm disso, seu uso foi associado a aumento da mortalidade em pacientes mais idosos.9 Atualmente, no se recomenda o uso de nitratos.

    Resultados e limitaes da profilaxia primria com agentes farmacolgicos

    O nmero necessrio para tratar (NNT, isto , quantos pacientes devem ser tratados para se evitar um evento) associado ao uso de betabloqueadores na profilaxia primria foi calculado em 7. Significa que somente um de cada sete pacientes tratados deixar de apresentar hemorragia varicosa. As doses recomendadas no so fixas e pr-determinadas. A profilaxia habitualmente iniciada com doses pequenas, com aumento progressivo a cada 3 a 5 dias at alcanar a dose mxima tolerada (isto , frequncia cardaca entre 55 e 60 batimentos por minuto ou o surgimento de efeitos adversos como hipotenso). Os principais inconvenientes do uso dos betabloqueadores esto relacionados s suas contraindicaes, efeitos adversos e intolerncia. Os betabloqueadores no podem ser utilizados na vigncia do sangramento varicoso agudo. Condies como doena pulmonar obstrutiva grave, insuficincia cardaca grave, diabetes mellitus descompensado ou de difcil controle e doenas arteriais perifricas representam contraindicaes relativas ao seu uso. Aproximadamente um tero dos pacientes tratados apresentam efeitos adversos e cerca de metade desses casos necessitam de descontinuao do tratamento farmacolgico.

    Profilaxia com ligadura elstica de varizes esofgicasO papel da ligadura elstica na profilaxia primria foi avaliado em duas meta-anlises, que compararam ligadura versus betabloqueadores, tendo sido demonstrado que, apesar da ligadura reduzir o risco do primeiro episdio de sangramento varicoso, no houve diminuio da mortalidade.10,11 At o momento, ainda no h consenso acerca do benefcio de associar ligadura elstica com betabloqueadores para profilaxia primria.12,13 Alm das complicaes relacionadas sedao, o tratamento com aplicao de ligaduras elsticas de varizes apresenta inconvenientes como a formao de lceras no esfago em cerca de 6% dos pacientes tratados, que podem levar a sangramentos significativos. No estdio atual do conhecimento, no h mais lugar para a realizao de escleroterapia profiltica de varizes de esfago em pacientes que nunca apresentaram sangramento.

    Recomendaes para profilaxia primriaDe acordo com o consenso de Baveno IV,14 a profilaxia primria com betabloqueadores no

  • seletivos deve ser oferecida a pacientes com varizes de mdio e grosso calibre, enquanto a ligadura elstica fica reservada a pacientes que apresentam intolerncia ou contraindicao aos betabloqueadores.

    Profilaxia SecundriaAps o primeiro episdio de sangramento varicoso, a probabilidade de ressangramento elevada, variando de 40% a 70% nas sries iniciais e situando-se em torno de 10% em estudos mais recentes.15 A deteriorao mais acentuada da funo heptica um fator de pior prognstico no ressangramento varicoso.16 Esses dados indicam que todos os pacientes devem receber alguma forma de profilaxia aps o primeiro episdio de sangramento varicoso no sentido de evitar a sua recorrncia. O tratamento medicamentoso com betabloqueadores no seletivos e o tratamento endoscpico so terapias efetivas na profilaxia secundria.

    Opes teraputicasAt o momento, ainda no existe consenso em relao melhor opo para a profilaxia do ressangramento. Diferentes estudos tm investigado a eficcia da associao de agentes farmacolgicos ou de mtodos endoscpicos. Patch et al.,17 analisando 104 pacientes com episdio recente de hemorragia por ruptura de varizes de esfago, demonstraram que a terapia combinada com betabloqueador associado a nitratos foi mais efetiva que a ligadura elstica em prevenir o ressangramento. Villanueva et al.18 demonstraram que o nadolol associado ao mononitrato de isossorbida foi mais efetivo que a ligadura elstica. Resultados contrrios foram encontrados no estudo de Lo et al.19 De La Pea et al. associaram a ligadura elstica terapia medicamentosa com nadolol e concluram que a associao foi mais efetiva quando comparada ligadura elstica isoladamente.20

    Em meta-anlise realizada por Gonzalez envolvendo 23 estudos, totalizando 1.860 pacientes, concluiu-se que a combinao do tratamento endoscpico ao tratamento medicamentoso a melhor opo para prevenir o ressangramento quando comparada a qualquer uma das terapias isoladamente; entretanto, houve grande heterogeneidade entre os estudos com incluso de pacientes com hipertenso portal no cirrtica e escleroterapia como opo de tratamento endoscpico.21

    Apesar de ambas as modalidades serem efetivas

    na preveno do ressangramento, o tratamento farmacolgico, em um estudo prospectivo, foi inferior ao tratamento com ligadura elstica na reduo das taxas de ressangramento. Todavia, mostrou-se superior na diminuio da mortalidade em longo prazo. Essas concluses indicam que pacientes respondedores terapia medicamentosa apresentam reduo da frequncia das complicaes relacionada hipertenso portal.22

    Segundo as diretrizes conjuntas das Associaes Americana e Europeia para Estudo das Doenas do Fgado, deve-se indicar a terapia combinada de betabloqueador e ligadura elstica como melhor opo para preveno do ressangramento varicoso.23 No existem recomendaes publicadas no sentido de corrigir os parmetros de coagulao previamente realizao de ligadura elstica. Os dados disponveis indicam que os ndices de coagulao parecem no influenciar as taxas de sangramento aps a realizao de ligadura elstica.24 Do mesmo modo, os consensos internacionais23 no recomendam a injeo de cianoacrilato em varizes esofgica em pacientes com coagulopatia. Embora a tradicional escleroterapia endoscpica tenha sido suplantada, ainda existe espao para sua utilizao quando no se dispe de ligadura elstica.Em caso de falncia, devemos considerar outras possibilidades teraputicas. As opes atuais so a colocao de TIPS (Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt) ou a realizao de cirurgias de derivao portal. As opes de tratamento cirrgico so restritas a pacientes com funo heptica bem preservada, podendo-se optar entre a anastomose esplenorrenal distal ou a anastomose portocava calibrada. Diferentemente do que ocorre com as varizes esofgicas, ainda no existem recomendaes bem estabelecidas para profilaxia secundria de sangramento por varizes gstricas. Sabe-se que a injeo de cianoacrilato ou a colocao de TIPS pode ser realizada durante o episdio de sangramento agudo. Todavia, aps essa fase, os betabloqueadores no seletivos tm sido a opo mais utilizada. Na experincia de vrios centros na sia, poder-se-ia realizar uma tcnica de radiologia intervencionista denominada Ocluso Retrgrada com Balo (BRTO), que consiste na ocluso do shunt gastrorrenal, que geralmente est associado a esse tipo de varizes.

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    24. da Rocha EC, DAmico EA, Caldwell SH, da Rocha TR, E Silva CS, Dos Santos Bomfim V, Felga G, Barbossa WF, Kassab F, Polli DA, Carrilho FJ, Farias AQ. A prospective study of conventional and expanded ndices in predicting ulcer bleeding after variceal band ligation. Clin Gastroenterol Hepatol 2009; Apr 29. [Epub ahead of print].

    Sumrio das recomendaes para profilaxia primria e secundria de acordo com a Medicina Baseada em Evidncias

    Cenrio CondutaNvel de evidncia / grau de recomendao

    PROFILAXIA PRIMRIA

    Varizes de fino calibre com alto riscoBetabloqueadores

    II / C

    Varizes de mdio ou grosso calibre e baixo risco

    Betabloqueadores. Ligadura somente se houver contraindicao, intolerncia, falta de adeso aos betabloqueadores

    I / A

    Varizes de mdio ou grosso calibre e alto risco Betabloqueador ou ligadura elstica I / A

    PROFILAXIA SECUNDRIA

    A partir do 5. dia aps sangramentoBetabloqueador + ligadura elstica I / A

    Alto risco= Child B/C ou sinais vermelhos na superfcie das varizes.Baixo risco= Child A sem sinais vermelhos.

  • Estudo comentadoMrio Reis lvares-da-SilvaProfessor Adjunto-Doutor do Departamento de Medicina Interna (Gastro-Hepatologia) da Universidade Federal do Rio Grande do Sul Servio de Gastroenterologia, Hospital de Clnicas de Porto Alegre

    Portal Hypertension and primary biliary cirrhosis: effect of long-term ursodeoxycholic acid treatmentPublicado na revista Gastroenterology 2008 135: 1552-1560, 2008.Huet et al.

    A cirrose biliar primria (CBP) uma colangite granulomatosa crnica ou, em outras palavras, uma doena colesttica crnica do fgado, de carter progressivo, que costuma ter uma lenta evoluo at o surgimento de verdadeira cirrose. Ainda h questes acerca de um possvel envolvimento infeccioso em sua gnese, mas aspectos autoimunes e genticos so bem mais claros. A ocorrncia em famlias e em gmeos torna especialmente interessante a predisposio gentica doena. Apenas muito recentemente houve associao da CBP com variantes genticas de alguns lcus.A CBP a doena autoimune mais comum do fgado, afetando uma em cada 1.000 mulheres acima dos 40 anos de idade. Habitualmente. a destruio granulomatosa dos ductos biliares interlobulares est associada presena de anticorpos antimitocndria, que so detectados em mais de 90% dos casos. A CBP pode evoluir para doena heptica terminal e ser uma indicao de transplante heptico (TxH). Os portadores de CBP so considerados bons candidatos a transplante, com bom prognstico aps o procedimento. No entanto, muito melhor seria trat-los de forma adequada e evitar a sua evoluo a formas mais avanadas da doena.Uma forma de avaliar a gravidade da CBP atravs do escore de risco da Mayo Clinic, que utiliza como variantes a idade, a presena de edema perifrico, o uso de diurticos, o tempo de protrombina expresso em segundos, e os nveis de albumina e bilirrubina total (para o clculo acesse www.mayoclinic.org/gi-rst/mayomodel2.html). Um escore acima de 7,8 exporia os pacientes a maior risco e o TxH estaria indicado, embora haja alguma controvrsia envolvendo esse ponto de corte.Outra considerao importante nos pacientes com CBP o aspecto teraputico. O tratamento indicado na maior parte dos centros de hepatologia o cido ursodesoxiclico (UDCA) em monoterapia, na dose de 13 a 15mg/kg/dia, embora haja sugesto de benefcios com sua associao budesonida. Uma recente reviso da base de dados Cochrane, publicada em 2008, avaliando 16 ensaios clnicos randomizados com o uso de UDCA em comparao com placebo ou no interveno em pacientes com CBP, concluiu que no h benefcios referentes ao uso da droga em relao mortalidade e mortalidade ou TxH.Nesse sentido, interessante avaliar o recentemente publicado estudo de Huet et al. Os autores incluram, prospectivamente, 132 pacientes em investigao e tratamento, e os seguiram por um perodo mdio de 8,64 anos (intervalo de 0,5 a 17 anos). Foram avaliados 212

    pacientes, sendo que apenas um se negou a participar do estudo. Os demais foram excludos por apresentar evidncias de doena heptica avanada, tais como histria prvia de ascite, sangramento varicoso e encefalopatia heptica, ou sinais clnicos de doena heptica em estgio terminal, candidatos ou no a transplante. Assim, os autores avaliaram a longo prazo o uso de UDCA na dose de 13 a 15mg/kg/dia em portadores de CBP com mdia de escore de risco da Mayo Clinic de 3,82 (1,04), ou seja, pacientes com doena ainda em fase compensada. Todos foram submetidos bipsia heptica na incluso. CBP foi definida como a presena de doena colesttica com ao menos seis meses de durao, com anatomopatolgico diagnstico ou sugestivo da doena, associada positividade dos anticorpos antimitocndria e ausncia de obstruo biliar demonstrada. Os primeiros 30 pacientes foram randomizados para o uso de UDCA ou placebo por dois anos e seus resultados foram publicados anteriormente (Coperchot et al., Hepatology 2000). Aps esse perodo, todos os pacientes receberam UDCA, nas doses descritas. O gradiente porto-heptico (PHG) foi aferido na incluso e a cada dois anos de acompanhamento, por via trans-heptica. Houve um total de 13 transplantes no seguimento e 23 mortes, e em apenas sete casos houve perda no acompanhamento. Os autores avaliaram a sobrevida dos pacientes e concluram que os que na incluso apresentavam PHG 6mmHg (ausncia de hipertenso portal; 35% dos pacientes), 6-12mmHg (hipertenso portal moderada; 45%) ou > 12mmHg (hipertenso portal severa; 20%) tiveram diferente evoluo no tempo. Foi significativa a associao de maior sobrevida com a ausncia de hipertenso portal na incluso, bem como com o escore de risco da Mayo Clinic. No acompanhamento, o uso de UDCA mostrou-se benfico e diretamente correlacionado com a sobrevida naqueles pacientes que os autores denominaram de respondedores droga. Nos pacientes respondedores ao UDCA, em que aps dois anos de uso do frmaco ocorreu queda ou estabilizao do PHG e normalizao da AST, a sobrevida foi significativamente maior. Os autores comentam que mtodos no invasivos de avaliao da fibrose, como a elastografia tecidual, podero vir a ser de utilidade na estimativa do risco de pacientes com CBP, evitando a necessidade de avaliar a presso portal atravs do PHG. Este estudo traz importante contribuio ao tratamento da CBP no avanada ao demonstrar que, nos pacientes respondedores, o uso a longo prazo de UDCA correlaciona-se com maior sobrevida livre de transplante.

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