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PROJECTO DE TESE

"Correcção de Atenuação em Neuroimagem PET-MRI no contexto da Doença de Alzheimer"

Programa Doutoral em Engenharia Biomédica

Unidade Curricular: Projecto de Tese

Ano Lectivo 2015/2016

REGENTE: PROFESSOR DOUTOR FERNANDO MENDES MONTEIRO

ORIENTADOR: PROFESSOR DOUTOR JOÃO MANUEL TAVARES

CO-ORIENTADOR: DOUTOR RICARDO VARDASCA

DOMINGOS VIEIRA (200908269)

1 JULHO 2016

Unidade Curricular – Projecto de Tese

PROGRAMA DOUTORAL EM ENGENHARIA BIOMÉDICA 2

PROGRAMA DOUTORAL EM ENGENHARIA BIOMÉDICA

Unidade Curricular

Projecto de Tese

"Correcção de Atenuação em Neuroimagem PET-MRI no contexto da Doença de Alzheimer"

Regente da Unidade Curricular: Professor Doutor Fernando Mendes Monteiro

Orientador: Professor Doutor João Manuel Tavares

Co-Orientador: Doutor Ricardo Vardasca

Ano Lectivo 2015/2016

Relatório Unidade Curricular – Domingos Vieira (200908269)



ÍNDICE

1 Introdução ............................................................................................................................. 4

2 Contextualização ................................................................................................................... 5

2.1 PET-MRI na Imagiologia Híbrida .................................................................................... 5

2.2 PET-MRI em Neuroimagem (Doença de Alzheimer) ..................................................... 6

2.3 PET-MRI e os seus desafios ........................................................................................... 7

3 Proposta de Tese .................................................................................................................. 8

3.1 Projecto ......................................................................................................................... 8

3.2 Objectivos: ..................................................................................................................... 8

3.3 Preparação do Projecto: ................................................................................................ 8

3.3.1 Estado da Arte ....................................................................................................... 8

3.3.2 Selecção de Instituições Parceiras......................................................................... 9

3.3.3 Ferramentas .......................................................................................................... 9

3.3.4 Procedimentos ................................................................................................... 10

3.3.5 Recolha de Dados e Processamento ................................................................... 10

3.3.6 Análise de dados ................................................................................................. 10

3.3.7 Resultados Esperados.......................................................................................... 11

4 Cronograma ......................................................................................................................... 12

5 Referências Bibliográficas ................................................................................................... 13



1 INTRODUÇÃO

A ideia de tese a qual me proponho realizar tem por base o estudo das diferentes metodologias

de correcção de atenuação da imagem PET através de dados MRI num contexto da Doença de

Alzheimer e encontrar a melhor solução para esse determinante passo que corresponde a um

dos principais desafios actuais da técnica PET-MRI.

O desafio em questão servirá de motivação de investigação científica para o estudo das

capacidades desta técnica híbrida, do ponto de vista da optimização dos resultados

imagiológicos e dos indicadores quantitativos com relevância clínica, da optimização de

protocolos de aquisição e de fluxo de procedimentos em estudos cerebrais e por fim na criação

de um repositório digital aberto à comunidade cientifica que permita o estudo e análise de

dados ao longo dos anos, numa perspectiva de investigação mas também numa perspectiva de

agregação de informação e conhecimento com fins clínicos.

Este relatório encontra-se organizado com base em capítulos: sendo que o capítulo 2 diz

respeito à contextualização do tema proposto para tese, nomeadamente quanto ao

posicionamento da técnica PET-MRI na imagiologia hibrida, o seu papel na Neuroimagem em

contexto da doença de Alzheimer (DA) e os desafios da técnica, o capítulo 3 apresenta as

diferentes fases de preparação e execução do projecto proposto, o capítulo 4 apresenta um

cronograma do projecto e o capitulo 5 apresenta as referências bibliográficas utilizadas.

Em cada uma das secções do relatório é utilizada a língua inglesa sempre que se revele

apropriado por questões de rigor de denominação de conceitos teóricos, ferramentas e

procedimentos práticos.



2 CONTEXTUALIZAÇÃO

2.1 PET-MRI NA IMAGIOLOGIA HÍBRIDA

A imagiologia hibrida é um fenómeno recente a nível do diagnóstico médico tendo tido o seu

início de aplicação clínica em meados dos anos 90, após anos de experimentação por Hasegawa

et al 1, através da junção da técnica funcional SPECT com a técnica morfológica CT num mesmo

equipamento passível de aquisição de dados de modo simultâneo, um equipamento SPECT-CT.

Posteriormente em 2001, através da adopção de uma mesma estratégia no que diz respeito á

técnica funcional PET, surgiu disponível comercialmente um equipamento PET-CT, após o

desenvolvimento nos anos anteriores de protótipos, por Townsend et al 2.

Os motivos que estiveram na origem desta combinação entre técnicas deveram-se sobretudo à

possibilidade de aliar as vantagens e potencialidades da imagiologia funcional a nível molecular

com as virtudes e mais-valias da imagiologia morfológica.

O advento da imagiologia híbrida PET-CT teve como principais fundamentos a menor precisão

da MRI em diversas indicações clínicas ao contrário do inicialmente considerado pela

comunidade médica nos anos 90, aos elevados níveis de sensibilidade e maior resolução espacial

por parte da técnica PET relativamente à técnica SPECT e a capacidade da componente CT

permitir uma rápida correcção dos níveis de atenuação fotónica inerente ao princípio da técnica

PET. Estas vantagens tornaram-se recorrentes sobretudo no contexto da área de oncologia mas

igualmente nas áreas de cardiologia e neurologia, sendo que hoje em dia comercialmente só

existem disponíveis no mercado equipamentos PET-CT e não equipamentos PET dedicados.

No que diz respeito à junção da técnica funcional PET com a técnica MRI num mesmo

equipamento PET-MRI, o seu desenvolvimento iniciou-se contemporaneamente ao

desenvolvimento do equipamento SPET-CT, por Hammer et al 3 na tentativa de aliar as

vantagens da imagiologia funcional com a maior resolução e à ausência de exposição à radiação

da técnica MRI, no entanto só em 2010 4 surgiu uma opção viável de equipamento em contexto

clínico. Para o mais tardio aparecimento desta solução de imagiologia híbrida contribuiu a

conhecida incompatibilidade dos detectores PET com o campo magnético da MRI, que obrigou

ao estabelecimento de estratégias industriais de isolamento magnético da componente

eléctrica do PET, mas também à não interferência dos anéis de detectores PET na geração de

um campo magnético estável e homogéneo.

1 Blankespoor SC, Wu X, Kalki K, Brown JK, Tang HR, Cann CE, Hasegawa BH. Attenuation correction of SPECT using x-

ray CT on an emission-transmission CT system: Myocardial perfusion assessment. IEEE Trans Nucl Sci. 1996;43:2263–2274 2 Townsend DW. Combined PET/CT: the historical perspective. Seminars in ultrasound, CT, and MR. 2008;29(4):232-

235 3 Hammer B 1990 NMR-PET scanner apparatus Magn. Reson. Imag. 9 4 4 Delso G, Fürst S, Jakoby B, et al. Performance measurements of the Siemens mMR integrated whole-body PET/MR

scanner. J Nucl Med. 2011;52:1914–1922



2.2 PET-MRI EM NEUROIMAGEM (DOENÇA DE ALZHEIMER)

Doenças no sistema nervoso central (SNC) incluem uma serie de indicações patofisiológicas,

como demências, epilepsia, acidentes vasculares cerebrais e tumores. A patogénese deste tipo

de patologias é complexa e ainda carece de um completo conhecimento quanto à sua origem,

desenvolvimento e remissão. Algo no entanto já evidente na comunidade científica e na

sociedade geral é o crescente impacto das doenças neurológicas sobretudo no aumento do

número de casos incidentes na população assim como um aumento do número de anos de

sobrevivência de doentes com doenças deste cariz. Assim, um diagnóstico e intervenção

precoces tornam-se fundamentais para controlar o desenvolvimento deste tipo de doenças.

A doença de Alzheimer, DA constitui-se como uma das doenças neurodegenerativas mais

comuns na sociedade actual, existindo cerca de 35 milhões de pessoas em todo o mundo com

esta doença. Apresenta uma perda progressiva de memória associada e um enfraquecimento

das funções cognitivas significativo com profundo impacto quer do ponto de vista clínico, quer

do ponto de vista social e económico.

Ao longo dos últimos anos, a imagiologia hibrida ou multimodal tem proporcionado excelentes

oportunidades para cumprir com as necessidades inerentes à gestão das doenças do SNC,

sobretudo no que diz respeito às doenças neurodegenerativas.

PET-CT tem vindo a ser aplicado com sucesso na prática clínica com resultados superiores às

opções singulares PET ou CT. No entanto, a capacidade da MRI obter níveis de resolução espacial

superiores nomeadamente em tecidos moles (factor particularmente crítico no contexto da

região cerebral) assim como o não uso de radiação tornou evidente a necessidade de incluir esta

técnica como novo componente a incluir numa solução multimodal. Um equipamento PET-MRI

de aquisição simultânea de dados tenta dar resposta a esse desafio, colmatando as limitações

do PET-CT a nível cerebral e melhorando os resultados finais alcançados através de uma

combinação em tempo real de informação neuropatofisiológica quantificável do PET e de

informação morfológica precisa da MRI, com maior segurança radiológica. Devido a estes factos,

a técnica PET-MRI apresenta elevado potencial para a realização de estudos cerebrais.

Como vector de desenvolvimento da área da Neuroimagem, a DA tem vindo a ser

extremamente influenciada pelos resultados e capacidades imagiológicas alcançadas pela

imagiologia hibrida ou multimodal, no conhecimento da sua progressão histórica, diagnóstico

precoce e avaliação terapêutica.

Actualmente consideram-se como grandes indicadores DA as placas intracelulares de depósitos

Beta Amilóides, os novelos neurofibrilares com elevada fosforilação de proteínas Tau, assim

como os níveis metabólicos de glucose. Todos estes indicadores encontram-se fortemente

relacionados com os actuais radiofármacos PET que permitem a sua marcação e consequente

aquisição de informação dos seus mecanismos de actuação e de biodistribuição, dados

fundamentais para o diagnóstico e para o prognóstico da DA. A ligação destas propriedades

funcionais com as propriedades vantajosas da MRI em equipamento híbrido permite

potencialmente diferenciar com maior precisão a DA de outras doenças cerebrais.



2.3 PET-MRI E OS SEUS DESAFIOS

Desenvolvimento progressivo nos últimos anos, a nível de instrumentação e de software para

aquisição e processamento de dados, tem permitido o aumento do contraste de tecidos moles,

e adição de informação funcional proveniente do MRI a partir das técnicas de difusão, perfusão

e oxigenação sanguíneas, verdadeira aquisição multiplanar e reduzida exposição à radiação.

Apesar destas vantagens, com a revisão bibliográfica realizada é possível constatar que diversos

desafios se colocam a quando a utilização de um equipamento PET-MRI, sendo que a sua

adopção na prática clínica ainda não foi alcançada devido sobretudo a três grandes razões:

técnica, clínica e financeira.

A razão técnica diz respeito sobretudo à CA dos dados PET. Embora seja relativamente fácil

transformar os dados CT a partir de uma aquisição de dados PET-CT em mapas de atenuação

para uma correta gama de energia de auto-absorção dos raios gama do PET, uma imagem de

MRI não é realmente útil para identificar atenuação diferencial de tecidos por parte da radiação

ionizante. A maior dificuldade consiste nas sequências padrão da MRI conseguirem identificar

tecido ósseo cortical. Assim, a quando segmentação automática, ao tecido ósseo são atribuídos

valores de densidade "ar" em mapas de atenuação, o que origina uma correção de atenuação

de dados PET altamente incorreta nestas regiões. Outro factor técnico crítico é a presença de

bobinas de metal no campo de visão PET, que também por si causam artefactos de atenuação.

As razões clínicas dizem respeito à eficiência da aquisição de dados CT e ao facto de estudos

PET-CT apresentarem uma duração relativamente rápida (20-25min por estudo), ao contrário

dos actuais protocolos de aquisição de dados PET-MRI (60 min por estudo na actualidade). Por

outro lado, dado o recente surgimento da técnica, ainda carecem estudos de impacto nas mais

diversas aplicações clínicas. No entanto, os dados mais recentes revelam uma vantagem

potencial assinalável do PET-MRI em áreas onde o desempenho do PET-CT é menor,

nomeadamente nos estudos cerebrais (com especial ênfase nas doenças neurodegenerativas),

onde as vantagens clínicas da elevada diversidade de radiofármacos PET (marcadores de

diferentes contextos patológicos), em conjugação com as tradicionais e padronizadas imagens

cerebrais MRI (já presentes nos actuais protocolos de diagnóstico) aparentam ser o futuro mais

promissor de implementação da técnica hibrida.

A razão financeira é uma enorme preocupação para aplicação do PET-MRI na prática clínica. Os

valores de preço de mercado de um equipamento PET-MRI podem atingir sensivelmente o

dobro dos valores alcançados por um equipamento PET-CT ou de MRI dedicado, sendo que esta

condicionante só poderá ser ultrapassada através de optimização técnica para obtenção de

resultados de elevada eficiência no diagnóstico de patologias relativamente às restantes

modalidades, mas também de uma optimização de protocolos para que os estudos possuam

menor duração temporal e alcancem consequentemente uma melhor relação custo-

efectividade.

A solução PET-MRI apresenta-se como uma solução recente no mercado, já com algum peso a

nível da investigação em neurociências e a nível de estudos pré-clinicos mas ainda com diversos

desafios associados a nível clínico, necessitando ainda por isso de uma completa avaliação

técnica e consequente validação em âmbito clínico das suas promissoras características

imagiológicas.



3 PROPOSTA DE TESE

3.1 PROJECTO

Título: "Correcção de Atenuação em Neuroimagem PET-MRI no contexto da Doença de

Alzheimer"

Autor: Domingos Vieira

Orientador: Professor Doutor João Manuel Tavares, FEUP

Co-Orientador: Doutor Ricardo Vardasca, FEUP

3.2 OBJECTIVOS:

Principais:

Identificação da metodologia de correcção de atenuação de dados PET a partir de dados de MRI

Elaboração de uma base de dados imagiológicos funcionais e morfológicos de doentes com DA

e de indivíduos saudáveis (controlos), estratificados por idade e género.

Criação de um repositório de dados de estudos cerebrais para análise técnica, clínica e

laboratorial em neuroimagem no contexto de DA, aberta a projectos de Investigação &

Desenvolvimento.

Específicos:

(1) Aquisição, processamento e armazenamento de dados de imagens cerebrais funcionais e morfológicas de doentes com DA e controlos (PET-MRI e CT raw data)

(2) Criação de banco de imagens e dados clínicos e de biomarcadores laboratoriais de pacientes com DA e controlos

(3) Comparação técnica e clínica de dados obtidos com equipamento hibrido PET-MRI através de análise de imagem qualitativa e quantitativa

(4) Avaliação de métodos de reconstrução e de correção de atenuação de imagens híbrida (PET-MRI)

(5) Padronização de procedimentos (protocolos) de aquisição e de processamento de imagens PET-MRI

3.3 PREPARAÇÃO DO PROJECTO:

3.3.1 ESTADO DA ARTE

- Revisão bibliográfica em Neuroimagem em contexto da Doença de Alzheimer do ponto de vista

técnico e clínico.

- Revisão bibliográfica em Neuroimagem em contexto da técnica PET-MRI

- Revisão bibliográfica acerca das metodologias de correcção de atenuação de imagens PET a

partir de dados MRI existentes

- Recolha de informação relativa a protocolos de aquisição e de processamento de dados PET-

MRI, assim como principais parâmetros e indicadores técnicos clínicos para interpretação e

avaliação de dados em estudos cerebrais (DA)



3.3.2 SELECÇÃO DE INSTITUIÇÕES PARCEIRAS

- Análise de instituições nacionais e internacionais elegíveis para o projecto

- Selecção de instituições para realização de estudos, aquisição de dados (doentes,

equipamento, …) e apoio clínico para validação do projecto.

- Preparação dos procedimentos burocráticos e documentação associada

Instituições Parceiras para o Projecto:

- King’s College of London, United Kingdom (Division of Imaging Sciences & Biomedical Engineering)

https://www.kcl.ac.uk/lsm/research/divisions/imaging/index.aspx

- Fundação Champalimaud, Portugal (Centro Clínico, Departamento de Medicina Nuclear)

http://www.fchampalimaud.org/pt/centro-clinico/

- Instituto Português de Oncologia Francisco Gentil Porto, Portugal

http://www.ipoporto.pt/ensino-investigacao/centro-de-investigacao/

- Hermes Medical SolutionsTM, Suécia (sistema de processamento e análise de dados imagiológicos)

http://www.hermesmedical.com/

3.3.3 FERRAMENTAS

- equipamento híbrido PET-MRI

- equipamento CT

- workstation de processamento de imagem TeleHermesTM

https://hermesmedical.com/products/telehermes.html

- BRASS Hermes Brain AnalysisTM

https://hermesmedical.com/products/hybrid-nm-processing/brass.html

- SPM12

http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12/

- MATLABTM

http://www.mathworks.com/

- SPSSTM

http://www.ibm.com/analytics/us/en/technology/spss/

https://www.kcl.ac.uk/lsm/research/divisions/imaging/index.aspx

http://www.fchampalimaud.org/pt/centro-clinico/

http://www.ipoporto.pt/ensino-investigacao/centro-de-investigacao/

http://www.hermesmedical.com/

https://hermesmedical.com/products/telehermes.html

https://hermesmedical.com/products/hybrid-nm-processing/brass.html

http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12/

http://www.mathworks.com/

http://www.ibm.com/analytics/us/en/technology/spss/



3.3.4 PROCEDIMENTOS 5

- Seleção e validação de parâmetros técnicos (qualitativos e quantitativos) e indicadores clínicos

(funcionais e morfológicas) para análise de dados

- Seleção e validação de radiofármacos dos estudos funcionais (imagens PET) em contexto AD

- Estabelecimento de critérios de inclusão e exclusão para participantes do estudo (pacientes

com DA e controlos) e/ou fantomas

- Criação de protocolos específicos de aquisição de dados para cada uma das modalidades de

imagem (PET, MRI e CT)

- Criação de protocolos específicos de processamento e análise de dados para cada uma das

modalidades de imagem (PET, MRI e CT)

- Criação de grelhas de avaliação clinica (médicos especialistas)

- Selecção de participantes (doentes com DA e controlos)

- Desenho de fluxogramas e cronogramas para a recolha de dados, controlo de qualidade e

arquivamento

- Aquisição de dados PET-MRI em equipamento hibrido PET-MRI e Aquisição de dados CT

3.3.5 RECOLHA DE DADOS E PROCESSAMENTO

- Obtenção de dados de anamnese de participantes (indicadores clínicos e laboratoriais)

- Utilização de protocolos de aquisição de dados e fluxogramas previamente definidos para

estudos PET-MRI e estudos CT (ligação com instituições parceiras)

- Utilização de protocolos de processamento e reconstrução de imagem previamente definidos

para estudos PET-MRI e estudos CT (ligação com instituições parceiras)

- Aplicação de grelhas de avaliação clinica (médicos especialistas)

- Criação de mapas de correcção de atenuação MRI e CT

- Aplicação dos diferentes métodos de correção de atenuação em dados PET-MRI

3.3.6 ANÁLISE DE DADOS

- Interpretação clínica de imagens e dados por médicos especialistas (análise qualitativa)6

- interpretação de imagens e dados através de análise SPMTM e BRASSTM (análise quantitativa)6

- Aplicação de metodologia estatística sobre os resultados obtidos

5 em correlação com os objectivos do projecto e as instituições parceiras onde serão recolhidos os dados 6 respeitantes aos resultados da aplicação dos diferentes métodos de correção de atenuação



3.3.7 RESULTADOS ESPERADOS

- Validação dos métodos de correcção de atenuação de imagens PET-MRI

- Proposta de Protocolo de Aquisição e Processamento de imagens PET-MRI

- Elaboração de uma plataforma web para repositório e acesso registado de dados



4 CRONOGRAMA

Set Out Nov Dez Jan Fev Mar Abr Mai Jun Jul Ago Set Out Nov Dez Jan Fev Mar Abr Mai Jun Jul Ago Set Out Nov Dez Jan Fev Mar Abr Mai Jun Jul Ago Set Out Nov Dez

Revisão bibliográfica em Neuroimagem em contexto da Doença de Alzheimer do ponto de vista técnico e clínico.

Revisão bibliográfica em Neuroimagem em contexto da técnica PET-MRI

Revisão bibliográfica acerca das metodologias de correcção de atenuação de imagens PET a partir de dados MRI existentes

Recolha de informação relativa a protocolos de aquisição e de processamento de dados PET-MRI, assim como principais

parâmetros e indicadores técnicos clínicos para interpretação e avaliação de dados em estudos cerebrais (DA)

Análise de instituições nacionais e internacionais elegíveis para o projecto

Selecção de instituições para realização de estudos, aquisição de dados (doentes, equipamento, …) e apoio clínico para

validação do projecto.

Preparação dos procedimentos burocráticos e documentação associada

Seleção e validação de parâmetros técnicos (qualitativos e quantitativos) e indicadores clinicos (funcionais e morfológicas) para

análise de dados

Seleção e validação de radiofármacos dos estudos funcionais (imagens PET) em contexto AD

Estabelecimento de critérios de inclusão e exclusão para participantes do estudo (pacientes com DA e controlos) e/ou fantomas

Criação de protocolos específicos de aquisição de dados para cada uma das modalidades de imagem (PET, MRI e CT)

Criação de protocolos específicos de processamento e análise de dados para cada uma das modalidades de imagem (PET, MRI

e CT)

Criação de grelhas de avaliação clinica (médicos especialistas)

Selecção de participantes (doentes com DA e controlos)

Desenho de fluxogramas e cronogramas para a recolha de dados, controlo de qualidade e arquivamento

Aquisição de dados PET-MRI em equipamento hibrido PET-MRI e Aquisição de dados CT

Obtenção de dados de anamnese de participantes (indicadores clínicos e laboratoriais)

Utilização de protocolos de aquisição de dados e fluxogramas previamente definidos para estudos PET-MRI e estudos CT

(ligação com instituições parceiras)

Utilização de protocolos de processamento e reconstrução de imagem previamente definidos para estudos PET-MRI e estudos

CT (ligação com instituições parceiras)

Aplicação de grelhas de avaliação clinica (médicos especialistas)

Criação de mapas de correcção de atenuação MRI e CT

Aplicação dos diferentes métodos de correção de atenuação em dados PET-MRI

Interpretação clínica de imagens e dados por médicos especialistas (análise qualitativa)

interpretação de imagens e dados através de análise SPMTM e BRASSTM (análise quantitativa)

Aplicação de metodologia estatística sobre os resultados obtidos

Repositorio Digital

aberto (web)Elaboração de uma plataforma web para repositório e acesso registado de dados

Realização de Relatórios e de Registros

Relatório Final

2016

Relatórios

Aquisição e

Processamento de

Dados

Análise de Dados

2018

Tarefa

2017

Estado-da-Arte

Instituições Parceiras

Procedimentos

Fase do Projecto

2015



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