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PROPRIEDADES FSICAS E QUMICAS QUE INFLUENCIAM A AO DE FRMACOSDISCIPLINA DE TECNOLOGIA QUMICO-FARMACUTICA

Leoberto Costa TavaresFACULDADE DE CINCIAS FARMACUTICAS UNIVERSIDADE DE SO PAULO

- As propriedades biolgicas de um frmaco so determinadas por sua estrutura qumica - Pequenas variaes estruturais implicam grandes alteraes nas propriedades fisico-qumicas e biolgicas de um determinado composto qumico

H2 N

O O

H N

Modelo de interao procana - receptor

- Para que os frmacos ajam preciso que sejam absorvidos - Para que sejam absorvidos preciso que atravessem as barreiras biolgicas - Para que atravessem as barreiras biolgicas preciso que se solubilizem - Atravs da corrente sangunea os frmacos se distribuem pelos diversos compartimentos do sistema biolgico e, nos tecidos alvos interagem com os bioreceptores para desencadear a ao farmacolgica

CARACTERSTICAS DA INTERAO FRMACO-RECEPTOR- A interao frmaco - receptor depende de foras qumicas que se estabelecem entre a molcula do frmaco e a biofase - A intensidade das foras qumicas que ligam o frmaco ao receptor proporcional intensidade da resposta farmacolgica - Sendo de natureza qumica a interao frmaco - receptor pode ser estudada e melhor compreendida utilizando-se modelos de reaes qumicas - A polaridade de grupos substituntes ou funes qumicas desempenham papel preponderante nesta interao, pode ser medida experimentalmente e expressa atravs de parmetros fsico-qumicos especficos

H2N

O O

H N

Modelo de interao procana - receptor

PROPRIEDADES FSICO-QUMICAS QUE INFLUENCIAM A AO DE FRMACOS1- PROPRIEDADES DO ESTADO SLIDO Estrutura e forma cristalina e suas conseqncias na formulao farmacutica 2- SOLUBILIDADE Fatores que afetam a solubilidade de frmacos e medidas de hidrofobicidade 3- ESTABILIDADE Modos de decomposio de frmacos e suas conseqncias

PROPRIEDADES DO ESTADO SLIDO- ESTRUTURA E FORMA CRISTALINA

- FATORES QUE AFETAM A CRISTALIZAO - Supersaturao da soluo - Formao de ncleos cristalinos - Crescimento cristalino em torno do ncleo - POLIMORFISMO

- TAMANHO DE PARTCULAS - ISOMERIA E QUIRALIDADE

SOLVATOS POLIMRFICOS E PSEUDOPOLIMORFISMO- SOLVATOS POLIMRFICOS quando ocorre a cristalizao simultnea de molculas do solvente. Cristais que contm solventes de cristalizao so estveis e chamados solvatos cristalinos ou solvatos polimrficos - SOLVATOS PSEUDOPOLIMRFICOS quando o solvente no est ligado a estrutura cristalina mas ocupa espaos de cavidades existentes no interior do cristal. Estes cristais perdem o solvente facilmente sem resultar em modificao na estrutura do retculo cristalino. - CONSEQUNCIAS DA FORMAO DE SOLVATOS Formas cristalinas anidras e hidratadas apresentam diferenas na faixa de fuso, solubilidade e velocidade de dissoluo, estas com grandes conseqncias na biodisponibilidade do frmaco.

IMPORTNCIA BIOFARMACUTICA DO TAMANHO DE PARTCULAS

Nveis sangneos de fenobarbital em funo do tempo, aps injeo intramuscular de trs dosagens distintas A velocidade de absoro de frmacos depende da velocidade de dissoluo que, entres outras propriedades, depende tambm do tamanho das partculas

Diferentes hbitos cristalinos de uma forma exagonal. Formas tabular, prismtica e acicular

Diferentes formatos cristalinos com diferentes hbitos

Representao esquemtica do arranjo de molculas do tensoativo na superfcie do cristal

Diferentes formas cristalinas da espironolactona

Diferentes formas de empacotamento molecular de dois polimorfos da espironolactona

Concentrao plasmtica aps administrao oral de suspenso de palmitato de coranfenicol com dose equivalente a 1,5 g de cloranfenicol.= 100% forma A; O = 50% forma A e 50% forma B; = 100% forma B

Concentrao plasmtica aps administrao oral de suspenso com 250 mg ampicilina anidra, , e trihidratada, .

HIDROFOBICIDADE E PARMETROS RELACIONADOS

IMPORTNCIA DA HIDROFOBICIDADE NA ACO DE FRMACOSA atividade de frmacos est diretamente relacionada com os mecanismos de absoro, distribuio e atividade intrnseca Para que os frmacos atuem necessrio que se dissolvam, atravessem membranas biolgicas e alcancem os seus stios de ao Frmacos so, em geral, cidos ou bases fracas cujas formas neutra e ionizada se mantm em equilbrio quando em soluo A forma neutra, mais lipossolvel, absorvida por difuso atravs das membranas e depende do seu coeficiente de partio A forma ionizada absorvida por processo ativo e tem sua distribuio condicionada ao seu pKa e ao pH do meio

EQUAO DE HENDERSON-HASSELBALCH

PARA CIDOS:

pH = pKa + log

[frmaco ionizado] [frmaco no ionizado]

PARA BASES:

pH = pKb + log

[frmaco no ionizado] [frmaco ionizado]

MODELOS DE MEMBRANA BIOLGICA

Representao esquemtica da bicamada da membrana celular Fonte: PERCEC, V; BERA, T. K. Tetrahedron. 58(20):4031-4040, 2002.

PARMETROS QUE EXPRESSAM A HIDROFOBICIDADECOEFICIENTE DE PARTIO, LogP - Mede a hidrofobicidade da molcula como um todo - considerado o parmetro mais importante em estudos de permeao e de relaes estrutura - atividade CONSTANTE DE HANSCH - Mede a hidrofobicidade especfica de grupos substituntes - Pode ser determinado experimentalmente ou calculado REFRATIVIDADE MOLAR PARMETROS CROMATOGRFICOS - A determinao do Rf em CCD. fcil mas impreciso - A determinao do fator de capacidade, K, em HPLC preciso

COEFICIENTE DE PARTIO, Log P a razo entre concentraes de uma substncia, em condies de equilbrio, em um sistema bifsico constitudo por uma fase orgnica e uma fase aquosa

P = [fase orgnica] / [fase aquosa]

O sistema preferencial para determinao do coeficiente de partio, P, para emprego em estudos de QSAR/SAR o sistema

1-octanol : tampo fosfato pH 7,4

VANTAGENS DA UTILIZAO DO 1-OCTANOL COMO FASE ORGNICA NA DETERMINAO DO COEFICIENTE DE PARTIO- Possui ampla capacidade de dissoluo; - Sua hidroxila pode agir tanto como doador como aceptor de eltrons na formao de ligao de hidrognio; - As ligaes de hidrognio no precisam ser quebradas para a transferncia da fase orgnica para a fase aquosa, assim, o coeficiente de partio reflete apenas as interaes hidrofbicas; - Imiscvel, mas em condies de equilbrio pode dissolver at 2,3 M de gua - Sua absoro no UV ocorre muito abaixo da zona onde ocorre a absoro da maioria dos frmacos; - quimicamente estvel, disponvel comercialmente e no voltil.

Valores de Hansch relativo a grupos substituintes em sistemas benznicos dissubstituidosX X

NO2 F Cl Br H CH3 C2H5 OH

-0,28 0,14 0,71 0,86 0,00 0,56 1,02 -0,67

OCH3 OC2H5 COCH3 CF3 CN NH2 N(CH3)2 SO2NH2

-0,02 0,38 -0,55 0,88 -0,57 -1,23 0,18 -1,82

P = [ fase orgnica] / [fase aquosa] = Log (Px/PH)

Em que: X o grupo substituinte e; so os valores da constante de hidrofobicidade de Hansch Fonte: HANSCH, C., LEO, A., HOEKMAN, D. Exploring QSAR: hydrophobic, eletronic and steric constants. Washington: ACS Professional Reference Book, 1995. v.2, 348p.

REFRATIVIDADE MOLAR, MR uma propriedade fsico-qumica constitutiva e aditiva, extremamente dependente da estrutura qumica do composto Parmetro de carter misto podendo representar tanto a hidrofobicidade como a distribuio eletrnica de determinada sub-estrutura molecular MR pode ser calculado atravs da relao de Lorentz-Lorenzn2 - 1 MR = n +22

PM x d

Em que: n o ndice de refrao do composto a 20 oC; d a sua densidade a 20 oC; PM o peso molecular do composto.

ESTABILIDADE DE FRMACOS A maioria dos frmacos est sujeita a alguma forma de decomposio, seja qumica, fsica ou biolgica - Uma das conseqncias da degradao que a formulao pode, com o tempo, no apresentar a eficcia original - A degradao pode resultar em sub-produtos incuos ou at prejudiciais sade - A estabilidade de formulaes farmacuticas est diretamente relacionada com o seu prazo de validade, que o tempo em que a concentrao decai 10%

DECOMPOSIO DE FRMACOSHIDRLISE Pode ocorrer via qumica ou via enzimtica. Os frmacos mais sujeitos so os derivados de cido carboxlicos como steres, amidas, imidas e carbamatos. OXIDAO uma das principais causas de instabilidade no perodo de estocagem. Os frmacos mais sensveis so os derivados de fenis, catecolaminas, esterides, antibiticos, vitaminas leos e gorduras. ISOMERIA e QUIRALIDADE Reverso da quiralidade a converso do eutmero em seus ismeros pticos e geomtricos. preciso identificar quais os frmacos susceptveis e o tempo em que isso ocorre e relaciona-lo com o prazo de validade da formulao farmacutica DECOMPOSIO FOTOQUMICA Luz, visvel ou UV, pode provocar alteraes intramoleculares no frmaco ou excipientes. A fotodegradao ocorre por formao de radicais livre

BIBLIOGRAFIABURGERS medicinal chemistry. 5 ed. New York: Willey, 1995. BURGERS medicinal chemistry. 5 ed. New York: Willey, 1995. FLORENCE, A. T.; ATTWOOD, D. Princpios fsico-qumicos em farmcia. Edusp, 2003. 732p. FLORENCE, A. T.; ATTWOOD, D. Princpios fsico-qumicos em farmcia. Edusp, 2003. 732p. MASUNARI, A.; TAVARES, L.C. Propriedades fsico-qumicas que influenciam a ao de MASUNARI, A.; TAVARES, L.C. Propriedades fsico-qumicas que influenciam a ao de frmacos. In: Fundamentos de Qumica Farmacutica. Ed. Barreiro, E. J.; Ferreira, E. I. frmacos. In: Fundamentos de Qumica Farmacutica. Ed. Barreiro, E. J.; Ferreira, E. I. Atheneu Editora. No prelo Atheneu Editora. No prelo HANSCH, C., SAMMES, P. G., TAYLOR, J. B. eds. Comprehensive Medicinal HANSCH, C., SAMMES, P. G., TAYLOR, J. B. eds. Comprehensive Medicinal Chemistry. Oxford: Pergamon Press, 1990, v. 4. Chemistry. Oxford: Pergamon Press, 1990, v. 4. TAVARES, L. C.; FERREIRA, E. I. Relaes Quantitativas Estrutura-Atividade. Fundamentos TAVARES, L. C.; FERREIRA, E. I. Relaes Quantitativas Estrutura-Atividade. Fundamentos e aplicaes da Anlise de Hansch. In: Prado M.A.F.; Barrei