Protocole de Recherche Clinique - univ-lorraine.fr

Protocole Version du 01122008 152

Protocole de Recherche Clinique

Avis favorable du CPP Est III le

Autorisation de lrsquoAFSSAPS le

Version du 01122008

ETUDE MULTIPARAMETRIQUE DU REMODELAGE

CARDIAQUE APRES INFRACTUS MYOCARDIQUE

REVASCULARISE EN PHASE AIGUE RELATION AVEC LES

CONCENTRATIONS SERIQUES EN ALDOSTERONE

Promoteur

Centre Hospitalier Universitaire de Nancy

Avenue du Mareacutechal de Lattre de Tassigny

54035 NANCY Cedex

Responsable de la recherche agissant pour le compte du promoteur et autoriseacute agrave signer le

protocole et ses modifications eacuteventuelles au nom du promoteur

Direction de la Recherche et de lrsquoInnovation

Ph BOULANGE ndash Directeur de la Recherche et de lrsquoInnovation

Hocircpital Saint Julien ndash Rue Foller

54035 NANCY Cedex

Investigateur principal coordonnateur

Michael ANGIOI

Service de Cardiologie

Hocircpital de Brabois

Teacuteleacutephone 03 83 15 32 40

Teacuteleacutecopie 03 83 15 42 13

mangioichu-nancyfr


SOMMAIRE

1 RESUME DE LA RECHERCHE 4

2 LISTE DES ABREVIATIONS 5

3 JUSTIFICATION SCIENTIFIQUE ET DESCRIPTION GENERALE DE LA RECHERCHE 6

31 ALDOSTERONE INFARCTUS MYOCARDIQUE ET INSUFFISANCE CARDIAQUE 7 32 LrsquoIRM POUR QUANTIFIER LES SEQUELLES DrsquoINFARCTUS LE REMODELAGE CARDIAQUE ET LE

FONCTIONNEMENT VASCULAIRE 9 33 BIOMARQUEURS PLASMATIQUES ET ACTIVITE DE FIBROSE SYSTEMIQUE 12

4 OBJECTIFS DE LA RECHERCHE 14

41 OBJECTIF PRINCIPAL 14 42 OBJECTIF SECONDAIRE 14 43 CRITERE PRINCIPAL DE JUGEMENT 14 44 CRITERES SECONDAIRES DE JUGEMENT 14

5 CONCEPTION DE LA RECHERCHE 15

51 DEROULEMENT DE LrsquoETUDE 15 52 DESCRIPTION DES EXAMENS DE LrsquoETUDE 16

521 IRM Cardio-vasculaire 16 522 Biomarqueurs 18

53 CALENDRIER DES VISITES 23 54 DONNEES RECUEILLIES 24 55 MESURES PRISES POUR EVITER LES BIAIS 24 56 DUREE DE LrsquoETUDE 25 57 GESTION DES ARRETS PREMATURES ET DES EXCLUSIONS EN COURS DrsquoETUDE 25

571 Gestion des arrecircts preacutematureacutes 25 572 Exclusions en cours drsquoeacutetude 25 573 Arrecirct de lrsquoeacutetude 25

58 PARTICIPATION SIMULTANEE A UNE AUTRE RECHERCHE 25

6 SELECTION ET EXCLUSION DES PERSONNES DE LA RECHERCHE 26

61 CRITERES DrsquoINCLUSION 26 62 CRITERES DE NON INCLUSION 26

7 TRAITEMENT ADMINISTRE AUX PERSONNES QUI SE PRETENT A LA RECHERCHE 26

8 EVALUATION DE LrsquoEFFICACITE 27

9 EVALUATION DE LA SECURITE 27

91 DESCRIPTION DES PARAMETRES DrsquoEVALUATION DE LA SECURITE 27 92 METHODES ET CALENDRIER PREVUS POUR MESURER RECUEILLIR ET ANALYSER LES PARAMETRES

DrsquoEVALUATION DE LA SECURITE 27 93 PROCEDURES MISES EN PLACE EN VUE DE LrsquoENREGISTREMENT ET DE LA NOTIFICATION DES EVENEMENTS

INDESIRABLES 27 931 Deacutefinitions 27 932 Document de reacutefeacuterence permettant de deacutefinir le caractegravere attendu drsquoun EIG 27 933 Liste des effets indeacutesirables attendus 27 934 Transmission des EIG et faits nouveaux 28 935 Transmission des effets indeacutesirables non graves 28

94 MODALITES ET DUREE DE SUIVI DES PERSONNES SUITE A LA SURVENUE DrsquoEVENEMENTS INDESIRABLES 28 95 COMITE DE SURVEILLANCE INDEPENDANT 28 96 RAPPORTS DE SECURITE 28

10 STATISTIQUES 29

101 CONSIDERATIONS GENERALES 29 1011 Justificatif de lrsquoeffectif 30 1012 Variables quantitatives continues 30 1013 Variables qualitatives discontinues 30

102 ANALYSES REALISEES POUR REPONDRE A LrsquoOBJECTIF PRINCIPAL 31 103 ANALYSES REALISEES POUR REPONDRE AUX OBJECTIFS SECONDAIRES 32


11 DROIT DACCES AUX DONNEES ET DOCUMENTS SOURCE 32

12 CONTROLE ET ASSURANCE DE LA QUALITE 33

13 CONSIDERATIONS ETHIQUES 33

131 FICHIER NATIONAL 33 132 CPPAFSSAPS 34 133 AMENDEMENT (= MODIFICATION SUBSTANTIELLE) 34 134 CONSENTEMENT 34 135 ASSURANCE 34 136 RESULTATS GLOBAUX 35

14 TRAITEMENT DES DONNEES ET CONSERVATION DES DOCUMENTS ET DES DONNEES

RELATIVES A LA RECHERCHE 35

141 PROTECTION DES DONNEES 35 142 ARCHIVAGE DES DOCUMENTS 35

15 FINANCEMENT 35

16 REGLES RELATIVES A LA PUBLICATION 35

17 LISTE DES ANNEXES 36

171 ANNEXE 1 LISTE DES INVESTIGATEURS 37 172 ANNEXE 2 RCP DOTAREM

TM 38

173 ANNEXE 3 LETTRE DrsquoINFORMATION ET DE CONSENTEMENT 43 174 ANNEXE 4 FICHE DrsquoEIG 50


1 RESUME DE LA RECHERCHE

Apregraves infarctus myocardique lrsquoeacutevolution vers lrsquoinsuffisance cardiaque est geacuteneacuteralement lieacutee agrave une

aggravation progressive de la dysfonction cardiaque le remodelage deacuteleacutetegravere Celui-ci deacutepend avant

tout de lrsquoeacutetendue des seacutequelles drsquoinfarctus mais aussi drsquoautres paramegravetres tels que lrsquoacircge et

lrsquohypertension arteacuterielle Lrsquoaldosteacuteroneacutemie mesureacutee degraves les premiegraveres heures de lrsquoinfarctus est

associeacutee agrave un mauvais pronostic agrave long terme Lrsquoaldosteacuterone interagit agrave la fois sur les meacutecanismes

de cicatrisation et de fibrose cicatricielle et sur les conditions de charge (voleacutemie fonction

vasculaire) Les meacutedications anti-aldosteacuterones peuvent antagoniser ces effets deacuteleacutetegraveres mais elles ne

sont pas deacutepourvues drsquoeffets indeacutesirables et on ne sait pas encore identifier les patients susceptibles

drsquoen beacuteneacuteficier reacuteellement lrsquohypertension arteacuterielle pourrait ecirctre une condition preacutealable (eacutetude

EPHESUS) comme drsquoailleurs lrsquoatteinte drsquoun seuil critique de taille de lrsquoinfarctus (principal

deacuteterminant du remodelage) Notre hypothegravese est que la relation entre aldosteacuteroneacutemie et

eacuteveacutenements cardiovasculaires pourrait ecirctre en grande partie expliqueacutee par les effets deacuteleacutetegraveres

preacutecoces et agrave long terme de lrsquoaldosteacuterone sur le remodelage cardiaque

Lrsquoobjectif principal sera de deacuteterminer si lrsquoaldosteacuteroneacutemie srsquoavegravere preacutedictive de lrsquoapparition drsquoun

remodelage dans les 6 mois suivant un infarctus avec sus-deacutecalage du segment ST (STEMI)

revasculariseacute en phase aigueuml indeacutependamment des paramegravetres preacutedictifs conventionnels (en

particulier de la taille de lrsquoinfarctus lrsquoacircge et hypertension arteacuterielle)

Les objectifs secondaires seront drsquoindividualiser des meacutecanismes etou des situations propices agrave

lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone sur le remodelage en recherchant des associations entre drsquoune

part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part le fonctionnement vasculaire (rigiditeacute aortique reacutesistances

peacuteripheacuteriques) les signes biologiques de fibrose et de remaniement matriciel et certaines situations

cliniques (HTA infarctus eacutetendu acircge avanceacutehellip)

Mateacuteriels et meacutethodes Une IRM cardio-vasculaire et des preacutelegravevements sanguins seront reacutealiseacutes

entre les 2egraveme

et 4egraveme

jours apregraves lrsquoinfarctus puis 6 mois plus tard chez 250 patients traiteacutes par

revascularisation en phase aigueuml drsquoun STEMI au CHU de Nancy Au moins 40 patients pourraient

avoir un remodelage deacuteleacutetegravere ce qui permettrait drsquoeacutetudier les influences combineacutees drsquoau moins 4

variables indeacutependantes telles que lrsquoaldosteacuteroneacutemie lrsquoeacutetendue de lrsquoinfarctus lrsquoacircge et lrsquoHTA

Nous utiliserons la preacutecision de lrsquoIRM cardio-vasculaire (i) pour eacutevaluer puis suivre lrsquoeacutevolution de

la fonction ventriculaire gauche apregraves lrsquoinfarctus (volume masse fraction drsquoeacutejection) le

remodelage eacutetant deacutefini par une augmentation de plus de 20 du volume teacuteleacutediastolique et (ii) pour

quantifier des deacuteterminants de ce remodelage en particulier la taille de lrsquoinfarctus mais aussi des

paramegravetres vasculaires intervenant sur les conditions de charge (reacutesistances peacuteripheacuteriques veacutelociteacute

de lrsquoonde de pouls aortique) Les preacutelegravevements sanguins permettront de mesurer lrsquoaldosteacuteroneacutemie

la reacutenineacutemie le BNP la CRP ultrasensible et le procollagegravene de type 3 un marqueur de la fibrose

collagegravene qui semble particuliegraverement impliqueacute dans le remodelage en post-infarctus et sur lequel

lrsquoaldosteacuterone a une indeacuteniable influence

La dureacutee preacutevue de lrsquoeacutetude qui comprend la phase drsquoinclusion des patients et les examens agrave 6

mois est de 2 ans Le budget neacutecessaire est de 215 keuro

Reacutesultats attendus et perspectives Cette eacutetude devrait permettre de mieux caracteacuteriser (i) le

remodelage cardiaque en post-infarctus et ses relations avec lrsquoaldosteacuteroneacutemie (ii) les meacutecanismes

supposeacutes de lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone dans cette situation (signes biologiques de fibrose et

de remaniement matriciel paramegravetres intervenant sur les conditions de chargehellip) et (iii) les

situations ougrave lrsquoaldosteacuteroneacutemie est reacuteellement associeacutee agrave un remodelage deacuteleacutetegravere et ougrave les

meacutedications anti-aldosteacuterone pourraient ecirctre particuliegraverement utiles (HTA infarctus eacutetendu acircge

avanceacutehellip)


2 LISTE DES ABREVIATIONS

ACFA Arythmie Complegravete par Fibrillation Auriculaire

BNP Brain Natriuretic Proteine

CPK-MB Creacuteatinine PhosphoKinase de type MB

CRP C Reactive Proteine

ECG Electro CardioGramme

HTA HyperTension Arteacuterielle

IEC Inhibiteur de lrsquoEnzyme de Conversion

IRM Imagerie par Reacutesonance Magneacutetique

PAI 1 Inhibiteur des Activateurs du Plasminogegravene de type 1

PIII NP Extreacutemiteacute N terminale du Propeptide du Collagegravene de type III

SSFPS Steady State Free Precession S

STEMI Infarctus Myocardique avec sus deacutecalage du segment ST

VOP Veacutelociteacute de lrsquoOnde de pouls aortique


3 JUSTIFICATION SCIENTIFIQUE ET DESCRIPTION GENERALE DE

LA RECHERCHE

La preacutevalence de lrsquoinsuffisance cardiaque et en particulier celle drsquoorigine ischeacutemique augmente

continuellement en France comme drsquoailleurs dans tous les pays industrialiseacutes ce qui constitue un

veacuteritable problegraveme meacutedico-eacuteconomique (1) Apregraves un infarctus myocardique la survenue drsquoun

remodelage cardiaque deacuteleacutetegravere avec les majorations progressives de la dilatation et de

lrsquohypokineacutesie du ventricule gauche est la principale cause de cette eacutevolution vers lrsquoinsuffisance

cardiaque (2) La seacuteveacuteriteacute des seacutequelles initiales drsquoinfarctus en est alors tregraves certainement le

deacuteterminant principal (2-7) mais ce remodelage varie aussi en fonction drsquoautres paramegravetres La

prescription de certains meacutedicaments est susceptible de le ralentir et crsquoest en particulier le cas des

becircta-bloquants et surtout des inhibiteurs de lrsquoenzyme de conversion (IEC) dont la prescription est

recommandeacutee apregraves un infarctus myocardique (2) A lrsquoinverse lrsquoacircge avanceacute est un facteur

aggravant bien connu (2 8) de mecircme que lrsquohypertension arteacuterielle bien que ceci soit un peu plus

discuteacute (2 9 10) Surtout des eacutetudes reacutecentes suggegraverent un effet deacuteleacutetegravere de la seacutecreacutetion endogegravene

drsquoaldosteacuterone mecircme chez les patients traiteacutes par IEC mais sans que le meacutecanisme en soit bien

compris (11-16) Les meacutedications anti-aldosteacuterone ont drsquoailleurs un effet pronostique beacuteneacutefique

lorsque lrsquoinfarctus est compliqueacute drsquoune insuffisance cardiaque mais principalement lorsqursquoil existe

aussi un anteacuteceacutedent drsquoHTA (analyse en sous groupe de lrsquoeacutetude EPHESUS (17)) Cependant

lrsquoaldosteacuteroneacutemie reste un index pronostique puissant lorsqursquoelle est mesureacutee dans les toutes

premiegraveres heures de lrsquoinfarctus et ceci mecircme en lrsquoabsence initiale drsquoinsuffisance cardiaque et de

dysfonction systolique seacutevegravere (11 14) Ceci suggegravere des meacutecanismes liant lrsquoaldosteacuterone au

remodelage (15 16) mais ces meacutecanismes sont encore mal connus Crsquoest pourquoi les conditions

optimales de lrsquoutilisation des meacutedicaments anti-aldosteacuterone restent agrave deacutefinir dans cette situation

clinique du post-infarctus

Dans cette eacutetude nous avons le projet de caracteacuteriser le remodelage cardiaque en post-

infarctus et ses relations avec lrsquoaldosteacuteroneacutemie en recherchant des meacutecanismes et des situations

propices agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone dans cette situation Pour cela nous utiliserons la

capaciteacute de lrsquoIRM agrave reacutealiser une analyse multiparamegravetrique de ce remodelage ainsi que des dosages

de biomarqueurs du remodelage et en particulier de lrsquoactiviteacute systeacutemique de fibrose collagegravene


31 ALDOSTERONE INFARCTUS MYOCARDIQUE ET INSUFFISANCE

CARDIAQUE

Lhormone mineacuteralocorticoiumlde aldosteacuterone participe agrave la reacuteabsorption du sodium par le rein et par

conseacutequent joue un rocircle cleacute dans la reacutegulation du volume plasmatique et de la pression

arteacuterielle Laldosteacuterone exerce ses effets sur le tube reacutenal distal via un reacutecepteur nucleacuteaire qui agit

comme un facteur de transcription deacutependant des ligands (18) Il a eacuteteacute montreacute que ce reacutecepteur est

aussi exprimeacute par des cellules non eacutepitheacuteliales telles que les cardiomyocytes et les cellules

vasculaires endotheacuteliales ou musculaires lisses mais son rocircle est alors beaucoup moins bien connu

En fait la stimulation de ces reacutecepteurs reacutenaux et extra reacutenaux pourrait jouer un rocircle dans des

maladies impliquant un remodelage cardiaque vasculaire ou reacutenal indeacutependamment ou en

synergie avec les effets de langiotensine 2 (19) En utilisant la cohorte Framingham il a par

exemple eacuteteacute montreacute quune augmentation des niveaux de lrsquoaldosteacuteroneacutemie mecircme dans des

proportions physiologiques preacutedisposait au deacuteveloppement de lhypertension arteacuterielle (19) Un

autre exemple est celui des patients avec hyperaldosteacuteronisme primaire qui associe une

hypertension une hypokalieacutemie une eacuteleacutevation du rapport aldosteacuteroneacutemiereacutenineacutemie et une

hyperaldosteacuteroneacutemie Chez ces patients on observe une augmentation de la freacutequence des

eacutevegravenements cardiovasculaires et ceci bien au delagrave de ce qui peut ecirctre simplement expliqueacute par

lrsquohypertension arteacuterielle (20 21) Enfin dans la derniegravere deacutecennie le groupe de Nancy a beaucoup

participeacute agrave la deacutemonstration de lrsquoinfluence pronostique peacutejorative de lrsquoaldosteacuterone dans

linsuffisance cardiaque Cette deacutemonstration a eacuteteacute obtenue par lrsquointermeacutediaire drsquoeacutetudes cliniques

ayant clairement montreacute lrsquoeffet beacuteneacutefique des meacutedications anti-aldosteacuterone chez les patients

insuffisants cardiaques (eacutetudes RALES et EPHESUS (12 13 17 22))

Comme dans lrsquoinsuffisance cardiaque lrsquoinfarctus myocardique srsquoaccompagne drsquoune activation

neuro-hormonale deacuteleacutetegravere du systegraveme reacutenine-angiotensine-aldosteacuterone et crsquoest une des raisons

pour lesquelles la prescription drsquoIEC est recommandeacutee dans cette situation (1) Cependant chez les

patients traiteacutes par IEC apregraves un infarctus myocardique aigu les dosages drsquoaldosteacuteroneacutemie restent

fortement correacuteleacutes au risque de la survenue drsquoune complication grave et agrave celui de lrsquoapparition

drsquoune insuffisance cardiaque symptomatique (11 14) Depuis plusieurs anneacutees on savait deacutejagrave que

lrsquoaldosteacuteroneacutemie eacutetait anormalement eacuteleveacutee dans les infarctus les plus graves car les plus eacutetendus

Drsquoailleurs dans la situation ougrave lrsquoinfarctus srsquoaccompagne drsquoune insuffisance cardiaque en phase

aigueuml lrsquoeacutetude EPHESUS a montreacute degraves 2003 que la prescription drsquoun meacutedicament bloquant les

reacutecepteurs mineacuteralo-corticoides (lrsquoeacutepleacutereacutenone) avait un impact pronostique tregraves favorable (12 13)

Cependant des eacutetudes plus reacutecentes ont montreacute que lrsquoaldosteacuteroneacutemie preacuteleveacutee tregraves tocirct degraves

lrsquoadmission des patients et avant mecircme la revascularisation restait un indice pronostique tregraves


puissant A la diffeacuterence de lrsquoeacutetude EPHESUS ceci eacutetait alors observeacute dans des conditions ougrave

lrsquoinfarctus eacutetait beaucoup moins seacutevegravere sans insuffisance cardiaque initiale et alors que les valeurs

de lrsquoaldosteacuteroneacutemie eacutetaient le plus souvent dans les limites des valeurs normales Les patients dont

lrsquoaldosteacuteroneacutemie eacutetait situeacutee dans le quartile ou tercile supeacuterieur avaient un risque nettement accru

de deacutecegraves et drsquoeacutevolution vers lrsquoinsuffisance cardiaque aussi bien agrave court terme qursquoagrave long terme (11

14) et le remodelage deacuteleacutetegravere pourrait en ecirctre un meacutecanisme essentiel

En effet cette relation entre aldosteacuterone et remodelage a deacutejagrave eacuteteacute deacutemontreacutee dans des eacutetudes

reacutealiseacutees chez des patients revasculariseacutes en phase aigueuml drsquoun infarctus myocardique (14 15) Ces

patients eacutetaient randomiseacutes entre un traitement associant ou non une meacutedication anti-aldosteacuterone

apregraves la reperfusion et la prescription de cette meacutedication eacutetait associeacutee agrave des diminutions (i) de

lrsquoaldosteacuteroneacutemie et de lrsquoextraction myocardique de lrsquoaldosteacuterone et (ii) du remodelage ulteacuterieur

(moindre augmentation du volume teacuteleacute-diastolique meilleure reacutecupeacuteration de la fraction drsquoeacutejection)

Cependant on ne connaicirct pas encore preacuteciseacutement le meacutecanisme de cet effet favorable de

mecircme que les cateacutegories de patients susceptibles drsquoen beacuteneacuteficier reacuteellement Dans lrsquoeacutetude

EPHESUS par exemple lrsquoeffet favorable de lrsquoeacutepleacutereacutenone sur la mortaliteacute nrsquoa pu ecirctre clairement

deacutemontreacute qursquoen preacutesence drsquoun anteacuteceacutedent drsquohypertension arteacuterielle (17) Ceci suggegravere des

meacutecanismes drsquoaction speacutecifique chez ces patients On peut par ailleurs supposer que les meacutedications

anti-aldosteacuterone auront peu drsquoeffet favorable lorsque lrsquoinfarctus est limiteacute en particulier chez les

patients jeunes En effet lrsquoacircge avanceacute (2 8) et surtout la taille initiale de lrsquoinfarctus (2-7) sont deux

deacuteterminants essentiels du remodelage en post-infarctus Les meacutedications anti-aldosteacuterones ne sont

drsquoailleurs pas deacutenueacutees drsquoeffets indeacutesirables en particulier lorsqursquoelles sont associeacutees aux autres

meacutedications du post-infarctus (IEC diureacutetiques) Il semble donc particuliegraverement utile de pouvoir

identifier les situations ougrave lrsquoaldosteacuterone est responsable drsquoune aggravation du remodelage en post-

infarctus et aussi de preacuteciser les meacutecanismes de cette action deacuteleacutetegravere

Plusieurs actions biologiques de lrsquoaldosteacuterone pourraient ecirctre directement ou indirectement

impliqueacutees

(i) Il peut tout drsquoabord srsquoagir drsquoactions cardiaques directes telles que la stimulation de

lrsquohypertrophie parieacutetale et surtout de la fibrose tissulaire myocardique et ceci a deacutejagrave eacuteteacute bien

caracteacuteriseacute chez lrsquoanimal (23) Chez lrsquohomme lrsquohypothegravese drsquoune stimulation excessive de la fibrose

myocardique est surtout soutenue par des arguments indirects issus de la mesure de biomarqueurs

sanguins Les meacutedications anti-aldosteacuterone ont en effet la proprieacuteteacute de diminuer les concentrations

sanguines en certains marqueurs plasmatiques de la fibrose collagegravene et en particulier du PIIINP

Par exemple chez les patients revasculariseacutes en phase aigueuml drsquoun infarctus anteacuterieur une

diminution du PIIINP est associeacutee agrave lrsquoaction favorable de ces meacutedicaments sur le remodelage (15

16) Dans une autre situation clinique qui est celle des patients insuffisants cardiaques chroniques


la prescription drsquoun traitement anti-aldosteacuterone eacutetait associeacutee agrave des diminutions conjointes du

PIIINP et de lrsquoincidence des complications graves (eacutetude RALES (22))

(ii) Un autre meacutecanisme potentiel est celui de lrsquoaction reacutenale bien connue de lrsquoaldosteacuterone avec en

particulier la reacutetention urinaire du sodium et les excreacutetions de potassium et magneacutesium Ces effets

pourraient avoir des conseacutequences sur les risques de trouble du rythme grave (24) ainsi que sur la

voleacutemie et donc sur les conditions de charge du fonctionnement cardiaque

(iii) Enfin lrsquoaldosteacuterone pourrait indirectement nuire au fonctionnement cardiaque par

lrsquointermeacutediaire drsquoatteintes vasculaires arteacuterielles puisque lrsquoaldosteacuterone est susceptible drsquoaccroicirctre le

tonus vasculaire les reacutesistances peacuteripheacuteriques et la rigiditeacute arteacuterielle agrave court ou agrave long terme par

divers meacutecanismes (dysfonction endotheacuteliale PAI 1 inflammation fibrose tissulairehellip) (25-29)

Ainsi lrsquoaldosteacuterone est susceptible drsquointeragir agrave la fois sur les meacutecanismes de cicatrisation et

sur les conditions de charge du fonctionnement cardiaque (voleacutemie fonction vasculaire) Pour

pouvoir analyser conjointement ces actions deacuteleacutetegraveres multiples notre eacutetude sera

multiparamegravetrique avec (i) lrsquoutilisation de lrsquoIRM pour permettre une eacutevaluation fonctionnelle

preacutecise non seulement cardiaque mais aussi vasculaire et (ii) lrsquoassociation agrave des dosages seacuteriques

permettant de suivre les eacutevolutions de certains biomarqueurs en particulier ceux teacutemoignant de la

fibrose tissulaire

32 LrsquoIRM POUR QUANTIFIER LES SEQUELLES DrsquoINFARCTUS LE REMODELAGE

CARDIAQUE ET LE FONCTIONNEMENT VASCULAIRE

LrsquoIRM cardiaque est une technique de deacuteveloppement reacutecent et qui srsquoavegravere particuliegraverement

informative dans le domaine du remodelage cardiaque en post-infarctus en raison de sa capaciteacute agrave

quantifier (i) les variations de la structure et du fonctionnement cardiaques qui caracteacuterisent le

remodelage cardiaque agrave lrsquoeacutechelle macroscopique (dilatation hypertrophie hypokineacutesie) et (ii)

lrsquoeacutetendue des seacutequelles drsquoinfarctus et leur seacuteveacuteriteacute en terme drsquoextension transmurale car il srsquoagit du

principal deacuteterminant du remodelage cardiaque (Figure 1)

Deacuteterminer la seacuteveacuteriteacute drsquoun infarctus permet en effet de preacutedire au moins en partie le remodelage

cardiaque ischeacutemique et cette deacutetermination est drsquoautant plus importante que la seacuteveacuteriteacute des

infarctus srsquoavegravere extrecircmement variable aussi bien en pratique clinique que sur les modegraveles

drsquoinfarctus expeacuterimentaux reacutealiseacutes chez lrsquoanimal (2-8) Cette variabiliteacute concerne non seulement

lrsquoeacutetendue en surface de la zone infarcie mais aussi la seacuteveacuteriteacute et lrsquoimportance des destructions

cellulaires dans lrsquoeacutepaisseur parieacutetale En effet ce sont surtout les zones drsquoinfarctus transmural ou

quasi transmural crsquoest-agrave-dire celles touchant au moins 50 agrave 70 du pool cellulaire initial qui sont

susceptibles drsquoentraicircner un remodelage cardiaque deacuteleacutetegravere (3 5 30-32) Dans ces conditions les


territoires infarcis eacutevoluent vers un amincissement avec expansion parieacutetale ce qui est lieacute agrave un

pheacutenomegravene de laquo glissement raquo entre cardiomyocytes voisins (31) Ce glissement peut ecirctre expliqueacute

par lrsquoaugmentation des contraintes parieacutetales et par la deacutestructuration de la matrice extracellulaire

sous lrsquoaction des meacutetallo-proteacuteinases activeacutees (1 31 32) Lrsquoeacutevolution est alors freacutequemment celle

de la dilatation aneacutevrismale dont la signification pronostique est particuliegraverement peacutejorative

LrsquoIRM est la seule technique drsquoimagerie meacutedicale qui permette drsquoeacutevaluer lrsquoextension

transmurale de lrsquoinfarctus et ceci en utilisant des traceurs qui ont la proprieacuteteacute drsquoecirctre retenus

tardivement dans les territoires infarcis Cette technique dite de laquo reacutetention tardive raquo a deacutejagrave fait

lrsquoobjet de plusieurs eacutetudes dans notre eacutequipe (33-36) Elle srsquoavegravere particuliegraverement efficace pour

diffeacuterencier les territoires neacutecroseacutes de ceux viables et dont la dysfonction est lieacutee agrave une sideacuteration ou

agrave une hibernation myocardique

Surtout des eacutetudes reacutecentes ont permis de montrer que lorsqursquoelle eacutetait eacutevalueacutee en IRM dans les 2 agrave

3 jours suivant un infarctus reperfuseacute (5 6) la seacuteveacuteriteacute des seacutequelles drsquoinfarctus eacutetait un

paramegravetre preacutedictif tregraves puissant (i) du risque de la survenue de complications ulteacuterieures et

en particulier du risque drsquohospitalisation pour insuffisance cardiaque et (ii) du remodelage

ulteacuterieur qui eacutetait alors caracteacuteriseacute en IRM par une augmentation de plus de 20 du volume

teacuteleacutediastolique agrave 4 mois (5)

Ce critegravere drsquoune augmentation supeacuterieure agrave 20 a initialement eacuteteacute deacutecrit dans des eacutetudes

drsquoeacutechographie (37) et il deacutefinit un seuil au delagrave duquel le remodelage a une reacuteelle signification

pronostique peacutejorative (5 30 37) Il srsquoagit cependant drsquoun domaine ougrave lrsquoIRM pourrait ecirctre

nettement supeacuterieure agrave lrsquoeacutechographie car cet examen est particuliegraverement preacutecis et sensible pour


deacutetecter les variations du volume ventriculaire gauche (38) comme drsquoailleurs celles de la

fraction drsquoeacutejection ou de la masse ventriculaire gauche en particulier lorsqursquoon utilise les nouvelles

seacutequences de preacutecession agrave lrsquoeacutequilibre (Figure 2) On sait par exemple que lrsquoinclusion de 10 patients

peut ecirctre suffisante pour que lrsquoIRM puisse mettre en eacutevidence une variation spontaneacutee ou post

theacuterapeutique de 10 ml du volume teacuteleacutediastolique ou de 10 g pour la masse myocardique alors

qursquoen eacutechographie qui est beaucoup moins reproductible les nombres de patients neacutecessaires sont

beaucoup plus importants 53 et 190 respectivement (38 39)

LrsquoIRM permet aussi drsquoanalyser le fonctionnement vasculaire gracircce agrave des seacutequences de

laquo contraste de phase raquo qui permettent de mesurer tregraves preacuteciseacutement des deacutebits sanguins en

particulier lorsqursquoil srsquoagit de flux arteacuteriels non turbulents et que les vaisseaux ont un calibre

suffisant Crsquoest par exemple le cas des mesures faites agrave la racine de lrsquoaorte et qui permettent

drsquoeacutevaluer le deacutebit cardiaque total ainsi que les reacutesistances arteacuterielles peacuteripheacuteriques totales (deacutebit

cardiaque pression arteacuterielle systeacutemique moyenne) (40 41)

Ces seacutequences de contraste de phase permettent aussi de mesurer la veacutelociteacute de lrsquoonde de pouls

aortique (VOP) (41-44) Comme cela est illustreacute en figure 3 cette technique consiste agrave mesurer

lrsquointervalle de temps seacuteparant le deacutebut de lrsquoonde de flux aortique entre un site proximal et un site

distal puis agrave diviser la longueur arteacuterielle seacuteparant ces 2 sites par lrsquointervalle de temps mesureacute

Lorsque les parois arteacuterielles sont normalement eacutelastiques lrsquoarriveacutee du flux pulseacute aortique

srsquoaccompagne drsquoune dilatation de lrsquoaorte ce qui ralentit la VOP et preacutevient la survenue de valeurs

excessives de pression pulseacutee (45) Lrsquoaugmentation de cette vitesse teacutemoigne donc drsquoune

majoration de la rigiditeacute aortique et elle srsquoaccompagne aussi drsquoune augmentation des conditions de


charge en raison de modifications touchant les ondes de reacuteflexion (augmentation drsquoamplitude et

survenue plus preacutecoce avant la fin de la phase de contraction systolique (46-48)) Nous avons

reacutecemment deacuteveloppeacute la mesure de la VOP en IRM ce qui nous a permis de montrer que ce

paramegravetre eacutetait un deacuteterminant de la masse myocardique agrave un stade preacutecoce et encore non

compliqueacute de lrsquoobeacutesiteacute abdominale Ceci suggegravere qursquoune augmentation ulteacuterieure de la rigiditeacute

aortique pouvait ecirctre une des causes du remodelage cardiaque des patients obegraveses (41)

LrsquoIRM vasculaire offre donc lrsquoopportuniteacute de suivre lrsquoeacutevolution de la rigiditeacute aortique et des

reacutesistances vasculaires systeacutemiques deux paramegravetres susceptibles (i) drsquoecirctre moduleacutes par les

multiples actions vasculaires de lrsquoaldosteacuterone et (ii) de faire varier les conditions de charge et la

tension parieacutetale des zones infarcies et donc drsquointeragir directement sur le remodelage

33 BIOMARQUEURS PLASMATIQUES ET ACTIVITE DE FIBROSE SYSTEMIQUE

La matrice extracellulaire cardiaque est essentiellement composeacutee de collagegravene de type I et III qui

sont syntheacutetiseacutes agrave partir du clivage de propeptides speacutecifiques Les dosages seacuteriques des produits de

clivage N-terminaux de ces propeptides srsquoavegraverent particuliegraverement inteacuteressants en recherche

clinique puisqursquoils reflegravetent lrsquoimportance de la synthegravese collagegravene dans lrsquoorganisme Surtout

plusieurs eacutetudes ont deacutejagrave montreacute lrsquointeacuterecirct du dosage de lrsquoextreacutemiteacute N-terminale du propeptide du

collagegravene de type III (PIIINP) chez les patients victimes drsquoun infarctus (15 16 49-51) On

observe en effet normalement une augmentation des concentrations seacuteriques en PIIINP dans les


jours suivant lrsquoinfarctus ce qui teacutemoigne du processus normal de reacuteparation et de cicatrisation

Cependant lrsquoimportance et surtout la persistance dans le temps de cette augmentation de

concentration sont associeacutees agrave une deacuteteacuterioration du pronostic et agrave une majoration du remodelage

deacuteleacutetegravere teacutemoignant alors drsquoune fibrose myocardique excessive

Dans notre eacutetude des dosages de PIIINP seront reacutealiseacutes lors du bilan initial et lors du controcircle agrave 6

mois car ce paramegravetre est fortement influenceacute par lrsquoaldosteacuterone En particulier on peut rappeler

qursquoon sait deacutejagrave que les meacutedications anti-aldosteacuterone permettent de diminuer les concentrations

seacuteriques en PIIINP et que ceci eacutetait alors associeacute agrave un moindre remodelage (eacutetudes en post-infarctus

(15 16)) et agrave une ameacutelioration du pronostic (eacutetudes RALES dans lrsquoinsuffisance cardiaque chronique

(19))

En outre le PIIINP pourrait aussi refleacuteter lrsquoimportance de la rigiditeacute aortique comme cela a deacutejagrave eacuteteacute

montreacute chez des patients insuffisants cardiaques chroniques (52) Rappelons que notre eacutetude

permettra drsquoanalyser aussi la rigiditeacute aortique qui pourrait ecirctre un facteur favorisant du remodelage

cardiaque deacuteleacutetegravere (augmentation des conditions de charge du fonctionnement cardiaque)

Drsquoautres biomarqueurs qui seront mesureacutes dans notre eacutetude sont susceptibles de donner des

informations pronostiques et surtout cognitives et meacutecanistiques dans ce domaine du post-infarctus

Il srsquoagit en particulier du Brain Natriuretic Peptid (BNP) (53) qui est un index de dysfonction

cardiaque et surtout de tension parieacutetale et de la C Reactive Proteine (CRP) ultra-sensible qui

renseigne sur lrsquointensiteacute de la reacuteaction inflammatoire

Il sera aussi reacutealiseacute des dosages (i) de la reacutenineacutemie permettant de calculer le rapport

aldosteacuteroneacutemiereacutenineacutemie moins influenceacute par les traitements meacutedicamenteux que lrsquoaldosteacuteroneacutemie

mesureacutee isoleacutement et qui reflegravete lrsquoimportance de la stimulation du systegraveme reacutenine-angiotensine et

(ii) de la creacuteatinineacutemie permettant drsquoestimer le deacutebit de filtration glomeacuterulaire (formule MDRD)

preacutedicteur indeacutependant du remodelage et du pronostic cardiovasculaires (54) et paramegravetre correacuteleacute

au degreacute drsquoactivation du systegraveme reacutenine-angiotensine (par exemple une insuffisance reacutenale seacutevegravere

srsquoaccompagne habituellement drsquoun hyporeacuteninisme hypoaldosteacuteronisme secondaire agrave une reacutetention

hydrosodeacutee)


4 OBJECTIFS DE LA RECHERCHE

41 OBJECTIF PRINCIPAL


remodelage dans les 6 mois suivant un STEMI (infarctus myocardique avec sus-deacutecalage du

segment ST) revasculariseacute en phase aigueuml indeacutependamment des paramegravetres preacutedictifs

conventionnels (taille de lrsquoinfarctus mesureacutee en IRM acircge HTAhellip)

42 OBJECTIF SECONDAIRE

Lrsquoobjectif secondaire sera drsquoindividualiser des meacutecanismes potentiels etou des situations propices

agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone sur le remodelage en recherchant des associations entre drsquoune

part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part les paramegravetres teacutemoignant (i) du fonctionnement vasculaire

(ii) du fonctionnement cardiaque (iii) des signes biologiques de fibrose drsquoinflammation systeacutemique

et de tension parieacutetale excessive de la fonction reacutenale et (iii) de certaines situations cliniques (HTA

infarctus eacutetendu acircge avanceacutehellip)

43 CRITERE PRINCIPAL DE JUGEMENT

Associations entre drsquoune part le remodelage cardiaque deacuteleacutetegravere (deacutefini comme une augmentation de

plus de 20 du volume teacuteleacutediastolique du ventricule gauche) et drsquoautre part lrsquoaldosteacuteroneacutemie

mesureacutee lors du bilan initial et agrave 6 mois indeacutependamment des autres deacuteterminants du remodelage

(en particulier de la taille de lrsquoinfarctus de lrsquoacircge et des anteacuteceacutedents drsquoHTA)

44 CRITERES SECONDAIRES DE JUGEMENT

Associations entre drsquoune part les aldosteacuteroneacutemies mesureacutees lors du bilan initial et agrave 6 mois (et les

variations entre ces 2 valeurs) et drsquoautre part

- les paramegravetres mesureacutes lors du bilan initial et agrave 6 mois et teacutemoignant (i) du fonctionnement

vasculaire (pression arteacuterielle rigiditeacute aortique et reacutesistances peacuteripheacuteriques mesureacutees en

IRM) (ii) du fonctionnement cardiaque (deacutebit et index cardiaque volumes teacuteleacutesystolique et

teacuteleacutediastolique du ventricule gauche fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche eacutetendue de

lrsquoinfarctus) et (iii) de lrsquoactiviteacute du systegraveme reacutenine angiotensine-aldosteacuterone de fibrose de

lrsquoinflammation systeacutemique de la tension parieacutetale et de la fonction reacutenale (rapport

aldosteacuteronereacutenine concentrations plasmatiques de PIIINP CRP ultra sensible BNP reacutenine

creacuteatinineacutemie et clairance de la creacuteatinine selon la formule MDRD)

- certaines situations cliniques (HTA infarctus eacutetendu acircge avanceacutehellip)


5 CONCEPTION DE LA RECHERCHE

Il srsquoagit drsquoune eacutetude prospective non controcircleacutee non randomiseacutee longitudinale en ouvert

monocentrique (CHU de Nancy)

Lrsquoinclusion de 250 patients serait neacutecessaire pour valider lrsquoobjectif principal du protocole (voir

chapitre 10) LrsquoIRM 3T utiliseacutee pour cette eacutetude a eacuteteacute financeacutee partiellement par le dernier Contrat

de Plan Etat Reacutegion ce qui a permis de reacuteserver 40 du temps drsquoutilisation de cet appareil agrave

lrsquoactiviteacute de recherche

51 DEROULEMENT DE LrsquoETUDE

Les patients inclus seront ceux hospitaliseacutes dans notre CHU pour un primo-infarctus

myocardique avec sus deacutecalage du segment ST revasculariseacute en phase aigueuml par angioplastie et

datant de moins de 4 jours Lrsquoinfarctus myocardique aigu avec sus deacutecalage du segment ST

(STEMI) sera deacutefini par la preacutesence des critegraveres suivants douleur thoracique prolongeacutee

augmentation des enzymes cardiaques (CPK-MB gt 2 fois la limite supeacuterieure de la normale) et

preacutesence drsquoun sus deacutecalage du segment ST drsquoau moins 2 mm et touchant au moins deux deacuterivations

contigueumls de lrsquoECG

Les critegraveres drsquoexclusion seront les suivants (i) contre-indication agrave lrsquoexamen IRM (pace-maker

clip meacutetallique neurochirurgical claustrophobie seacutevegraverehellip) etou agrave lrsquoinjection de produit de contraste

(anteacuteceacutedents drsquohypersensibiliteacute aux sels de gadolinium) (ii) eacutetat clinique instable (signes

drsquoinsuffisance cardiaque ou coronaire instable HTA mal stabiliseacutee sous traitement) (iii) rythme

cardiaque non sinusal et (iv) mineurs patients sous tutelle et patients nrsquoayant pas compris etou

signeacute le formulaire de consentement eacuteclaireacute

Un investigateur preacutesentera lrsquoeacutetude au patient La note drsquoinformation speacutecifique agrave lrsquoeacutetude lui sera

remise Si le patient accepte de participer agrave lrsquoeacutetude il lui sera demandeacute de parapher et de signer le

formulaire de consentement eacuteclaireacute en 3 exemplaires (voir paragraphe Erreur Source du renvoi

introuvable)

Lrsquoeacutetude comprendra la reacutealisation drsquoun bilan initial et drsquoun bilan de suivi qui seront tous deux

reacutealiseacutes dans les locaux de lrsquoIRM 3T agrave lrsquoHocircpital Brabois (i) dans les 2 agrave 4 premiers jours suivant

le deacutebut des douleurs pour le bilan initial et (ii) 6 mois plus tard (plusmn 15 jours) pour le bilan de

suivi Ces 2 bilans seront identiques et comprendront conseacutecutivement

des preacutelegravevements sanguins destineacutes agrave mesurer les diffeacuterents biomarqueurs (volume = 30ml) (cf

522)

une IRM cardio-vasculaire avec injection intraveineuse drsquoun produit de contraste (Dotarem TM

)

(cf 521) et mesures reacutepeacuteteacutees de la pression arteacuterielle systeacutemique


52 DESCRIPTION DES EXAMENS DE LrsquoETUDE

521 IRM Cardio-vasculaire

Lrsquoexamen sera reacutealiseacute sur un aimant de 3T (GE Medical Systems) avec une antenne 8 canaux le

patient eacutetant en deacutecubitus dorsal eacutequipeacute drsquoeacutelectrodes ECG pour la synchronisation des acquisitions et

drsquoun brassard pour la mesure automatiseacutee de la pression arteacuterielle brachiale La proceacutedure drsquoexamen

comprendra 1) lrsquoinstallation du patient et lrsquoacquisition des images initiales de repeacuterage (10 min) 2)

une analyse de la fonction ventriculaire gauche par une meacutethode conventionnelle utilisant une

seacutequence de preacutecession agrave lrsquoeacutequilibre (SSFPS) et des coupes petit-axes jointives (15 min (33 34 36

55)) 3) une mesure du deacutebit cardiaque par une seacutequence de contraste de phase appliqueacutee agrave la portion

meacutediane de lrsquoaorte ascendante (5 min (40 41)) 4) une mesure de la veacutelociteacute de lrsquoonde pouls aortique

entre un site proximal (portion meacutediane de lrsquoaorte ascendante) et distal (portion proximale de lrsquoaorte

abdominale) avec des seacutequences de contraste de phase (5 min (41-44)) et 5) lrsquoinjection intraveineuse

drsquoun produit de contraste (DotaremTM

) avec analyse de la reacutetention tardive dans les 7 agrave 15 min

suivantes (33-36)

Les valeurs des pressions arteacuterielles systolique diastolique et moyenne seront enregistreacutees

automatiquement toutes les 10 minutes et les valeurs meacutedianes de ces mesures seront utiliseacutees pour les

analyses ulteacuterieures

Tous les paramegravetres drsquoIRM cardiovasculaire seront mesureacutes par les 2 mecircmes observateurs

expeacuterimenteacutes Une deuxiegraveme analyse consensuelle sera systeacutematiquement reacutealiseacutee lorsque ces mesures

seront consideacutereacutees comme eacutetant eacuteloigneacutees et ce sont alors les nouvelles valeurs consensuelles qui

seront utiliseacutees dans les analyses ulteacuterieures Dans le cas contraire ce sont les moyennes des 2 mesures

qui seront utiliseacutees

5211 Evaluation des volumes masse et fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche

Cette eacutevaluation sera reacutealiseacutee avec une seacutequence de preacutecession agrave lrsquoeacutequilibre (FIESTA GE Medical

Systems) selon une proceacutedure conventionnelle que nous avons deacutejagrave utiliseacutee et publieacutee (33 34 36 55)

Cette proceacutedure consiste en lrsquoenregistrement lors drsquoapneacutees de 10 agrave 15 sec de coupes petit axes

jointives couvrant lrsquoensemble du ventricule gauche et avec les paramegravetres suivants 8 mm drsquoeacutepaisseur

de coupe 45deg drsquoangle de bascule TETR drsquoenviron 3518 ms 1 seule excitation bande passante de

125 kHz FOV de 32 agrave 36 mm matrice 224x224 interpoleacutee agrave 512x512 15 de facteur drsquoacceacuteleacuteration

ASSET enregistrement de 14 agrave 16 lignes par segment 30 phases par cycle cardiaque avec

interpolation

Comme lors nos preacuteceacutedentes eacutetudes (33 34 36 55) les paramegravetres de la fonction ventriculaire gauche

(masse volume teacuteleacutesystolique volume teacuteleacutediastolique et fraction drsquoeacutejection) seront obtenus avec un

logiciel speacutecifique (MASStrade Medis Hollande) Avec celui-ci les contours eacutepicardiques et


endocardiques peuvent ecirctre geacuteneacutereacutes automatiquement sur les images teacuteleacutesystoliques et teacuteleacutediastoliques

mais ils doivent ensuite ecirctre corrigeacutes manuellement (Figure 2)

5212 Mesure du deacutebit cardiaque et des reacutesistances peacuteripheacuteriques totales

Cette mesure sera reacutealiseacutee avec une seacutequence de contraste de phase (Fast PC Cine GE Medical

Systems) (40 41) sur une coupe positionneacutee perpendiculairement agrave lrsquoaorte ascendante et passant dans

sa partie meacutediane Cette coupe sera enregistreacutee en apneacutee et avec les paramegravetres suivants 10 mm

drsquoeacutepaisseur de coupe 15deg drsquoangle de bascule TETR drsquoenviron 73 ms 1 seule excitation bande

passante de 31 kHz FOV de 32 agrave 36 mm matrice 256x128 enregistrement de 6 lignes par segment 32

phases par cycle cardiaque avec interpolation codage unidirectionnel de la vitesse avec 150 cmsec de

veacutelociteacute maximale

Le deacutebit cardiaque (Lmin-1

) sera mesureacute agrave partir des images de phase et drsquoamplitude de lrsquoaorte

ascendante avec un logiciel automatiseacute (laquo CV flow raquo Medis Hollande) Ce deacutebit sera aussi exprimeacute

par m2 de surface corporelle (index cardiaque)

Les reacutesistances vasculaires peacuteripheacuteriques totales seront ensuite estimeacutees par le rapport de la pression

arteacuterielle moyenne sur le deacutebit cardiaque Elles seront donc exprimeacutees en mmHgminL-1

et par m2 de

surface corporelle

5213 Mesure de la veacutelociteacute de lrsquoonde de pouls aortique

Cette technique que nous avons deacutejagrave utiliseacutee dans une preacuteceacutedente eacutetude (41) et qui a aussi eacuteteacute utiliseacutee

par drsquoautres eacutequipes (42-44) consiste agrave mesurer lrsquointervalle de temps seacuteparant le deacutebut de lrsquoonde de

flux aortique entre un site proximal et un site distal puis agrave diviser la longueur arteacuterielle seacuteparant ces 2

sites par lrsquointervalle de temps mesureacute

La longueur arteacuterielle seacuteparant les 2 sites sera mesureacutee avec une technique manuelle sur les images

drsquoune acquisition multi-coupes tridimensionnelle couvrant lrsquoensemble du volume aortique (aorte

thoracique et partie initiale de lrsquoaorte abdominale) et qui sera preacutealablement enregistreacutee en respiration

libre et avec une seacutequence drsquoeacutecho de gradient conventionnelle

La mesure de lrsquointervalle de temps entre les 2 sites sera reacutealiseacutee avec la mecircme seacutequence de contraste de

phase que celle utiliseacutee pour la mesure du deacutebit cardiaque (Fast PC Cine GE Medical Systems) mais

avec une reacutesolution temporelle plus eacuteleveacutee (7 ms) et un temps drsquoacquisition prolongeacute (2 min)

lrsquoenregistrement eacutetant alors reacutealiseacute en respiration spontaneacutee

Comme cela est illustreacute en figure 3 2 coupes axiales distantes de 15 cm seront positionneacutees de maniegravere

agrave ce que la premiegravere croise la partie meacutediane de lrsquoaorte ascendante (site proximal) la deuxiegraveme

croisant alors la portion initiale de lrsquoaorte abdominale (site distal) Les paramegravetres drsquoenregistrement

seront les suivants 15 mm drsquoeacutepaisseur de coupe 15deg drsquoangle de bascule TETR drsquoenviron 73 ms 1

seule excitation bande passante de 31 kHz FOV de 32 agrave 36 mm matrice 256x128 enregistrement de


une ligne par segment 200 phases par cycle cardiaque avec interpolation codage unidirectionnel de la

vitesse avec 150 cmsec de veacutelociteacute maximale

5214 Injection de DotaremTM

et enregistrement des images de reacutetention tardive

Une dose de 01 mmolkg de DotaremTM

(Laboratoire Guerbet France) sera injecteacutee en bolus par voie

intra-veineuse Comme dans une de nos derniegraveres eacutetudes (33) les images de reacutetention tardive seront

enregistreacutees entre la 8egraveme

et la 14egraveme

minutes avec une seacutequence tridimensionnelle multi coupes drsquoeacutecho

de gradient segmenteacute comprenant une impulsion drsquoinversion preacuteparatoire et permettant une

synchronisation de lrsquoenregistrement en teacuteleacutediastole (3D-MDE GE Medical Systems) Cette seacutequence

permet de couvrir la quasi-totaliteacute du volume ventriculaire gauche en enregistrant de 10 agrave 15 coupes

jointives de 10 mm drsquoeacutepaisseur chacune et ceci en une seule apneacutee drsquoune dureacutee de 15 agrave 20 secondes

Un minimum de 3 acquisitions volumiques de ce type seront reacutealiseacutees dans les 3 orientations petit-axe

grand-axe vertical et grand-axe horizontal et avec les paramegravetres suivants temps drsquoinversion moduleacute

entre 180 et 280 ms de maniegravere agrave annuler le signal myocardique 8 mm drsquoeacutepaisseur de coupe FOV de

30 agrave 36 cm matrice 224x224 2 de facteur drsquoacceacuteleacuteration ASSET 15deg drsquoangle de bascule TETR

drsquoenviron 452 ms 1 seule excitation bande passante de 615 kHz

La taille de lrsquoinfarctus sera deacutetermineacutee selon 2 maniegraveres qui se sont deacutejagrave reacuteveacuteleacutees tregraves efficaces pour

preacutedire le remodelage ventriculaire gauche en post-infarctus (5 6)

Une premiegravere meacutethode utilise un logiciel speacutecifique (MASStrade Medis Hollande) drsquoaide agrave la

deacutelimitation des zones de reacutetention tardive sur les coupes petit-axes jointives (5) Une correction

manuelle est cependant neacutecessaire en particulier pour inclure les zones drsquoobstruction micro-

vasculaire (zones drsquoabsence de signal sans contraste entoureacutees par des zones de reacutetention tardive)

Le volume infarci est ensuite exprimeacute en valeur absolue ainsi qursquoen pourcentage du volume

ventriculaire gauche (5)

Une deuxiegraveme meacutethode utilisera la technique de segmentation du ventricule gauche en 17 parties

avec lrsquoanalyse visuelle (i) de 3 coupes petit-axes respectivement situeacutee au milieu des tiers basal

meacutedian et apical du ventricule gauche et (ii) des coupes grand-axes meacutedio-ventriculaires qui

permettent drsquoanalyser plus preacuteciseacutement le 17egraveme

segment apical (6) Le volume drsquoinfarctus transmural

sera alors estimeacute de maniegravere relative selon le pourcentage de segments preacutesentant une reacutetention

transmurale du traceur (deacutefinie par une extension sur au moins 75 de lrsquoeacutepaisseur parieacutetale) ou bien

les signes drsquoobstruction micro-vasculaire dont lrsquoaspect a deacutejagrave eacuteteacute deacutefini dans le preacuteceacutedent paragraphe

522 Biomarqueurs

Les biomarqueurs dont les concentrations plasmatiques seront mesureacutees lors du bilan initial et agrave 6

mois sont susceptibles de donner des informations sur le remodelage ventriculaire gauche Il srsquoagit

de lrsquoaldosteacuteroneacutemie mais aussi de marqueurs seacuteriques 1) drsquoinflammation (CRP ultra-sensible) 2)

de dysfonction et de tension parieacutetale cardiaque (BNP) 3) de fibrose collagegravene (procollagegravene de


type 3) Il sera aussi reacutealiseacute des dosages (i) de la reacutenineacutemie permettant de calculer le rapport

aldosteacuteronereacutenine et (ii) de la creacuteatinineacutemie permettant drsquoestimer le deacutebit de filtration

glomeacuterulaire par la formule MDRD (56)

eGFR [mLminl73 msup2] = 186 times (Serum creacuteatinine [mgdL])-1154 times (Age [y])-0203 (times 0742 if female)

Le preacutelegravevement veineux sera recueilli dans 6 tubes 2 tubes heacuteparineacutes (heacuteparinate de lithium) de 4

ml chacun 2 tubes sec avec gel seacuteparateur de 4 ml et 2 tubes de 7 ml EDTA Les tubes seront

rapidement centrifugeacutes agrave tempeacuterature ambiante pendant 10 minutes agrave 3000 g le surnageant (plasma

ou seacuterum) eacutetant ensuite conserveacute agrave -80degC

5221 Aldosteacuteroneacutemie et reacutenineacutemie

Lrsquoaldosteacuteroneacutemie sera mesureacutee par RIA (kit Siemens TKAL2 limite de deacutetection 11pgL) et la

reacutenineacutemie sera aussi mesureacutee par RIA (kit CIS BIO limite de deacutetection lt 1pgL)

5222 Marqueur seacuterique de fibrose collagegravene

Nous mesurerons un marqueur de synthegravese du collagegravene de type III le peptide amino-terminal du

procollagegravene de type III [PIIINP] agrave lrsquoaide drsquoun kit de radioimmunologie commercialiseacute par Orion

Diagnostica (Espoo Finlande) La limite de deacutetection est de 03 gL

5223 Marqueur seacuterique drsquoinflammation

La CRP ultrasensible sera mesureacutee par immuno-turbidimeacutetrie (limite de deacutetection 12 mgL)

5224 Marqueur seacuterique de dysfonction et de tension parieacutetale cardiaque

Le BNP sera mesureacutee par immunoluminescence (limite de deacutetection 1 pgmL)

5225 Creacuteatinineacutemie

La creacuteatinine sanguine sera mesureacutee par meacutethode cineacutetique photomeacutetrique (limite de deacutetection

10 molL)


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plasma levels of aldosterone and decreased systemic arterial compliance in subjects with essential

hypertension Am J Hypertens 1997101326 ndash1334

28 Struthers AD Aldosterone cardiovascular assault Am Heart J 2002 144S2ndashS7

29 Zannad F Radauceanu A Effect of MR blockade on collagen formation and cardiovascular disease with a

specific emphasis on heart failure Heart Fail Rev 20051071ndash78

30 Hombach V Grebe O Merkle N Waldenmaier S Hoher M Kochs M Wohrle J Kestler HA Sequelae of

acute myocardial infarction regarding cardiac structure and function and their prognostic significance as

assessed by magnetic resonance imaging Eur Heart J 200526(6)549-57

31 Weisman HF Bush DE Mannisi JA Weisfeldt JM Healy B Cellular mechanisms of myocardial infarct

expansion Circulation 198878186-201

32 Whittaker P Boughner DR Kloner RA Role of collagen in acute myocardial infarct expansion Circulation

199184(5)2123-34

33 Codreanu A Odille F Aliot E Marie PY Magnin-Poull I Andronache M Mandry D Djaballah W Reacutegent

D Felblinger J de Chillou C Electroanatomic characterization of post-infarct scars comparison with 3-

dimensional myocardial scar reconstruction based on magnetic resonance imaging J Am Coll Cardiol

200852(10)839-42

34 Codreanu A Djaballah W Angioi M Ethevenot G Moulin F Felblinger J Sadoul N Karcher G Aliot E

Marie PY Detection of myocarditis by contrast-enhanced MRI in patients presenting with acute coronary

syndrome but no coronary stenosis J Magn Reson Imaging 200725(5)957-64

35 Maskali F Ayalew A Marie PY Menu P Antunes L Mertes PM Zannad F Gravier JM Karcher G

Bertrand A Changes in first-pass interstitial kinetics of DTPA in myocardium submitted to low-flow

ischemia Invest Radiol 200540(12)766-72

36 Mandry D LAPICQUE F Djaballah W ESCANYE JM ODILLE F FELBLINGER J Karcher G Marie PY

Multicompartmental analysis of late contrast enhancement in areas of myocardial infarction supplied by

chronically occluded coronary arteries J Magn Reson Imaging 2008 (sous presse)

37 Bolognese L Neskovic AN Parodi G Cerisano G Buonamici P Santoro GM Antoniucci D Left ventricular

remodeling after primary coronary angioplasty patterns of left ventricular dilation and long-term prognostic

implications Circulation 2002106(18)2351-7

38 Bellenger NG Davies LC Francis JM Coats AJ Pennell DJ Reduction in sample size for studies of

remodeling in heart failure by the use of cardiovascular magnetic resonance J Cardiovasc Magn Reson

20002(4)271-8


39 Bottini PB Carr AA Prisant LM Flickinger FW Allison JD Gottdiener JS Magnetic resonance imaging

compared to echocardiography to assess left ventricular mass in the hypertensive patient Am J Hypertens

19958(3)221-8

40 Hundley WG Li HF Hillis LD Meshack BM Lange RA Willard JE Landau C Peshock RM Quantitation

of cardiac-output with velocity-encoded phase-difference magnetic-resonance-imaging Am J Cardiol

199575(17)1250-5

41 Mandry D Kearney-Schwartz A Joly L Djaballah W Boumlhme P Escanyeacute JM Vuissoz PA Adamopoulos C

Zannad F Marie PY Magnetic resonance imaging characterization of the initial stage of obesity-related

cardiac remodelling Relationships with aortic stiffness and visceral fat accumulation Etude R2C2 [abstract]

J Hypertens 200826(supp 1)S47

42 Ou P Celermajer DS Jolivet O Buyens F Herment A Sidi D Bonnet D Mousseaux E Increased central

aortic stiffness and left ventricular mass in normotensive young subjects after successful coarctation repair

Am Heart J 2008 155187-93

43 van der Meer RW Diamant M Westenberg JJ Doornbos J Bax JJ de Roos A Lamb HJ Magnetic

resonance assessment of aortic pulse wave velocity aortic distensibility and cardiac function in

uncomplicated type 2 diabetes mellitus J Cardiovasc Magn Reson 2007 9645-51

44 Vullieacutemoz S Stergiopulos N Meuli R Estimation of local aortic elastic properties with MRI Magn Reson

Med 2002 47649-54

45 Safar ME Czernichow S Blacher J Obesity arterial stiffness and cardiovascular risk J Am Soc Nephrol

2006 17 S109ndash11

46 Nichols WW Clinical measurement of arterial stiffness obtained from noninvasive pressure waveforms Am J

Hypertens 2005 183S-10S

47 Woodman RJ Watts GF Measurement and application of arterial stiffness in clinical research focus on new

methodologies and diabetes mellitus Med Sci Monit 2003 9RA81-9

48 Cruickshank K Riste L Anderson SG Wright JS Dunn G Gosling R Aortic pulse-wave velocity and its

relationship to mortality in diabetes and glucose intolerance An integrated index of vascular function

Circulation 2002 106 2085ndash90

49 Host NB Jensen LT Bendixen PM The aminoterminal propeptide of type III procollagen provides new

information on prognosis after acute myocardial infarction Am J Cardiol 199576869ndash873

50 Radovan J Vaclav P Petr W Jan C Michal A Richard P Martina P Changes of collagen metabolism

predict the left ventricular remodeling after myocardial infarction Mol Cell Biochem 2006293(1-2)71-8

51 Cerisano G Parodi G Dovellini EV Migliorini A Tommasi M Raspanti S Buonamici P Taddeucci E

Valenti R Antoniucci D Time course of serum collagen types I and III metabolism products after reperfused

acute myocardial infarction in patients with and without systemic hypertension J Hum Hypertens 2008 (sous

presse)

52 Bonapace S Rossi A Cicoira M Golia G Zanolla L Franceschini L Conte L Marino P Zardini P

Vassanelli C Aortic stiffness correlates with an increased extracellular matrix turnover in patients with

dilated cardiomyopathy Am Heart J 2006152(1)93e1-6

53 Cerisano G Valenti R Sciagragrave R Pucci PD Tommasi M Raspanti S Pupi A Dovellini EV Antoniucci D

Relationship of sustained brain natriuretic peptide release after reperfused acute myocardial infarction with

gated SPECT infarct measurements and its connection with collagen turnover and left ventricular remodeling

J Nucl Cardiol 200815(5)644-54

54 Ronco C Haapio M House AA Anavekar N Bellomo R Cardiorenal syndrome J Am Coll Cardiol

200852(19)1527-39

55 Marie PY Djaballah W Franken PR Vanhove C Muller MA Boutley H Poussier S Olivier P Karcher G

Bertrand A OSEM reconstruction associated with temporal fourier and depth-dependant resolution recovery

filtering enhances results from sestamibi and 201Tl 16-interval gated SPECT J Nucl Med

200546(11)1789-95

56 Manjunath G Sarnak MJ Levey AS Estimating the glomerular filtration rate Dos and donts for assessing

kidney function Postgrad Med 2001110(6)55-62


53 CALENDRIER DES VISITES

Inclusion Bilan initial

(2 agrave 4 jours post STEMI)

Bilan agrave 6 mois

(+- 7 jours)

Veacuterification des critegraveres drsquoinclusionnon inclusion times times

Recueil du consentement eacuteclaireacute times

Evaluation cliniqueinterrogatoire meacutedical times

Recueil des anteacuteceacutedents et facteurs de risque cardio-

vasculaires times

Recueil des modaliteacutes de traitement de reperfusion

en phase aigueuml times

Recueil des traitements meacutedicaux times times times

Mesures de la pression arteacuterielle systeacutemique times times times

Preacutelegravevements sanguins pour la mesure des

biomarqueurs (30ml) times times

IRM cardio-vasculaire times times

Recueil des Evegravenements Indeacutesirables times times

Recueil des donneacutees dans le cahier drsquoobservation times times times


54 DONNEES RECUEILLIES

Les principales donneacutees qui seront recueillies dans le cahier drsquoobservation sont les suivantes

- pour les donneacutees deacutemographiques anthropomeacutetriques et anamnestiques

o lrsquoacircge le poids la taille la surface corporelle lrsquoindex de masse corporelle et le sexe

o les anteacuteceacutedents meacutedicaux (et en particulier les anteacuteceacutedents cardiovasculaires)

o les facteurs de risque cardiovasculaires

o les modaliteacutes de traitement de reperfusion en phase aigueuml (deacutelai depuis le deacutebut des

douleurs angioplasties uniques ou multiples avec ou sans stenting stent

pharmacologiquement actif ou non actif) les reacutesultats immeacutediats (scores TIMI laquo TIMI

frame count raquo score de Blush) et nombre drsquoatteintes tronculaires reacutesiduelles

o les traitements meacutedicamenteux et en particulier ceux ayant un effet cardio-protecteur

possible ou certain (IEC anti-aldosteacuterones becircta-bloquants statineshellip)

o reacutesultats drsquoexamens biologiques reacutecents (creacuteatinineacutemie ureacutee sanguine ionogramme

sanguinhellip)

- pour les paramegravetres recueillis etou mesureacutes lors des bilans initiaux et agrave six mois

o les paramegravetres cardiaques en particulier ceux teacutemoignant de la mesure de la taille de

lrsquoinfarctus (analyses quantitative et semi-quantitative visuelle) mais aussi les volumes

teacuteleacutediastolique et teacuteleacutesystolique du ventricule gauche la fraction drsquoeacutejection du ventricule

gauche la masse myocardique ventriculaire gauche le deacutebit cardiaque et lrsquoindex

cardiaque

o les paramegravetres mesureacutes en IRM et teacutemoignant des conditions de charge (reacutesistances

peacuteripheacuteriques totales veacutelociteacute de lrsquoonde de pouls aortique)

o les valeurs de la pression arteacuterielle systeacutemique mesureacutees lors de lrsquoIRM (valeurs

meacutedianes des pressions systolique diastolique et moyenne)

o lrsquoaldosteacuteroneacutemie et lrsquoensemble des autres biomarqueurs mesureacutes dans le cadre de lrsquoeacutetude

(CRP-US BNP reacutenine creacuteatinineacutemie agrave 6 mois)

o les eacutevegravenements indeacutesirables et complications depuis lrsquoinfarctus

o les modifications du traitement meacutedical depuis lrsquoinfarctus

55 MESURES PRISES POUR EVITER LES BIAIS


expeacuterimenteacutes Une deuxiegraveme analyse consensuelle sera systeacutematiquement reacutealiseacutee lorsque ces


mesures seront consideacutereacutees comme eacutetant eacuteloigneacutees et ce sont alors les nouvelles valeurs

consensuelles qui seront utiliseacutees dans les analyses ulteacuterieures Dans le cas contraire ce sont les

moyennes des 2 mesures qui seront utiliseacutees

56 DUREE DE LrsquoETUDE

Dureacutee de participation pour un patient 6 mois

Dureacutee theacuteorique de recrutement pour atteindre le nombre de sujets neacutecessaires 18 mois

Date theacuteorique de deacutebut drsquoeacutetude dernier trimestre 2009

Date theacuteorique de fin drsquoeacutetude dernier trimestre 2011

57 GESTION DES ARRETS PREMATURES ET DES EXCLUSIONS EN COURS

DrsquoETUDE

571 Gestion des arrecircts preacutematureacutes

Les patients susceptibles drsquointerrompre preacutematureacutement lrsquoeacutetude sont les patients perdus de vue les

patients dans lrsquoimpossibiliteacute de passer le bilan avec lrsquoIRM agrave 6 mois (eacutetat instable apparition drsquoune

ACFA implantation drsquoun pace maker ou drsquoun deacutefibrillateurhellip) ou ayant retireacute leur consentement

Ces patients ne seront pas remplaceacutes lrsquoeffectif requis par le protocole preacutevoyant 20 de patients

non eacutevaluables agrave 6 mois (refus ou impossibiliteacute de passer le bilan agrave 6 mois) ce pourcentage eacutetant

celui observeacute dans 2 eacutetudes reacutealiseacutees en IRM dans des conditions similaires (5 30)

Etant donneacutee la nature de lrsquoeacutetude aucune mesure particuliegravere de prise en charge ou de suivi meacutedical

des sujets ne sera mise en place agrave la fin de la participation de chaque patient ni en cas drsquoarrecirct

preacutematureacute de lrsquoeacutetude

572 Exclusions en cours drsquoeacutetude

Aucune situation ne conduira agrave lrsquoexclusion drsquoun patient de lrsquoeacutetude

573 Arrecirct de lrsquoeacutetude

Le promoteur se reacuteserve le droit dinterrompre lessai agrave tout moment pour des raisons meacutedicales ou

administratives Dans cette eacuteventualiteacute une lettre drsquoinformation sera adresseacutee aux investigateurs

associeacutes Les patients inclus devront interrompre lrsquoeacutetude mais continueront agrave ecirctre suivis par

lrsquoinvestigateur en dehors du protocole LrsquoAFSSAPS ainsi que le CPP Est III ayant statueacute sur le

protocole seront eacutegalement informeacutes par courrier par le Promoteur

58 PARTICIPATION SIMULTANEE A UNE AUTRE RECHERCHE

Les volontaires pourront participer simultaneacutement agrave une autre recherche pendant la dureacutee de lrsquoeacutetude

Il nrsquoy a pas de peacuteriode drsquoexclusion preacutevue agrave lrsquoissue de la recherche


6 SELECTION ET EXCLUSION DES PERSONNES DE LA RECHERCHE

61 CRITERES DrsquoINCLUSION

Homme ou femme hospitaliseacute(e) dans le service de cardiologie du CHU de Nancy pour un

primo-infarctus myocardique avec sus deacutecalage du segment ST revasculariseacute en phase aigueuml par

angioplastie primaire et datant de moins de 4 jours Lrsquoinfarctus myocardique aigu avec sus-

deacutecalage du segment ST (STEMI) sera deacutefini par la preacutesence des critegraveres suivants douleur

thoracique prolongeacutee augmentation des enzymes cardiaques (CPK-MB gt 2 fois la limite

supeacuterieure de la normale) et preacutesence drsquoun sus deacutecalage du segment ST drsquoau moins 2 mm et

touchant au moins deux deacuterivations contigueumls de lrsquoECG

Patient preacutesentant un eacutetat clinique stable (sans signe drsquoinsuffisance cardiaque ou coronaire

instable sans HTA mal stabiliseacutee sous traitement)

Patient preacutesentant un rythme cardiaque sinusal reacutegulier

Patient ayant un acircge ge 18 ans

Patient ayant reccedilu la lettre drsquoinformation speacutecifique agrave lrsquoeacutetude et ayant signeacute le formulaire de

consentement eacuteclaireacute

62 CRITERES DE NON INCLUSION

Contre-indication agrave lrsquoexamen IRM (pacemaker clip meacutetallique neurochirurgicalhellip)

Claustrophobie seacutevegravere

Anteacuteceacutedent drsquohypersensibiliteacute aux sels de gadolinium

Cardiopathie drsquoorigine non ischeacutemique surajouteacutee (cardiopathie valvulaire avec reacutetreacutecissement

serreacute ou fuite de grade gt 2 cardiopathie congeacutenitale cardiopathie hypertrophique cardiopathie

dilateacutee preacuteexistante connue)

Neacutecessaire programmation drsquoune chirurgie cardiaque dans les 6 mois (pontage aorto-coronaire

chirurgie valvulaire hellip)

Femme en acircge et en eacutetat de procreacuteer et deacutepourvue de meacutethode contraceptive efficace

Absence de couverture sociale

Patient incapable de se plier au suivi de lrsquoeacutetude

Patient majeur sous tutelle sous curatelle ou sous sauvegarde de justice


7 TRAITEMENT ADMINISTRE AUX PERSONNES QUI SE PRETENT A

LA RECHERCHE

Pour la reacutealisation de lrsquoIRM cardiovasculaire le produit de contraste utiliseacute sera le DOTAREMTM

(Laboratoire GUEBERT France) Le RCP de ce produit se trouve en annexe (cf annexe Erreur

Source du renvoi introuvable )

8 EVALUATION DE LrsquoEFFICACITE

Il nrsquoy a pas drsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute dans ce protocole

9 EVALUATION DE LA SECURITE

91 DESCRIPTION DES PARAMETRES DrsquoEVALUATION DE LA SECURITE

Les documents de reacutefeacuterence sont les RCP du produit de contraste utiliseacute DOTAREMTM

(Laboratoire GUEBERT France cf annexe Erreur Source du renvoi introuvable)

92 METHODES ET CALENDRIER PREVUS POUR MESURER RECUEILLIR ET

ANALYSER LES PARAMETRES DrsquoEVALUATION DE LA SECURITE

Le recueil des informations sur la seacutecuriteacute du patient sera effectueacute de maniegravere systeacutematique lors

de chacune des visites preacutevues par le protocole

93 PROCEDURES MISES EN PLACE EN VUE DE LrsquoENREGISTREMENT ET DE LA

NOTIFICATION DES EVENEMENTS INDESIRABLES

931 Deacutefinitions

Un eacuteveacutenement indeacutesirable est une manifestation nocive survenant chez une personne

qui se precircte agrave une recherche biomeacutedicale que cette manifestation soit lieacutee ou non agrave la

recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche

Un effet indeacutesirable est une reacuteaction nocive et non voulue lieacutee agrave un meacutedicament

expeacuterimental se produisant agrave la posologie normalement utiliseacutee chez lrsquohomme

Un eacutevegravenement indeacutesirable grave ou effet indeacutesirable grave (EIG) est un eacutevegravenement

ou un effet ayant pu contribuer au deacutecegraves du patient agrave la mise en jeu de son pronostic

vital agrave son hospitalisation ou agrave la prolongation de son hospitalisation agrave une incapaciteacute ou

agrave un handicap important ou durable ou se traduire par une anomalie ou une

malformation congeacutenitale

La liste des effets indeacutesirables attendus lieacutes agrave lrsquoeacutetude est eacutetablie agrave partir du document

de reacutefeacuterence

Un EIG est inattendu (EIGI) lorsqursquoil ne figure pas sur cette liste


Un fait nouveau peut ecirctre freacutequence inattendue drsquoun EIG attendu eacuteveacutenement

indeacutesirable grave lieacute agrave la proceacutedure de lrsquoessai efficaciteacute insuffisante dans les maladies agrave

pronostic vital donneacutees non cliniques

932 Document de reacutefeacuterence permettant de deacutefinir le caractegravere attendu drsquoun EIG



Source du renvoi introuvable)

933 Liste des effets indeacutesirables attendus

Voir RCP en annexe Erreur Source du renvoi introuvable

934 Transmission des EIG et faits nouveaux

Degraves qursquoun investigateur prend connaissance drsquoun EIG ou drsquoun fait nouveau il le deacuteclare sans deacutelai

au promoteur en faxant la fiche de deacuteclaration drsquoEIG (voir annexe Erreur Source du renvoi

introuvable) au 03 83 85 98 14

- Srsquoil srsquoagit drsquoun effet indeacutesirable grave inattendu (EIGI) ou si crsquoest un fait nouveau le

promoteur entre en contact avec lrsquoinvestigateur pour reacutediger un rapport initial qui sera

transmis agrave lrsquoAFSSAPS et au CPP dans les 7 jours La transmission agrave lrsquoAFSSAPS se fera

par fax au ndeg 01 55 87 36 63 ou par courrier avec accuseacute de reacuteception

Lorsque lrsquoeacutevegravenement nrsquoest pas reacutesolu agrave la date drsquoenvoi du fax lrsquoinvestigateur est tenu drsquoenvoyer un

rapport compleacutementaire afin de documenter lrsquoeacutevolution ou de reacuteactualiser les donneacutees manquantes

- Srsquoil srsquoagit drsquoun effet indeacutesirable grave attendu il sera colligeacute en vue de la reacutedaction

des rapports annuels de seacutecuriteacute

935 Transmission des effets indeacutesirables non graves

Ils seront deacutecrits succinctement par lrsquoinvestigateur sur la fiche reacutecapitulative deacutedieacutee agrave cet effet dans

le cahier drsquoobservation Les informations recueillies seront nature de lrsquoeacutevegravenement date

drsquoapparition ou de modification drsquointensiteacute intensiteacute relation avec lrsquoobjet de lrsquoeacutetude les mesures

prises lrsquoeacutevolution en fin drsquoeacutetude

94 MODALITES ET DUREE DE SUIVI DES PERSONNES SUITE A LA SURVENUE

DrsquoEVENEMENTS INDESIRABLES

Lorsque un eacutevegravenement indeacutesirable grave persiste y compris apregraves la fin de lrsquoeacutetude lrsquoinvestigateur

suivra le patient jusqursquoagrave ce que lrsquoeacutevegravenement soit consideacutereacute comme reacutesolu et transmettra les donneacutees

de suivi au promoteur


95 COMITE DE SURVEILLANCE INDEPENDANT

Etant donneacute la nature de cette eacutetude il nrsquoy a pas de justification agrave constituer un comiteacute de

surveillance indeacutependant

96 RAPPORTS DE SECURITE

Deacuteclaration semestrielle le promoteur reacutedige la liste des suspicions drsquoEIG inattendus survenus

dans une autre recherche qursquoil conduit en France ou survenus hors du territoire franccedilais dans

lrsquoessai concerneacute pendant la peacuteriode consideacutereacutee ainsi qursquoune synthegravese concise mettant en

exergue les principaux problegravemes de seacutecuriteacute souleveacutes

Rapports annuels de seacutecuriteacute le promoteur reacutedige les rapports annuels de seacutecuriteacute et les

transmet agrave lrsquoAFSSAPS au CPP et agrave lrsquoinvestigateur coordonnateur Lrsquoinvestigateur

coordonnateur transmettra au promoteur toutes les donneacutees neacutecessaires agrave la reacutedaction de ce

rapport

10 STATISTIQUES

101 CONSIDERATIONS GENERALES

Toutes les analyses seront effectueacutees agrave laide du logiciel SASreg V913 (SAS Institute Cary NC

USA) Les analyses infeacuterentielles seront effectueacutees en situation bilateacuterale avec un seuil de

signification de 5 Les donneacutees manquantes ne seront pas reconstitueacutees

Une analyse reacutetrospective sur 2 ans (drsquooctobre 2006 agrave octobre 2008) a permis drsquoestimer

qursquoenviron 230 patients preacutesentaient chaque anneacutee les critegraveres de seacutelection de notre eacutetude ce qui

devrait permettre drsquoinclure la totaliteacute de la population de lrsquoeacutetude (250 patients) en 18 mois

Pour le calcul de lrsquoeffectif nous nous sommes baseacutes sur les reacutesultats drsquoune eacutetude tregraves reacutecente elle

aussi reacutealiseacutee chez des patients revasculariseacutes en phase aigueuml drsquoun STEMI et ougrave une IRM fut

effectueacutee agrave J2-J4 puis agrave 4 mois (5) Dans cette eacutetude lrsquoIRM a mis en eacutevidence un remodelage

deacuteleacutetegravere chez 17 des patients Celui-ci eacutetait deacutefini de maniegravere conventionnelle par une

augmentation de 20 du volume teacuteleacutediastolique et il eacutetait alors associeacute agrave une forte deacuteteacuterioration du

pronostic confirmant ainsi les reacutesultats de preacuteceacutedentes eacutetudes (30 37)

La dureacutee de suivi en IRM eacutetant plus importante dans notre eacutetude (6 mois) nous pouvons donc

compter sur une freacutequence plus importante de remodelage au moins 20 On peut drsquoailleurs noter

que les eacutetudes eacutechographiques qui ont eacuteteacute reacutealiseacutees dans le mecircme contexte ont permis drsquoobserver

des pourcentages de remodelage proche de 30 agrave ce deacutelai de 6 mois (37) mecircme si lrsquoeacutechographie

srsquoavegravere tregraves probablement moins preacutecise que lrsquoIRM pour deacutetecter des variations du volume



Dans cette eacutetude il sera indispensable de pouvoir non seulement rechercher une relation entre

aldosteacuteroneacutemie et remodelage deacuteleacutetegravere mais aussi de deacutemontrer lrsquoindeacutependance de cette relation

vis-agrave-vis des principaux deacuteterminants du remodelage cardiaque Cette indeacutependance sera

rechercheacutee dans des analyses multivarieacutees dont les possibiliteacutes deacutependent de la freacutequence de

lrsquoeacutevegravenement rechercheacute qui est ici la survenue drsquoun remodelage deacuteleacutetegravere agrave 6 mois Nous avons

identifieacute 3 principaux deacuteterminants du remodelage qursquoil faudra pourvoir analyser conjointement agrave

lrsquoaldosteacuteroneacutemie dans ces analyses multivarieacutees ce qui neacutecessitera la preacutesence drsquoau moins 40

patients avec remodelages deacuteleacutetegravere agrave 6 mois (10 par variable testeacutee) Ces 3 principaux

deacuteterminants sont la taille initiale de lrsquoinfarctus mesureacutee en IRM (2-7)) et deux paramegravetres

cliniques lrsquoacircge (2 8) et lrsquohypertension arteacuterielle (2 10) Drsquoautres paramegravetres qui seront pourtant

eux aussi recueillis et analyseacutes nrsquoont pas eacuteteacute retenus parmi ces deacuteterminants essentiels Il srsquoagit en

particulier de la prescription drsquoun inhibiteur de lrsquoenzyme de conversion de lrsquoangiotensine (IEC (2))

qui a un effet beacuteneacutefique car antagoniste du remodelage deacuteleacutetegravere Cependant les IEC ne sont plus a

priori un facteur discriminant du remodelage deacuteleacutetegravere puisqursquoils sont actuellement prescrits chez la

tregraves grande majoriteacute des patients victimes drsquoun infarctus myocardique

Drsquoautres nrsquoont eacuteteacute qursquoinconstamment retrouveacutes comme eacutetant des paramegravetres preacutedictifs indeacutependants

du remodelage Il srsquoagit en particulier du diabegravete de lrsquoinfarctus de localisation anteacuterieure de la

preacutesence drsquoune atteinte multi-tronculaire de la preacutesence drsquoune atteinte restrictive initiale et de la

prescription de certains autres meacutedicaments (becircta-bloquants statines) Cependant les analyses

multivarieacutees seront adapteacutees aux reacutesultats des analyses univarieacutees et certains de ces paramegravetres

pourront donc ecirctre ajouteacutes ou soustraits agrave la liste preacutevisionnelle des 4 variables testeacutees

1011 Justificatif de lrsquoeffectif

Avec un pourcentage de remodelage deacuteleacutetegravere estimeacute agrave 20 et la neacutecessiteacute drsquoobtenir au moins 40

patients avec remodelage deacuteleacutetegravere un nombre minimal de 200 patients devrait ecirctre inclus dans cette

eacutetude Au final il serait souhaitable drsquoinclure pregraves de 250 patients si on considegravere que plus de

20 pourraient refuser ou ne pas pouvoir reacutealiser lrsquoexamen de controcircle agrave 6 mois (eacutetat instable

apparition drsquoune ACFA implantation drsquoun pace-maker ou drsquoun deacutefibrillateur) Rappelons que ce

pourcentage de 20 est celui observeacute dans 2 eacutetudes reacutealiseacutees en IRM dans des conditions

similaires (5 30)

Ainsi avec un effectif de 200 patients dont 40 preacutesentant un modelage deacuteleacutetegravere agrave 6 mois lessai aura

une puissance de 80 de mettre en eacutevidence avec un risque derreur bilateacuteral de 5 une diffeacuterence

supeacuterieure ou eacutegale agrave 054 deacuteviation standard pour les comparaisons inter-groupes (valeurs initiales

et eacutevolution sur 6 mois) et un coefficient de correacutelation r supeacuterieur ou eacutegal agrave 020 entre 2 paramegravetres

quelconques


1012 Variables quantitatives continues

Les variables continues seront deacutecrites en effectif moyenne et eacutecart type Leurs distributions seront

eacutetudieacutees par des tests de Shapiro-Wilk compleacuteteacutes par lexamen des coefficients standardiseacutes de

dissymeacutetrie (skewness) et de courbure (kurtosis) En cas de deacutefaut de normaliteacute les analyses

utiliseront les tests non-parameacutetriques sil en existe (Wilcoxon sur seacuteries apparieacutees correacutelation de

Spearman hellip) ou rechercheront une transformation preacutealable standardisant les variables concerneacutees

(logarithmique ) srsquoil nrsquoen existe pas

1013 Variables qualitatives discontinues

Les variables discontinues seront preacutesenteacutees en effectifs et pourcentages

102 ANALYSES REALISEES POUR REPONDRE A LrsquoOBJECTIF PRINCIPAL

Rappel de lrsquoobjectif principal deacuteterminer si lrsquoaldosteacuteroneacutemie srsquoavegravere preacutedictive de lrsquoapparition

drsquoun remodelage dans les 6 mois suivant un STEMI revasculariseacute en phase aigueuml indeacutependamment

des paramegravetres preacutedictifs conventionnels (taille de lrsquoinfarctus acircge HTA)

Les variations du volume teacuteleacutediastolique ventriculaire gauche seront deacutetermineacutees entre

lrsquoexamen initial et le controcircle agrave 6 mois Les patients ayant une augmentation de plus de 20 du

volume initial et dont on connaicirct la signification pronostique peacutejorative (5 30 37) seront identifieacutes

Rappelons qursquoils devraient constituer au moins 20 de la population suivie agrave 6 mois et donc

environ 40 patients

Les analyses univarieacutees permettront drsquoidentifier les paramegravetres preacutedictifs du remodelage (patients

avec augmentation de volume gt 20 diffeacuterence entre volume agrave 6 mois et volume initial) parmi

1) les principales variables cliniques drsquointeacuterecirct (lrsquoacircge les facteurs de risque cardio-vasculaires et en

particulier lrsquoHTA les anteacuteceacutedents meacutedicaux et en particulier les anteacuteceacutedents cardiovasculaires)

2) les modaliteacutes de traitement de reperfusion en phase aigueuml (deacutelai depuis le deacutebut des douleurs

angioplasties uniques ou multiples avec ou sans stenting stent pharmacologiquement actif ou non

actif) les reacutesultats immeacutediats (scores TIMI laquo TIMI frame count raquo score de Blush) et nombre

drsquoatteintes tronculaires reacutesiduelles

3) les traitements prescrits agrave la sortie de lrsquohocircpital et lors du controcircle agrave 6 mois en particulier ceux

ayant un effet cardioprotecteur possible ou certain (IEC anti-aldosteacuterones becircta-bloquants statines

hellip)

4) lrsquoaldosteacuteroneacutemie mesureacutee lors de lrsquoexamen initial et agrave 6 mois qui constitue le sujet drsquoeacutetude

essentiel mais aussi lrsquoensemble des autres paramegravetres biologiques mesureacutes (CRP-US BNP reacutenine

rapport aldosteacuterone reacutenine creacuteatinineacutemie permettant la mesure de la clairance de la creacuteatinine

selon la formule MDRD)


5) les paramegravetres cardiaques du bilan initial en particulier ceux teacutemoignant de la mesure de la taille

de lrsquoinfarctus (analyses quantitative et semi-quantitative visuelles) mais aussi les volumes

teacuteleacutediastolique et teacuteleacutesystolique du ventricule gauche la fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche le

masse myocardique ventriculaire gauche le deacutebit cardiaque et lrsquoindex cardiaque

6) les paramegravetres teacutemoignant des conditions de charge et qui seront mesureacutes lors du bilan initial et

du bilan agrave 6 mois effectueacute en IRM (pressions arteacuterielles systolique diastolique et moyenne

reacutesistances peacuteripheacuteriques totales veacutelociteacute de lrsquoonde pouls aortique)

Des analyses multivarieacutees seront reacutealiseacutees pour rechercher les principaux paramegravetres preacutedictifs

indeacutependants de lrsquoimportance du remodelage (diffeacuterence entre volumes teacuteleacutediastoliques mesureacutes agrave 6

mois et lors du bilan initial) et de la preacutesence drsquoun remodelage deacuteleacutetegravere (augmentation de ce volume

de plus de 20 ) parmi ceux preacutesentant une valeur de P lt 01 en analyse univarieacutee En particulier

si lrsquoaldosteacuteroneacutemie srsquoavegravere ecirctre un paramegravetre preacutedictif en analyse univarieacutee il sera deacutetermineacute si

cette preacutediction est indeacutependante et additive agrave celle des autres paramegravetres seacutelectionneacutes

103 ANALYSES REALISEES POUR REPONDRE AUX OBJECTIFS SECONDAIRES

Rappel des objectifs secondaires individualiser des meacutecanismes potentiels etou des situations

propices agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone sur le remodelage en recherchant des associations entre

drsquoune part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part les paramegravetres teacutemoignant (i) du fonctionnement

vasculaire (ii) du fonctionnement cardiaque (iii) des signes biologiques de fibrose drsquoinflammation

systeacutemique de tension parieacutetale excessive et de dysfonction reacutenale et (iii) de certaines situations


- Pour la recherche de meacutecanismes des correacutelations seront rechercheacutees entre drsquoune part les

mesures drsquoaldosteacuteroneacutemie lors du bilan initial et agrave 6 mois et drsquoautre part les valeurs

initiales et les variations agrave 6 mois de paramegravetres susceptibles drsquointeragir avec le remodelage

et pour lesquels on peut suspecter une influence de lrsquoaldosteacuterone Il srsquoagit en particulier de

paramegravetres teacutemoignant (i) du fonctionnement vasculaire (pression arteacuterielle rigiditeacute

aortique et reacutesistances peacuteripheacuteriques mesureacutees en IRM) (ii) du fonctionnement cardiaque

(deacutebit et index cardiaque volumes teacuteleacutesystolique et teacuteleacutediastolique du ventricule gauche

fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche eacutetendue de lrsquoinfarctus) et (iii) de lrsquoactiviteacute de

fibrose de lrsquoinflammation systeacutemique et de la tension parieacutetale (concentrations plasmatiques

de PIIINP CRP ultra sensible BNP)

- Pour la recherche de situations propices agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone nous

rechercherons des correacutelations entre drsquoune part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part certains

paramegravetres susceptibles drsquoinduire une majoration des concentrations seacuteriques en aldosteacuterone

en particulier lrsquoacircge lrsquoanteacuteceacutedent drsquoHTA lrsquoeacutetendue des seacutequelles drsquoinfarctus les paramegravetres


permettant de quantifier la seacuteveacuteriteacute de la dysfonction cardiaque initiale (fraction drsquoeacutejection

volumes teacuteleacutediastolique et teacuteleacutesystolique) la reacutenineacutemie et des signes biologiques de

dysfonction reacutenale (creacuteatinineacutemie et clairance de la creacuteatinine selon la formule MDRD)

11 DROIT DACCES AUX DONNEES ET DOCUMENTS SOURCES

Toutes les donneacutees et informations concernant le patient resteront strictement confidentielles

Les donneacutees concernant celui-ci ne seront accessibles qursquoaux personnes participant agrave cette

recherche et aux personnes chargeacutees par le promoteur de controcircler la qualiteacute de lrsquoeacutetude le cas

eacutecheacuteant elles pourront eacutegalement ecirctre transmises aux autoriteacutes sanitaires habiliteacutees Dans tous les

cas elles seront exploiteacutees dans les conditions garantissant leur confidentialiteacute

12 CONTROLE ET ASSURANCE DE LA QUALITE

Le controcircle qualiteacute sera effectueacute par les Attacheacutees de Recherche Clinique de la Direction de la

Recherche et de lrsquoInnovation (DRI) mandateacutees par le promoteur

La nature et la freacutequence du monitoring seront eacutetablies selon la grille monitoringrisque eacutetablie

LrsquoARC de la DRI controcirclera tout au long de lrsquoeacutetude lors de visites de monitoring planifieacutees avec

lrsquoinvestigateur

Les donneacutees recueillies au cours de lrsquoeacutetude

Les consentements de tous les patients inclus

A ce titre lrsquoinvestigateur srsquoengage agrave mettre agrave la disposition de lrsquoARC lors de ses visites de

monitoring

Les dossiers meacutedicaux des patients

Les cahiers de recueil de donneacutees

Les formulaires de consentement des patients inclus

Ce monitoring effectueacute par les ARC de la DRI permettra drsquoeacutevaluer

La protection des personnes

La fiabiliteacute des donneacutees par rapport aux documents sources

La conformiteacute de lrsquoessai par rapport au protocole aux Bonnes Pratiques Cliniques et agrave la

leacutegislation en vigueur en matiegravere de recherches biomeacutedicales

Au terme de ce controcircle qualiteacute un rapport de monitoring sera reacutedigeacute par lrsquoARC et remis au

Directeur chargeacute de la Recherche qui prendra des directives en fonctions des conclusions de ce

rapport


13 CONSIDERATIONS ETHIQUES

La recherche sera conduite conformeacutement au protocole aux bonnes pratiques en vigueur et aux

dispositions leacutegislatives et reacuteglementaires en vigueur

131 FICHIER NATIONAL

Les patients de cette eacutetude ne seront pas recenseacutes dans le fichier national des volontaires se precirctant agrave

une recherche biomeacutedicale

132 CPPAFSSAPS

Le protocole et le formulaire dinformation et de consentement de leacutetude seront soumis pour

analyse et avis au CPP Est III et agrave lrsquoAFSSAPS

Les notifications des avis du CPP et de lrsquoAFSSAPS seront fournies au promoteur de leacutetude qui en

transmettra une copie agrave chacun des investigateurs avant le deacutebut de leacutetude

133 AMENDEMENT (= MODIFICATION SUBSTANTIELLE)

Si des amendements au protocole cest-agrave-dire qui en modifient le sens ou les objectifs ou qui

modifient les contraintes subies ou les risques encourus par les participants savegraverent neacutecessaires ils

seront dabord soumis agrave lavis du promoteur de leacutetude Apregraves reacuteception de laccord du promoteur

ces amendements seront ensuite soumis agrave lavis du CPP et de lrsquoautoriteacute compeacutetente (AFSSAPS)

Les modifications preacutevues dans lrsquoamendement au protocole ne pourront ecirctre mises en œuvre

qursquoapregraves la reacuteception de lrsquoavis favorable de ces 2 instances

134 CONSENTEMENT

Avant de recueillir le consentement du patient lrsquoinvestigateur srsquoengage lui agrave deacutelivrer une

information claire et la plus complegravete possible sur leacutetude envisageacutee il lui remet eacutegalement la

notice drsquoinformation

Lrsquoinvestigateur srsquoengage agrave recueillir le consentement eacuteclaireacute de chaque patient avant toute

investigation ou consultation induite de faccedilon speacutecifique par la recherche biomeacutedicale

Le consentement eacutecrit et signeacute doit IMPERATIVEMENT ecirctre recueilli AVANT toute participation

du patient agrave leacutetude en particulier avant toute randomisation

Le formulaire de consentement sera signeacute en trois exemplaires par le sujet et le meacutedecin

investigateur

Un exemplaire sera remis agrave la personne participant agrave la recherche

Un exemplaire sera conserveacute et archiveacute par linvestigateur

Un exemplaire sera reacutecupeacutereacute par lrsquoARC lors des visites de monitoring et archiveacute par le promoteur


135 ASSURANCE

Le promoteur souscrira pour toute la dureacutee de leacutetude une assurance garantissant sa propre

responsabiliteacute civile ainsi que celle de tout intervenant impliqueacute dans la reacutealisation de leacutetude

indeacutependamment de la nature des liens existant entre les intervenants et le promoteur

136 RESULTATS GLOBAUX

Les reacutesultats globaux de la recherche seront communiqueacutes agrave tous les patients par le biais drsquoun

courrier envoyeacute par lrsquoinvestigateur coordonnateur

14 TRAITEMENT DES DONNEES ET CONSERVATION DES

DOCUMENTS ET DES DONNEES RELATIVES A LA RECHERCHE

141 PROTECTION DES DONNEES

Lrsquoeacutetude neacutecessitant un traitement automatiseacute de donneacutees de santeacute une deacuteclaration preacutealable sera

effectueacutee au Comiteacute Consultatif sur le Traitement de lInformation en Matiegravere de Recherche dans le

domaine de la Santeacute (CCTIMRS) puis agrave la Commission Nationale Informatique et Liberteacute (CNIL)

Le traitement sera autoriseacute apregraves la publication drsquoun acte reacuteglementaire par le Directeur du CHU

En application de la loi laquo informatique fichiers et liberteacute raquo du 06 janvier 1978 modifieacutee le fichier

informatique utiliseacute pour reacutealiser la preacutesente recherche fera lrsquoobjet drsquoune autorisation de la CNIL

Seules les donneacutees neacutecessaires agrave la recherche seront recueillies Le patient a neacuteanmoins le droit de

srsquoopposer agrave ce que les donneacutees le concernant fassent lrsquoobjet drsquoun traitement automatiseacute Le patient

aura agrave tout moment le droit drsquoacceacuteder aux donneacutees le concernant Il aura eacutegalement le droit de

demander agrave ce que les donneacutees inexactes ou devenues inexactes soient rectifieacutees Il pourra agrave tout

moment exercer ces droits aupregraves du Dr Angioi investigateur coordonnateur

Pour toutes les informations de nature meacutedicale ces droits pourront ecirctre exerceacutes directement ou par

lrsquointermeacutediaire du meacutedecin de son choix

142 ARCHIVAGE DES DOCUMENTS

Lrsquoarchivage des documents reacuteglementaires se fera pendant au moins 30 ans

15 FINANCEMENT

Cette eacutetude est soumise agrave lrsquoappel agrave projets interreacutegional du Programme Hospitalier de Recherche

Clinique (PHRC) 2009


16 REGLES RELATIVES A LA PUBLICATION

Les premier et dernier auteurs des publications qui seront issues de cette eacutetude seront des praticiens

hospitaliers du CHU de Nancy

En plus de lrsquoaffiliation agrave son service drsquoorigine lrsquoinvestigateur coordonnateur devra eacutegalement ecirctre

citeacute comme affilieacute au CIC de Nancy selon le modegravele suivant

CIC INSERM-CHU de Nancy Centre drsquoInvestigation Clinique de Nancy CIC 9501 Dommartin-

legraves-Toul F-54201 France

17 LISTE DES ANNEXES


171 ANNEXE 1 LISTE DES INVESTIGATEURS

Investigateur coordonnateur

Michael ANGIOI





mangioichu-nancyfr

Investigateurs associeacutes

Pierre-Yves MARIE Meacutedecine Nucleacuteaire CHU de Nancy

Wassila DJABALLAH Meacutedecine Nucleacuteaire CHU de Nancy

Damien MANDRY Radiologie CHU de Nancy

Gilles BOSSER Institut de Reacuteadaptation Fonctionnelle de Nancy

Andrei CODREANU Service de Cardiologie CH du Luxembourg

Patrick LACOLLEY INSERM U684 Faculteacute de Meacutedecine de Nancy

Athanase BENETOS Geacuteriatrie CHU de Nancy

Jacques FELBLINGER CIC-IT CHU de Nancy

Ceacutedric PASQUIER CIC-IT CHU de Nancy

Faiez ZANNAD CIC-P CHU de Nancy

Patrick ROSSIGNOL CIC-P CHU de Nancy


172 ANNEXE 2 RCP DOTAREM TM

REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT

Mis agrave jour 31052007

1 DENOMINATION DU MEDICAMENT

DOTAREM 05 mmolml solution injectable

2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acide gadoteacuterique 27932 g

Correspondant agrave DOTA 20246 g

Correspondant agrave oxyde de gadolinium 9062 g

Pour 100 mL de solution Acide gadoteacuterique complexe de gadolinium de lacide 1 4 7 10 teacutetra-azacyclododeacutecane N N N N teacutetra-aceacutetique

Concentration en produit de contraste 05 mmolmL

Osmolaliteacute 1 350 mOsmkg-1

Viscositeacute agrave 20deg C 32 mPas


pH 65 agrave 80

Pour la liste complegravete des excipients voir rubrique 61

3 FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable en flacon

4 DONNEES CLINIQUES

41 Indications theacuterapeutiques

Imagerie par reacutesonance magneacutetique pour

pathologies ceacutereacutebrales et meacutedullaires

pathologies du rachis

et autres pathologies du corps entier (dont angiographie)

42 Posologie et mode dadministration

La dose recommandeacutee est de 01 mmolkg soit 02 mLkg chez ladulte comme chez lenfant et le nourrisson

En angiographie lorsque les reacutesultats de lexamen en cours le rendent neacutecessaire une deuxiegraveme injection au cours de la

mecircme session est possible

Dans quelques cas exceptionnels comme la confirmation du caractegravere unique dune meacutetastase ou la deacutetection de tumeurs

leptomeacuteningeacutees une deuxiegraveme injection de 02 mmolkg peut ecirctre administreacutee

Le produit doit ecirctre administreacute en injection intraveineuse stricte

43 Contre-indications

Anteacuteceacutedents dhypersensibiliteacute aux sels de gadolinium

Contre-indications lieacutees agrave lIRM

sujet porteur de pace-maker


sujet porteur de clip vasculaire

44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi

A administrer uniquement par voie intraveineuse stricte En cas dextravasation du produit on peut observer des

reacuteactions dintoleacuterance locale neacutecessitant des soins locaux courants

DOTAREM ne doit pas ecirctre administreacute en injection subarachnoiumldienne (ou eacutepidurale)

Reacuteactions de type anaphylactique

Comme pour les autres produits de contraste contenant du gadolinium des reacuteactions de type anaphylactique peuvent

survenir (voir rubrique 48) La plupart de ces reacuteactions surviennent dans un deacutelai dune demi-heure apregraves linjection du

produit de contraste

Cependant comme avec les autres produits de contraste de cette classe on ne peut exclure la possibiliteacute de reacuteactions

tardives survenant plusieurs jours apregraves linjection

Compte tenu de ces risques les patients doivent ecirctre interrogeacutes avant toute injection sur deacuteventuels anteacuteceacutedents

allergiques (p ex rhume des foins urticaire asthme etc) etou sur une eacuteventuelle reacuteaction anteacuterieure aux produits de

contraste Ces patients ont un risque accru de reacuteaction seacutevegravere

Lutilisation de DOTAREM chez de tels patients ne doit ecirctre deacutecideacutee quapregraves eacutevaluation minutieuse du rapport

beacuteneacuteficerisque

Comme lindique lexpeacuterience acquise avec les produits de contraste iodeacutes les reacuteactions de type anaphylactique peuvent

ecirctre aggraveacutees chez les patients recevant des becircta-bloquants surtout en preacutesence dasthme bronchique Ces patients

peuvent ne pas reacutepondre aux traitements standards des reacuteactions de type anaphylactique agrave base de becircta-agonistes

Lexamen doit ecirctre effectueacute sous la supervision dun meacutedecin En cas de reacuteaction de type anaphylactique

ladministration du produit de contraste doit immeacutediatement ecirctre interrompue et - si neacutecessaire - un traitement speacutecifique

doit ecirctre instaureacute

Une voie dabord veineuse doit donc ecirctre maintenue tout au long de lexamen Afin de permettre la prise de mesures

durgence les meacutedicaments approprieacutes (par ex adreacutenaline et antihistaminiques) doivent ecirctre disponibles ainsi que le

mateacuteriel dintubation endotracheacuteal et un respirateur artificiel

Insuffisance reacutenale

La prudence est recommandeacutee chez les patients atteints dinsuffisance reacutenale seacutevegravere

Des cas de fibrose neacutephrogeacutenique systeacutemique (FNS) ont eacuteteacute rapporteacutes apregraves injection de certains produits de contraste

contenant du gadolinium chez des patients ayant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (Deacutebit de Filtration Glomeacuterulaire lt 30

mL min 173 m2) Etant donneacute quil est possible que des cas de FNS surviennent avec DOTAREM ce produit doit

ecirctre utiliseacute avec preacutecaution chez ces patients

Troubles du systegraveme nerveux central

Comme avec les autres produits de contraste contenant du gadolinium des preacutecautions particuliegraveres doivent ecirctre prises

chez les patients dont le seuil eacutepileptogegravene est abaisseacute Des mesures de prudence telles quune surveillance rapprocheacutee

doivent ecirctre prises Il convient de sassurer de la disponibiliteacute et de la proximiteacute de tout mateacuteriel et meacutedicament

neacutecessaires pour traiter les convulsions eacuteventuelles

45 Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions

Il ny a aucune interaction connue agrave ce jour

46 Grossesse et allaitement

Les eacutetudes chez lanimal nont pas montreacute deffet teacuteratogegravene En labsence deffet teacuteratogegravene chez lanimal un effet

malformatif dans lespegravece humaine nest pas attendu En effet agrave ce jour les substances responsables de malformations

dans lespegravece humaine se sont reacuteveacuteleacutees teacuteratogegravenes chez lanimal au cours deacutetudes bien conduites sur 2 espegraveces

Il nexiste pas actuellement de donneacutees en nombre suffisant pour eacutevaluer un eacuteventuel effet malformatif ou fœtotoxique

de lacide gadoteacuterique lorsquil est administreacute pendant la grossesse

En conseacutequence lutilisation de DOTAREM ne doit ecirctre envisageacutee au cours de la grossesse que si neacutecessaire

Les donneacutees expeacuterimentales montrent que le passage de DOTAREM dans le lait maternel est tregraves faible (lt 1 )

Aucune donneacutee clinique nest disponible agrave ce sujet


En conseacutequence il est prudent dinterrompre transitoirement lallaitement pendant les jours qui suivent lexamen

pratiqueacute avec DOTAREM

47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines

Les effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes

48 Effets indeacutesirables

Au cours des eacutetudes cliniques des ceacutephaleacutees et des parestheacutesies ont eacuteteacute tregraves freacutequemment observeacutees (gt 10 ) tandis

quune sensation de chaleur de froid ou de douleur au site dinjection des nauseacutees vomissements reacuteactions cutaneacutees de

type eacuterythegraveme et prurit ont eacuteteacute freacutequemment observeacutes (gt 1 - lt 10 )

Depuis la commercialisation dautres effets indeacutesirables ont eacuteteacute rapporteacutes

Reacuteactions de type anaphylactique de rares reacuteactions de type anaphylactique ont eacuteteacute rapporteacutees Elles peuvent ecirctre

exceptionnellement seacutevegraveres ou mecircme avoir une issue fatale notamment chez les patients ayant des anteacuteceacutedents

allergiques

Ces reacuteactions de type anaphylactique peuvent survenir quelle que soit la quantiteacute administreacutee et peuvent se manifester

sous la forme dun ou plusieurs symptocircmes suivants angiœdegraveme choc anaphylactique arrecirct circulatoire et cardiaque

hypotension œdegraveme laryngeacute bronchospasme laryngospasme œdegraveme pulmonaire dyspneacutee stridor toux prurit rhinite

eacuteternuements conjonctivite douleur abdominale douleur thoracique urticaire et eacuterythegraveme Certains de ces symptocircmes

peuvent ecirctre annonciateurs dun eacutetat de choc deacutebutant Des reacuteactions tardives aux produits de contraste sont possibles

(voir rubrique 44)

Troubles geacuteneacuteraux et accidents lieacutes au site dadministration

o troubles geacuteneacuteraux (tregraves rares) malaise sudation excessive sensation de froid pacircleur et syncope

o accidents lieacutes au site dadministration de tregraves rares cas dextravasation du produit ont eacuteteacute rapporteacutes (voir rubrique 44)

Troubles cutaneacutes et des tissus sous-cutaneacutes (tregraves rares) eczeacutema eacuterythegraveme

Troubles du systegraveme nerveux (tregraves rares) convulsions geacuteneacuteraliseacutees

Troubles musculosquelettiques du tissus conjonctif et des os (tregraves rares) crampes musculaires faiblesse

musculaire

49 Surdosage

Aucun cas de surdosage na eacuteteacute rapporteacute

5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques

PRODUIT DE CONTRASTE INTRAVASCULAIRE POUR IRM (V Divers)

Lacide gadoteacuterique possegravede des proprieacuteteacutes paramagneacutetiques qui permettent le rehaussement du contraste en IRM Il na

pas dactiviteacute pharmacodynamique speacutecifique et se reacutevegravele dune grande inertie biologique

52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques

Injecteacute par voie intraveineuse lacide gadoteacuterique se distribue principalement dans lensemble des liquides

extracellulaires de lorganisme Il nest pas lieacute agrave lalbumine plasmatique et ne franchit pas la barriegravere heacutemato-

enceacutephalique saine

Chez les patients agrave fonction reacutenale normale la demi-vie plasmatique est denviron 90 minutes Leacutelimination se fait par

filtration glomeacuterulaire sous forme inchangeacutee

La clairance plasmatique est ralentie en cas dinsuffisance reacutenale

Lacide gadoteacuterique est faiblement excreacuteteacute dans le lait et passe lentement la barriegravere placentaire


53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique

La toxiciteacute aigueuml de lacide gadoteacuterique injecteacute par voie intraveineuse a eacuteteacute eacutetudieacutee chez la souris et le rat Les reacutesultats

montrent que lapparition deffets (signes convulsifs troubles respiratoires fugaces) survient pour des doses tregraves

eacuteloigneacutees de celles preacutevues en clinique

Ladministration dacide gadoteacuterique agrave des doses quotidiennes allant jusquagrave 15 fois la dose envisageacutee en clinique et

pendant 28 jours ne provoque pas deffet notable en dehors dune vacuolisation reacuteversible des cellules tubulaires

proximales du rein

Aucun effet teacuteratogegravene na eacuteteacute mis en eacutevidence chez le rat et le lapin

Aucun effet mutagegravene na eacuteteacute mis en eacutevidence sur les systegravemes reacuteactifs utiliseacutes

6 DONNEES PHARMACEUTIQUES

61 Liste des excipients

Meacuteglumine eau pour preacuteparations injectables

62 Incompatibiliteacutes

En labsence deacutetude dincompatibiliteacute ce meacutedicament ne doit pas ecirctre meacutelangeacute avec dautres meacutedicaments

63 Dureacutee de conservation

3 ans

64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation

Pas de preacutecautions particuliegraveres de conservation

65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur

Flacons de 5 10 15 et 20 mL en verre de type II boucheacutes par un bouchon en eacutelastomegravere

Toutes les preacutesentations peuvent ne pas ecirctre commercialiseacutees

66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation

Preacuteparer une seringue avec aiguille Soulever le disque plastique Perforer le caoutchouc du bouchon avec laiguille

apregraves avoir nettoyeacute le bouchon avec un tampon imbibeacute dalcool

Preacutelever la quantiteacute de produit neacutecessaire agrave lexamen et linjecter par voie intraveineuse

7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

GUERBET

BP 57400

95943 ROISSY CDG CEDEX

FRANCE

8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

358 954-2 5 mL en flacon (verre)




9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION


[agrave compleacuteter par le titulaire]

10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE


11 DOSIMETRIE

Sans objet

12 INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale


173 ANNEXE 3 LETTRE DrsquoINFORMATION ET DE CONSENTEMENT

LETTRE DrsquoINFORMATION

Lisez attentivement cette notice et posez toutes les questions qui vous sembleront utiles Vous

pourrez alors deacutecider si vous voulez participer agrave cette recherche ou non

Titre de lrsquoeacutetude ETUDE MULTIPARAMETRIQUE DU REMODELAGE

CARDIAQUE APRES INFRACTUS MYOCARDIQUE REVASCULARISE EN

PHASE AIGUE RELATION AVEC LES CONCENTRATIONS SERIQUES EN

ALDOSTERONE

Nom du Promoteur CHU de Nancy

Adresse du promoteur 29 avenue du Mareacutechal de Lattre de Tassigny - 54035 NANCY cedex

Madame Mademoiselle Monsieur

Vous avez eacuteteacute hospitaliseacute(e) dans le service de cardiologie suite agrave un infarctus du myocarde La

conseacutequence est qursquoune partie plus ou moins importante de votre muscle cardiaque a eacuteteacute leacuteseacutee et le

principal risque est lrsquoeacutevolution vers lrsquoinsuffisance cardiaque Crsquoest ce qursquoon appelle dans cette

eacutetude laquo le remodelage cardiaque raquo et il srsquoagit drsquoune deacutegradation progressive du fonctionnement

cardiaque pouvant aboutir agrave une situation ougrave le coeur ne peut pas toujours assurer un deacutebit sanguin

suffisant et vous pourriez en ecirctre gecircneacute (fatigue essoufflement hellip)

Le risque de cette eacutevolution deacutepend avant tout de la seacuteveacuteriteacute de votre infarctus (la quantiteacute de

muscle cardiaque qui a eacuteteacute leacuteseacutee) mais drsquoautres paramegravetres peuvent acceacuteleacuterer lrsquoeacutevolution vers

lrsquoinsuffisance cardiaque par exemple un mauvais fonctionnement de vos vaisseaux ou de vos

reins et la seacutecreacutetion dans le sang de certaines hormones comme lrsquoaldosteacuterone Il est

particuliegraverement important de pouvoir eacutetudier le rocircle de lrsquoaldosteacuterone car nous disposons de

traitements susceptibles de srsquoopposer agrave lrsquoaction de cette hormone Cependant de tels traitements ne

pourront pas ecirctre reacuteellement efficaces si on ne sait pas auparavant dans quelles conditions et chez

quels types de patients lrsquoaldosteacuterone joue effectivement un rocircle neacutefaste Le but de cette eacutetude est

justement drsquoidentifier ces conditions et ces types de patients

Lrsquoeacutetude agrave laquelle nous vous demandons de bien vouloir participer se propose drsquoanalyser la

plupart des paramegravetres jouant un rocircle dans lrsquoeacutevolution vers lrsquoinsuffisance cardiaque gracircce agrave 1)

des preacutelegravevements sanguins qui permettront entre autre de mesurer la concentration drsquoaldosteacuterone

dans le sang et 2) la reacutealisation drsquoun examen drsquoIRM qui permettra rapidement (en moins drsquoune

heure) de mesurer lrsquoimportance de votre infarctus et drsquoeacutetudier tregraves preacuteciseacutement le fonctionnement de

votre coeur et de vos vaisseaux


Lrsquoensemble de ce bilan sera reacutealiseacute dans les jours suivant votre infarctus puis 6 mois plus tard

de maniegravere agrave en suivre lrsquoeacutevolution

Le docteur (Nom et preacutenom)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip

Adressehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip

Teacuteleacutephonehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip

Praticien investigateur vous propose de participer agrave lrsquoeacutetude intituleacutee laquoETUDE

MULTIPARAMETRIQUE DU REMODELAGE CARDIAQUE APRES INFRACTUS

MYOCARDIQUE REVASCULARISE EN PHASE AIGUE RELATION AVEC LES

CONCENTRATIONS SERIQUES EN ALDOSTERONE raquo

Lrsquoobjectif essentiel de notre eacutetude est de deacuteterminer 1) si la concentration drsquoaldosteacuterone dans le

sang est plus eacuteleveacutee chez les patients qui eacutevoluent vers lrsquoinsuffisance cardiaque apregraves un infarctus

myocardique 2) les meacutecanismes de survenue de cette action deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone et les

circonstances de cette survenue (chez quels types de patients trouve-t-on cette action deacuteleacutetegravere )

Cette recherche se deacuteroulera au sein du CHU de Nancy Nous preacutevoyons drsquoy inclure 250 patients

qui comme vous ont preacutesenteacute un infarctus du myocarde datant de moins de 4 jours

Lrsquoeacutetude se deacuteroulera de la faccedilon suivante

Apregraves une lecture attentive de cette note drsquoinformation et si vous acceptez de participer vous

signerez le formulaire de consentement eacuteclaireacute (en 3 exemplaires dont 1 vous sera remis)

Lors de votre inclusion une eacutevaluation clinique sera reacutealiseacutee dans le service de cardiologie par le

meacutedecin investigateur de lrsquoeacutetude Votre meacutedecin recueillera eacutegalement des informations relatives agrave

votre santeacute anteacuteceacutedents meacutedicaux pathologies actuelles et traitements en cours

Un bilan initial sera alors organiseacute 2 agrave 4 jours apregraves votre infarctus Lors de ce premier bilan les

examens suivants seront reacutealiseacutes

un preacutelegravevement sanguin (prise de sang) drsquoenviron 30 mL de sang pour doser certaines

moleacutecules qui peuvent elles aussi renseigner sur les meacutecanismes drsquoaction de lrsquoaldosteacuterone sur

lrsquoaggravation drsquoun mauvais fonctionnement du cœur

un examen IRM cardio-vasculaire (= imagerie par reacutesonance magneacutetique) Le mot magneacutetique

indique que lrsquoappareil comporte un aimant et crsquoest gracircce agrave cet aimant que nous pourrons


observer des images du cœur et des vaisseaux Une injection intraveineuse drsquoun produit de

contraste (Dotarem TM

) sera reacutealiseacutee pour mesurer preacuteciseacutement lrsquoimportance de votre infarctus

Vous devrez rester en station coucheacutee pendant environ 60 minutes

Le sentiment de malaise par crainte drsquoecirctre enfermeacute (claustrophobie) est un problegraveme courant

bien connu du personnel des services IRM Souvent on peut lrsquoeacuteviter par des moyens simples

sans aucun traitement Si par exemple vous ecirctes mal agrave lrsquoaise dans un ascenseur parlez-en agrave

votre meacutedecin afin que le personnel du service IRM vous prenne particuliegraverement en charge

Puis un bilan agrave 6 mois (+- 7 jours) sera ensuite organiseacute et les mecircmes examens que ceux

reacutealiseacutes lors du bilan initial seront effectueacutes agrave savoir le mecircme preacutelegravevement sanguin (prise de

sang drsquoenviron 30 mL de sang) et le mecircme examen drsquoIRM avec lrsquoinjection du produit de

contraste

La dureacutee totale de votre participation agrave cette eacutetude sera donc de 6 mois apregraves votre inclusion

Contraintes lieacutees au protocole

Les ponctions veineuses peuvent engendrer des deacutesagreacutements

Concernant le produit de contraste administreacute pour les IRM des effets indeacutesirables ont parfois eacuteteacute

observeacutes et ils sont le plus souvent mineurs (maux de tecircte fourmillements douleur au site

dinjection nauseacutees vomissements hellip)

Des reacuteactions allergiques sont aussi tregraves rares mais possibles Ces reacuteactions sont le plus souvent

limiteacutees agrave des signes cutaneacutes (deacutemangeaisons rougeur) mais des formes plus graves ont aussi eacuteteacute

observeacutees (asthme oedegraveme laryngeacute eacutetat de choc hellip)

Perspectives

Cette eacutetude doit nous permettre 1) de mieux comprendre pourquoi certains patients eacutevoluent

deacutefavorablement vers lrsquoinsuffisance cardiaque apregraves un infarctus myocardique 2) de preacuteciser le rocircle

de lrsquohormone aldosteacuterone dans cette eacutevolution deacutefavorable et 3) drsquoidentifier les patients chez

lesquels lrsquoaction de cette hormone pourrait ecirctre utilement combattue par des meacutedicaments anti-

aldosteacuterone speacutecifiques

Le Drhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip veacuterifiera que vous ecirctes bien affilieacute(e) agrave un reacutegime de seacutecuriteacute sociale

Vous pourrez participer agrave une autre recherche durant votre participation agrave ce protocole

Votre participation agrave cette eacutetude est entiegraverement volontaire


Votre refus de participer nrsquoaura aucune conseacutequence sur le type et la qualiteacute de votre prise en

charge ainsi que sur les relations avec le praticien investigateur Si vous acceptez vous pouvez agrave

tout moment quitter cette eacutetude sans conseacutequences sur votre futur traitement Vous pouvez

eacutegalement sortir de lrsquoeacutetude si votre praticien pense que crsquoest mieux pour vous

Toute nouvelle information devenant disponible au cours de leacutetude et pouvant avoir des

implications sur votre personne vous sera fournie par le Drhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip

Le Promoteur prend en charge les frais suppleacutementaires lieacutes agrave drsquoeacuteventuels fournitures ou examens

speacutecifiquement requis pour cette recherche

Conformeacutement agrave la reacuteglementation en vigueur un contrat drsquoassurance a eacuteteacute souscrit par le

Promoteur

A lrsquoissue de la recherche vous serez informeacute(e) des reacutesultats globaux de la recherche par un

courrier de lrsquoinvestigateur coordonnateur le Dr ANGIOI

Le Comiteacute Protection des Personnes Est III a eacutemis un avis favorable initial agrave la reacutealisation de cette

eacutetude le XXXXXX LrsquoAgence Franccedilaise de Seacutecuriteacute Sanitaire des Produits de Santeacute (AFSSAPS) a

donneacute son autorisation initiale pour la reacutealisation de cette eacutetude le XXXXX


informatique utiliseacute pour reacutealiser la preacutesente recherche a fait lrsquoobjet drsquoune autorisation de la CNIL

(Commission Nationale Informatique et Liberteacutes) Seules les donneacutees neacutecessaires agrave la recherche

seront recueillies Vous avez neacuteanmoins le droit de vous opposer agrave ce que les donneacutees vous

concernant fassent lrsquoobjet drsquoun traitement automatiseacute Si vous acceptez vous aurez agrave tout moment

le droit drsquoacceacuteder aux donneacutees vous concernant Vous aurez eacutegalement le droit de demander agrave ce

que les donneacutees inexactes ou devenues inexactes soient rectifieacutees Vous pourrez agrave tout moment

exercer ces droits aupregraves du Dr helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip (ndeg de

teacuteleacutephone)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip


lrsquointermeacutediaire du meacutedecin de votre choix

Toutes les donneacutees et informations vous concernant resteront strictement confidentielles

Les donneacutees vous concernant ne seront accessibles qursquoaux personnes participant agrave cette recherche et

aux personnes chargeacutees par le promoteur de controcircler la qualiteacute de lrsquoeacutetude le cas eacutecheacuteant elles


pourront eacutegalement ecirctre transmises aux autoriteacutes sanitaires habiliteacutees Dans tous les cas elles seront

exploiteacutees dans les conditions garantissant leur confidentialiteacute


FORMULAIRE DE CONSENTEMENT

Les deacutetails concernant cette eacutetude sont fournis dans la lettre drsquoinformation speacutecifique qui vous

a eacuteteacute remise Lisez attentivement cette notice et posez toutes les questions qui vous

sembleront utiles Si vous acceptez de participer agrave cette eacutetude veuillez compleacuteter le

formulaire ci-dessous




ALDOSTERONE



Je soussigneacute (e) Mhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip (nom complet en lettres

capitales) deacuteclare avoir compris le but et les modaliteacutes de cette eacutetude qui mrsquoont eacuteteacute pleinement

expliqueacutes par le Docteur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip

Jrsquoai reccedilu le formulaire drsquoinformation speacutecifique que jrsquoai eu la possibiliteacute drsquoeacutetudier avec attention

Des reacuteponses ont eacuteteacute apporteacutees agrave toutes mes questions

Jrsquoai disposeacute drsquoun deacutelai de reacuteflexion avant de prendre ma deacutecision

Je pourrai participer agrave une autre recherche durant ma participation agrave ce protocole

Jrsquoaccepte de participer agrave cette recherche dans les conditions preacuteciseacutees dans le formulaire

drsquoinformation ci-joint Je demeure libre de quitter lrsquoeacutetude agrave tout moment sans que cela nrsquoaffecte la

prise en charge meacutedicale ulteacuterieure Jrsquoen informerai alors le Docteur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip

Le fait de ne plus participer agrave cette recherche ne portera pas atteinte agrave mes relations avec mon

praticien et ne remettra pas en cause la qualiteacute des soins ulteacuterieurs

Jrsquoai eacuteteacute informeacute(e) que conformeacutement agrave la reacuteglementation sur les eacutetudes cliniques le Comiteacute de

Protection des Personnes Est III a rendu un avis favorable initial pour la reacutealisation de cette eacutetude en

date du XXXXX et lrsquoAgence Franccedilaise de Seacutecuriteacute Sanitaire des Produits de Santeacute (AFSSAPS) a

donneacute son autorisation initiale pour la reacutealisation de cette eacutetude en date du XXXXXX

Jrsquoai eacutegalement eacuteteacute informeacute que conformeacutement agrave la loi en vigueur un contrat drsquoassurance a eacuteteacute

souscrit par le promoteur de la recherche

Toutes les donneacutees me concernant y compris mon dossier meacutedical resteront confidentielles Je

nrsquoautorise leur consultation que par les personnes qui collaborent agrave la recherche aux personnes

chargeacutees par le promoteur de controcircler la qualiteacute de lrsquoeacutetude ainsi que par un repreacutesentant des

autoriteacutes de santeacute

Jrsquoaccepte que les donneacutees neacutecessaires agrave la recherche soient recueillies durant ma participation agrave

lrsquoeacutetude et fassent lrsquoobjet drsquoun traitement informatiseacute autoriseacute par la Commission Nationale

Informatique et Liberteacute Jrsquoai bien eacuteteacute informeacute de la finaliteacute du traitement (on mrsquoa expliqueacute agrave quoi

serviraient ces donneacutees) ainsi que des destinataires de ces donneacutees


Jrsquoai bien noteacute qursquoen application de la loi laquo Informatique et Liberteacutes raquo du 6 janvier 1978 modifieacutee je

dispose drsquoun droit drsquoaccegraves aux donneacutees me concernant ainsi qursquoun droit de rectification Je peux

exercer ces droits agrave tout moment aupregraves du Dr ANGIOI ndash CHU de Nancy ndash Service de Cardiologie

Hocircpital de Brabois - Teacuteleacutephone 03 83 15 32 40

Je donne mon consentement pour participer agrave cette recherche

Je pourrai agrave tout moment demander toute information compleacutementaire au Dr helliphelliphelliphelliphelliphellip Ndeg de

teacuteleacutephone helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip

Mon consentement ne deacutecharge en rien lrsquoinvestigateur et le promoteur de lrsquoensemble de leurs

responsabiliteacutes et je conserve tous mes droits garantis par la loi

A lrsquoissue de la recherche je serai informeacute(e) des reacutesultats globaux de cette recherche par un courrier

de lrsquoinvestigateur coordonnateur

A REMPLIR PAR LE PATIENT

Nom helliphelliphelliphelliphelliphellip

Date helliphelliphelliphelliphelliphellip

Signature du patient

A REMPLIR PAR LrsquoINVESTIGATEUR

Je soussigneacute Docteur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip (nom en lettres capitales) confirme avoir

pleinement expliqueacute au patient et agrave son repreacutesentant leacutegal le cas eacutecheacuteant le but et les

modaliteacutes de cette eacutetude ainsi que ses risques potentiels Je mrsquoengage agrave faire respecter les

termes de ce formulaire de consentement conciliant le respect des droits et des liberteacutes

individuelles et les exigences drsquoun travail scientifique

Ndeg de teacuteleacutephone de lrsquoinvestigateur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip

Signature de lrsquoinvestigateur

Date helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip

Fait en trois exemplaires dont un sera conserveacute par lrsquoinvestigateur un autre remis au patient et un

conserveacute par le promoteur


174 ANNEXE 4 FICHE DrsquoEIG

CELLULE DE

PROMOTION

CHU de

NANCY

DECLARATION DrsquoEVENEMENT

INDESIRABLE GRAVE Cette fiche est agrave faxer ducircment compleacuteteacutee dans les 24

heures ouvreacutees au 03 83 85 98 14

Identification du protocole

Reacutefeacuterence de lrsquoeacutetude

Titre

Promoteur CHU de NANCY Centre n Site |_|_| ADRESSE

TELEPHONE 03 83 15 39 09

1egravere notification

date de 1egravere notification

_ _ _ _ _ _ _ _

Rapport de suivi ndeg |_|

date de rapport de suivi

_ _ _ _ _ _ _ _

Patient

Nom |_|_|_|

Preacutenom |_|_|_|

Ndeg Inclusion |_|_|

Sexe F M

Date de naissance _ _ _ _ _ _ _ _

Acircge (ans) Poids (kg) |_|_|_| Taille (cm) |_|_|_|

Date drsquoentreacutee dans lrsquoeacutetude _ _ _ __ _ _ _

Bras Etude en aveugle oui non

si applicable

Lrsquoeacuteveacutenement indeacutesirable grave a entraicircneacute

deacutecegraves

mise en jeu du pronostic vital

neacutecessiteacute drsquohospitalisation ou de prolongation drsquohospitalisation

invaliditeacute incapaciteacute temporaire ou permanente

anomalie malformation congeacutenitale

autres toxiciteacutes meacutedicalement significatives (preacuteciser)

Meacutedicament(s) eacutetudieacute(s) suspecteacute(s) Nom commercial ou DCI Forme Dosage Voie Posologie Date de 1egravere

administration

Date drsquoadministration

avant lrsquoEIG

_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _

_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _

Meacutedicaments associeacutesconcomitants (agrave lrsquoexclusion de ceux utiliseacutes pour traiter lrsquoeacuteveacutenement) Nom commercial ou

DCI Forme Dosage Voie Posologie Date de deacutebut Date de fin indication

_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _

_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _

_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _

_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _

_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _

_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _

Reacuteserveacute Promoteur ID

Anteacuteceacutedentsmaladies concomitantes (autres que lrsquoindication du meacutedicament eacutetudieacute) __


Informations compleacutementaires Anteacuteceacutedents meacutedicauxchirurgicauxtheacuterapeutiques notoires du patient (eacuteleacutements pouvant

avoir un retentissement sur lrsquoeacutevegravenement indeacutesirable ou le traitement ex allergie insuffisance

reacutenalehellip)

Reacutesultats des examens compleacutementaires (indiquer les tests et les reacutesultats joindre les

photocopies)

Deacuteclaration drsquoeacutevegravenement indeacutesirable grave (recto)

Etude

Initiales patient Nom |_|_|_| Preacutenom |_|_|_| Ndeg Inclusion |_|_|

Deacutesignation de lrsquoeacutevegravenement indeacutesirable grave

________________________________________________________________________________

________________

Date de deacutebut _ _ _ _ _ _ _ _ et heure de survenue |_|_| H |_|_| MIN

Deacutelai de survenue apregraves lrsquoinitiation du traitement ( jours mois anneacutees)

Description (Diagnostic ou symptocircmes preacutedominants Deacutecrire la chronologie de lrsquoeacuteveacutenement et les mesures theacuterapeutiques qui ont eacuteteacute prises

Joindre les comptes-rendus anonymiseacutes dhospitalisation dexamens etou reacutesultats de laboratoire si neacutecessaire)

__________________________________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________________________________

Action prise Lrsquoeacutevegravenement srsquoest-il amendeacute apregraves

arrecirct ou modification du traitement

Lrsquoeacutevegravenement a-t-il reacuteapparu apregraves

reacuteintroduction du traitement Causaliteacute

Aucune

Diminution de la posologie

Augmentation de la posologie Interruption du traitement

Arrecirct du traitement

Recours agrave une action theacuterapeutique

Oui

Non Recul insuffisant

Non applicable

Oui

Non Non applicable

Evegravenement lieacute au traitement

Evegravenement non lieacute au traitement Ne peut conclure

Eacutevolution

sujet non encore reacutetabli

gueacuterison sans seacutequelle Date de la gueacuterison _ _ _ _ _ _ _ _

gueacuterison avec seacutequelles

inconnue

En cas de deacutecegraves date du deacutecegraves _ _ _ _ _ _ _ _

deacutecegraves sans rapport avec lrsquoeffet

deacutecegraves auquel lrsquoeffet a pu contribuer

deacutecegraves ducirc agrave lrsquoeffet


Nom de lrsquoinvestigateur Date _ __ __ _ _ _ Signature


Cadre reacuteserveacute au promoteur

EIG ndeg ________________

Date de reacuteception par le promoteur _ _ _ _ _ _ _ _

Leveacutee de lrsquoaveugle oui non sans objet Reacutesultat de la leveacutee de lrsquoaveugle

________________________

Selon le promoteur lrsquoeacuteveacutenement est plutocirct lieacute au(x) traitement(s) agrave lrsquoessai agrave la

progression de la maladie

au protocole de lrsquoessai au(x) autre(s) maladie(s) concomitante(s)

autre(s) traitement(s) concomitant(s) autre(s) helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip

Si selon le promoteur lrsquoeacuteveacutenement semble plutocirct lieacute au(x) meacutedicament(s) eacutetudieacute(s)

Lrsquoeffet indeacutesirable est attendu inattendu

Commentaires du promoteur


SOMMAIRE

1 RESUME DE LA RECHERCHE 4

2 LISTE DES ABREVIATIONS 5

3 JUSTIFICATION SCIENTIFIQUE ET DESCRIPTION GENERALE DE LA RECHERCHE 6

31 ALDOSTERONE INFARCTUS MYOCARDIQUE ET INSUFFISANCE CARDIAQUE 7 32 LrsquoIRM POUR QUANTIFIER LES SEQUELLES DrsquoINFARCTUS LE REMODELAGE CARDIAQUE ET LE

FONCTIONNEMENT VASCULAIRE 9 33 BIOMARQUEURS PLASMATIQUES ET ACTIVITE DE FIBROSE SYSTEMIQUE 12

4 OBJECTIFS DE LA RECHERCHE 14

41 OBJECTIF PRINCIPAL 14 42 OBJECTIF SECONDAIRE 14 43 CRITERE PRINCIPAL DE JUGEMENT 14 44 CRITERES SECONDAIRES DE JUGEMENT 14

5 CONCEPTION DE LA RECHERCHE 15

51 DEROULEMENT DE LrsquoETUDE 15 52 DESCRIPTION DES EXAMENS DE LrsquoETUDE 16

521 IRM Cardio-vasculaire 16 522 Biomarqueurs 18

53 CALENDRIER DES VISITES 23 54 DONNEES RECUEILLIES 24 55 MESURES PRISES POUR EVITER LES BIAIS 24 56 DUREE DE LrsquoETUDE 25 57 GESTION DES ARRETS PREMATURES ET DES EXCLUSIONS EN COURS DrsquoETUDE 25

571 Gestion des arrecircts preacutematureacutes 25 572 Exclusions en cours drsquoeacutetude 25 573 Arrecirct de lrsquoeacutetude 25

58 PARTICIPATION SIMULTANEE A UNE AUTRE RECHERCHE 25

6 SELECTION ET EXCLUSION DES PERSONNES DE LA RECHERCHE 26

61 CRITERES DrsquoINCLUSION 26 62 CRITERES DE NON INCLUSION 26

7 TRAITEMENT ADMINISTRE AUX PERSONNES QUI SE PRETENT A LA RECHERCHE 26

8 EVALUATION DE LrsquoEFFICACITE 27

9 EVALUATION DE LA SECURITE 27

91 DESCRIPTION DES PARAMETRES DrsquoEVALUATION DE LA SECURITE 27 92 METHODES ET CALENDRIER PREVUS POUR MESURER RECUEILLIR ET ANALYSER LES PARAMETRES

DrsquoEVALUATION DE LA SECURITE 27 93 PROCEDURES MISES EN PLACE EN VUE DE LrsquoENREGISTREMENT ET DE LA NOTIFICATION DES EVENEMENTS

INDESIRABLES 27 931 Deacutefinitions 27 932 Document de reacutefeacuterence permettant de deacutefinir le caractegravere attendu drsquoun EIG 27 933 Liste des effets indeacutesirables attendus 27 934 Transmission des EIG et faits nouveaux 28 935 Transmission des effets indeacutesirables non graves 28

94 MODALITES ET DUREE DE SUIVI DES PERSONNES SUITE A LA SURVENUE DrsquoEVENEMENTS INDESIRABLES 28 95 COMITE DE SURVEILLANCE INDEPENDANT 28 96 RAPPORTS DE SECURITE 28

10 STATISTIQUES 29

101 CONSIDERATIONS GENERALES 29 1011 Justificatif de lrsquoeffectif 30 1012 Variables quantitatives continues 30 1013 Variables qualitatives discontinues 30

102 ANALYSES REALISEES POUR REPONDRE A LrsquoOBJECTIF PRINCIPAL 31 103 ANALYSES REALISEES POUR REPONDRE AUX OBJECTIFS SECONDAIRES 32









15 FINANCEMENT 35




TM 38



























entre les 2egraveme

et 4egraveme






















avanceacutehellip)


















LA RECHERCHE






























CARDIAQUE



























































impliqueacutees



























fibrose tissulaire


























































































(19))

















hydrosodeacutee)

























































introuvable)






522)


)

















suivantes (33-36)

















interpolation





















et par m2 de

surface corporelle




























et la 14egraveme



























522 Biomarqueurs



























10 molL)


REFERENCES















200894(6)730-6

















94 1ndash8



2008 29(20)2489-96






















Hypertens 19998(1)45-51










2007112(9)467-75

















199184(5)2123-34




200852(10)839-42















20002(4)271-8




19958(3)221-8



199575(17)1250-5







Am Heart J 2008 155187-93





Med 2002 47649-54


2006 17 S109ndash11















presse)









200852(19)1527-39




200546(11)1789-95







Bilan agrave 6 mois

(+- 7 jours)





vasculaires times
























sanguinhellip)






cardiaque






















DrsquoETUDE





















































LA RECHERCHE










































































rapport

10 STATISTIQUES

















































similaires (5 30)





quelconques



















environ 40 patients











hellip)























































lrsquoinvestigateur




monitoring











rapport








132 CPPAFSSAPS












134 CONSENTEMENT









investigateur





135 ASSURANCE

























15 FINANCEMENT















Michael ANGIOI





mangioichu-nancyfr




























pH 65 agrave 80




4 DONNEES CLINIQUES













































































allergiques






(voir rubrique 44)







musculaire

49 Surdosage






















proximales du rein









3 ans











GUERBET

BP 57400


FRANCE











11 DOSIMETRIE

Sans objet


Sans objet


Liste I










ALDOSTERONE


































































contraste










Perspectives



















Promoteur
































ALDOSTERONE


























































CELLULE DE

PROMOTION

CHU de

NANCY






Titre


TELEPHONE 03 83 15 39 09



_ _ _ _ _ _ _ _



_ _ _ _ _ _ _ _

Patient

Nom |_|_|_|

Preacutenom |_|_|_|


Sexe F M





si applicable


deacutecegraves







administration


avant lrsquoEIG

_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _

_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _



_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _

_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _

_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _

_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _

_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _

_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _






reacutenalehellip)


photocopies)


Etude



________________________________________________________________________________

________________





__________________________________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________________________________





Aucune





Oui


Non applicable

Oui

Non Non applicable



Eacutevolution




inconnue









EIG ndeg ________________



________________________
















15 FINANCEMENT 35




TM 38



























entre les 2egraveme

et 4egraveme






















avanceacutehellip)


















LA RECHERCHE






























CARDIAQUE



























































impliqueacutees



























fibrose tissulaire


























































































(19))

















hydrosodeacutee)

























































introuvable)






522)


)

















suivantes (33-36)

















interpolation





















et par m2 de

surface corporelle




























et la 14egraveme



























522 Biomarqueurs



























10 molL)


REFERENCES















200894(6)730-6

















94 1ndash8



2008 29(20)2489-96






















Hypertens 19998(1)45-51










2007112(9)467-75

















199184(5)2123-34




200852(10)839-42















20002(4)271-8




19958(3)221-8



199575(17)1250-5







Am Heart J 2008 155187-93





Med 2002 47649-54


2006 17 S109ndash11















presse)









200852(19)1527-39




200546(11)1789-95







Bilan agrave 6 mois

(+- 7 jours)





vasculaires times
























sanguinhellip)






cardiaque






















DrsquoETUDE





















































LA RECHERCHE










































































rapport

10 STATISTIQUES

















































similaires (5 30)





quelconques



















environ 40 patients











hellip)























































lrsquoinvestigateur




monitoring











rapport








132 CPPAFSSAPS












134 CONSENTEMENT









investigateur





135 ASSURANCE

























15 FINANCEMENT















Michael ANGIOI





mangioichu-nancyfr




























pH 65 agrave 80




4 DONNEES CLINIQUES













































































allergiques






(voir rubrique 44)







musculaire

49 Surdosage






















proximales du rein









3 ans











GUERBET

BP 57400


FRANCE











11 DOSIMETRIE

Sans objet


Sans objet


Liste I










ALDOSTERONE


































































contraste










Perspectives



















Promoteur
































ALDOSTERONE


























































CELLULE DE

PROMOTION

CHU de

NANCY






Titre


TELEPHONE 03 83 15 39 09



_ _ _ _ _ _ _ _



_ _ _ _ _ _ _ _

Patient

Nom |_|_|_|

Preacutenom |_|_|_|


Sexe F M





si applicable


deacutecegraves







administration


avant lrsquoEIG

_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _

_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _



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_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _

_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _

_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _






reacutenalehellip)


photocopies)


Etude



________________________________________________________________________________

________________





__________________________________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________________________________





Aucune





Oui


Non applicable

Oui

Non Non applicable



Eacutevolution




inconnue









EIG ndeg ________________



________________________

































entre les 2egraveme

et 4egraveme






















avanceacutehellip)


















LA RECHERCHE






























CARDIAQUE



























































impliqueacutees



























fibrose tissulaire


























































































(19))

















hydrosodeacutee)

























































introuvable)






522)


)

















suivantes (33-36)

















interpolation





















et par m2 de

surface corporelle




























et la 14egraveme



























522 Biomarqueurs



























10 molL)


REFERENCES















200894(6)730-6

















94 1ndash8



2008 29(20)2489-96






















Hypertens 19998(1)45-51










2007112(9)467-75

















199184(5)2123-34




200852(10)839-42















20002(4)271-8




19958(3)221-8



199575(17)1250-5







Am Heart J 2008 155187-93





Med 2002 47649-54


2006 17 S109ndash11















presse)









200852(19)1527-39




200546(11)1789-95







Bilan agrave 6 mois

(+- 7 jours)





vasculaires times
























sanguinhellip)






cardiaque






















DrsquoETUDE





















































LA RECHERCHE










































































rapport

10 STATISTIQUES

















































similaires (5 30)





quelconques



















environ 40 patients











hellip)























































lrsquoinvestigateur




monitoring











rapport








132 CPPAFSSAPS












134 CONSENTEMENT









investigateur





135 ASSURANCE

























15 FINANCEMENT















Michael ANGIOI





mangioichu-nancyfr




























pH 65 agrave 80




4 DONNEES CLINIQUES













































































allergiques






(voir rubrique 44)







musculaire

49 Surdosage






















proximales du rein









3 ans











GUERBET

BP 57400


FRANCE











11 DOSIMETRIE

Sans objet


Sans objet


Liste I










ALDOSTERONE


































































contraste










Perspectives



















Promoteur
































ALDOSTERONE


























































CELLULE DE

PROMOTION

CHU de

NANCY






Titre


TELEPHONE 03 83 15 39 09



_ _ _ _ _ _ _ _



_ _ _ _ _ _ _ _

Patient

Nom |_|_|_|

Preacutenom |_|_|_|


Sexe F M





si applicable


deacutecegraves







administration


avant lrsquoEIG

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_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _

_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _

_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _






reacutenalehellip)


photocopies)


Etude



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________________





__________________________________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________________________________





Aucune





Oui


Non applicable

Oui

Non Non applicable



Eacutevolution




inconnue









EIG ndeg ________________



________________________

























LA RECHERCHE






























CARDIAQUE



























































impliqueacutees



























fibrose tissulaire


























































































(19))

















hydrosodeacutee)

























































introuvable)






522)


)

















suivantes (33-36)

















interpolation





















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522 Biomarqueurs



























10 molL)


REFERENCES















200894(6)730-6

















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Am Heart J 2008 155187-93





Med 2002 47649-54


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similaires (5 30)





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Michael ANGIOI





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4 DONNEES CLINIQUES













































































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(voir rubrique 44)







musculaire

49 Surdosage






















proximales du rein









3 ans











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BP 57400


FRANCE











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Sans objet


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Liste I










ALDOSTERONE


































































contraste










Perspectives



















Promoteur
































ALDOSTERONE


























































CELLULE DE

PROMOTION

CHU de

NANCY






Titre


TELEPHONE 03 83 15 39 09



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522 Biomarqueurs



























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200894(6)730-6

















94 1ndash8



2008 29(20)2489-96






















Hypertens 19998(1)45-51










2007112(9)467-75

















199184(5)2123-34




200852(10)839-42















20002(4)271-8




19958(3)221-8



199575(17)1250-5







Am Heart J 2008 155187-93





Med 2002 47649-54


2006 17 S109ndash11















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200852(19)1527-39




200546(11)1789-95







Bilan agrave 6 mois

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LA RECHERCHE










































































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132 CPPAFSSAPS












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135 ASSURANCE

























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Michael ANGIOI





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pH 65 agrave 80




4 DONNEES CLINIQUES













































































allergiques






(voir rubrique 44)







musculaire

49 Surdosage






















proximales du rein









3 ans











GUERBET

BP 57400


FRANCE











11 DOSIMETRIE

Sans objet


Sans objet


Liste I










ALDOSTERONE


































































contraste










Perspectives



















Promoteur
































ALDOSTERONE


























































CELLULE DE

PROMOTION

CHU de

NANCY






Titre


TELEPHONE 03 83 15 39 09



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Patient

Nom |_|_|_|

Preacutenom |_|_|_|


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200894(6)730-6

















94 1ndash8



2008 29(20)2489-96






















Hypertens 19998(1)45-51










2007112(9)467-75

















199184(5)2123-34




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19958(3)221-8



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Am Heart J 2008 155187-93





Med 2002 47649-54


2006 17 S109ndash11















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4 DONNEES CLINIQUES













































































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musculaire

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proximales du rein









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GUERBET

BP 57400


FRANCE











11 DOSIMETRIE

Sans objet


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Liste I










ALDOSTERONE


































































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Perspectives



















Promoteur
































ALDOSTERONE


























































CELLULE DE

PROMOTION

CHU de

NANCY






Titre


TELEPHONE 03 83 15 39 09



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522 Biomarqueurs



























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200894(6)730-6

















94 1ndash8



2008 29(20)2489-96






















Hypertens 19998(1)45-51










2007112(9)467-75

















199184(5)2123-34




200852(10)839-42















20002(4)271-8




19958(3)221-8



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Am Heart J 2008 155187-93





Med 2002 47649-54


2006 17 S109ndash11















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4 DONNEES CLINIQUES













































































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49 Surdosage






















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BP 57400


FRANCE











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Sans objet


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Liste I










ALDOSTERONE


































































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PROMOTION

CHU de

NANCY






Titre


TELEPHONE 03 83 15 39 09



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2008 29(20)2489-96






















Hypertens 19998(1)45-51










2007112(9)467-75

















199184(5)2123-34




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Am Heart J 2008 155187-93





Med 2002 47649-54


2006 17 S109ndash11















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3 ans











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BP 57400


FRANCE











11 DOSIMETRIE

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Liste I










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CELLULE DE

PROMOTION

CHU de

NANCY






Titre


TELEPHONE 03 83 15 39 09



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Nom |_|_|_|

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200894(6)730-6

















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2008 29(20)2489-96






















Hypertens 19998(1)45-51










2007112(9)467-75

















199184(5)2123-34




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Am Heart J 2008 155187-93





Med 2002 47649-54


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FRANCE











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ALDOSTERONE


































































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NANCY






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TELEPHONE 03 83 15 39 09



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2008 29(20)2489-96






















Hypertens 19998(1)45-51










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Am Heart J 2008 155187-93





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FRANCE











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Protocole de Recherche Clinique - univ-lorraine.fr

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