Protocolos de dessensibilização em transplantação renal

Rui Alves

Unidade de Transplantação Renal e Serviço de Nefrologia do CHUCoimbra

Encontro Renal, Vilamoura, Março de 2012

1 - Protocolos de dessensibilização na incompatibilidade HLA 2 - Protocolos de dessensibilização na incompatibilidade ABO

• “O crossmatch pós-transplante (CMX) com linfócitos do dador passa a fazer parte da abordagem na prática”;

• “O crossmatch positivo é uma contraindicação para

transplante”;

• “O aperfeiçoamento da técnica de crossmatch aumenta a probabilidade de sucesso, mas relega um grande número de receptores, para listas de espera de longa duração.

• O “drama” dos doentes sensibilizados

Ratner L, 2008

Tempo de espera para Transplante Renal

• Nos EUA 30% dos doentes em lista de espera estão sensibilizados

(transfusões,gravidez,transplante) • Cerca de 16% estão hipersensibilizados(PRA>80%)

– Somente 6,5% dos hipersensibilizados são transplantados anualmente USRDS / OPTN, 2008

Algumas questões imediatas na sensibilização HLA

• Está presente algum anticorpo específico do dador ?

• Quais são as especificidades desse anticorpo ?

• Qual é o título do anticorpo presente ?

• Esse título é suficiente para causar rejeição humoral aguda ?

• O que é necessário fazer para eliminar esse anticorpo ?

• Esse anticorpo desaparece depois do tratamento ?

• Esse anticorpo pode voltar a ser detectado depois do transplante ?

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• Como detectar a sensibilização e como a valorizar (quantificar) ?

• Pesquisar Sensibilização do receptor (det. de PRA) – CDC (complement-dependent citotoxicity)

– ELISA (enzyme-linked immunoabsortion)

– Citometria de fluxo • “Luminex”(multiplexed particle-based flow cytometric)

• Pesquisar a existência de anticorpos pré-formados

com a especificidade para o potencial dador (CXM) – CDC

• Amos-modified CDC (eliminação de Acs irrelevantes) • AHG – modified CDC (para aumentar a sensibilidade)

– Citometria de fluxo (utilizado selectivamente – risco de detecção de Acs não HLA)

– ELISA • Utilização pós-transplante para detecção de Acs dador específicos

(não deve ser usado como teste pré-transplante)

DEPOIS DO DADOR IDENTIFICADO

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Contra-indicações para TR Avaliação do risco para RMA (Profiling work group for AMR *)

• Um teste CDC ou AHG-CDC positivo está associado a um elevado risco de rejeição mediada por anticorpos (RMA);

• Um teste CDC positivo é uma contra-indicação para transplante, excepto se os anticorpos dador-específicos puderem ser reduzidos;

• Um crossmatch positivo por citometria de fluxo ou um “histórico” positivo por CDC ou AHG-CDC está associado a um risco intermédio para RMA (reforçar imunossupressão);

• Existe baixo risco nos doentes quando o crossmatch é negativo nos soros recente e “histórico” por citometria de fluxo ou por CDC-AHG (adoptar imunossupressão convencional).

*Takemoto SK et al. Am J Transplant 2004; 4:1033 1

Protocolos de Dessensibilização

Marfo K et al. Clin J Am Soc Nephrol 2011 6:922-936

21 estudos (centro único e retrospectivos) entre 2000 e 2010 – 725 doentes (c/Ac.HLA esp.) Sobrevivência do doente aos 2 anos – 95%; Sobrevivência do enxerto - 86% Rejeição Aguda – 36% (Rejeição Aguda mediada por Acs. (RMA) – 28%)

Marfo K et al. Clin J Am Soc Nephrol 2011 6:922-936

Low Dose IVIg

Eculizumab (antiC5a)

Bortezomib

2 Johnston O, 2010

Johnston O, 2010 1

Imunoadsorção

(Média 11 sessões IA com: Timog+CsA+MMF+Cs)

Protocolos de dessensibilização

Johnston O, 2010 1

• Protocolos com IgIV em alta dose (dador cadáver)

• Protocolos combinando Plasmaferese com IgIV em baixa dose (dador vivo)

Plasmaferese

• 211 doentes HLA-sensibilizados; Tx com dador vivo

• Plasmaferese seguida de baixa dose de IgGIV (100mg/kg) – Plasmaferese : 4 sessões antes e 5 após transplante

• Indução – Timog. (1,5mg/Kg) 5 dias ou daclizumab (2- 1 mg/Kg) em 5 administrações (quinzenal)

• Manutenção - Tac + MMF+ Pred

80,6%

30,5%

49,1%

Sobrevivência do doente (c/ enx. funcionante)

• Comparação da IgIV em alta dose com a plasmaferese e IgIV em baixa dose

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• A IgIV em alta dose, e isolada, permitiu diminuir a actividade dos autoanticorpos em todos os doentes mas só 38% atingiram um crossmatch negativo;

• Com plasmaferese e IgIV baixa dose foi atingido um crossmatch negativo

em 84% doentes, e em 88% no grupo com plasmaferese e monitorização; • Mesmo com crossmatch negativo a incidência de rejeição atingiu 80% no

grupo só com IgIV; 37% com plasmaferese, e 29% no grupo com plasmaferese e monitorização;

• Múltiplas plasmafereses conduzem a uma dessensibilização mais

reprodutível, com menor incidência de rejeição humoral do que uma dose única dose de IgIV, mas nenhum regime foi completamente eficaz na prevenção da rejeição mediada por anticorpos.

Marfo K et al. Clin J Am Soc Nephrol 2011 6:922-936

• Protocolos de dessensibilização na incompatibilidade ABO

• Jan. 89 a Dez. 2001 – 494 doentes

494 doentes

494 doentes

• Efeitos secundários da dessensibilização

Efeitos secundários da dessensibilização (2 a 5 anos)

• IgIV – cefaleias, arrepios, náuseas, artralgias, dor lombar

– IRA, eventos trombóticos: EAM, TVP, AVC; Anemia hemolítica auto-imune; meningite asséptica (raro) • Prevalência não superior em relação à média dos outros transplantes

• Plasmaferese – anafilaxia (raro), hipotensão, exantema, cefaleia, taquicardia, prurido

• Infecção (doença) • Incidência de doença viral ou bacteriana não superior ao grupo

controlo (n=902) • CMV (0 – 15%), BKV nefropatia (0-8%), Epstein-Barr, parvovírus

B19 • Com Rituximab mais infecções fúngicas (17%)

• D. Malignas - 0

Kamar et al. Am J Transplant 2010; 10: 89-98 Vo AA ey al. Transplantation 2010; 89: 1095-1102 Alkalin E et al. J Am Soc Nephrol 2008; 3:1160-1167

• Há novas alternativas ?

Bortezomibe

• Eculizumab – Inibição da formação do complexo de ataque da membrana (C5b-C9)

– Tratamento ou prevenção da RMA grave

– Adicionado a protocolo de dessensibilização em 16 doentes com crossmatch positivo (seguimento:1-17 meses)

– Administração à data do tx e depois semanalmente durante 4 semanas • 1 doente desenvolveu RMA(6%) e seis doentes (37%)

desenvolveram RMA crónica (3,8 meses após Tx)

Cornell LD et al. Am J Transplant 2010; 10(supl4): 125

Eculizumab

• Aspectos económicos

Aspectos económicos

• Custo anual TxR (S/complicações) – 17.000 dólares • IvIg+Rituximab

– Custo do transplante + 21000 dólares – + 5 sessões de PF = + 10.000 dólares – Se RHAguda (30%) = + 31.000 dólares

• Doente em diálise = 70.000 dólares/ano – Bortezomibe (2mg/ciclo)= 5500 dólares (x4) – Eculizumab (600mg) = 8500 dólares (x4)

Jordan et al. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 3256-3262 Kamar et al. Am J Transplant 2010; 10: 89-98

Conclusões • Incompatibilidade HLA

– Nos protocolos de dessensibilização o objectivo principal é um crossmatch negativo. Mesmo um crossmatch com título baixo de Acs. anti-HLA aumenta o risco de perda de enxerto e requere a intensificação do tratamento pós-transplante;

– Na dessensibilização com título de Acs >32 o crossmatch negativo é

difícil de atingir e tem elevado risco de perda de enxerto; – Os protocolos com alta dose única de IgIV podem ser úteis nos

doentes com baixo título de Acs (1:4), e a optimização da terapêutica permite uma baixa incidência de RMA;

– A plasmaferese com baixa dose de IgIV é mais eficaz do que a alta

dose única de IgIV na indução de um crossmatch negativo nos doentes com títulos moderados de Acs (1:8 ou 1:16).

– Se dador-vivo considerar PF+IgIV+RTX; se dador cadáver considerar

IgIV +RTX ; Indução com Timog./anti-CD25 Tac+MMF+Pred.

Conclusões • Incompatibilidade ABO

– Os dois principais métodos utilizados para reduzir o título de Acs ABO são a plasmaferese e a imunoadsorção com o objectivo de reduzir o título de Acs. para valores <1:8 - < 1:32 (ideal, pelo menos, <1:16);

• Esplenectomia - grupos japoneses (risco infecção – EUA não

utiliza).

– Em associação, foi também estudada a IgIV em alta dose e a IgIV em baixa dose combinada com plasmaferese;

– A utilização adicional de Rituximab teve o objectivo de

induzir uma esplenectomia farmacológica, evitando a esplenectomia cirúrgica;

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Conclusões

• Não se sabe ainda qual a estratégia mais eficaz em termos de custo-eficácia;

• É necessária mais experiência e MUITO DINHEIRO para aplicar em investigação !

• Os doentes (e dadores) devem ser sempre informados do

elevado risco de rejeição com perda de enxerto e da inerteza da eficácia com qualquer dos protocolos;

• Considerar sempre, e em primeiro lugar, o programa de

doação cruzada (evita a necessidade de dessensibilização e proporciona um rim de dador-vivo).

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Muito Obrigado