Provas de Função Hepática

Prof. MSc. Rodrigo Alves do Carmo

PROVAS DE FUNÇÃO HEPÁTICA

• Principais funções do fígado:– Recebe, processa e armazena AA’s, glicídios,

ácidos graxos, colesterol, vitaminas, vindos do aparelho digestivo, liberando metabólitos dos mesmos;

– Sintetiza muitas proteínas plasmáticas, albumina, globulinas e , fatores de coagulação, proteínas de transporte;

– Principal órgão de detoxicação;

– Sintetiza ácidos biliares a partir do colesterol;– Principal local do catabolismo dos hormônios

tireoidianos, esteróides e outros;– Biotransformação de fármacos;– Atua no metabolismo da amônia e bilirrubina;– Atua no metabolismo dos carbiodratos,

controlando a glicemia.

Os testes bioquímicos das condições hepáticas baseiam-se na medida de substâncias liberadas devido o dano celular, como as enzimas endógenas, ou a análise de substâncias metabolizadas ou produzidas pelo fígado: bilirrubina, albumina e fatores de coagulação.

AMINOTRANSFERASES OU AMINOTRANSFERASES OU TRANSAMINASESTRANSAMINASES

• ASPARTATO AMINOTRANSFERASE (AST) OU GLUTAMATO OXALOACETATO TRANSAMINASE (TGO)

• ALANINA AMINOTRANSFERASE (ALT) OU GLUTAMATO PIRUVATO TRANSAMINASE (TGP)

1.1) FUNÇÂO• Catalisam a transferência reversível do

grupo amino de um aminoácido para o -cetoglutarato, formando um -cetoácido e glutamato.

ASPARTATO + -CETOGLUTARATO AST OXALOACETATO + GLUTAMATO ALANINA + -CETOGLUTARATO ALT PIRUVATO + GLUTAMATO

1.2) DISTRIBUIÇÃO:• Amplamente distribuídas nos tecidos.

Presentes normalmente no plasma, bile, líquor e saliva.

• Isoenzimas presentes no citoplasma e mitocôndrias das células. – grau brando de lesão tecidual hepática:

enzimas do citoplasma– lesão tecidual grave: enzimas do citoplasma +

mitocôndria

1.3) SIGNIFICADO CLÍNICO:• AST (localização citoplasmática e mitocondrial)

encontrada em altas concentrações no m. cardíaco; m. esquelético e hepatócitos. Em menor escala no pâncreas e rins.

• Aumento de AST é encontrado nas hepatites virais agudas ou crônicas; hepatite por drogas; cirrose alcoólica; tumores do fígado.

• Os níveis raramente ultrapassam a 10 vezes os valores normais.

• Aumento de AST é encontrado também no Infarto Agudo do Miocárdio, lesão de musculatura esquelética, lesão aguda renal, pancreatite aguda. – Valor de Referência: 12 – 42 U/L(37 ºC)

• ALT (localização citoplasmática) encontrada predominantemente no hepatócito, porém com quantidades moderadas no rim e pequenas quantidades no coração e músculo esquelético.

• Agressões ao hepatócito (vírus, medicamentos, toxinas) levam a liberação de ALT.

– Valor de referência: 8 – 42 U/ L (37 ºC)

• Coeficiente de Ritis: AST/ ALT < 1 (hepatites virais agudas)> 1 (hepatopatias crônicas*)

*Cirrose alcoólica; hepatite crônica obstrutiva; hepatocarcinoma e metástases hepáticas.

OBS: Não é necessário que haja morte celular para liberação de enzimas no plasma, apenas uma mudança na permeabilidade da membrana celular.

Fosfatase Alcalina (FAL)Fosfatase Alcalina (FAL)• A FAL está presente em praticamente todos os

tecidos do organismo, especialmente nas membranas celulares.

• Ocorre em níveis particularmente elevados no epitélio intestinal, túbulos renais, osso (osteoblastos), fígado e placenta (3º trimestre de gravidez).

• Investigação de doença hepatobiliar e doença óssea associada a uma atividade osteoblástica aumentada.

Fosfatase Alcalina (FAL)Fosfatase Alcalina (FAL)• Efeito de indução enzimática (fígado produz

mais FAL) na obstrução biliar (colestase).

• Colestase extra-hepática (Ex: cálculos biliares) ou intra-hepática (Ex: tecido canceroso).

• Consequências clínicas da colestase: • (1) Incapacidade da bile alcançar o duodeno e

consequentemente má absorção de lipídeos e vitaminas lipossolúveis,

• (2) acúmulo no fígado de constituintes biliares (ac. biliares, bilirrubina, colesterol) e seu extravasamento no plasma.

Fosfatase Alcalina (FAL)Fosfatase Alcalina (FAL)• Doenças ósseas: Níveis elevados na

doença de Paget (osteíte deformante); normais na osteoporose e moderados na osteomalacia. Elevações transitórias durante cicatrização de fraturas ósseas e no crescimento fisiológico.

• Valores de Referência: – Adultos: 100 – 290 U/L– Crianças: 180 – 1200 U/L

- Glutamil Transferase (GGT)

• Localiza-se predominantemente na membrana plasmática de todas as Cs, exceto Ms, pode atuar transportando AA’s e peptídeos para dentro das Cs, e no metabolismo da glutationa.

• Atividade enzimática elevada em todas as todas as formas de doença hepáticaformas de doença hepática (indicador enzimático).

- Glutamil Transferase (GGT)

• Pequeno valor na discriminação das diferentes espécies de doenças hepáticas.

• Níveis normais observados em doenças ósseas e na gravidez, logo, permite verificar se as verificar se as elevações da FAL são devido a doenças elevações da FAL são devido a doenças ósseas ou refletem doença hepatobiliarósseas ou refletem doença hepatobiliar.

• Valor de Referência: Homens: 15 – 60 U/L Mulheres: 10 – 40 U/L

Resumindo...– ALT; AST; FAL e GGT são as enzimas mais

medidas para avaliação de doença hepática.# TRANSAMINASES: indicam lesão

hepatocelular.– AST: isoformas citosólica e mitocondrial

presentes no soro;– ALT: apenas a citosólica é medida no soro; ALT indica dano celular leve e AST dano

mais grave.

– AST é usada para monitorar a terapia com drogas (quando os níveis plasmáticos da enzima ultrapassam até 3x o limite superior, indicado a suspensão do tratamento).

– FAL e GGT: glicoproteínas ligadas à membrana. Aumentam na COLESTASE.

– GGT: teste sensível para dano hepatocelular, mas não discrimina as várias doenças hepáticas.

– FAL: eleva-se até 10x ou mais na colestase (grau de elevação indica a gravidade da obstrução e quantidade de tecido afetado).

SUBSTÂNCIAS METABOLIZADAS PELO FÍGADO

# Bilirrubina (BR):• Molécula tetrapirrólica linear, que pode

possuir duas formas estruturais: forma Z-Z (trans) insolúvel em água e forma E-E (cis) mais hidrossolúvel.

• TRANS LUZ CIS• Produzida do catabolismo do grupamento

HEME das hemoproteínas.

• ~85% da bilirrubina total é derivada da Hb das hemácias pela degradação no S.R.E.

• 15% catabolismo de outras proteínas contendo heme: mioglobina, citocromos e peroxidases.

• Existem 2 classes de bilirrubina de acordo com a solubilidade em água: direta ou conjugada (solúvel) e a indireta ou não-conjugada (insolúvel).

• Após a produção nos tecidos periféricos, a BR é transportada ao fígado ligada à albumina.

• É captada pelos hepatócitos por uma proteína carreadora (transporte ativo).

• Nos hepatócitos a BR é conjugada com ácido glicurônico, produzindo as formas solúveis: bilirrubina monoglicuronídeo (BMG) e bilirrubina diglicuronídeo (BDG).

• BMG e BDG são excretadas na bile (processo ativo).

• No pH alcalino do intestino, pela ação da -glicuronidase, BMG e BDG são hidrolisados às formas não-conjugadas.

• A BR não-conjugada é reduzida pela flora bacteriana anaeróbia intestinal formando UROBILINOGÊNIOS (estercobilinogênio, mesobilinogênio e urobilinogênio).

• Mais de 20% do urobilinogênio produzido por dia são reabsorvidos (circulação êntero-hepática), sendo a maior parte captada pelo fígado e reexcretada na bile. Somente 2-5% entram na circulação geral e aparecem na urina.

• No intestino distal os 3 urobilinogênios oxidam-se espontaneamente produzindo os pigmentos castanhos das fezes (estercobilina, mesobilina e urobilina).

DISTÚRBIOS NO METABOLISMO DISTÚRBIOS NO METABOLISMO DAS BILIRRUBINASDAS BILIRRUBINAS

HIPERBILIRRUBINEMIA NÃO-CONJUGADA:# ICTERÍCIA FISIOLÓGICA DO RECÉM-

NASCIDO:• Todos os recém-nascidos têm concentrações

séricas de BR não-conjugada maiores do que os valores obtidos na população adulta saudável e 50% deles são clinicamente ictéricos nos cinco primeiros dias de vida.

# DOENÇAS HEMOLÍTICAS:• A destruição prematura das hemácias leva a

uma produção aumentada de BR não-conjugada, na ausência de anormalidade hepática.

# SÍNDROME DE CRIGLER-NAJJAR (Tipos I e II):• Doença genética em que os portadores

possuem uma deficiência na bilirrubina glicuronil transferase.

velocidade de excreção da bilirrubina e concentração no soro.

• Nas formas mais graves, os pacientes morrem na infância por desenvolvimento de kernicterus (impregnação dos gânglios basais no cérebro pela BR).

HIPERBILIRRUBINEMIA CONJUGADA:# COLESTASE EXTRA-HEPÁTICA:• Quando ocorre obstrução do ducto biliar comum

(EX: cálculo) o grau de elevação dos níveis séricos de BR depende do grau da obstrução.

• Inicialmente, aumentam os níveis de BR conjugada e após alguns dias de obstrução a BR conjugada do sangue sofre degradação formando BR não-conjugada.

• Além disso, a colestase leva a certo grau de lesão hepatocelular secundária. Essa obstrução leva também a um aumento da síntese de FAL e GGT.

# LESÃO HEPATOCELULAR (COLESTASE INTRA-HEPÁTICA):

• As células lesadas podem obstruir pequenos canais biliares.

• A lesão pode ter várias etiologias: álcool ou drogas, hepatite viral aguda ou crônica, vírus Epstein-Barr, citomegalovírus, tumor hepático e outras.

• Nesse tipo de lesão, ambas as frações podem sofrer aumento em proporções variáveis

SUBSTÂNCIAS PRODUZIDAS SUBSTÂNCIAS PRODUZIDAS PELO FÍGADOPELO FÍGADO

# Proteínas Séricas:• Fígado: principal sede de síntese das proteínas

plasmáticas• Na doença hepática aguda ou crônica observa-se uma

diminuição dos níveis séricos de proteínas (Ex: albumina, proteínas de coagulação, etc).

• O fígado responde à lesão ou inflamação com uma síntese aumentada de certas proteínas (Reagentes de Fase Aguda).

• O padrão das alterações das proteínas plasmáticas depende do tipo, da gravidade e da duração da lesão ou doença hepática. Ex: disfunção hepática aguda x crônica.

–Albumina:• Hipoalbuminemia é observada em várias

doenças hepáticas e pode ser uma conseqüência da síntese hepática diminuída.

–Outras proteínas:

• Diminuem na doença hepática: pré-albumina; 1 antitripsina; haptoglonina.

• Aumentam na doença hepática: -globulinas; ceruloplasmina; 2 microglobulina.

– Proteínas da Coagulação e o Tempo de Protrombina (TP):

• A maioria dos fatores de coagulação são sintetizados no fígado. Essas proteínas interagem numa cascata de reações produzindo o coágulo de fibina.

• A doença hepática parenquimatosa grave e a doença obstrutiva capaz de bloquear a absorção intestinal de vitamina K, são causas de distúrbio do sangramento.– Testar um defeito da coagulação não é um

procedimento de triagem, mas sim um meio de seguir a evolução da doença ou avaliar um risco de sangramento em uma conduta diagnóstica invasiva.

• TP: avalia fatores da via extrínseca da coagulação (II*, V, VII* e X*). *Fatores dependentes de vitamina K.

• O TP geralmente é normal ou levemente prolongado na maioria dos pacientes com hepatite aguda infecciosa ou tóxica.

• Em pacientes com hepatite fulminante de etiologia infecciosa ou tóxica, o TP é significativamente aumentado.

• Um bom sinal prognóstico é o retorno a um TP normal e uma elevação dos níveis séricos dos fatores sintetizados pelo fígado.

• Um prognóstico ruim é um rápido aumento nos valores de TP em amostras seriadas.