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1
Química Farmacêutica
por Custódia Fonseca
Aldo Cesar Passilongo da Silva
Aula modificada
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Definições Química Farmacêutica: É a ciência que procura descobrir e desenvolver
(design) novos químicos que possam ser úteis como medicamentos.
Pode envolver a síntese, ou o estudo da relação entre a estrutura e actividade
biológica, podendo elucidar a interacção entre o composto e o sítio alvo.
Utiliza conhecimentos de química, bioquímica, biologia celular e farmacologia.
Medicamento: conjunto de substâncias nem todas fisiologicamente activas,
reunidas pelo farmacêutico sob forma estabelecida e que administrado ao doente
que pode curá-lo ou pelo menos minorar-lhe o sofrimento. As substâncias
fisiologicamente activas que entram na constituição dos medicamentos designam-
se por substância, ou droga (medicinais), ou fármaco ou principio activo.
3
O fármaco torna-se medicamento após a
formulação adequada (i.e. a forma de dosagem)
Existem formas de dosagem de aplicação :
oral, sublingual, ocular, nasal e auricular
parenteral (via parentérica; injectáveis), intramuscular,
intravenosa, epidural e subcutânea
rectal ou vaginal
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Formulação do medicamento (ex: comprimido)
Principio activo
Diluente: dextroxe, celulose ou lactose
Ligante: gelatina, amido, alginato de sódio
Lubrificante: óleo vegetal, glicol de polietileno
Agente molhante: detergente
Desintegrante: amido, ácido alginico
Corante e adoçante
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Classificação dos medicamentos
Por efeito farmacológico: Ex: analgésicos; anti-psicóticos; anti-
hipertensivos; antiasmáticos; antibióticos, etc.
Por estrutura química: têm em comum a mesma estrutura; ex: penicilinas,
barbitúricos, opiáceos, esteróides, catecolaminas, etc.
Por sitio alvo: são compostos que atingem o mesmo sistema no corpo,
usualmente envolvem um mensageiro químico; ex: anti-histaminico,
colinergico, etc.
Por sitio de ação: são agrupados de acordo com enzima ou receptor com
o qual interagem.
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Descoberta e Desenvolvimento de Fármacos
Introdução
Antes do Século XX a medicina consistia em ervas e poções. A partir do meio do séc
XIX houve esforços no sentido de isolar e purificar os compostos. Apareceu a
indústria farmacêutica.
A passa a haver um esforço no sentido de sintetizar os princípios activos isolados e
inclusive melhorá-los.
Existe um método pela qual se desenvolve e descobre um fármaco mas continua a
haver uma componente importante de tentativas e erros envolvidos no processo;
Se o mecanismo de actuação do fármaco a nível molecular é pouco conhecido, a
pesquisa do fármaco centra-se no composto condutor, que é o principio activo.
Se já é conhecido a nível molecular e celular o sitio alvo, então é possível desenhar o
fármaco que vai interagir com ele. A investigação é neste caso orientada pelo alvo.
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Passos do processo da descoberta e desenvolvimento de um fármaco
1. Escolha da doença
2. Escolha do alvo do fármaco
3. Identificar os bioensaios
4. Encontrar o composto condutor
5. Isolar e identificar o composto condutor se necessário ou seja, determinar a sua
estrutura
6. Identificar a relação entre a actividade e a estrutura (SARs): identificar o farmacoforo
7. Melhorar as interacções com o alvo
8. Melhorar as propriedades farmacocinéticas
9. Estudo do metabolismo do farmaco
10. Fármaco é patenteado
11. Testes de toxicidade
12. Processo de design e manufacturação
13. Ensaios clínicos
14. Mercado do medicamento
15. Fazer dinheiro
8
Escolha da doença
A indústria farmacêutica concentra-se na procura de um novo
fármaco ou em melhorar os já existentes;
Os projectos de investigação tendem a ser direccionados a
fármacos utilizados no 1º Mundo, uma vez que é aí que se
centra o poder económico;
As doenças mais em voga são: enxaquecas, depressões,
úlceras, obesidade, gripe, cancro e doenças cardiovasculares.
Actualmente a malária também é uma doença alvo de
investigação devido ao turismo para sítios exóticos.
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Escolha do alvo do fármaco
Definir se o alvo é um enzima, ou ácido nucleico ou um receptor e depois
desenhar uma molécula para o receptor ou o inibidor para a proteína.
Exemplo do Prozac ( Principio activo: fluoxetina) inibe a remoção da
serotonina ao ligar-se à sua proteína transportadora. É usado como
antidepressivo. Esta descoberta foi feita ao acaso.
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Descoberta dos sítios alvos das drogas
No passado, a descoberta dos sítios alvos era feita depois de saber qual é que
era o fármaco eficaz. Hoje em dia isto não acontece;
Ex1: Enzimas descobertas recentemente como as caspases, tornaram-se alvo.
Caspases são responsáveis pela hidrólise de proteínas (envolvidas na reparação
e regulação do ciclo celular) celulares e têm um a papel importante na inflamação
e na morte das células. Agentes que promovem a actividade destas enzimas
podem ser importantes no tratamento do cancro, doenças autoimunes e infecções
virais. Agentes que as inibem são importantes nas doenças degenerativas e
após enfartes.
Ex2: Escolher o alvo especifico para a espécie: Ex: parede celular nas bactérias
(penicilina); flagelo no protozoário que causa a doença do sono; enzimas são
estruturalmente diferentes no homem e nos micróbios.
http://pt.wikipedia.org/wiki/Caspase
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Identificar os bioensaios
Escolher o melhor teste: deve ser simples, rápido e permite tirar
conclusões, dado que elevado número de compostos vão ser
analisados.
Os testes podem ser
in vitro (células isoladas, tecidos, enzimas ou receptores) ou
in vivo (em animais).
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Testes in vivo
Há que induzir a doença no animal de modo produzir sintomas
observáveis. Esse animal é depois tratado com o fármaco em estudo
com o objectivo de aliviar os sintomas;
Nos animais transgénicos usados nestes testes parte dos seus genes
são substituídos por genes humanos. São normalmente ratos. Estes
ganham a capacidade de sintetizar o receptor ou o enzima ou
alternativamente pode tornar-se susceptível a uma doença particular
(ex: cancro do mama). Os fármacos são então testados.
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1. É lento e causa sofrimento do animal;
2. Problemas de farmacocinética
3. Os resultados obtidos podem ser enganadores e
difíceis de racionalizar;
4. Resultados diferentes podem ser observados em
diferentes animais; exemplo ester metil penicilina
que são hidrolisados no rato produzindo penicilina
activa mas não são hidrolisados no coelho nem no
cão ou homem.
Desvantagens dos testes in vivo:
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Testes in vitro
São usados tecidos específicos, células ou enzimas.
Inibidores de enzimas são testados em soluções da enzima;
Fármacos são testados em tecidos isolados que expressam na sua
superfície o receptor. Ex: broncodilatores são testados no músculo liso
traqueal para ver se há contracção;
A afinidade dos receptores ao fármaco pode ser feita fazendo a
marcação radioactiva do fármaco.
Gene que codifica o enzima ou receptor é clonado e depois expresso
em células de levedura ou de Escherichia Coli ou em células tumorais.
Ex foi protease do HIV.
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Validade dos testes
Por vezes é clara e inequívoca;
Como testar um psicofarmaco? Usando o seu receptor em
testes in vitro e depois esperar que o farmaco funcione nos
teste clínicos.
A robótica e a mini monitorização dos testes in vitro tem
permitido testar um grande número de compostos. É um método
de pesquisa rápida (HTS - "high throughput screening). O
efeito monitorizado pode ser crescimento das células, reacção
catalisada por uma enzima que causa uma mudança de cor,
deslocamento de ligandos radioactivos dos receptores.
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Uso do RMN
Pequenas moléculas têm um tempo de relaxamento longo
enquanto as grandes moléculas como as proteínas têm um
tempo de relaxamento pequeno;
Procedimento envolve primeiro fazer o RMN do fármaco, depois
a proteína é adicionada e faz o espectro novamente de tal modo
que os sinais da proteína não é detectado. Se o fármaco não se
ligar à proteína então o seu RMN é detectado. Se o fármaco se
ligar à proteína não é possível detecta-lo.
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Vantagens no uso de RMN
1. É possível pesquisar muitas (~1000) moléculas por dia;
2. Detecta ligações muito fracas; o que permite depois o
melhoramento da molécula de modo a obter ligações mais
fortes;
3. É complementar ao método de pesquisa rápida (HTS);
4. A pesquisa pode ser feita numa proteína nova sem sabermos
qual a sua função.
Desvantagem: é o facto de ser necessário quantidades de
proteína superior a 200 mg.
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É o composto que tem a actividade farmacológica desejada.
Existem várias formas de o descobrir:
1. Por pesquisa na natureza
2. Medicina tradicional
3. Por pesquisa nas bases de dados de compostos sintetizados
4. Farmacos existentes
5. Utilizando como modelo um ligando natural ou modulador
6. Síntese combinatorial
7. Design de substâncias pelo computador
8. Por acaso
Descoberta do composto condutor
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• Normalmente os produtos naturais têm uma estrutura complexa e
muitas vezes completamente nova. É difícil de sintetizar sendo
necessário a sua extracção a partir da fonte natural - o processo
é lento e caro. É vantajoso a síntese de análogos mais simples.
Ex: anti-malária artemisinina tem um núcleo trioxano muito
instável.
Por pesquisa na natureza
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Compostos condutores extraídos das plantas
Temos vários: morfina, cocaína, digitálicos, quinina, tubocurarina, nicotina,
muscarina, etc. Alguns são usados como fármacos (morfina e quinina)
enquanto outros são usados como base para a síntese de outros fármacos
(anestésicos locais). Recentemente tem-se o taxol (anti-cancerigeno)
extraído árvore de teixo e a artemisinina (anti-malária) a partir da uma
planta chinesa.
Taxol
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Compostos sintetizados por bactérias e fungos
São normalmente utilizados como antibióticos.
Excepção para
Asperlicina isolado do Aspergillus alliaceus
que é antagonista da hormona péptida
chamada a colecistoquinina que está
envolvida no controle do apetite. Esta
hormona actua como neurotransmissor no
cérebro e parece estar envolvida nos ataques
de pânico.
Levostatina faz baixar o colesterol
Ciclosporina é usado como supressor da
resposta imunitária a quando dos
transplantes.
NH
NN
O
O
OH
NHN
O
H3C
OH
H
O
O
HO
HCH3
H3C
O
CH3
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Esponjas e os corais têm capacidade de produzir compostos com
propriedades anti-inflamatórias, anti-virais e anti-cancerígenas.
A curacina A é obtida do Cianobacterium marinho tem
actividade anti-tumoral.
Compostos do mundo marítimo
SN
H HCH3
OMe
CH3
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Compostos de origem animal
Série de antibióticos péptidos são extraídos da pele de
sapo africano;
Epibatidina (analgésico potente) é obtida de extractos
de pele de sapo Equatoriano venenoso.
HN
N
Cl
H
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Venenos e toxinas Teprotido extraído de uma cobra venosa do Brasil foi usado como
composto condutor para os medicamento antihipertensivos como o
cilazapril e captopril.
Toxina do Clostridium botulinium é responsável pelo
envenenamento (botulismo) contudo é usado em tratamento de
beleza (evita os espasmo do músculo).
Glu-Trp-Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-ProN
N
CO2HONH
Ph
EtO2CN
CO2HOHS
H3C
Teprotide Cilazapril Captopril
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Medicina tradicional
Ruibarbo tem propriedades laxativas devido à presença de
antraquinonas. Estas foram usadas como composto condutor
no design do Danthron.
Ópio já era conhecido no Egipto antigo;
Reserpina obtida da árvore da cobra na Índia;
Salicina obtida da árvore do salgueiro;
Digitalis era conhecida na Inglaterra medieval;
Arbusto de coca obtêm-se a cocaína.
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Novos fármacos a partir dos já existentes
1. Modificando a estrutura de modo a evitar os problemas
com a patente, mas mantendo ou aumentando a
actividade terapêutica. Exs:.
NN
CO2HONH
EtO2CN
CO2HO
HN
NH2
EtO2CN
CO2HONH
H3C
EtO2C
Cilazapril (Roche) Lisinopril (Merck)Enapril (Merck)
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Novos fármacos a partir dos já existentes (cont.)
Melhorando os efeitos secundários e eliminando a actividade biológica principal.
Ex sulfonamidas além da actividade antibacteriana tem actividade hipoglicémia, pelo que são
usadas no tratamento dos diabetes; é o caso da tolbutamida.
Similarmente foi desenvolvido a clorotiazida a partir da sulfonamida que é um diurético.
Cloropromazida (usado na psiquiatria como neuroléptico) obtida a partir da prometazina (anti
histamina com efeitos secundários sedativos).
H3C SO2NHCONH(CH2)3CH3Tolbutamida
(anti-diabético)
NH2
SO2NH2
Sulfanilamida
SO2
NH
NCl
H2NO2S
Clorotiazida
(diurético) (diurético)
N
S
NMe2
H3C
Prometazina
N
SCloropromazina
Me2N
Cl(anti-histaminico, c/ efeito sedativo)
(efeito neuroléptico)
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Ex1: os neurotransmissores adrenalina e noradrenalina foram o
ponto de partida para o desenvolvimento do -agonistas
adrenergicos como o salbutamol e dobutamina;
Novos fármacos que mimetizam os ligandos naturais
HO
HO
NHROHH
R = H, Noradrenalina
R = Me, Adrenalina
HO
HO
HN
CH3
OH
Dobutamina
HOH2C
HO
HN CH3
CH3CH3
OH
Salbutamol
Usado no choque cardiogénico:Falha do bombeamento cardíaco, com hipotensão
Usado no tratamento daasma
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1. Gás mostarda usado na 2ª guerra mundial, é usado na leucemia
uma vez mata as células brancas do sangue;
2. Trabalhadores na indústria de explosivos usam o TNT que causa
dilatação dos vaso sanguíneos. Fármacos foram desenvolvidos
no tratamento da angina de peito.
3. Trabalhadores na indústria da borracha: Dissulfiram evita a
oxidação normal do álcool, sendo portanto usado no tratamento
do alcoolismo crónico.
Descobertas por acaso
ClS
Cl
N SS NH3C
H3C
S
S
CH3
CH3
Dissulfiram
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Practolol que é antagonista -adrenergico do coração, tem um grupo amida que o torna hidrofilico
impedindo-o de entrar no cérebro.
Viagra também foi descoberto por acaso num projecto tinha como objectivo o desenvolvimento de
farmacos para o coração.
Clonidina era usada como vasoconstritor nasal e nas espumas de barbear, tornou-se num
importante anti-hipertensivo.
Isoniazida inicialmente usado como agente antituberculose, é hoje usado como inibidor da
monoamina oxidase no tratamento da depressão.
Cloropromazina sintetisado como anti-histaminico no choque ciruurgico. Foi testado em doentes
maniaco depressivos onde tem um efeito tranquilizante na esquizofrenia.
Imipramina sintetizado como análogo à cloropromazina é usado para aliviar a depressão. Deu
origem a uma serie de compostos chamados antidepressantes triciclicos.
Aminoglutetimida usado como anti-epiléptico. Hoje é usado como anti-cancerigeno inibindo a
enzima aromatase.
Ciclosporina A diminui ou suprime a resposta imunologica nos transplantes. É usado como
antibiótico
Os alcalóides vincristina (Oncovina) e vinblastina são usados no tratamento da doença de
Hodgkin e foram descobertos por acaso na pesquisa de farmacos hipoglicémicos.
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Isolamento e purificação do composto
A partir da natureza ou da síntese;
A facilidade destes procedimentos depende da estrutura
do composto, da sua estabilidade e da sua quantidade;
A grande variedade de técnicas cromatográficas facilita
este procedimento.
Determinação da estrutura
O uso dos diferentes tipos de RMN, o infravermelho, a
espectrometria de massa e cristalografia por raio-X permite
chegar até à estrutura inequívoca do composto
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Relação estrutura-actividade
Tem que se saber quais os grupos funcionais que são
importantes na ligação ao receptor ou à enzima;
Isto envolve um procedimento geral: há que sintetizar
a molécula fazendo variar em cada síntese um grupo
funcional. Se a actividade do composto diminuir com
a remoção de grupo funcional significa que ele é
determinante a sua presença na molécula para a
actividade biológica.
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Grupos funcionais existentes nos fármacos
Grupos funcionais hidroxilos: formam ligações de hidrogénio. Desaparecem
ou tornam-se mais fracas quando o grupo é transformado num ester.
Grupos funcionais amino: formam ligações de hidrogénio e iónicas ( as +
importantes). Transformam-se em amidas.
Anéis aromáticos: estão envolvidos em interacções de Van der Waals. A sua
hidrogenação torna a sua estrutura não plana.
Duplas ligações: estão envolvidos em interacções de Van der Waals. A sua
hidrogenação diminui a força destas ligações e causa impedimento estereo.
As cetonas: estão envolvidos em ligações de hidrogénio e interacções dipolo-
dipolo.
As amidas: estão envolvidos em ligações de hidrogénio. A reducção a amina
quebra a ligação envolvendo o oxigénio do grupo carbonilo.
Isosteres: são ou grupos de átomos que têm a mesma valência; ex: SH, NH2, e
CH3 são isoster de OH, enquanto S, NH e CH2 são isosteres do O. Ex:
Propranolol.
FATORES RELACIONADOS AS PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS DOS FÁRMACOS
1) HIDROSSOLUBILIDADE
A solubilidade dos fármacos é uma propriedade importante para a sua absorção e,conseqüentemente, para a sua atividade.
FATORES RELACIONADOS AS PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS DOS FÁRMACOS
1) HIDROSSOLUBILIDADE
MORFINAInsolúvel em água na foram neutra
Solúvel em água
FATORES RELACIONADOS AS PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS DOS FÁRMACOS
Graf. 1 - Níveis sangüíneos de fenobarbital em função do tempo,após injeção intramuscular de três dosagens distintas.
A velocidade de absorção de fármacos depende da velocidadede dissolução que, entres outras propriedades, depende
também do tamanho das partículas
1) HIDROSSOLUBILIDADE
FATORES RELACIONADOS AS PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS DOS FÁRMACOS
2) LIPOFILICIDADE (Log P)
Relacionada com a passagem através de membranas plasmáticas - ABSORÇÃO
FATORES RELACIONADOS AS PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS DOS FÁRMACOS
3) COEFICIENTE DE PARTIÇÃO
É definido pela: concentração da substância na fase orgânica/concentração da substância na fase aquosa (Corg/Caq).
Normalmente o teste é realizado a 25ºC ou 37ºC. A fase orgânica pode ser: n-octanol (o mais usado)
outros: metanol, clorofórmio, butanol, óleo de oliva etc. Fase aquosa: água ou um tampão fosfato pH 7,4.
FATORES RELACIONADOS AS PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS DOS FÁRMACOS
3) COEFICIENTE DE PARTIÇÃO
Digitoxina DigoxinaNúmero de Hidroxilas 5 6Coeficiente de Partição (CHCl3/MeOH:H20) (16:84)
96,5 81,5
Absorção GI 100 % 70-85%Ligação a proteínas plasmáticas
95% 25%
Eliminação 1,6 dias 7dias
FATORES RELACIONADOS AS PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS DOS FÁRMACOS
4) GRAU DE IONIZAÇÃO
(Fármaco Ácido) (Fármaco Básico)HA H+ + A- B + H+ BH+
HA H+ + A- B + H+ BH+
MEIO EXTRACELULAR
MEIO INTRACELULAR
IONIZAÇÃO DE BASES FRACAS E ÁCIDOS FRACOS
C12H11CIN3NH3+
C12H11CIN3NH2 + H+
Cátion de Pirimetamina PrótonPirimetamina neutraC8H7O2COOH C8H7O2COO- +
H+
Aspirina Ânion de Prótonneutra aspirina
Adicionalmente, essa propriedade físico química é fundamental importância na fase farmacodinâmica, devido á formação de espécies ionizadas que podem interagir complementarmente com resíduos de aminoácidos complementares do sitio ativo do receptor.
FATORES RELACIONADOS AS PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS DOS FÁRMACOS
4) GRAU DE IONIZAÇÃO
PiroxicampKa = 6,3Coeficiente de partição = 1,8(octanol/tampão pH 1,4)
% de ionização (α) mucosa gástrica
% de ionização (α) mucosa intestinal% de ionização (α) plasma
% de ionização (α) tecido inflamado
= 0,0005 %
= 4,7 %
= 92,6 %
= 4,7 %
OBJETIVOS DA QUIMICA FARMACEUTICA
Ex:
Neurônio pré-sináptico
sinapse
local de contato entre neurônios.
ConceitoGrupo farmacofóricoRelação estrutura – atividadeInteração fármaco - receptor
Grupos funcionais que são importantes para a sua actividade biológica
46
O design do medicamento é feito com 4 objetivos:
Aumentar a actividade (aumentar as interacções-propriedades fisici-
químicas );
Reduzir os efeitos secundários (aumentar a selectividade);
Ser administrado ao doente de uma forma fácil e eficiente
(melhoramento da biodisponibilidade);
Fácil a sua síntese e económica.
Redução da Toxicidade
Design do fármaco em termos de farmacocinética: é fazer com que
o fármaco ultrapasse as barreiras existentes no corpo e chegue até ao
alvo.
Neurônio pré-sináptico
sinapse
local de contato entre neurônios.
Neurônio pré-sináptico
sinapse
local de contato entre neurônios.
Objetivo do fármaco
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A) Fornecimento de elementos carentes ao organismo
B) Prevenção de uma doença ou infecção
C) Bloqueio temporário de uma função normal
D) Correção de uma função orgânica desregulada
E) Destoxificação
F) Agentes auxiliares de diagnóstico
Fármaco disponível para absorção (Disponibilidade farmacêutica)
DOSE
I – FASE FARMACÊUTICA
Desintegração da forma farmacêuticaDissolução da substância ativa
II – FASE FARMACOCINÉTICA
AbsorçãoDistribuiçãoMetabolismoExcreção
Fármaco disponível para ação (Disponibilidade biológica)
III – FASE FARMACODINÂMICA
EFEITOS
INTERAÇÃO FÁRMACO - RECEPTOR
Figura 1 – Fases importantes da ação dos fármacos.Fonte – Korolkovas, Burckhalter, 1988.
51
Feitos em camundongos transgenicos no caso de serem
testes in vivo ou em testes in vitro em cultura de células:
Ex: antifungico UK47 265 que apesar de ser muito promissor
revelou ser toxico para o fígado e potencialmente teratogénico.
Mais tarde descobre-se a fluconazole.
Testes de toxicidade
52
Testes clínicos são feitos por médicos durante anos em voluntários e doentes. Envolve 4
fases:
I Fase: feito em voluntarios saudáveis. Serve para verificar a potencia,
farmacocinética eos efeitos secundários.
II Fase: testada num pequeno numero de doentes para saber se o
farmaco tem efeito e dose deve ser usada.
III Fase: testada num maior número de pacientes. E feito em paralelo
um ensaio em branco com um placebo. Nem os medicos nem os
pacientes sabem a quem foi administrado o placebo ou o farmaco.
IV Fase: O medicamento é colocado no mercado, mas a sua
monitorização continua. Ex: Acido tienilico usado como diuretico, devido
a causar problemas no fígado.; fenilbutazone agente anti-inflamatorio
causa morte de origem desconhecida.
53
Permite à industria que fabricou e descobriu o
medicamento a sua comercialização exclusiva
durante uma serie de anos (cerca de 20 anos). 6-10
anos da patente são perdidos nos testes do
farmaco, testes clínicos e burocracia envolvida na
sua provação. Cobrem o produto, uso medico, a
sua síntese.
Patentes: