L M M B P

QUANDO TRATAR O HCV ?

NO PRÉ OU NO PÓS TRANSPLANTE

HEPÁTICO ?

LEILA M M BELTRÃO PEREIRA

Prof. Titular de Gastroenterologia – FCM

Presidente do Instituto do Fígado e Transplante de Pernambuco

Universidade de Pernambuco - UPE

VIII WORKSHOP INTERNACIONAL EM HEPATOLOGIA

Curitiba, 26 a 27 de Agosto de 2016

L M M B P

De acordo com a Norma 1595/2000 do Conselho Federal de Medicina e a Resolução RDC

96/2008 da Agência de Vigilância Sanitária, declaro que recebo patrocínio das seguintes

empresas e instituições para atividades de pesquisas clínicas, congressos e palestras:

Gilead

Janssen

Merk

Abbvie

DECLARAÇÃO DE POTENCIAL CONFLITO DE INTERESSES

L M M B P

HEPATITE C

O que estamos aprendendo após 25 anos

L M M B P

HEPATITE C

Pré-transplante

• Seguro, na era dos DAAs

• Previne recorrência em 64%

• Regressão da fibrose

• Aumenta sobrevida

• Limitações

– Cirrose descompensada reduz

RVS

– RVS pode atrasar

(indefinidamente) o Tx –

melhora MELD

– Reduz a possibilidade de usar

um doador HCV+

Pós-transplante

• Fibrose mínima, se iniciado

precoce

• Aumenta a sobrevida do

enxerto

• Regressão da fibrose

• Aumenta sobrevida

• Maior taxa de RVS

• Pode incluir doadores HCV

positivos

• Limitações

– DDIs

Manns MP, et al. [Abstract]. Hepatology 2013;58:86A

Berenguer M, et al. J Hepatol. 2012;56:1310-16

Crespo G, et al. J Gastroenterol. 2013;48:762-9.

L M M B P

HEPATITE C CRÔNICA NO PRÉ-Tx

PORQUE TRATAR ?

L M M B P

HEPATITE C – CIRROSE

História Natural e Indicadores de Sobrevida P

rob

abili

dad

ed

e so

bre

vid

a(%

)

Meses

Cirrose compensada

n=806

Cirrose Descompensada

n=843

100

75

50

25

00 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

100

80

60

40

20

0

100

80

60

40

20

Child–Pugh A

1 ano 2 anos 1 ano 2 anos 1 ano 2 anos

Child–Pugh B Child–Pugh C

Compensada

1 ano 2 anos

Descompensada

1 ano 2 anos

So

bre

vid

a(%

)S

ob

revi

da

(%)

D’Amico G, et al. J Hepatology. 2006;44:217-231 ASTRAL-4 - N Engl J Med. 2015 Dec

L M M B P

HEPATITE C - CIRROSE

Qual o “alvo” da RVS ?

COMPENSADA

• Prevenção das complicações e da mortalidade

• Reversibilidade da cirrose

DESCOMPENSADA

• Reversibilidade da descompensação - ponto de retorno mal definido

• Regressão da fibrose e da incidência CHC (ainda não clara)

• Saída da lista

• Redução da mortalidade por hepatopatia e outras causas.

L M M B P

QUEM INDICAR

QUEM PRIORIZAR

HEPATITE C

PRÉ-Tx

TRATAR

NÃO TRATAR

L M M B P

HEPATITE C – QUEM TRATAR

Indications for treatment of chronic hepatitis C in

2015: Who should be treated and when?

EASL 2015

EASL guidiline: Journal of Hepatology DOI: (10.1016/j.jhep.2015.03.025

L M M B P

HEPATITE CQUEM DEVE SER TRATADO?

• Todos os pacientes virgens e experimentados com doença

hepática compensada ou descompensada

QUEM INDICAR

EASL guidiline: Journal of Hepatology DOI: (10.1016/j.jhep.2015.03.025

L M M B P

HEPATITE CQUEM DEVE SER TRATADO?

• Pacientes com estágio de fibrose avançada- METAVIR F3-F4

• Pacientes co-infectados HIV ou HBV

• Pacientes com indicação para Transplante Hepático

• Pacientes com recorrência do HCV pós Transplante Hepático

• Pacientes com fadiga incapacitante

• Pacientes com sinal evidente de manifestação extra-hepática

• Indivíduos com risco de transmissão do HCV

QUEM PRIORIZAR

EASL guidiline: Journal of Hepatology DOI: (10.1016/j.jhep.2015.03.025

L M M B P

HEPATITE C – QUEM PRIORIZAR

EASL guidiline: Journal of Hepatology DOI: (10.1016/j.jhep.2015.03.025

• Todos os pacientes virgens e experimentados com DHC

compensada ou descompensada deve ser considerado

para tratamento (A1)

• Tratamento deve ser priorizado para pacientes com

fibrose importante (METAVIR F3-F4) (A1)

• Pacientes com cirrose descompensada (CP-B ou C)

deve ser urgentemente tratado com regime IFN-free (A1)

• Tratamento deve ser priorizado independente do estágio

da fibrose em pacientes co-infectados com HIV ou HBV,

pacientes no pré e pós Tx hepático, pacientes com

manifestações extra-hepáticas clínicas relacionadas com

HCV e pacientes com fadiga incapacitante (A1)

L M M B P

• Fibrose Avançada (METAVIR F3 ou F4)

– Biópsia Hepática

– Elastografia Hepática

– Escores APRI e FIB4

• Coinfecção HIV/HCV,

• Manifestações extra-hepáticas,

• Insuficiência hepática,

• Pré - transplante hepático

• Pós - transplante hepático

TRATAMENTO DA HEPATITE C NO BRASIL

QUEM VAI SER PRIORIZADO

L M M B P

HEPATITE C - CIRROSE DESCOMPENSADA

Aspectos à considerar antes de tratar

• RVS influenciada pela reserva funcional do Fígado

• CP-A (~95%) vs. CP-B (80-90%) vs. CP-C (<80%)

• Tolerabilidade/segurança requerem follow up próximo

• Disfunção Renal pode estar presente

• Falha terapêutica pode impactar no pós-transplante

• Deve-se pensar em tratar depois do transplante ?

L M M B P

O Purgatório do MELD

Melhorou60%Inalterado

17%

Piorou23%

Brunchorntavakul, J Viral Hepat, 2016

Mediana 2 pts(1-17)

Mediana 1 pt

(1-13)

L M M B P

Saída da Lista de Tx Hepático

Autor, País Pascasio,

Espanha

Coilly, França

Cirróticos (n) 106 77

MELD pré-

Tratamento

13 (6-18) 12±5,2

% Saída da

lista

20% 18%

% Melhora

(mas sem saída

da lista)

NA 16%

Coilly A, AASLD 2015, Abstract 95

Pascasio J, EASL 2016, Abstract FRI-464

L M M B P

ENTÃO…. quem deve ser tratado com

DAAs?

Todos os pacientes com razoável

chance de RVS e de sobreviver depois

da RVS

Como definir estes pacientes ?

L M M B P

Definir quem tem poucas chances

de RVS

Pacientes com diminutas chances de

RVS e de sobreviver após RVS

• CHC Avançado• Outras co-morbidades

sérias• Cirrose descompensada : Child-

Pugh C ou MELD > 20 (Dependedo tempo em lista)

Inelegibilidade a RIBA Não-respondedores

prévios aos esquemas comNS5A (resistência RAVs)

Insuficiência Renal

L M M B P

CIRRÓTICOS DESCOMPENSADOS

Risco vs. Benefício

Resultado clínicoAlbumina

>3.5 g/dL

Albumina

<3.5 g/dL

Idade

<65

Risco

EAS/MELD piora 214 (14%) 94 (33%)

Benefício

MELD melhora 229 (28%) 53 (18%)

Idade

>65

Risco

EAS/MELD piora 29 (32%) 14 (33%)

Benefício

MELD melhora 24 (14%) 6 (14%)

Foster G, J Hepatol 2016

L M M B P

Sumário

Quem deve ser tratado?

Cirrose compensadaChild-Pugh AMELD <10

Cirrose descompensada

Child-Pugh C

MELD>20?

Ins Renal

Tratar sem dúvida Não trate, a menos quetransplante não seja

indicado ou a expectativade sobrevida > 6 meses

Cirrose Descompensada Child-Pugh B

H Porta leve a moderada(falta definição precisa)

Tratar a maioria Considere idade, grau de

H. Porta, complicações

L M M B P

HEPATITE C CRÔNICA NO PRÉ-Tx

COMO TRATAR ?

L M M B P

DAAVia

metabólica

Função hepática

CP-A CP-B CP-C

Sofosbuvir Renal sim sim sim

Daclatasvir Hepática sim sim sim

Simeprevir Hepática sim (sim) não

PrOD Hepática sim não não

Ribavirina Renal sim sim sim

PACIENTES CIRRÓTICOS

Terapêutica Disponível no Brasil

Bifano M, et al. AASLD 2011. Abstract 1362. Garimella K, et al. Clin Pharm 2014. P43. Sofosbuvir [package insert]. Simeprevir

[package insert]. Khatri A, et al. AASLD 2012. Abstract 758. German et al. AASLD 2013. Abstract 467. Kirby R, et al. 8th

International Workshop on Clinical Pharmacology of Hepatitis Therapy PO20

L M M B P

CIRROSE DESCOMPENSADA

AASLD

• Referenciar para centro especializado em tratamento de

hepatite C (preferencialmente com transplante hepático)

• Evitar - IFN, TVR, BOC, SMV, OMV/PTV/RTV + DSV, ou

monoterapia com RBV ou DAA

AASLD/IDSA. HCV guidelines. December 2015.

*Inicial dose de 600 mg/dia, aumentar quando tolerada

AASLD/IDSA Guidance para Cirrose descompensada

PopulaçãoRBV Eligible RBV Ineligible

DCV + SOF LDV/SOF DCV + SOF

GT1/412 sem +

baixa-dose RBV*

12 sem +

baixa-dose RBV*24 sem

GT1/4, SOF falha Não recomendado24 sem +

baixa-dose RBV*Não

recomendado

L M M B P

CIRROSE DESCOMPENSADA

SOF + NS5A ± RBV por 12 semanas

Características (N=409)

Idade, mediana,

anos

54

Experimentados, % 60

Genótipo 1/ 3, % 49/ 42

Carga viral, mediana 255

Bilirrubina, mediana,

µmol/L

28

Albumina, mediana,

g/L

31

Plaquetas, mediana,

x109/L

72

MELD, mediana 12

Child Pugh B (%) 73

Child Pugh C (%) 10 Foster, G J Hepatol 2016 (expanded acess program)

80,4

90

71,3

0

20

40

60

80

100

Global GT 1 GT não-1

RVS 12

180200

329409

149209

L M M B P

Evento, n (%)

Tratados

(n=409)

Controle

(n=261)

Mortes 13 (3,2%) 15 (5,7%)

Descompensação 72 (17,6%) 73 (28,0%)*

Incidência de CHC 19 (4,6%) 21 (8,0%)

Sepse 27 (6,6%) 15 (5,7%)

Transplante de

fígado27 (6,6%) 10 (3,8%)

Internações 133 (32,5%) 83 (31,8%)

Piora do MELD >2 94 (23,0%) 99 (37,9%)*

Total de eventos

adversos213 (52,1%) 166 (63,6%)*

Eventos adversos – primeiros 6 meses: 3 meses tratamento, 3 pós-tratamento

*P< 0,05

Foster, G J Hepatol 2016 (expanded acess program)

CIRROSE DESCOMPENSADA

SOF + NS5A ± RBV por 12 semanas

L M M B P

HEPATITE C NO PÓS - TRANSPLANTE

HISTÓRIA NATURAL

Hepatite

Colestática

Fibrosante2-5 %

Hepatite

Crônica

50-100%

Hepatite

Aguda

25-45%

Cirrose

30% em

5-10 anos

5-10%

Re-transplante

L M M B P

HEPATITE CQUEM DEVE SER TRATADO?

• Pacientes com estágio de fibrose avançada- METAVIR F3-F4

• Pacientes co-infectados HIV ou HBV

• Pacientes com indicação para Transplante Hepático

• Pacientes com recorrência do HCV pós Transplante Hepático

• Pacientes com fadiga incapacitante

• Pacientes com sinal evidente de manifestação extra-hepática

• Indivíduos com risco de transmissão do HCV

QUEM PRIORIZAR

EASL guidiline: Journal of Hepatology DOI: (10.1016/j.jhep.2015.03.025

L M M B P

HEPATITE C – QUEM PRIORIZAR

EASL guidiline: Journal of Hepatology DOI: (10.1016/j.jhep.2015.03.025

• Todos os pacientes virgens e experimentados com DHC

compensada ou descompensada deve ser considerado

para tratamento (A1)

• Tratamento deve ser priorizado para pacientes com

fibrose importante (METAVIR F3-F4) (A1)

• Pacientes com cirrose descompensada (CP-B ou C)

deve ser urgentemente tratado com regime IFN-free (A1)

• Tratamento deve ser priorizado independente do estágio

da fibrose em pacientes co-infectados com HIV ou HBV,

pacientes no pré e pós Tx hepático, pacientes com

manifestações extra-hepáticas clínicas relacionadas com

HCV e pacientes com fadiga incapacitante (A1)

L M M B P

• Fibrose Avançada (METAVIR F3 ou F4)

– Biópsia Hepática

– Elastografia Hepática

– Escores APRI e FIB4

• Coinfecção HIV/HCV,

• Manifestações extra-hepáticas,

• Insuficiência hepática,

• Pré - transplante hepático

• Pós - transplante hepático

TRATAMENTO DA HEPATITE C NO BRASIL

QUEM VAI SER PRIORIZADO

L M M B P

QUANDO INICIAR

HEPATITE C

PÓS-Tx

TRATAR

COMO TRATAR

L M M B P

Quando iniciar o tratamento?

• Possivelmente entre 3 e 6 meses após o transplante

hepático.

L M M B P

EASL – PÓS TX HEPÁTICO

2015

L M M B P

• Pacientes sem cirrose e com cirrose compensada (ChildPugh A)

pos-transplante pode ser tratada sem a necessidade de ajuste

importante na dose dos imunossupressores:

– Sofosbuvir e ribavirina por 12 semanas (genótipo 2)

– Sofosbuvir e ledipasvir com ribavirina para 12 semanas

(genotipos 1, 4, 5 or 6)

– Sofosbuvir e daclatasvir com ribavirina para 12 sem (todos

genotipos)

– Sofosbuvir e simeprevir com ribavirina por 12 sem (gen 1 e 4),

exceto cya

EASL – PÓS TX 2015

L M M B P

INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA

IMUNOSUPRESSOR X DAAS

• Presente:

– ciclosporina ou tacrolimus +

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir/ dasabuvir/ ribavirina

– ciclosporina + simeprevir

• Ausente:

– ciclosporina ou tacrolimus + ledipasvir/sofosbuvir ou

daclatasvir

L M M B P

DESENHO DO ESTUDO

Ally-1

Cirrhotic

N=60

Up to 20% Child C

DCV/SOF/RBV SVR12

Post-transplant

N=53DCV/SOF/RBV SVR12

Week 12

Post-treatment

Week 24

Post-treatment

Week 12

DCV 60 mg once daily; SOF 400 mg once daily, RBV up to 1000 mg in divided doses

Open label, cirrhotic or post-transplant, naïve or experienced, any genotype

Poordad F et al. Hepatology. 2016 Jan 11. doi: 10.1002/hep.28446. [Epub ahead of print]

L M M B P

Resposta virológica sustentada de

acordo com o genótipo do HCV

9790

0

20

40

60

80

100

1a 1b 3

91

Poordad F et al. Hepatology. 2016 Jan 11. doi: 10.1002/hep.28446. [Epub ahead of print]

N=10/11N=9/10N=30/31

L M M B PHEPATOLOGY, Vol. 61, No. 6, 2015

• O regime de tratamento consiste de SMV e SOF com e sem RBV por

12 semanas

• At the discretion of the treating physicians, weight-based RBV was

used in selected patients.

L M M B P

todos:

SVR ITT = 90%

N = 123

L M M B P

HEPATITE C CRÔNICA NO PRÉ ou PÓS Tx

CONSIDERAÇÕES FINAIS

• Muito poucos pacientes permanecem “hard to treat” na era DAAs;

• Terapia antiviral com os novos DAAs é indicada em pacientes na lista de espera do

tx hepático;

• Tratamento deve ser iniciado tão precoce quando definido na tentativa de completar

o tratamento antes do Tx hepático;

• O momento ideal do tratamento (pré ou pós - tx) ainda merece uma discussão mais

ampla e requer terapia individual/loco regional.

L M M B P

TRATAMENTO DA HEPATITE C

O que temos no presente?

X

L M M B P

O que queremos para o futuro ?

X X

L M M B P

FÍGADO: “food for thought”

HepatoToxidade Álcool

Hepatites Virais

Obesidade e

Sindrome MetabólicaHCV –

Pré ou Pós Tx ?

Adaptado foto cedida por dr. Richard Sterling, VCU, USA

L M M B PHOSPITAL LUIZ FELIPE BRENNAND

INSTITUTO DO FÍGADO E TRANSPLANTE S DE PERNAMBUCO - IFP

L M M B P

Maio 2016

L M M B P

XXI WORKSHOP

I SIMPÓSIO INTERNACIONAL DE NASH

X SIMPÓSIO DE TRANSPLANTE DE FÍGADO,

CARCINOMA HEPATOCELULAR E

HIPERTENSÃO PORTAL – Brasil / Inglaterra

17 a 20 de Maio 2017 – Recife e Fernando

de Noronha – PE

SAVE

THE

DATE

HEPATO PERNAMBUCO 2017